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Venöse thromboembolische Erkrankungen ereignen sich bei ca. l von 1000 Individuen jährlich. Meist handelt es sich dabei um ein multi-faktorielles Geschehen, das durch Zusammenwirken erworbener bzw. exogener Risikofaktoren einerseits sowie genetisch bedingter Veränderungen andererseits verursacht ist. In den letzten Jahren wurden mehrere Risikofaktoren der hereditären Thrombophilie identifiziert, die inzwischen als etabliert gelten. Daneben gibt es jedoch eine Reihe weiterer genetischer Defekte, deren Beteiligung bei der Entstehung venöser Thrombosen wahrscheinlich oder zumindest theoretisch denkbar ist. In diesem Überblick werden als solche Lipoprotein (a), Thrombomodulin, Fibrinogen, der Thrombin-aktivierbare Fibrinolyse Inhibitor (TAFI),Gewebefaktor (Tissue Factor) sowie der Endothelzell-Protein C Rezeptor (EPCR) dargestellt, ihre biochemischen Eigenschaften sowie physiologischen Funktionen zusammengefaßt und bekannte Mutationen bzw. Polymorphismen der betreffenden Gene als mögliche Risikofaktoren der hereditären Thrombophilie diskutiert. Vorzugsweise werden die bisherigen Kenntnisse über ihre wahrscheinliche pathophysiologische Beteiligung bei der Entstehung venöser Gefäßverschlüsse kritisch gewürdigt.
Insgesamt geht man von ca. 200 Millionen chronischen Hepatilis-C-Virus (HCV) Trägern in der Welt aus. Der Hauptübertragungsweg der Hepatitis C ist seit der Einführung der Hepatitis C Testung im Blutspendewesen der i.v. Drogenabusus. Die Inzidenz von Neuinfektionen wird in Deutschland auf ca. 5.000/Jahr geschätzt, allerdings verlaufen die meisten akuten Infektionen unauffällig. Für das initiale Screening sind ELISA Tests zum Nachweis HCV spezifischer Antikörper am schnellsten und kostengünstigsten. Bei immungeschwächten Patienten können diese Tests allerdings aufgrund einer verzögerten oder fehlenden Immunantwort versagen. Falsch positive Resultate (insbesondere bei niedriger Reaktivität im Screening ELISA) können durch die Verwendung von rekombinanten Immunoblots verringert werden. In den letzten Jahren wurden Tests zum Nachweis des HCV Core Antigens entwickelt. Diese erwiesen sich als sehr sensitiv und vergleichbar mit der PCR für die Diagnose einer akuten HCV-Infektion. Zur Abklärung positiver oder unklarer serologischer Befunde oder zur Verlaufskontrolle der Viruslast chronisch infizierter Patienten sind Nukleinsäure Amplifikationstests (NAT) aufgrund ihrer höheren Sensitivität nach wie vor Mittel der Wahl. Die Entscheidung, welcher Patient behandelt werden sollte, ist von sehr vielen Faktoren abhängig. Diese sind das Alter des Patienten, der allgemeine Gesundheitszustand, das Risiko einer Zirrhose, Kontraindikation bzgl. der zu verwendenden Medikamente und die Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolgs (Viruslast, Genotyp). Es ist allgemein anerkannt, daß Patienten mit einer hohen Viruslast. (> 2 Million Kopien/ml) und der HCV-Genotyp l schlechter auf eine Therapie ansprechen.
Zur speziellen Laboratoriumsdiagnostik viraler Erkrankungen stehen zwei Möglichkeiten zur Verfügung: zum einem der direkte Nachweis des viralen, Erregers bzw. seiner Bestandteile, zum anderen der indirekte Nachweis über die bei einer Infektion spezifisch gebildeten Antikörper. Immunsupprimierte Patienten stellen eine besondere Risikogruppe für Infektionserkrankungen gerade auch mit viralen Erregern dar.
Da bei diesem Patientenkollektiv die Immunreaktionen unterdrückt sind und die Erkrankungen sehr uncharakteristisch verlaufen können, ist die klinische Diagnostik oft erschwert. Zudem können bei Immunsuppression einige Virusinfektionen reaktiviert werden und sich mit schweren Krankheitsbildern manifestieren.
Während für Immunkompetente eine HCMV-Infektion meist asymptomatisch verläuft, ist sie bei immunsupprimierten Patienten eine der häufigsten Ursachen für eine erhöhte Mortalität und Morbidität. Zur Risikogruppe gehören u.a. Organtransplantierte, AIDS-Patienten, Patienten mit malignen Tumoren und Bluttransfusionsempfänger. Die HCMV-Infektion ist außerdem die häufigste prä- und perinatale Infektion. Im Hinblick auf die besonders bei Immunsupprimierten teilweise schweren HCMV-bedingten Krankheitsbilder und die Effizienz einer rechtzeitigen Therapie mit antiviralen Chemotherapeutika (Ganciclovir, Foscarnet) ist eine frühe, schnelle und zuverlässige Diagnose notwendig. Auch das Blutspenderscreening bedarf einer zuverlässigen HCMV-Immunstatusbestimmung, um einer transfusionsassoziierten Zytomegalieinfektion vorzubeugen. Der Diagnostik einer HCMV-Infektion stehen eine Vielzahl virologischer und serologischer Methoden zur Verfügung. In der Routinediagnostik wird der ELiSA als schnelles, wenig aufwendiges und billiges Nachweisverfahren eingesetzt. Jedes Jahr werden von der Industrie neue Antikörpertests, basierend auf der ELlSA-Technologie, angeboten. Mit dem Ziel der Verbesserung der Technik werden immer neue Testkits entwickelt. In dieser Arbeit wurden neue indirekte HCMV-lgG-ELISAs (Cytomegalovirus IgG EIA (Radim, Italien); CMV IgG ELiSA (GuII, USA); CMV IgG ELiSA (DMD, Deutschland», ein kompetetiver indirekter HCMV-ELiSA (Captia CMV-TA (Mercia, England» und HCMV-lgG-IFT-Testsysteme (VIRGO Cytomegalo-Virus IgG 1FT (Pharmacia-LKB, Deutschland); Cytomegalovirus IgG 1FT (Viramed, Deutschland» untersucht und verglichen. Als Referenztest fungierte der seit mehreren Jahren etablierte und zugelassene ELiSA Enzygnost-Cytomegalie-lgG-EIA (Behring, Deutschland). Es wurden HCMV-lgG positive Seren und Verdünnungsreihen HCMV-lgG positiver Seren untersucht und verglichen. Außerdem wurden HCMV-lgG negative Seren sowie potentiell kreuzreaktive Seren mit Antikörpern gegen andere Herpesviren und antinukleäre Antikörper- bzw. Rheumafaktor-positive Seren untersucht. Nachtestungen wurden mit dem Enzygnost-Cytomegalie-lgG-EIA (Behring), dem Cytomegalovirus IgG 1FT (Viramed) und selten auch mit dem Western Blot durchgeführt. Die Testauswertung der verschiedenen kommerziell erhältlichen EUSAs und IFTs zeigte zum Teil relativ große Unterschiede bei den HCMV-lgG positiven Seren sowie bei den potentiell kreuzreaktiven Seren, während sie bei HCMV-lgG negativen Seren nur geringfügige Abweichungen aufwies. Das Ziel, die ELlSA-Testsysteme weiterhin zu verbessern, wird mit dem Einsatz hochspezifischer, rekombinanter Antigene verfolgt. Die grundsätzliche Entscheidung für eine serologische, molekularbiologische oder virologische Methode zur HCMV-Diagnostik ist sowohl von der klinischen Fragestellung als auch vom Immunstatus des Patienten abhängig. Bei HCMV-Risikopatienten ist für eine zuverlässige Frühdiagnostik eine Kombination aus Virusisolierung, Antigennachweis, möglicherweise PCR und Serologie zu empfehlen (102). Für die Diagnostik einer aktiven oder latenten HCMV-Infektion beim Screening von Blutspendern wird eine sensitive IgG-Antikörperbestimmung mit Hilfe der ELlSA-Technik als ausreichend bewertet. Da bis zu 60% der potentiellen Blutspender HCMV-seropositiv sind, kommt es allerdings zu extremen Engpässen in der Versorgung mit seronegativen Blutspenden. Nur 2-12% der HCMV-lgG positiven Blutspender werden das Virus auf seronegative Empfänger übertragen, so daß es erstrebenswert ist, die humorale Immunität gegen das humane Zytomegalievirus weiter zu erforschen.
1. Zielsetzung Die menschliche Leber erfüllt im Körper eine Vielzahl von Funktionen. Diese reichen von der Produktion von Blutgerinnugsfaktoren über die Speicherung von Glykogen bis zum Metabolismus von Fremstoffen. Pro Jahr ereignen sich jedoch mehrere tausend Fälle eines akuten oder chronischen Leberversagens, die häufig nicht anders als durch eine Lebertransplantation beherrschbar sind und häufig im „Tod auf der Warteliste“ enden. Eine adjuvante Maßnahme zur Lebertranplantation stellt die Überbrückung der Wartezeit mit Bioreaktoren oder Hepatozytentransplantationen dar, beide jedoch benötigen große Menge an differenzierten Hepatozyten. Hepatozyten dedifferenzieren jedoch schnell in Zellkulturen, so daß zuverlässige Marker zur Bestimmung des Differenzierungsgrades vonnöten sind. 2. Material und Methode Hepatozyten, die aus menschlichen Gewebeproben isoliert worden waren, wurden verschiedenen Komponenten der extrazellulären Matrix ausgesetzt, um zu überprüfen, ob sich ein spezifischer Einfluß einer oder mehrerer Komponenten belegen ließe. Als Marker dienten die zytoskelettalen Marker der Zytokeratine sowie die Oberflächenmarker der Integrine, MHC-I und II sowie ICAM-I, da von diesen Markern Veränderungen im Rahmen entzündlicher, neoplastischer und metabolischer Erkrankungen bekannt sind und weiterhin ein unterschiedliches Expressionsverhalten in embryonalen und adulten Geweben bekannt ist. Integrine, MHC-I und II sowie ICAM-I wurden stimuliert, um die Reaktionsfähigkeit im Laufe der Zellkultur zu erfassen. Untersucht wurden diese Marker mittels Durchflußzytometrie, Western Blot und konfokaler Laserscanmikroskopie. 3. Ergebnisse In allen Zellkulturen kam es zu Dedifferenzierungserscheinungen mit dem Auftreten unphysiologischer Zytokeratine und unphysiologischer Integrine. Hierbei war das Ausmaß der Dedifferenzierungserscheinungen eher von der Struktur der extrazellulären Matrix als ihrer Zusammensetzung abhängig, so daß unter dreidimensionalen Kulturbedingungen eine bessere Differenzierung als unter zweidimensionalen Bedingungen erzielt wurde. 4. Schlußfolgerung Humane Hepatozyten dedifferenzieren in Zellkulturen nach Aussaat in verschiedene extra zelluläre Matrices. Dabei ist das Ausmaß an Dedifferenzierung weniger abhängig von der Zusammensetzung der Matrix als mehr von der zwei- respektive Dreidimensionalität. Integrine stellen einen interessanten frühen Marker zur Beurteilung der Differenzierung dar und sollten in ergänzenden Experimenten, z. B. Kokultivierung mit nichtparenchymalen Zellen, weiter evaluirt werden.
Bei der Analyse der Diffusion von Gallensäuren durch Lipiddoppelmembranen (SUV´s, LUVET´s) erweisen sich die lipophilen Gallensäuren als besonders diffusionsfreudig. Zu diesen können die LC, CDC und die DC gezählt werden. Die deutlich hydrophilere und therapeutisch bedeutende UDC permeiert ebenfalls durch Liposomenmembranen, hat jedoch eine geringere Geschwindigkeitskonstante. Konjugierte Gallensäuren zeigen dagegen nur eine minimale Diffusionsrate. Weiterhin wurde nachgewiesen, daß eine deutliche Abhängigkeit der Permeation von der Gallensäurenkonzentration besteht. Mit steigender Konzentration erhöht sich die Geschwindigkeit. Auch bei diesen Experimenten sind die lipophileren Substanzen die schnelleren. Zudem kann festgehalten werden, daß auch eine Temperaturerhöhung bis auf 37 °C und ein Abfall des pH- Wertes auf 5,4 einen positiven Einfluß auf die Permeabilitätsrate von Gallensäuren haben. Umgekehrt verhält es sich bei einer Temperaturminderung auf 10 °C und einer pH- Erhöhung auf 9,4. Eine gleichzeitige pH- Minderung und Temperaturerhöhung hat einen additiven Effekt auf die Diffusion. Geschwindigkeitssteigernd erweist sich auch die Verwendung größerer Liposomen. Eine Steigerung des Liposomendurchmessers geht mit einer Zunahme der Permeabilität einher. Auch die Zugabe von Ethanol bewirkt eine Zunahme der Diffusion durch Liposomenmembranen. Eine herabgesetzte Diffusionsrate kann bei Änderungen in der Lipidkomposition von Lipiddoppelmembranen beobachtet werden. Ein Einbau von Cholesterin führt eine deutliche Minderung der Permeation aller Gallensäuren herbei, wobei die lipophilen Gallensäuren auch weiterhin rascher permeieren. Ein Cholesteringehalt von 20% (w/w) wirkt dabei stärker hemmend als ein Gehalt von 10% (w/w). Im zweiten Abschnitt der vorliegenden Arbeit konzentrieren sich die Beobachtungen auf den Einfluß von Ethanol auf Lipiddoppelmembranen. Es kann gezeigt werden, daß Ethanol einen membrandestabilisierenden Effekt hat, der um so stärker ist, je höher die Ethanolkonzentration gewählt wird. Die DPH- Fluoreszenzversuche lassen zudem erkennen, daß Ethanol zu einer Reduktion der Membranordnung führt und damit zu einer Zunahme der Membranfluidität. Ein Einbau von UDC in die Liposomenmembran hat dagegen einen membran-stabilisierenden Effekt und reduziert die Ethanolwirkung. Dieser Effekt ist zu der Menge der in der Membran eingebauten UDC proportional. Der Cholesterineinbau in die Membran zeigt ähnliche Effekte wie der Einbau von UDC. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern zusätzliche Erklärungen für Phänomene beim therapeutischen Einsatz von Gallensäuren, die bisher nur mangelhaft zu verstehen waren. So kann aus den Diffusionsstudien die Erkenntnis gewonnen werden, daß bei der Diffusion von mehr apolaren Gallensäuren, wie z.B. der CDC, eine leichtere Diffusion durch Membranen möglich ist als für die mehr polaren Moleküle. In der PBC sind vor allem die mehr apolaren Gallensäuren nachweisbar und stellen somit einen vielleicht wichtigen pathophysiologischen Faktor dar, der sich eventuell durch Einbau von Cholesterin in Membranen oder durch Applikation von UDC mindern läßt. UDC scheint jedoch auch gegen andere schädigende Substanzen eine protektive Wirkung zu haben. Ethanolinduzierte Schädigungen an Membranen konnten z.B. durch die Anwendung von UDC deutlich reduziert werden. Eine wenig geschädigte oder sogar intakte Membran kann ihren vielfältigen Funktionen gerecht werden, z.B. die Funktion von Transportsystemen aufrechterhalten. Dies könnte erklären, warum UDC bei primär biliären Leberkrankheiten eine Cholestase vermindert oder sogar aufheben kann, die heute weitgehend mit einer Schädigung membranständiger Carriersysteme erklärt wird.
In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCO-Syndrom) bzw. luteinisiertem nicht rupturiertem Follikel Syndrom (LUF-Syndrom) und unerfülltem Kinderwunsch untersucht, die sich einer operativen Therapie mittels Elektrokoagulation der Ovarialoberfläche unterzogen hatten. Ziel der Arbeit war es, die postoperative Schwangerschaftsrate (SR) nach Elektrokauterisierung der Ovarien zu ermitteln, diese mit den Schwangerschaftsraten anderer Therapieverfahren für das PCO bzw. LUF-Syndrom zu vergleichen sowie Faktoren aufzuzeigen, die die SR bei PCO bzw. LUF-Syndrom nach Elektrokauterisierung der Ovarien beeinflussen. Das Patientenkollektiv setzte sich aus 86 Patientinnen mit primärer oder sekundärer Sterilität zusammen. Dabei waren bei 40 der 86 Patientinnen anamnestisch frustrane medikamentöse, hormonelle Stimulationsbehandlungen durchgeführt worden. Weitere 46 Patientinnen stellten sich ohne hormonelle Vorbehandlung zur Sterilitätsdiagnostik vor. Das durchschnittliche Alter der Patientinnen lag bei 29,9±0,3 Jahren und hatte keinen signifikanten Einfluß auf die post-OP SR. Bei allen Patientinnen wurde eine Laparoskopie mit Chromopertubation durchgeführt und in gleicher Sitzung nach intraoperativer Bestätigung der Verdachtsdiagnose PCO-Syndrom/LUF-Syndrom eine Thermokoagulation der Ovarien angewandt. Bei 74% (n=64) der Patientinnen wurde ein PCO-Syndrom, bei 26% (n=22) ein LUF-Syndrom diagnostiziert. Postoperativ wurde für das Gesamtkollektiv nach Thermokoagulation eine kumulative Schwangerschaftsrate von 46,5 % (n=40) im Nachbeobachtungszeitraum von 46 Monaten erzielt (PCOSyndrom 45,3%, n=29; LUF-Syndrom 50%, n=11) erzielt. 52,5% (n=21) der Schwangerschaften wurden innerhalb der ersten 6 Monate, 25 % (n=10) innerhalb des ersten Jahres, 15 % (n=6) innerhalb der ersten 24 Monate und 7,5 % (n=3) nach mehr als 24 Monaten postoperativ erreicht. Die Abortrate lag insgesamt bei 15 % (n=6). Der initiale body-mass-index (BMI) der Patientinnen hatte keinen signifikanten Einfluß auf die postoperative SR. Die Art der Sterilität (primär/sekundär) beeinflußte in dieser Untersuchung die Schwangerschaftsrate nach Thermokoagulation der Ovarialoberfläche ebenfalls nicht signifikant. Sowohl bei primärer als auch bei sekundärer Sterilität konnten im Gesamt- sowie im PCO- und LUF-Kollektiv gleiche Schwangerschaftsraten von etwa 48% erzielt werden. Dabei lag insgesamt in beiden Kollektiven signifikant häufiger eine primäre als eine sekundäre Sterilität vor. Im Gesamtkollektiv konnte präoperativ bei 53% (n=46), postoperativ bei 65% (n=56) der Frauen eine Zyklusregelmäßigkeit nachgewiesen werden. In der Untergruppe der Frauen, bei denen eine Schwangerschaft eintrat (SRpos), stieg der Anteil der Frauen mit regelmäßigem Zyklus von 43% (n=17) präoperativ auf 63% (n=25) postoperativ an. Die postoperative Zyklusregelmäßigkeit der Frauen scheint sowohl im Gesamtkollektiv als auch im Kollektiv der postoperativ schwanger gewordenen Frauen durch die Elektrokoagulation der Ovarien - wenn auch nicht statistisch signifikant- günstig beeinflußt zu werden. Das gleichzeitige Vorhandensein einer Endometriose (28% der Patientinnen; n=24) hatte keinen signifikanten Einfluß auf die postoperative SR. Bei 7 % (n=6) der Patientinnen im Gesamtkollektiv konnte das gleichzeitige Auftreten von PCOSyndrom/LUF-Syndrom und Myomen diagnostiziert werden. Ein signifikanter Einfluß der Myome auf die postoperative SR konnte nicht nachgewiesen werden. Insgesamt waren jedoch bei LUF-Patientinnen signifikant häufiger Myome (18,1% ; n=4) nachzuweisen als bei PCO-Patientinnen (3,1%; n=2). Im Kollektiv der postoperativ nicht schwanger gewordenen Frauen hatten annähernd doppelt so viele Frauen anamnestisch einen Nikotinabusus wie im Kollektiv der postoperativ schwanger gewordenen Frauen. Im Alter zwischen 20-40 Jahren hat das Alter der Patientinnen zum Zeitpunkt des Eingriffes keinen signifikanten Einfluß auf die postoperative SR. Die in dieser Studie untersuchte operative Sterilitätsbehandlung mittels Elektrokoagulation der Ovarialoberfläche bei PCO-Syndrom und LUF-Syndrom ermöglichte insgesamt 46,5 % (n=40) der Frauen die Erfüllung des Kinderwunsches. Dieses Verfahren stellt damit bis zur Kenntnis einer kausalen Therapie für alle Frauen nach frustranen konservativen Hormonbehandlungsversuchen und für alle Frauen, die sich im Rahmen der Sterilitätsdiagnostik einer Laparoskopie unterziehen müssen ein erfolgreiches Therapiekonzept dar.
Die Riskostratifikation von Patienten nach überstandenem Myokardinfarkt stellt nach wie vor eine Herausforderung an Klinik und Forschung dar. Aufgrund des hohen Anteils von fast der Hälfte aller Todesfälle innerhalb des ersten Jahres, muß das vorrangige Ziel die frühzeitige und sichere Identifikation von Patienten mit erhöhtem Risiko des plötzlichen arrhythmogenen Herztodes sein. Zu diesem Zweck wurde in der vorliegenden Studie bei 191 konsekutiven Patienten der T-Wellen Alternans, die Herzfrequenzvariabilität und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion bestimmt. Die Ergebnisse wurden sowohl uni-, als auch multivariat und mittels Kaplan-Meier-Überlebenskurven mit dem prospektiven Auftreten des primären Endpunktes Gesamtmortalität und der Inzidenz arrhythmischer Ereignisse bzw. des plötzlichen Herztodes als sekundäre Endpunkte verglichen. Die Nachbeobachtungsdauer betrug 515 + 314 Tage. Dabei zeichnet sich die vorliegende Untersuchung im Gegensatz zu anderen Postinfarktstudien dadurch aus, daß mit einem hohen Anteil von fast 90% antiadrenerg behandelter Patienten ein nach aktuellen klinischen Richtlinien therapiertes Patientenkollektiv vorliegt. Die Resultate der Untersuchung zeigten hochsignifikante Prädiktionswerte für die Parameter SDNN und LVEF hinsichtlich Gesamtmortalität und plötzlicher Herztod. Diese Beobachtungen bestätigen die Ergebnisse bereits veröffentlichter Studien, belegen allerdings erstmals die Bedeutung der HRV als Marker des autonomen Nervensystems bezüglich der Vorhersage auch arrhythmogener Ereignisse. Der T-Wellen Alternans erreichte in der vorliegenden Arbeit nicht das Signifikanzniveau. Eine abschließende Bewertung dieser noch neuen Methode hinsichtlich des Nutzens als Risikomarker bei Postinfarktpatienten ist aufgrund der bislang kaum vorhandenen Untersuchungen bei diesem Kollektiv allerdings noch nicht möglich. Eine hochsignifikante Vorhersage von Ereignissen, bei gleichzeitig zufriedenstellender Testeffizienz, konnte durch eine Testkombination der univariaten Prädiktoren SDNN und LVEF erzielt werden. So war eine Vorhersage primärer Endpunkte mit einer Sensitivität von 71% und einem positiven Vorhersagewert von 42% möglich (p<0,0000003), die Spezifität lag bei 91% und der negative Vorhersagewert bei 97%. Bei der Prädiktion eines sekundären Endpunktes betrug die Sensitivität 70% und der positive Vorhersagewert 29%, die Spezifität 89% und der negative Vorhersagewert 98% (p<0,00004). Die Wahrscheinlichkeit den Nachbeobachtungszeitraum zu überleben, ohne einen primären oder sekundären Endpunkt zu erreichen, war ebenfalls signifikant höher bei den Patienten, bei denen die Ergebnisse beider Tests negativ waren ( jeweils p<0,0001). Als Schlußfolgerung der aus der vorliegenden Untersuchung gewonnenen Resultate empfiehlt sich die zukünftige Risikostratifikation bei Postinfarktpatienten mittels der Größen SDNN und LVEF. Die Untersuchungen sollten dabei zum Entlassungszeitpunkt nach der Einleitung einer optimalen medikamentösen Therapie erfolgen. Den prophylaktischen Nutzen einer ICD-Implantation im Sinne einer Primärprävention des plötzlichen Herztodes bei den auf diese Weise identifizierten Patienten gilt es zukünftig in prospektiven, großangelegten Studien zu überprüfen.