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In dieser Studie wurden Patienten untersucht, die einen malignen Hirninfarkt erlitten hatten und mit Hilfe der dekompressiven Hemikraniektomie behandelt wurden. Es wurden die funktionelle Beeinträchtigung, die Körperbehinderung und die Lebensqualität untersucht. Die Patienten wurden sechs Monate nach dem Ereignis kontaktiert, um eine Nachuntersuchung durchzuführen. Dabei wurden die Patienten bezüglich ihrer Beeinträchtigung, Körperbehinderung und Lebensqualität beurteilt. Die Studie beinhaltete 36 Patienten. Daraus resultiert eine Überlebensrate von 64%. Bei 10 Patienten wurde die Beeinträchtigung mit dem Barthel Index mit 50 Punkten beurteilt. In drei Fällen betrug der BI 90 Punkte. Die Mehrheit der Patienten (12) zeigte ernste Beeinträchtigungen (BI<50). Die Behinderung korrelierte negativ mit dem Patientenalter. 16 Patienten waren nicht in der Lage zu gehen und benötigten bei der täglichen Arbeit Hilfe, was einen mRS von 4 oder 5 Punkten entspricht. Keiner der Patienten erreichte einen unabhängigen Status. Patienten, die eine höhere BI-Punktezahl hatten, waren signifikant jünger, hatten weniger schwere Beeinträchtigungen bei der Krankenhausaufnahme, wurden kürzer mechanisch ventiliert und verließen die Intensivstation früher. Die Schwere der Angst oder der Depression korrelierte dabei signifikant mit der Schwere der Behinderung. Die dekompressive Hemikraniektomie verbessert die Überlebensrate dramatisch, reduziert aber nicht die Größe des Infarktvolumens. Die Mehrzahl der Patienten wurde durch den Infarkt deutlich in ihrem Leben beeinträchtigt. Insgesamt ist die Lebensqualität reduziert.
In der vorliegenden Studie wurden 7 Dentin-Adhäsive (Adper Prompt-L-Pop, Prompt L-Pop, Xeno III, I-Bond, One-up-Bond, Prime&Bond NT, Scotchbond 1) bezüglich ihrer Zytotoxizität anhand primärer Gingivafibroblasten im Zellkulturtest untersucht. Die Studie wurde in Vorversuche und Hauptversuche unterteilt. Die Vorversuche dienten unter anderem dazu, im vornherein den pH-Wert zu bestimmen und die Dentin-Adhäsive auf ihre Viskosität in der Petrischale hin zu untersuchen. In den Hauptversuchen wurden die Eluate nach 24 und nach 48 Std. anhand der Parameter „lebende Zellen“ und „tote Zellen“ mittels des Cell Counters ausgewertet. Dem gegenüber stehen deskriptive Ergebnisse die keine statistische Relevanz haben. Die Ergebnisse bezüglich der Zytotoxizität lassen sich wie folgt zusammenfassen: • Scotchbond1, I-Bond und Prime&Bond NT weisen signifikant weniger lebende Zellen auf als die Zellkontrolle. Zueinander erwiesen sich die Materialien als nicht signifikant unterschiedlich. • Adper Prompt-L-Pop, Prompt-L-Pop, Xeno III und One-up-Bond sind bezüglich der Parameter „lebende Zellen“ und „tote Zellen“ nicht signifikant unterschiedlich zur Zellkontrolle. • Der Parameter „tote Zellen“ ergab keinerlei statistische Signifikanz. • Die qualitative Auswertung stimmt mit der quantitativen Ergebnisdarstellung überein. Unter der Limitation dieser in-vitro-Studie kann keine Empfehlung für die klinische Anwendung der Dentinadhäsive „Scotchbond 1“, „I-Bond“ und „Prime&Bond NT“ abgegeben werden.
Zur Phänomenologie der Obduktionen im Zentrum der Rechtsmedizin in Frankfurt am Main 1999 - 2001
(2008)
Die Arbeit enthält eine statistische Auswertung des Sektionsgutes des Zentrums der Rechtsmedizin in Frankfurt/Main von 1999-2001. Durch den Abgleich von Sektionsprotokollen mit den in das Programm Obduktio (MÜLLER und BRATZKE, 1993) eingegebenen Daten, konnte zusätzlich eine institutsinterne Fehleranalyse der Dateneingabe erfolgen. In den Jahren 1999-2001 verzeichnete das Zentrum der Rechtsmedizin in Frankfurt/Main insgesamt 3.956 Leichendurchgänge, bei denen in 2.689 Fällen (68,0%) eine Obduktion durchgeführt wurde. Beim Gesamtleichendurchgang überwog mit 2.514 Leichen (63,6%) der männliche Anteil deutlich gegenüber 1.438 weiblichen Leichen (36,4%). Das Durchschnittsalter aller eingelieferten Leichen betrug 56,4 Jahre, das der Obduzierten 52,9 Jahre. Der größte Teil der Obduktionen (1.822) ging auf gerichtliche Anordnungen zurück. Außerdem wurden 786 Feuerbestattungssektionen, 40 Privatsektionen, 26 Transplantations-, neun Verwaltungs- und sechs Versicherungssektionen durchgeführt. Die Kategorie "Sonstige" beinhaltete 43 Fälle, die nicht obduziert wurden. Bei 1.224 Leichen fand lediglich eine Besichtigung statt. Bezüglich der Todesart ergab sich bei 1.285 Obduktionen (47,8%) ein natürlicher und in 1.205 Fällen (44,8%) ein nichtnatürlicher Tod. Bei 161 Todesfällen (6,0%) blieb die Todesart unklar und 38-mal (1,4%) lag eine kombinierte (natürlich und nichtnatürlich) Todesart vor. Die häufigste natürliche Todesursache stellten die Herz-Kreislauf-Erkrankungen dar (60,6%). Das Durchschnittsalter der natürlich verstorbenen Personen lag mit 60,0 Jahren deutlich über dem der nichtnatürlichen Todesfälle (45,6 Jahre). An erster Stelle der Todesumstände nichtnatürlicher Todesarten standen mit 363 Fällen (30,1%) Selbsttötungen (69,1% Männer und 30,9% Frauen). Die häufigste Form des Suizids war die Strangulationsmethode durch Erhängen (28,4%), gefolgt von Vergiftungen (22,0%) und Tod durch "stumpfe Gewalt" (20,1%). Durch Unglücksfälle kamen 316 Personen (26,2%) ums Leben. Hierunter befanden sich vor allem Drogentote (157 Fälle; 80,9% Männer). Verkehrsunfälle stellten mit 245 Verstorbenen (20,3%; 71,0% Männer) die dritthäufigste Gruppe dar. Den größten Anteil hatten hierbei Kfz-Fahrer (62 Fälle; 88,7% Männer). Kfz-Insassen waren am zweithäufigsten betroffen (46 Fälle; 58,7% Frauen). Fußgänger wurden in 44 Fällen in einen Verkehrsunfall mit letalem Ausgang involviert (54,5% Männer). Die 21-30-jährigen Verkehrsunfallopfer hatten mit 42 Personen (17,1%) den größten Anteil. Die am häufigsten zum Tode führende Verletzung war das Polytrauma (51,0%), gefolgt von Schädel-Hirn-Traumata (29,0%). Zu einer Untersuchung der Blutalkoholkonzentration kam es in 146 Fällen: 29,2% der Männer und 17,5% der Frauen wiesen zum Unfallzeitpunkt einen Wert von mindestens 0,03% auf. Durch ein Tötungsdelikt starben insgesamt 142 Personen (57,0% Männer), was einem Anteil von 11,8% an allen nichtnatürlichen Todesfällen entsprach. Bei der Klassifikation der Tötungsdelikte stellten Mord und Totschlag die häufigsten Delikte dar (71,1%). Die meisten Opfer (19,7%) waren zwischen 41-50 Jahre alt (57,1% Männer). Die Daten für die Jahre 1999-2001 zeigten einen deutlichen Rückgang der Tötungsdelikte um 33,3%. Bei Haushaltsunfällen kamen 52 Personen (55,8% Männer), und bei Arbeitsunfällen 47 Menschen (davon eine Frau) ums Leben. Des Weiteren lagen 19 Fälle (73,7% Frauen) von ärztlichen Kunst- oder Behandlungsfehlern und acht Sportunfälle (100,0% Männer) vor. In 13 Fällen blieb der Todesumstand unklar. Der Vergleich des Sektionsgutes mit den offiziellen Sterbestatistiken der Stadt Frankfurt/Main zeigte, dass im Betrachtungszeitraum durchschnittlich 6,4% der verstorbenen Bürger Frankfurts im Zentrum für Rechtsmedizin obduziert wurden. Von 1999-2001 nahm die Zahl verstorbener Frankfurter Bürger um insgesamt 3,5% ab. Auch die Zahl der obduzierten Leichen aus dem Einzugsgebiet Frankfurt verminderte sich konstant, jedoch wesentlich deutlicher, nämlich um 49,3%. Durch eine nichtnatürliche Todesursache verstarben 910 in Frankfurt gemeldete Personen, von denen 39,7% zur Obduktion gebracht wurden. Von 17.808 natürlichen Todesfällen wurden 4,2% obduziert. Das Durchschnittsalter der verstorbenen Frankfurter Bürger lag bei 75,3 Jahren, während obduzierte Frankfurter nur ein Durchschnittsalter von 60,1 Jahren erreichten. Die institutsinterne Auswertung der fehlerhaften Eingaben in das Datenerfassungsprogramm Obduktio zeigte, dass die häufigsten Eingabefehler das Sterbedatum betrafen (15,0% bezogen auf den Gesamtleichendurchgang), dass dieses jedoch für die Datenanalyse als eher unwichtig einzustufen ist. Ein für die Filterung hingegen sehr wichtiges Kriterium wie die Todesart ("natürlich"/"nichtnatürlich") oder die Sektionsart wurden zu 2,8% bzw. 2,0% falsch eingegeben.
Obwohl zur Diagnostik kognitiver Funktionen bei Patienten mit psychischen Störungen computerisierte neuropsychologische Leistungstests inzwischen das Mittel der Wahl sind, gibt es kaum Untersuchungen, ob es eine besondere Patient-Computer-Interaktion gibt, und ob diese Interaktion Einfluss auf die Ergebnisse neuropsychologischer Leistungstests hat. Aufgrund der spezifischen Psychopathologie depressiver Erkrankungen ist diese Fragestellung hierzu besonders relevant. In der vorliegenden Studie wurde deshalb die Patient-Computer-Interaktion zunächst mit den Variablen Computererfahrung, Computereinstellung und Wahrnehmung der Testsituation operationalisiert. Anschließend wurde geprüft, ob sich depressive Patienten in diesen Variablen von Kontrollpersonen unterscheiden, ob die Computererfahrung und die Computereinstellung jeweils einen Einfluss auf die Ergebnisse von neuropsychologischen Leistungstests haben und ob diese Einflüsse besonders stark bei depressiven Patienten zum Tragen kommen. Es wurden 73 Patienten mit rezidivierend depressiver Störung mit 73 Alters und Geschlecht gematchten Kontrollpersonen verglichen. Die Diagnose erfolgte anhand der Internationalen Diagnose Checklisten nach DSM IV. Zur Erfassung der Patient-Computer-Interaktion wurden der Demographische Fragebogen zu Umgang mit Computern, die Groningen Computer Attitude Scale sowie ein neu entwickelter Fragebogen zur Wahrnehmung der Testsituation eingesetzt. Die umfangreiche neuropsychologische Untersuchung erfolgte mit den Testbatterien NEUROBAT und CANTAB sowie einer Visuomotorischen Tracking-Aufgabe. Depressive Patienten zeigten kognitive Leistungsdefizite gegenüber Kontrollpersonen in einer Gedächtnis Wiedererkennen-, einer Visuomotorischen Tracking- und in einer Arbeitsgedächtnisaufgabe. Die Patienten hatten weniger Computererfahrung, eine weniger positive Computereinstellung und nahmen die Testsituation weniger positiv wahr als Kontrollpersonen, obwohl die Computereinstellung und die Wahrnehmung der Testsituation auch bei den Patienten überwiegend positiv war. Sowohl Patienten als auch Kontrollpersonen mit geringer Computererfahrung oder negativerer Computereinstellung zeigten in einigen neuropsychologischen Tests schlechtere Ergebnisse trotz der statistischen Kontrolle möglicher konfundierender Variablen wie Alter, Geschlecht und Bildung. Die Computererfahrung fungierte dabei von allen Variablen als häufigster Prädiktor zu Erklärung eines Testergebnisses. Depressive Patienten mit negativerer Computereinstellung reagierten langsamer bei den Tests der NEUROBAT-Testbatterie. Ansonsten ergaben sich keine weiteren Interaktionen Gruppe x Computererfahrung bzw. Gruppe x Computereinstellung. Computerisierte neuropsychologische Leistungstests werden von Patienten mit rezidivierend depressiver Störung überwiegend positiv wahrgenommen. Sowohl bei den Patienten als auch bei den Kontrollpersonen haben die Computererfahrung und Computereinstellung stellenweise einen Einfluss auf die Testergebnisse. Die Nichtberücksichtigung dieser Variablen kann somit zur Benachteiligung von Personen führen, die über geringe Computererfahrung oder eine negativere Computereinstellung verfügen. Rezidivierend depressive Patienten sind bei Nichtberücksichtigung dieser Variablen nicht aufgrund ihrer spezifischen Psychopathologie benachteiligt, sondern wegen ihrer geringeren Computererfahrung und negativeren Computereinstellung. Bei der Untersuchung kognitiver Funktionen mit computerisierten neuropsychologischen Leistungstests sollten deshalb zukünftig sowohl bei wissenschaftlichen als auch bei klinischen Fragestellungen immer die Computererfahrung und die Computereinstellung mitberücksichtigt werden.
Hintergrund und Fragestellung Medizinische Fehlerberichtssysteme dienen als Instrument zum Erfassen von Daten aus dem Bereich der Patientensicherheit und sollen das Lernen aus den berichteten Fehlern ermöglichen. Erfahrungen hierzu liegen hauptsächlich aus dem Umfeld der Kliniken vor, für den ambulanten bzw. hausärztlichen Bereich gibt es noch wenige Kenntnisse. Ziel dieser Arbeit ist die Erstellung und Erprobung eines praxistauglichen, deutschsprachigen Fehlerberichts- und Lernsystems für hausärztlich tätige Mediziner/innen. Weiterhin soll die Verwendung und Nutzerakzeptanz nach einem Jahr Betrieb untersucht werden. Methoden Zur Festlegung der Eigenschaften des zu erstellenden Systems wurden drei existierende Berichtssysteme analysiert, eine Befragung der Teilnehmer einer Pilotstudie (PCISME) durchgeführt sowie juristische Aspekte untersucht. Das System wurde mit Hilfe etablierter Softwareentwicklungsmethoden erstellt. Nach einem Jahr Laufzeit wurden Daten zur Verwendung des Systems ermittelt und die veröffentlichten Berichte und abgegebenen Benutzerkommentare insbesondere bezüglich Aussagen zum Feedbacksystem und zur Nutzerfreundlichkeit untersucht. Ergebnisse Im Oktober 2004 wurde mit „Jeder Fehler zählt“ das erste Fehlerberichts- und Lernsystem für Hausärzte in Deutschland freigegeben. Es ist ein komplett offenes, freiwilliges, anonymes und externes System. Die Eingabe der Fehlerberichte erfolgt über ein im Internet frei zugängliches Formular. Ausgesuchte Fehlerberichte werden von wissenschaftlichen Mitarbeitern kommentiert und veröffentlicht. Benutzer können zu den Berichten und in einem Diskussionsforum ebenfalls Kommentare eingeben. Weiterhin werden Berichte und Analysen in Fachzeitschriften publiziert. Im ersten Jahr gingen 149 Berichte ein, laut Aussagen von 23 Benutzern ist das Berichten einfach durchzuführen. Es wurden 11 „Fehler des Monats“ veröffentlicht, zu denen insgesamt 123 Kommentare abgegeben wurden. Zu 43 veröffentlichten „Fehler der Woche“ wurden 146 Kommentare abgegeben. Im Diskussionsforum wurden 46 Einträge vorgenommen. Die Beiträge der Benutzer sind zum weit überwiegenden Teil konstruktiv und sachbezogen und enthalten häufig konkrete Tipps und Hinweise zur Vermeidung von Fehlern. In deutschen und österreichischen Fachzeitschriften wurden insgesamt 11 Berichte publiziert. Diskussion Das System führt Eigenschaften der untersuchten Systeme mit eigenen Ansätzen zusammen. Da wegen der Anonymität der Berichtenden keine Möglichkeit zum Nachfragen besteht, ist für eine gute Verwertbarkeit der Berichte eine möglichst hochwertige textuelle Beschreibung der Ereignisse notwendig. Diese war in der überwiegenden Zahl der Berichte gegeben. Aus Sicht der aktiven Nutzer stellt das System grundsätzlich einen wertvollen Beitrag zur Qualitäts- und Fehlerkultur dar. Schlussfolgerung Die regelmäßige Nutzung der Internetseiten, die dort abgegebenen Kommentare und die Veröffentlichungen der Berichte in den Zeitschriften zeigen, dass auch einzelne Berichte das Lernen aus Fehlern ermöglichen können. „Jeder Fehler zählt“ kann als hypothesengenerierendes System mit vielfältigen Ansätzen zur weiteren Forschung aufgefasst werden. Bereits im ersten Jahr des Betriebs konnten wertvolle Erfahrungen gesammelt werden, die in die kontinuierliche Weiterentwicklung des Systems einfließen. Diese fokussiert auf Verbesserungen der Feedbackmethoden sowie auf eine höhere Nutzung des Systems.
In der vorliegenden Arbeit werden die angewendeten Kräfte, die von drei Behandlergruppen (Studenten, Zahnärzte und Spezialisten) während der lateralen Kondensation von Guttapercha aufgebracht werden, in Abhängigkeit vom Qualifikationsgrad des Behandlers und der unterschiedlichen Kanalkonizität untersucht. Die Behandlergruppen bestehen aus jeweils 12 Personen. Jeder Proband füllt in folgender Reihenfolge einen vorgefertigten Kunststoffkanal der Konizität .02, .04, .06 und p30 (ProTaper F3) nach der Methode der lateralen Kondensation unter Verwendung von AH plus Sealer und Guttapercha. Dabei werden von einem Kraftsensor die entstehenden vertikalen Kräfte gemessen, aufgezeichnet und dann mittels geeigneter Software hinsichtlich folgender Ergebnisgrößen ausgewertet: • Absolute Maxima der angewendeten Kraft bei Wurzelkanalfüllung • Durchschnittswerte der angewendeten Kraft • Häufigkeitsverteilung der Kraftmesswerte • Zugkraftwerte (Minima der angewendeten Kraft) • Streuungsmaße (Standardabweichung und Varianz) • Anzahl der auftretenden Kraftspitzen pro Kanalfüllung • zugrunde liegende probandenspezifische Füllmuster • Anzahl der zur Kanalfüllung verwendeten Guttaperchastifte • benötigte Kanalfüllzeit Folgende Ergebnisse sind erarbeitet worden: 1. Die 36 Probanden haben durchschnittliche Maximalwerte von 1,10-2,12 kg eingesetzt: Spezialisten wendeten im Mittel 2,12 kg an, Studenten 1,48 kg und Zahnärzte 1,10 kg. 2. Die Durchschnittswerte der eingesetzten Lasten der 36 Probanden liegen zwischen 0,51-0,92 kg: Spezialisten wendeten im Mittel 0,92 kg an, Studenten 0,65 kg und Zahnärzte 0,51 kg. Auch hier kondensieren die Spezialisten mit höheren Kraftwerten. 3. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlergruppen bestehen bei: • Maximalkraft: bei allen Konizitäten • Durchschnittskraft: bei den Konizitäten .02 und .04 • Minimalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Standardabweichung: bei allen Konizitäten • Kraftspitzen: keine signifikanten Unterschiede 4. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Kanalkonizitäten bestehen bei: a) Studenten • Maximalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Durchschnittskraft: zwischen den Konizitäten .04 und .06 • Minimalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Standardabweichung: keine signifikanten Unterschiede b) Zahnärzten • Maximalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Durchschnittskraft: zwischen den Konizitäten .06 und p30 • Minimalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Standardabweichung: keine signifikanten Unterschiede c) Spezialisten • Maximalkraft: zwischen den Konizitäten .04 und .06 • Durchschnittskraft: bei allen Konizitäten bis auf zwischen .02 und .04 sowie zwischen .06 und p30 • Minimalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Standardabweichung: keine signifikanten Unterschiede 5. Es gibt bei den untersuchten Kraftwerten keine signifikanten Unterschiede zwischen weiblichen und männlichen Behandlern. 6. Es wurde ein individuelles Kraftauftragsmuster bei den Behandlern der unterschiedlichen Gruppen festgestellt. 7. Mit ansteigender Konizität werden von allen Behandlergruppen signifikant mehr Guttaperchastifte in den Kanal eingebracht. Zahnärzte tendieren dazu, weniger Guttaperchastifte zu verwenden und die Kanäle schneller zu füllen, als die Probanden der anderen beiden Gruppen.
In Deutschland leiden 10-20% der Erwachsenen unter Allergien, wovon 16-36% durch Inhalationsallergene verursacht werden, von denen die Birkenpollen die hauptsächliche Ursache der allergischen Rhinitis vom Frühling bis Frühsommer in Mitteleuropa sind. Als häufigste Typ 1 Allergie ist die Birkenpollenallergie in 70% der Fälle mit einer kreuzreagierenden Nahrungsmittelallergie verbunden. Die Studienlage und die stetig steigende Inzidenz atopischer Erkrankungen weisen auf die außerordentliche Bedeutsamkeit einer effizienten Diagnostik hin, wobei die in-vitro Diagnostik neben Anamnese und Hauttests eine immer bedeutendere Rolle spielt. Mit Tests wie dem Westernblot können einzelne Allergenepitope größenmäßig erfasst und sichtbar gemacht werden. Diese genaue Differenzierung der Proteinbestandteile des Allergenspektrums erlaubt eine exaktere Einschätzung des Antikörperspektrums jedes einzelnen Patienten. In dieser vorliegenden Studie soll die Wertigkeit der Westernblot-Technologie im Rahmen der in-vitro Diagnostik pollenassoziierter Nahrungsmittelallergien bezüglich der Sensitivität, Spezifität, Praktikabilität und des Epitopspektrums bei Patienten mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie beurteilt werden. Mit dem Pricktest und einer ausführlichen Anamnese als Auswahlverfahren wurden 30 Patienten einer Kontrollgruppe, 30 einer Gruppe für Birkenpollen-Allergiker und 32 einer Gruppe für Birkenpollen-Allergiker mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie zugeordnet. Zusätzlich wurden die korrespondierenden Seren zuerst mit dem Immulite 2000® (Festphasen-basierender Chemilumineszens-Immunoassay) der Firma DPC-Biermann (Bad Nauheim) auf Birkenpollenallergene und kreuzreagierende Nahrungsmittelallergene getestet. Danach wurden die Seren mit dem Westernblot AlaBLOT®, DPC-Biermann (Bad Nauheim) und dem AlaBlot® Allergenstreifen des spezifischen Birkenpollenallergens T3 untersucht, zu dessen Auswertung eine nach WHO-Nomenklatur angefertigte Schablone verwendet wurde. Die Ergebnisse der Tests wurden mittels deskriptiver statistischer Methoden analysiert. Es konnte gezeigt werde , dass die Wertigkeit der Westernblot Technologie (Alablot Spezifisches IgE®, DPC Biermann, Bad Nauheim) im Rahmen der in-vitro Diagnostik von Birkenpollenallergien und birkenpollenassoziierter Nahrungsmittelallergien vergleichbar ist mit der spezifischen IgE-Technologie (Immulite 2000®, DPC Biermann, Bad Nauheim). Bei Birkenpollenallergikern erreichten beide Tests eine identische Sensitivität von 93%. In der Effizienz übertraf der Westernblot den spezifischen IgE-Test sogar in einem Fall: Mit Bet v 6 erreichte er eine höhere Effizienz mit 99,3% als der spezifische IgE-Test. Der Immulite 2000 erreichte eine Effizienz von 96,7%. Mit Bet v 1 und Bet v 2 erreicht der Westernblot eine 95% Effizienz und lag damit nur knapp unter dem spezifischen IgE-Test. Bei den Birkenpollenallergikern mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie war die Sensitivität ebenfalls bei beiden diagnostischen Tests identisch mit 100%. Ebenso identische Werte wiesen beide Tests in der Spezifität von 100% auf. In der Effizienz lag der Westernblot nur kurz hinter dem spezifischen IgE-Test. Der spezifische IgE-Test erreichte eine Effizienz von 100% und der Westernblot 98,4%. Mit dem Westernblot wurde kein spezifisches Birkenpollen-Allergenepitop identifiziert, das speziell bei Patienten mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie auftrat und somit ein Identifikationsepitop wäre. Die Epitopverteilung war bei Pollenallergikern und pollenassoziierten Nahrungsmittelallergikern ähnlich. Allerdings bestand ein Unterschied der beiden Allergikerkollektive in der mittleren Anzahl der Epitope. Die durchschnittliche Anzahl von allergenen Epitopen lag bei den Seren der Patienten mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie mit 6,06 Epitopen deutlich über dem der reinen Pollenallergiker mit 3,83 Epitopen. Obwohl der Westernblot Nachteile in der Praktikabilität gegenüber dem spezifischen IgE-Test aufweist, stellt er durch die vergleichbaren Sensitivitäten und Spezifitäten und die Fähigkeit, Antikörper gegen einzelne Antigenbestandteile zu differenzieren, eine Alternative zum spezifischen IgE-Test in der Diagnostik von Birkenpollenallergikern mit oder ohne pollenassoziierte Nahrungsmittelallergie dar. Der höhere Durchschnitt an Epitopen bei Patienten mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie erleichtert in der Diagnostik die schnellere Abgrenzung gegenüber reinen Pollenallergikern und beweist das Vorliegen eines komplexen Sensibilisierungsspektrums. Durch den Westernblot könnte durch die exakte Differenzierung der Allergenspektren eine individuellere spezifische Immuntherapie („patient-tailored-therapy“) ermöglicht werden, was besonders für Allergiker mit einem komplexen Sensibilisierungsspektrum von großer Relevanz wäre. Nach Identifikation der für den jeweiligen Patienten relevanten Epitope könnte die spezifische Immuntherapie an das Sensibilisierungspektrum angepasst werden und dadurch irrelevanten oder sogar unerwünschten Immunantworten vermieden werden
Einleitung: Die Diagnostik kindlicher Knieverletzungen wird heutzutage häufig durch die Kernspintomographie ergänzt, um relevante Kniebinnenschäden zu erkennen. Der klinische Nutzen dieser Zusatzuntersuchung wird in Abhängigkeit vom Beschwerdebild des Patienten und in Relation zum apparativen und wirtschaftlichen Aufwand unterschiedlich bewertet. Ziel dieser Studie war es, die Bedeutung der Kernspintomographie in Abhängigkeit von der klinischen Verdachtsdiagnose und dem arthroskopischen Befund zu bewerten.
Material und Methoden: Es wurden insgesamt 195 Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren in diese Studie aufgenommen. 83 dieser Patienten wurden aufgrund der klinischen Diagnose unmittelbar der Kernspintomographie zugeführt. 165 der Patienten wurden, entweder aufgrund der klinischen Untersuchung, oder aufgrund des Befunds der Kernspintomographie, arthroskopiert.
Ergebnisse: Die klinische Verdachtsdiagnose wurde bei 117 der 165 Patienten (71%), bei denen eine Arthroskopie durchgeführt wurde, bestätigt. Die größten Übereinstimmungen der Diagnosen in den unterschiedlichen Verfahren gab es dabei bei der Verdachtsdiagnose Patellaluxation (87%) und bei der Verdachtsdiagnose ligamentäre Verletzung (74%). Die Verdachtsdiagnose einer Meniskusläsion brachte eine Übereinstimmung von 48%.Von den 83 Patienten, bei denen eine kernspintomographische Untersuchung durchgeführt wurde, wurden daraufhin 53 Patienten arthroskopiert und 30 Patienten konservativ behandelt. Der MRT Befund wurde in der durchgeführten Arthroskopie bei 42 Patienten (81%) bestätigt. Die MRT Diagnose Patellaluxation wurde hierbei in allen Fällen (100%) in der Arthroskopie bestätigt. Die Übereinstimmungen der Kernspindiagnose einer ligamentären Läsion lag bei 83% und die Übereinstimmung bei der Meniskusverletzung bei 56%.Bei den 30 Patienten, die ausschließlich die Kernspintomographie erhielten und daraufhin konservativ behandelt wurden, wurden hauptsächlich Band- und Meniskuseinblutungen (37%) und extraartikuläre Veränderungen wie Bone Bruise, Fibrom oder Exostose (13%) im MRT diagnostiziert. Letztlich konnte durch den Einsatz der Kernspintomographie der Anteil der rein diagnostischen Arthroskopien von 22% auf 13% reduziert werden.
Schlussfolgerung: Bei klinischem Verdacht auf eine Meniskus- oder Bandverletzung ist die Kernspintomographie ein wertvolles Hilfsmittel zur Überprüfung der Diagnose, da häufig klinisch keine sichere Beurteilung möglich ist. Bei der klinischen Verdachtsdiagnose einer Patellaluxation ist die Kernspintomographie zur Diagnosesicherung selten erforderlich, kann jedoch zur Beurteilung von Begleitverletzungen (z.B. Flake Frakturen) wertvolle Zusatzinformationen liefern. Bei klinisch unklarem Befund kann die Anzahl rein diagnostischer Arthroskopien deutlich gesenkt werden.
Die Verwendung von transkriptionellen Elementen des FXIIIA Gens zur Erhöhung der FVIII-Expression in megakaryozytischen und monozytischen Zellen. Berücksichtigt man den direkten Zugang zum Blutstrom, den immunologischen Hintergrund und die Beteiligung an der Blutgerinnung, wären Megakaryozyten und monozytische Zellen optimale Zielzellen für eine Gentherapie der Hämophilie A. Dennoch waren die Versuche, rFVIII in primären hämatopoetischen Zellen unter Verwendung eines CMV-Promoters zu exprimieren, bisher nicht effektiv. Ein Teil des Fehlschlagens wird der nur unzureichenden Transkription der CMVPromoter in hämatopoetischen Zellen zugeschrieben. Um die FVIII-Expression in hämatopoetischen Zellen zu verbessern, wurden regulatorische Elemente des FXIIIA-Gens in die FVIII-Expressionsvektoren einkloniert. Die Enhancer-Region (enh) und die 5’untranslatierte Region des FXIIIAGens wurden, einzeln und in Kombination, vor dem CMV-Promoter des Expressionplasmids pcDNA3.1 einkloniert. Zusätzlich zu den verstärkenden Elementen und den Promotern wurden sowohl B-Domänen-deletierter FVIII (BDD FVIII) als auch die Vollversion des FVIII („full length“ FVIII) in die Expressionsplasmide eingebaut. Die fertigen Vektoren wurden in die megakaryozytische Zelllinie K562, die humane embryonale Nierenzelllinie 293T und in CD14-Monozyten transfiziert. Als Methoden dienten die Elektroporation (Amaxa) und die Lipofektion (FuGene 6). Die Transduktionseffizienz wurde über fluoreszierende Proteine (EGFP-cDNA [N2]) gemessen, deren Sequenz in die Zellen als Kontrolle mittransfiziert wurde. Die FVIII-Expressionslevel wurden über chromogene Assays und RT-PCR analysiert. Mit dieser Studie war es uns möglich zu zeigen, dass die FVIII-Expressionsrate unter Verwendung der 5’untranslatierten Region des FXIIIA-Gens in Megakaryozyten und monozytischen Zellen signifikant gesteigert werden kann.
Für den Erfolg einer Wurzelkanalbehandlung ist die korrekte Bestimmung der Arbeitslänge essentiell. Die Möglichkeiten zur Arbeitslängenbestimmung reichen dabei von taktilen Methoden über verschiedene röntgenologische Methoden bis hin zur elektrischen Bestimmung der Arbeitslänge. Bislang war die Röntgenmesstechnik die gebräuchlichste Art der Wurzelkanallängenbestimmung. Der nachteilige Effekt von Strahlung auf das sich im Strahlengang befindende Gewebe ist hinlänglich bekannt. Der Wunsch der Patienten nach einer Reduktion von Strahlung auf das unbedingt notwendige Maß ist deshalb nachvollziehbar. Schon seit den sechziger Jahren sind daher elektrische Apex-Lokalisatoren (Endometriegeräte) als mögliche Alternative für die Wurzelkanallängenbestimmung im Gespräch. Ziel der vorliegenden Untersuchung war, durch die Gegenüberstellung der durch optische Bestimmung der apikalen Konstriktion ermittelten Arbeitslänge als Referenzwert einen objektiven Vergleich der Röntgenmesstechnik mit den Endometiegeräten der dritten und vierten Generation zu ermöglichen. Es sollte überprüft werden, ob die neuen Geräte-Generationen als gleichberechtigte Alternative zur bewährten Röntgenmesstechnik in Betracht kommen und die Entwicklung der vierten Geräte-Generation durch ein verändertes Funktionsprinzip tatsächlich eine weitere Verbesserung der Messgenauigkeit mit sich bringt. Hierzu wurden für die In-vitro-Studie einhundert extrahierte Zähne so vorbereitet, dass sowohl eine röntgenologische als auch eine endometrische Längenbestimmung möglich war. Die Studie setzte sich aus drei großen Arbeitsblöcken zusammen. Erstens die Bestimmung der optisch ermittelten tatsächlichen Zahnlängen, zweitens die röntgenologische Bestimmung der Zahnlängen und drittens die endometrische Längenbestimmung der Zahnproben. Die tatsächliche Zahnlängenbestimmung bis zur apikalen Konstriktion erfolgte hierbei mikroskopisch unterstützt. Für die röntgenologische Zahnlängenbestimmung wurde eine spezielle Röntgenvorrichtung konstruiert, die eine Reproduzierbarkeit aller Aufnahmen ermöglichte. Die Gesamtzahnlängenbestimmung erfolgte mittels Rechenformel. Im letzten Arbeitsblock wurde die endometrische Zahnlängenbestimmung vorgenommen. Mit Hilfe eingebetteter Zahnproben (Donnelly-Modell) konnte ein Stromkreis konstruiert werden, der endometrische Messungen in der Mundhöhle simuliert. Da bei allen drei Arbeitsblöcken die Gesamtzahnlängen bestimmt wurden, wurden durch die Subtraktion von pauschal einem Millimeter die ermittelten Werte in Arbeitslängen umgewandelt, um die letztlich interessante Gegenüberstellung mit den Referenzwerten vornehmen zu können. Die erhaltenen Messwerte zeigten im Vergleich zu den optisch ermittelten Referenzwerten der apikalen Konstriktion sowohl für die Röntgenmesstechnik als auch für alle drei Endometrie-Geräte hochsignifikante Unterschiede. Die Geräte der dritten Generation bewiesen sich hierbei jedoch als deutlich messgenauer als die Röntgenmesstechnik und das Endometriegerät der vierten Gerätegeneration. Das die vierte Generation vertretende Gerät, der Raypex der Firma VDW, schnitt in dieser Studie mit einer gemeinsamen Varianz von 96,6% am schlechtesten ab. Eine Analyse der Fehlmessungen lässt zudem auf eine Tendenz des Gerätes zur Überinstrumentierung schließen. Auch die Röntgenmesstechnik bestimmte in der vorliegenden Studie tendenziell eher Arbeitslängen, die über die apikale Konstriktion hinaus gingen. Dies bestätigte die Ergebnisse anderer unabhängiger Studien. Die Geräte der dritten Geräte-Generation, nämlich das Root ZX der Firma Morita und das Justy II der Firma Hager und Werken kamen trotz minimaler Tendenz zur Unterinstrumentierung den Werten der tatsächlichen Arbeitslänge mit einer gemeinsamen Varianz von 99,25 und 98,8% am nächsten. Klinisch relevant sind die ermittelten signifikanten Differenzen der Röntgenmesstechnik und dem Gerät der vierten Endometriegerätegeneration, dem Raypex, da diese Differenzen eine Tendenz der Technik, bzw. des Gerätes zur Überinstrumentierung beinhalten (+0,5mm bis +2,5mm), und damit der Erfolg einer Wurzelkanalbehandlung gefährdet ist. Die ermittelten Differenzen für das Root ZX und das Justy besitzen hinsichtlich ihrer nachgewiesenen Tendenz zur geringfügigen Unterinstrumentierung keine klinische Relevanz, da diese erstens absolut betrachtet seltener vorkommen und zweitens im Einzelfall geringfügiger (-0,5mm bis –1mm) vom Referenzwert abweichen. Als strahlenfreie Alternative zur Röntgenmesstechnik sind diese Geräte jedoch trotzdem nur bedingt zu sehen, da durch den Verzicht auf ein Röntgenbild, wichtige Zusatzinformation, wie Kanalanzahl und Kanalverlauf vorenthalten werden. Eine Kombination aus strahlenreduzierter Röntgenmesstechnik, mittels digitaler Röntgensysteme, und Endometrie scheint daher ein nützlicher Kompromiss auf der Suche nach einer strahlenreduzierten Alternativmethode zur Bestimmung der Wurzelkanallänge zu sein. Eine Reduktion auf nur zwei digitale Röntgenbilder während einer endodontischen Behandlung, nämlich einer endometrisch vorbereiteten Messaufnahme und einer aus forensischen Gründen unverzichtbaren digitalen Kontrollaufnahme wäre aufgrund der vorliegenden Ergebnisse denkbar.
Bei akuten oder chronischen Handgelenksbeschwerden stellt sich nach Anfertigung einer Röntgenaufnahme oft die Frage, welche diagnostische Maßnahme zur Ursachenklärung angeschlossen werden sollte. Übliche Untersuchungsmethoden sind das CT bei Verdacht auf ossäre Läsionen, die MRT bei Hinweise auf ligamentäre Störungen oder die diagnostische Handgelenksarthroskopie. Diese retrospektive Studie hat diese drei diagnostischen Maßnahmen gegenübergestellt und die CT und die MRT mit der diagnostischen Arthroskopie verglichen. Zu diesem Zweck wurden die Untersuchungsdaten von 34 Patienten, die im Zeitraum von 2001 bis 2006 in der Universitätsklinik Frankfurt am Main untersucht wurden ausgewertet. Dabei hat sich bestätigt, dass bei Verdacht auf knöcherne Läsionen, Knochenfehlstellungen oder Knochenanomalien ein Untersuchung mittels CT am sinnvollsten zur sichern Diagnosestellung ist. Im Vergleich von der CT und der diagnostischen Arthroskopie konnten alle 5 gesehenen ossären Schäden in beiden Verfahren erkannt werden. Die diagnostische Arthroskopie scheint also abhängig von der Lokalisation der Pathologie und dem gewählten arthroskopischen Zugang gleichwertig in der Diagnostik knöcherner Schädigungen zu sein. Zur Beurteilung von ligamentären Störungen, Knorpeldestruktionen oder Synovialitis, ist die CT im Gegensatz zur diagnostischen Arthroskopie aufgrund der eigenen Ergebnisse ungeeignet. Im Vergleich von MRT und diagnostischen Arthroskopie in der Bewertung von Knochenläsionen, können Bone bruise ausschließlich in der MRT, Frakturen der distalen Handwurzelreihe, aber in der MRT und der diagnostischen Arthroskopie erkannt werden. Störungen des Knorpels unterschiedlichen Ausmaßes, zeigten sich in der MRT doppelt so oft wie in der diagnostischen Arthroskopie, so dass die MRT in der eigenen Studie bei der Beurteilung des Knorpels der Arthroskopie überlegen war. Bei der Beurteilung von Ligamenten sind MRT und diagnostische Arthroskopie in der Lage gleichgut Schädigungen zu erkennen, sofern das Ligament im Zugangsbereich der Spiegelung liegt. Die MRT bietet also eine sehr gute Übersicht über wichtige Strukturen des gesamten Handgelenkes und lässt Pathologien oft schon früher erkennen als die diagnostische Arthroskopie. Vorteil der diagnostischen Arthroskopie und gleichzeitig Nachteil der MRT ist die Möglichkeit der anschließenden Therapie in derselben Sitzung. Nachteile der Arthroskopie sind die Invasivität, der Aufwand, die Kosten und dass je nach gewähltem Zugang nur ein Teil des Handgelenkes beurteilbar ist. Wichtig erscheinen zusammengefasst eine gute Anamnese, eine gezielte körperliche Untersuchung und die damit verbundene möglich exakte Verdachtsdiagnose. Dadurch ist es möglich unter Berücksichtung der Untersuchungsrisiken die Diagnostik und Therapie kostengünstig zu beeinflussen. Bei Verdacht auf ossäre Schäden wäre nach der Röntgenaufnahme ein CT sinnvoll. Finden sich auf dem Röntgenbild indirekte Anzeichen für Verletzungen anderer Genese und ist die Verdachtsdiagnose sehr wahrscheinlich und mittels Arthroskopie behandelbar, sollte sich direkt eine diagnostische Arthroskopie anschließen. Ist keine genaue Lokalisation der Handgelenksbeschwerden mit Erstellung einer Verdachtsdiagnose möglich, ist die Durchführung der MRT anzustreben. Zeigen sich hierbei verletzte Strukturen, die mittels Arthroskopie therapiert werden können, sollten beide Untersuchungen durchgeführt werden. Für die Zukunft wäre die Durchführung weiterer Studien unter Beachtung der zunehmend notwendigen Einsparungen im Gesundheitswesen sinnvoll. So könnten kostensparende Richtlinien aufgestellt und die Durchführung der bildgebenden Verfahren optimiert werden.
Anhand der Daten von 2394 Ureterorenoskopien, die innerhalb von 12 Jahren zur Diagnostik und Therapie von Erkrankungen des Harnleiters und des Nierenhohlsystems in der urologischen Klinik des Klinikums Fulda und der urologischen Klinik des St. Elisabethen-Krankenhauses in Frankfurt durchgeführt wurden, wurden in unserer Studie retrospektiv die Effektivität und die Risiken dieses Verfahrens untersucht. Aus den Ergebnisse und der zur Verfügung stehenden Literatur wurden die Gefahren im Detail identifiziert und zur Prävention von Komplikationen jeweils Strategien angeboten. Die Effektivität belief sich auf insgesamt 74% bei der Entfernung von Harnleitersteinen unabhängig von Lage und Größe des Steines und 69% bei der Diagnostik von Neoplasien im Harnleiter. Die größten Erfolge bei niedrigstem Risiko ließen sich bei Steinen im distalen Harnleiterdrittel erreichen (89%), während bei Steinen im mittleren und proximalen Harnleiterdrittel bei höherem operativen Risiko die Erfolgraten bei (80%) lagen. Die Risiken wurden anhand der aufgetretenen Komplikationen beurteilt. Die Gesamtkomplikationsrate unserer Untersuchung beläuft sich auf 18,5% und entspricht der in der zur Verfügung stehenden Literatur. Sie umfasst intraoperative sowie frühe und späte postoperative Komplikationen. Wir haben in der vorliegenden Studie die Ergebnisse und die entstandenen Komplikationen genau analysiert und die Gefahren aufgezeigt und kommen zur Schlussfolgerung: Die Ureterorenoskopie hat sich als effektives und kostengünstiges Verfahren zur Diagnostik und Therapie von Erkrankungen des Harnleiters und des Nierenhohlsystems etabliert. Eine noch kritischere Indikationsstellung, eine sorgfältige Vorbereitung des Patienten und des Operateurs samt OP- Personals, den ausschließlichen Einsatz von Miniscopen und ein bis ins Detail standardisiertes Vorgehen sind geeignet die Komplikationsrate der Ureterorenoskopie in Zukunft deutlich zu senken und die Sicherheit weiter zu erhöhen.
Ziel herkömmlicher Behandlungsmethoden chronischer oder traumatischer Knorpeldefekte ist die Wiederherstellung der Gelenkfunktion. Die Transplantation autologer Chondrozyten verspricht hier eine dauerhafte Korrektur des Knorpeldefekts. Ein Problem der autologen Chondrozytentransplantation (ACT) ist jedoch die Tatsache, dass die im Rahmen der ACT notwendige Invitro-Expansion der Chondrozyten oft mit einem Funktionsverlust im Sinne einer Dedifferenzierung in Fibroblasten bzw. einem Überwachsen durch Fibroblasten einhergeht. Im Rahmen dieser Dissertation sollte daher untersucht werden, inwieweit die Expansion von Chondrozyten auf eine Proliferation einzelner Vorläuferzellen zurückzuführen ist und ob sich die Frequenz von Vorläuferzellen in Chondrozytenbiopsaten quantifizieren lassen. Es zeigte sich, dass das Wachstum von Chondrozyten auf die Proliferation von Vorläuferzellen zurückzuführen ist, die unter den verwendeten Kulturbedingungen zur Ausbildung von Chondrozytenkolonien führen. Die Frequenz der koloniebildenden Einheiten (CFU-Ch) lag – in Abhängigkeit von den gewählten Kulturbedingungen – bei durchschnittlich 3,4–7,6 Kolonien pro 1000 Chondrozyten, wobei eine Beschichtung der Kulturplatten mit Kollagen und eine Substitution des Zellkulturmediums mit FGF zu einer hohen Korrelation zwischen der eingesetzten Zellzahl und der gemessenen Anzahl koloniebildender Einheiten (R2 = 0,9643) führte, die im Durchschnitt bei 7,6 CFU-Ch pro 1000 ausplattierter Chondrozyten lag. Bei Verwendung von Zellkulturmedien ohne Zytokinzusatz (DMEM) bzw. mit FGF- (CBM) oder TFG-β-Supplementation (CDM) zeigten sich deutlich unterschiedliche Ausprägungen der Chondrozytenkolonien in Bezug auf die Morphologie. So führte FGF-haltiges Medium zu einem ausgeprägten Wachstum fibroblastenähnlicher Zellen, während sich die Chondrozytenstruktur und Färbung mit Alcianblau am ehesten durch DMEM und TGF-β1-haltiges CDM erhalten ließ. Das hier etablierte Testverfahren erlaubt eine zuverlässige Quantifizierung von koloniebildenden Einheiten und könnte geeignet sein, Vorläuferzellen weiter zu charakterisieren, die zur Regeneration von funktionellem Gelenkknorpel beitragen.
Als chronisch entzündliche systemische Erkrankung mit dominanter Manifestation an den Gelenken kann die rheumatoide Arthritis in ihrem progredienten Verlauf mit den derzeit existierenden krankheitsmodifizierenden Antirheumatika oft nicht vollständig aufgealten werden. Dies hat irreversible Knorpeldestruktion und Knochenusuren mit schwerwiegenden Einbußen der Gelenkfunktion zur Folge. In der Literatur gibt es überzeugende Hinweise auf eine wichtige Rolle der T-Zellen in der Immunpathogenese der RA, die neben verschiedenen Mechanismen der erworbenen Immunität auch matrixdegradierende Prozesse der fibroblastenartigen Synoviozyten (FLS) propagieren. Die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus Makrophagen wie IL-1β, TNF-α und IL-18 führt wiederum zur Induktion der ebenfalls entzündungsfördernden T-Zell-Zytokine IL-2 und IFN-γ. Die Bedeutung von IL-17, einem anderen T-Zellzytokin, war zum Zeitpunkt der Durchführung dieser Arbeit noch nicht verstanden, und IL-23 war noch nicht entdeckt. In der vorliegenden Arbeit wurden periphere mononukleäre Zellen (PBMC) aus dem Venenblut (systemische Komponente) und der Synovialflüssigkeit (SFMC, lokale Komponente) von RA und Kontroll-Patienten (andere Formen der Arthritis) mittels Ficoll-Gradient Dichtezentrifugation separiert und die Subpopulationen von T-Zellen durch fluoreszierende Antikörper gegen die Oberflächenmerkmale CD4, CD8, CD45RA und CD45RO mittels FACS-Analyse identifiziert, um ihr Verteilungsmuster in den systemischen und lokalen Kompartimenten zu erfassen. Außerdem wurden T- Zellen bezüglich ihres Aktivierungsstatus durch Markierung mit anti-CD69-Antikörpern und das intrazelluläre Zytokinexpressionmuster (IL-2, IFN-γ, IL-10) nach Sekretionshemmung durch Monensin und anschließender Permeabilisierung der Zellen mittels Saponin auf Einzelzellniveau untersucht. Der Einfluss von autologen und allogenen FLS auf die T-Zellen hinsichtlich der oben genannten Aktivierungsparameter (CD69 und Zytokinexpression) wurde zudem in vitro an einem autologen und allogenen Kultur-System durch Koinkubation von peripheren mononukleären Zellen mit FLS von RA Patienten untersucht. Hierbei kamen FLS, die aus der Synovialmembran und aus der Synovialflüssigkeit gewonnen wurden, nach der 4. bis 5. Passage in der Langzeitkultur zum Einsatz. Eine präferentielle Akkumulation von CD45RO+ Memory T-Zellen wurde ex vivo sowohl in den Subpopulationen von CD4+ als auch CD8+ T Zellen in allen untersuchten Synovialflüssigkeiten unabhängig von der Arthritisform bzw. Grundkrankheit festgestellt. Außerdem zeigte sich sowohl bei RA- als auch bei Kontrollpatienten mit anderen Arthritisformen sowohl in den CD45RA+ naiven als auch CD45RO+ Memory CD4+ und CD8+ T-Zellen in der Synovialis im Vergleich zum Blut eine erhöhte CD69 Expression als Ausdruck eines frühen Aktivierungszustandes. Trotzdem konnte nur bei einem geringen Anteil dieser T-Zellen die Expression von IL-2 detektiert werden. Dies zeigt eine präferentielle Rekrutierung einwandernder Memory T-Helfer- und –Suppressorzellen ins Gelenk, aber eine zumeist inkomplette Aktivierung sowohl von naiven als auch von Memory T-Zellen bei RA- und Kontrollpatienten. Die Patienten mit RA und anderen Arthritisformen unterschieden sich jedoch hinsichtlich der Expression von IL-10, einem entzündungshemmenden Zytokin, und IFN-γ in den PB- und SF-T-Zellen. Hier schien vor allem die Subpopulation von CD8+ T-Zellen einen relevanten Beitrag zur gesteigerten IL-10-Expression zu leisten. Entsprechend konnte im Koinkubationsexperiment demonstriert werden, dass nur die CD8+ T-Suppressorzellen durch FLS komplett aktiviert und zu einer anhaltenden IL- , IFN-γ- und IL-10-Produktion stimuliert wurden, während FLS bei den CD4+ T-Helferzellen die Expression von IL-2 hemmten. Die Anwesenheit der Synovialisfibroblasten erzeugt somit bei den CD4+, nicht aber bei den CD8+ T-Zellen einen Anergiezustand. Daher scheinen FLS zu RA-typischen Zytokinexpressionsmustern in den CD4+ und CD8+ T-Zellen durch unterschiedliche Mechanismen (Aktivierung von CD8+ T-Zellen versus Anergie der CD4+ T-Zellen) beizutragen. Die Aktivierung von MHC-I-restringierten CD8+ T Zellen sowie die Regulation von MHC-II restringierten CD4+ T Zellen durch FLS führt zu einer Modulierung der TH1/Th2 Zytokinbalance im Sinne entzündungshemmender Regulationsmechanismen. Bei der schweren RA Synovialitis sind diese Mechanismen aber offensichtlich unzureichend, um den Entzündungsprozess effektiv zu kontrollieren.
Zahlreiche Arbeiten konnten bislang einen Zusammenhang zwischen Sexualhormonen und dem Glukosestoffwechsel nachweisen. Ziel der vorliegenden Promotionsarbeit war die Untersuchung, inwiefern Sexualhormone durch eine Verbesserung der Glukosehomöostase durch optimierte Insulinbehandlung bei männlichen und weiblichen Patienten mit Typ 1- und Typ 2-Diabetes beeinflußt werden. Gleichzeitig sollte untersucht werden, ob sich Unterschiede der Sexualhormone zwischen Patienten mit günstiger und solchen mit ungünstiger diabetischer Einstellung zeigen lassen. Als Unterscheidungsparameter wurde hierzu der HbA1c-Wert mit einer Schwelle von 7,0 % verwendet. Im Zeitraum von Januar 2001 bis Oktober 2002 wurden insgesamt 280 männliche und weibliche Patienten mit Typ 1- und Typ 2-Diabetes im Alter von 16 bis 87 Jahren (57 ±14 Jahre, MW ± Std-Abw) untersucht. Das Gesamtkollektiv wurde hinsichtlich Diabetestyp, Geschlecht und bei Frauen dem Menopausenstatus in Subgruppen unterteilt. Die Glukosehomöostase sollte durch individuell optimierte Insulintherapie innerhalb einer 12-tägigen klinischen Intervention mit stationärem Aufenthalt verbessert werden. Innerhalb des Kollektivs fanden sich vor Beginn der Intervention keine signifikanten oder relevanten Korrelationen zwischen den Sexualhormonen und Parametern der Glukosehomöostase. Im Vergleich der Sexualhormone zwischen Patienten mit günstiger und solchen mit ungünstiger diabetischer Voreinstellung fanden sich ebenfalls keine signifikanten und gleichzeitig klinisch relevanten Unterschiede, wohl aber zu den Literaturhinweisen passende auffällige Unterschiede ohne Signifikanz. Obwohl im Verlauf der Intervention alle Gruppen ihren Fruktosaminspiegel durchschnittlich gesenkt und damit als Schlußfolgerung ihre Glukosehomöostase verbessert haben, war der Effekt der Blutzuckerverbesserung auf die Sexualhormonspiegel sehr gering, desweiteren uneinheitlich und zum Teil gegensätzlich, so daß die Frage im Raum steht, ob der Zusammenhang zwischen Glukosehomöostase und Sexualhormonen tatsächlich so eng ist wie zuvor vermutet. Allerdings fanden sich in einigen Subgruppen sehr kleine Fallzahlen und die Ergebnisse dieser Subgruppen sind deshalb eventuell nicht aussagekräftig.
Das Bcr-Abl Onkogen kodiert für eine Nichtrezeptor-Tyrosinkinase, welche durch die aktivierte Abl-Tyrosinkinaseaktivität zur malignen Transformation hämatopoetischer Zellen führt. Bei etwa 95% der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) und etwa 30% der erwachsenen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) läßt sich das Bcr-Abl Onkogen nachweisen. Die Bcr-Abl positive ALL zeichnet sich dabei durch eine besonders schlechte Prognose trotz intensiver Polychemotherapie aus. Mit dem Abl-Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib steht eine kausale Therapieoption für Patienten mit Bcr-Abl positiver Leukämie zur Verfügung. Die ersten klinischen Studien begannen 1999. Dabei zeichnen sich jedoch Patienten mit CML in Blastenkrise und Patienten mit ALL durch eine hohe Rate an Therapieversagern aus. Dies betrifft sowohl das direkte Therapieversagen (sog. primäre Resistenz) als auch die frühzeitige Entwicklung von Rezidiven nach initialem Therapieansprechen (sog. sekundäre Resistenz). Das von der Leber synthetisierte Akute-Phase-Protein α1-saures Glykoprotein (AGP) bindet Imatinib mit hoher Affinität. Dies führt zur Verringerung der freien Imatinibkonzentration. Da Imatinib nur in freier Form aktiv von der Leukämiezelle aufgenommen wird, könnte die Serumkonzentration von AGP das Therapieansprechen auf Imatinib beeinflussen. Tierexperimentelle Daten konnten dies belegen. Daten bei Menschen liegen jedoch nur wenige vor. Überwiegend stammen diese Daten von Patienten mit CML in chronischer Phase, zudem sind die Ergebnisse teilweise wiedersprüchig. Ob die AGP Konzentration bei Patienten mit CML in Blastenkrise oder Bcr-Abl positiver ALL einen Einfluss auf die Wirkung von Imatinib hat, ist aufgrund fehlender Daten unklar. In dieser Arbeit konnte die Bedeutung des APG als Resistenzmechanismus und Prognosefaktor für die Behandlung von Patienten mit CML in Blastenkrise und Bcr-Abl positiver ALL sowohl in vitro als auch in vivo belegt werden. In vitro führten Patientenseren mit steigender Konzentration von AGP zu einer signifikanten Abschwächung der Wirkung von Imatinib auf die Bcr-Abl positive Zelllinie BV173. In vivo wurde der Zusammenhang zwischen der AGP Konzentration und dem Erfolg der Therapie mit Imatinib bei 42 erwachsenen Patienten mit Bcr-Abl positiver ALL (32 Patienten) bzw. CML in Blastenkrise (10 Patienten) untersucht. 25 Patienten (59,5%) erreichten unter der Therapie mit Imatinib als einziges zytoreduktives Medikament eine komplette Remission. Patienten, die eine komplette Remission erreichten, hatten signifikant niedrigere AGP Werte, als Patienten, die keine komplette Remission erreicht hatten. Ein AGP-Wert im Normbereich hatte einen positiven Vorhersagewert von 86% und eine Spezifität von 88% bezüglich des Erreichens einer kompletten Remission. Patienten mit erhöhten AGP Werten hatten verglichen mit Patienten mit normwertigen AGP Konzentrationen eine jeweils signifikant kürzere mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression (1,5 Monate vs. 4,9 Monate), kürzere mediane krankheitsfreie Überlebenszeit (1,4 Monate vs. 4,7 Monate), kürzere mediane Gesamtüberlebenszeit (3,9 Monate vs. 16,5 Monate) sowie niedrigere Fünfjahresüberlebensrate (4% vs. 36%). Damit belegt diese Arbeit mit dem bisher größten Patientenkollektiv und dem bisher längsten Beobachtungszeitraum die Bedeutung von AGP als Prognosefaktor für die Imatinibbehandlung von Patienten mit CML in Blastenkrise und Bcr-Abl positiver ALL und liefert einen Beitrag zum Verständnis der Resistenzentstehung. Möglicherweise könnte die Bestimmung von AGP in Zukunft zur Therapiestratifizierung beitragen.
Die autosomal rezessive Erkrankung Ataxia teleangiectasia ist durch eine stark erhöhte Inzidenz von Krebs charakterisiert. Das verantwortliche Genprodukt, das bei AT verändert, beziehungsweise funktionsuntüchtig ist, spielt eine entscheidende Rolle in der Zellzykluskontrolle, der DNA Reparatur und der Apoptose nach einem Doppelstrangbruch, der durch ionisierende Strahlung oder ROS induziert wurde. Neueste Studien haben gezeigt, dass n-3 PUFA, wie z.B. Eicosapentaensäure (EPA), in der Lage sind, Zellproliferation zu unterdrücken und Tumorwachstum durch Zellzyklusstopp und das Auslösen von Apoptose zu verhindern. Das Ziel dieser Arbeit war, den Einfluss von EPA auf die Entwicklung des Tumors bei Atm Knock-out Mäusen zu untersuchen. Folglich wurde im Verlauf dieser Studie die Latenzzeit der Tumorentstehung nach EPA Behandlung der Tiere analysiert. Aufgrund erhöhten oxidativen Stresses bei AT und der Auswirkung von ROS auf die Tumorinzidenz bei Atm Knock-out Mäusen, untersuchten wir ebenfalls die DNA-Oxidation der Versuchstiere. EPA zeigte keinen Effekt auf die Latenz der Tumorentstehung bei Atm defizienten Mäusen. Erklärungen für den negativen Effekt können in der eingesetzten Konzentration der PUFA oder dem genetischen Hintergrund der Erkrankung diskutiert werden. Die Bestimmung von oxidierter DNA legt aber die Vermutung nahe, dass EPA den oxidativen Stress bei AT verstärkt und der antiproliferative und chemopräventative Effekt der früheren in vitro Untersuchungen hierdurch nicht zum Tragen kommt. Eine Kombination von EPA und Antioxidantien ist möglicherweise eine Strategie um die Tumorenstehung im Atm Mausmodell zu inhibieren und Präventive Therapie für die Patienten zu entwickeln.
Der tägliche und jahreszeitliche Wechsel in den Lichtverhältnissen bedeutet für alle Lebewesen eine regelmäßige und fundamentale Veränderung ihrer Lebensbedingungen. Mit Hilfe einer inneren Uhr können Lebewesen regelmäßige Veränderungen ihrer Umwelt im Tagesgang und während des Jahres antizipieren. Diese Innere Uhr sitzt bei Säugetieren im hypothalamischen Nucleus suprachiasmaticus (SCN) und generiert einen zirkadianen Rhythmus, der durch Signale des retinohypothalamischen Traktes mit den Umweltbeleuchtungsbedingungen synchronisiert wird. Bei Wirbeltieren werden die Elemente, die an der Genierung von zirkadianen Zeitsignalen beteiligt sind zu einem spezifischen neuronalen Schaltkreis im Gehirn, dem photoneuroendokrinen System (PNS), zusammengefasst. Im PNS werden im Pinealorgan photoperiodische Signale in die zirkadian rhythmische Synthese des Neurohormons Melatonin umgesetzt. Dabei ist die vom zentralen Oszillator im SCN gesteuerte Freisetzung von Noradrenalin (NA) aus sympathischen postganglionären Nervenfasern in das Pinealorgan der entscheidende Reiz zur nächtlichen Ankurbelung der Melatoninbiosynthese. Melatonin wird ausschließlich in der Nacht gebildet und fungiert daher als ein Zeithormon. Unmittelbar nach der Synthese wird Melatonin in die Blutbahn abgegeben und liefert allen Zellen, die mit spezifischen Melatoninrezeptoren ausgestattet sind, die aktuelle Licht- und Zeitinformationen. NA bewirkt in allen untersuchten Säugetieren die Aktivierung des Schlüsselenzyms der Melatoninsynthese, der Arylalkylamin N-Acetyltransferase (AANAT). Die Transkription der Aanat wird durch eine cAMP-abhängige Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors CREB (cyclicAMP response element binding protein) eingeleitet. Der inhibitorische Transkriptionsfaktor ICER (inducible cAMP early repressor) ist in die Abschaltung der erhöhten Melatoninsyntese am Ende der Nacht involviert. Die Transkription von Icer erfolgt ebenfalls durch die NA-induzierte Aktivierung der cAMP-Signalkaskade. In Säugetieren, persistiert der Rhythmus der Melatoninausschüttung, wenn das Tier unter konstanter Dunkelheit gehalten wird, wird aber durch eine akute Lichtexposition während der Nacht unterdrückt. Beim Syrischen Hamster ist die photoperiodische Abhängigkeit der Melatoninsynthese für die Hemmung der hypothalamohypophysären-gonadalen Achse mit Beginn des Herbstes notwendig und sichert den optimalen Zeitpunkt z.B. für die saisonale Reproduktion, den Winterschlaf, die Migration oder den täglichen Schlaf. Allerdings kann im Unterschied zu Ratte und Maus beim Syrischen Hamster kein Anstieg der Melatoninkonzentration im Pinealorgan während des Tages induziert werden. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die fehlende Induzierbarkeit der Melatoninsynthese während des Tages beim Syrischen Hamster besser zu verstehen, und zu untersuchen, ob auch im Pinealorgan des Syrischen Hamsters, wie bei Ratte und Maus, der inhibitorische Transkriptionsfaktor ICER vorkommt und reguliert ist. Um die Nicht-Induzierbarkeit der Melatoninsynthese zu erklären wurde eine eventuelle Abhängigkeit der ICER Menge im Pinealorgan von der Photoperiode untersucht. Die Unterdrückung der Funktion der hypothalomo-hypophysären-gonadalen Achse unter Kurztag Photoperiode wurde durch die Gewichtsabnahme der Gonadengewichte bestätigt. Die immunhistochemische Analyse bestätigte das Vorkommen des ICER Proteins im Pinealorgan des Syrischen Hamsters und es konnte eine statistisch signifikante Korrelation zwischen der Dauer der Lichtperiode und der Expression des ICER Proteins gezeigt werden. Bei einer Langtag Photoperiode von 16 h Licht wurde ein schnellerer Anstieg und insgesamt höhere ICER Protein Werte als bei der Kurztag Photoperiode beobachtet. Unabhängig von der Photoperiode, waren die ICER Werte niedrig zum Beginn der Nacht und stiegen zum Ende der Nacht an. ICER Minimalwerte wurden in beiden Photoperioden 5 und 6 h nach Beginn der Dunkelperiode beobachtet und lassen sich durch einen aktiven Abbau erklären, der zeitgleich mit der NA-Ausschüttung aus den sympathischen Nervenendigungen stattfindet. Während der gesamten Lichtphase zeigte sich unabhängig von der Photoperiode ein erhöhter ICER Proteinspiegel im Pinealorgan des Syrischen Hamsters, der möglicherweise die Stimulation der Melatoninsynthese während des Tages im Unterschied zur Ratte und der Maus nicht ermöglicht. Die hier präsentierten Daten lassen sich gut in bereits erarbeitete Modelle der transkriptionellen Regulation des Aanat Gens und der posttranslationellen Mechanismen in der Regulation der Melatoninsynthese beim Nager einfügen. Sie zeigen, dass auch beim Syrischen Hamster die transkriptionelle Regulation der Melatoninbiosynthese eine wichtige Rolle zu spielen scheint und das darin offensichtlich der inhibitorische Transkriptionsfaktor des cAMP Signaltransduktionsweges, ICER, ähnlich wie bei Maus und Ratte, involviert ist. Weiterhin könnte die erhöhte Präsenz von ICER während des Tages erklären, warum zu dieser Zeit eine Aktivierung des cAMP-Signaltransduktionsweges nicht zu einem Anstieg der Melatoninbiosynthese führt.
Hintergrund: In den letzten Jahren wird die Laser-in-situ-Keratomileusis (LASIK) vermehrt zur Korrektur von Fehlsichtigkeiten eingesetzt. Ziel der vorliegenden Studie war es die Veränderungen der Hornhautvorder- und -rückfläche innerhalb eines Jahres nach LASIK zu untersuchen. Material und Methoden: Von April 2000 bis November 2001 wurde an der Klinik für Augenheilkunde der Johann Wolfgang Goethe-Universität LASIK-Operationen durchgeführt und 47 Patienten mit Myopie (von -1,25 dpt bis -9,25 dpt mit einem Astigmatismus <= -1,0) in diese Studie eingeschlossen. Das Patientenkollektiv umfasste Personen im Alter von 20 bis 57 Jahren, wobei das Durchschnittsalter 37,0 Jahre betrug. Der Eingriff wurde mit einem Excimer-Laser Modell Technolas Keracor 217 (Bausch & Lomb) durchgeführt. Als Keratom wird das Hansatome* (Bausch & Lomb) verwendet; der Flapdurchmesser betrug 9,5 mm. Die Patienten wurden prüoperativ, einen Monat postoperativ und ein Jahr postoperativ mit dem Orbscan II-Topographiegerät (Bausch & Lomb/Orbtek), welches Auskunft über Topographie der Hornhautvorder- und Hornhautrückfläche im dreimensionalen Raum sowie der Hornhautdicke gibt, untersucht. Ausgewertet wurden bei den Patienten zu den oben genannten Zeitpunkten die Brechkraft der Hornhautvorder- und -rückfläche mittels der axial-keratometrischen Karten und die Elevation mit Hilfe von Höhenkarten. Ergebnisse: Die Keratometrie der Hornhautvorderfläche zeigte initial nach LASIK eine Abnahme, dann aber eine geringe Zunahme während eines Jahres. Bei der Rückfläche ist eine progrediente Abnahme zu beobachten. Die Elevation der Hornhaut im Zentrum verändert sich nach LASIK folgendermaßen: sie nimmt initial postoperativ in der Hornhautvorderfläche ab, im Verlauf eines Jahres nimmt sie jedoch zu. Bei der Hornhautrückfläche wurde eine progrediente Zunahme der Elevation beobachtet. Mittels multipler Regressionsanalyse konnte gezeigt werden, dass erwartungsgemäß - die Veränderung der Keratometrie der Hornhautvorderfläche durch die Höhe des behandelten sphärischen Äquivalents beeinflusst wird. Eine Beteiligung weiterer Faktoren konnten in dieser Studie nicht signifikant nachgewiesen werden. Schlussfolgerung: Nach myoper LASIK zeigt sich von der Höhe des angestrebten sphärischen Äquivalentes abgesehen, kein Hinweis auf andere Faktoren, die die Veränderung der Hornhautvorder- und Rückfläche signifikant beeinflussen.
Das Hepatitis C-Virus (HCV) ist ein umhülltes RNA-Virus, das der Virusfamilie Flaviviridae angehört. Fast alle immunkompetenten Patienten bilden während einer HCV-Infektion multispezifische T-Zell-Antworten und neutralisierende Antikörper gegen verschiedene HCV-Hüllglykoproteine. Trotzdem sind sie nicht in der Lage, das Virus erfolgreich zu eliminieren. Etwa 70% der HCV-infizierten Patienten entwickeln eine chronische Infektion, die zu einer progressiven Leberschädigung führen kann. Aufgrund des Fehlens einer geeigneten in vivo oder in vitro Neutralisationsuntersuchung ist wenig über die humorale Immunantwort bzw. die Rolle und Bedeutung der neutralisierenden Antikörper bei der HCV-Infektion bekannt. Ein lang ersehntes Ziel in der HCV-Forschung ist die Entwicklung eines verlässlichen Virus-Systems zur Untersuchung der Interaktionen zwischen Zielzellen und HCV-Hüllglykoproteinen. In meiner Studie wurde die humorale Immunantwort bei 31 chronisch HCV-infizierten Patienten unter Anwendung von Hepatitis C-Pseudopartikeln (HCVpp) untersucht. Die untersuchten Patienten waren mit unterschiedlichen HCV-Genotypen infiziert, befanden sich zum Zeitpunkt der Untersuchung (Probeentnahme) in keiner Therapie und wiesen keine HIV- oder HBV-Koinfektion auf. Als Negativ-Kontrolle standen mir die Serum-Proben von 5 gesunden Probanden zur Verfügung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass man durch die Anwendung von Hepatitis C-Pseudopartikeln neutralisierende Antikörper bei chronisch HCV-infizierten Patienten nachweisen kann. Gesunde Probanden hingegen wiesen keine neutralisierenden Antikörper auf. Die zur Untersuchung der humoralen Immunantwort hergestellten HCV-Pseudopartikel hatten den Genotyp 1a. Die Serum-Proben der untersuchten Patienten in meiner Studie waren mit HCV-Genotypen infiziert, die sich zum Teil von dem eingesetzten HCVpp-Genotyp unterschieden. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Serum- Proben die Infektiösität der HCVpp mit nahezu gleicher Wirksamkeit reduzierten wie die Serum-Proben von Patienten, die mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert waren (kreuzreaktive Eigenschaft der neutralisierenden Antikörper). Im letzten Teil dieser Arbeit wurden die antikörpervermittelte Virusneutralisation und die CD4+- und CD8+-T-Zell-Stimulation bei 22 chronisch HCV-infizierten Patienten gleichzeitig miteinander verglichen. In meiner Studie zeigten 11 Patienten eine starke, 9 Patienten eine schwache und 2 Patienten keine HCV-Neutralisation. Die Ergebnisse der Virusneutralisation waren unabhängig von den Ergebnissen der T-Zell-Stimulation und den HCV-Genotypen. Auch bei fehlender T-Zell- Antwort konnte eine Neutralisation beobachtet werden. Das untersuchte Patientenkollektiv bestand hauptsächlich aus Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion, die weder zum Zeitpunkt der Untersuchung (Probeentnahme) noch anamnestisch eine Therapie unterzogen waren. Es gab lediglich zwei therapierte Patienten, die HCV-positiv (Non-Responder) waren. Sie zeigten beide eine starke Neutralisation bei starker CD8+-T-Zell-Antwort aber schwacher bzw. fehlender CD4+-T-Zell-Antwort. Andererseits zeigte ein Patient, der unter Therapie initial Responder war, eine starke T-Zell-Antwort in beiden CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten bei schwacher Neutralisation. Vermutlich aufgrund der kleinen Gruppe aber auch in Übereinstimmung mit anderen Studien konnte in meiner Studie keine relevante Korrelation zwischen der Neutralisationsstärke und der T-Zell-Antwort bzw. keine Übereinstimmung der Ergebnisse im Verlauf der Infektion beobachtet werden. Die Ergebnisse meiner Studie haben gezeigt, dass Hepatitis C-Pseudopartikel (HCVpp) geeignete Antigene für die Untersuchung der Aktivität der neutralisierenden Antikörper und die spezifische Stimulation der T-Lymphozyten sind. Die Vorteile dieser Untersuchungsmethode sind ihre leichte Handhabung, die hohe biologische Sicherheit durch replikationsinkompetente und somit vermehrungsunfähige virale Partikel und der eindeutige und schnelle Nachweis durch die standardisierte Durchflusszytometrie. Mit dieser Methode kann eine Untersuchung der HCV-Infektion bzw. -Neutralisation auf reproduzierbare und einfache Weise erfolgen.
Auch 30 Jahre nach der Geburt des ersten „Retortenbabys“ Louise Brown im Jahr 1978 bleibt für viele Paare der Wunsch nach einem eigenen Kind unerfüllt, und ihre Hoffnungen richten sich auf moderne Techniken assistierter Reproduktion. Die Reproduktionsmedizin hat seitdem immense Fortschritte gemacht und neue Chancen eröffnet. Mit diesen Chancen ist indessen zugleich eine Fülle neuer Herausforderungen verbunden, deren moralische und rechtliche Implikationen erheblich sind. Der vorliegende Band vereint Beiträge zweier Tagungen, die im Jahr 2007 vom »Forum für Ethik in der Medizin Frankfurt am Main e.V.« gemeinsam mit der »Arbeitsgruppe Reproduktionsmedizin und Embryonenschutz in der Akademie für Ethik in der Medizin« sowie vom »Zentrum für Medizinrecht« der Universität Göttingen veranstaltet wurden und welche die aktuelle Debatte um die Reproduktionsmedizin und ihre Möglichkeiten aufgreifen. Sie wenden sich den Errungenschaften und Problemen assistierter Fortpflanzung im Allgemeinen zu, widmen jedoch ihr Augenmerk speziell donogenen Techniken (Eizellspende, Samenspende, Embryospende) sowie dem Kinderwunsch in besonderen Situationen (etwa körperliche Behinderung, letale Erkrankung eines Partners, gleichgeschlechtliche Lebensgemeinschaften).
Ziel: Evaluation der transpulmonalen Chemoembolisation TPCE als symptomatisches, palliatives Verfahren für die Therapie inoperabler primärer und sekundärer Lungentumoren. Material und Methoden: 69 Patienten (46 Männer, 23 Frauen; Durchschnittsalter: 60,9 Jahre) mit primären und sekundären Lungentumoren wurden mittles TPCE im Zeitraum von 2001 bis 2005 in durchschnittlich 3,36 Sitzungen (Range: 2 - 10 Sitzungen) behandelt. Dabei litten 17 Patienten (14 Männer, 3 Frauen; Durchschnittsalter: 64,5 Jahre; Range: 44 - 78 Jahre) an inoperablen primären Lungentumoren, 52 weitere (32 Männer, 20 Frauen, Durchschnittsalter: 59,8 Jahre; Range: 33 - 83 Jahre) zeigten Metastasen verschiedenen Ursprungs. Nach Punktion der Vena femoralis wurden die tumorversorgenden Pulmonalarterien selektiv sondiert und unter Ballonprotektion 5 - 10 mg Mitomycin C und 5 - 10 ml Lipidol sowie Microspheren (Spherex) (Durchmesser: 20 - 70 μm) appliziert. Pro Sitzung wurden Läsionen nur eines Lungenlappens behandelt. Die Diagnose und Auswertung erfolgte im 4-Wochen-Intervall mittels nativer sowie kontrastmittelverstärkter, computertomographischer Bildgebung. Das Follow-up erstreckte sich hierbei über einen Zeitraum von sechs Monaten bis zu zwei Jahren für Patienten mit primären Tumoren; für Patienten mit sekundären Tumoren lag die Nachsorgezeit zwischen sechs Monaten und 2,25 Jahren. Ergebnisse: Die Behandlung wurde von allen Patienten ohne größere Nebenwirkungen und Komplikationen toleriert; Laborparameter wurden nicht relevant beeinflusst. Eine hohe sowie moderate Lipiodolaufnahme konnte in 17 Fällen (24,6%) computertomographisch verifiziert werden, während sich in 52 Fällen (75,4%) eine niedrige Lipiodolaufnahme zeigte. Nach Beurteilung morphologischer Kriterien wurde eine Volumenreduktion der embolisierten Areale bei 20 Patienten (29,0%) um im Mittel 13,9 ml (53,9%) erreicht, während sich bei 14 Patienten (20,3%) eine Größenkonstanz zeigte. In 35 Fällen (50,7%) kam es zu einer Volumenzunahme der behandelten Tumoren. Hierbei betrug das durchschnittliche Tumorwachstum 29,4ml (131,0%). Schlussfolgerung: Die transpulmonale Chemoembolisation (TPCE) stellt eine gut verträgliche palliative Therapiemaßnahme zur Reduzierung der Tumorvolumina bei Patienten mit primären und sekundären Lungentumoren dar.
Einleitung: Das kolorektale Karzinom ist die zweithäufigste Karzinomart bei Frauen und Männern. Ziel dieser Studie war die Beschreibung der Morbidität und Mortalität nach standardisierter tiefer anteriorer Rektumresektion mit Anlage eines protektiven Ileostomas bei Patienten mit Rektumkarzinom. Sekundäres Studienziel war der Vergleich des vorbeschriebenen, standardisiert behandelten Kollektivs mit Daten aus der Literatur, in welchen zur Behandlung des Rektumkarzinoms eine Resektion desselben ohne Anlage eines protektiven Ileostomas erfolgt ist. Material und Methoden: Ein von 2000 bis 2005 therapiertes Patientengut aus 30 Männern und 20 Frauen des Klinikums Offenbach wurde detailliert retrospektiv aufgearbeitet und mit den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen verglichen. Die Altersgrenzen zum Zeitpunkt der Rektumresektion lagen bei 27 und 84 Jahren, der Altersmedian betrug 68. Die tiefe anteriore Rektumresektion ist die heutzutage präferierte Operationsmethode von Karzinomen des mittleren und, ganz besonders, des distalen Rektumdrittels. Ein Ileostoma dient dem Schutz der tiefen Anastomose. Ergebnisse: Bei 5 Patienten kam es zu intraoperativen Komplikationen. Häufigste Komplikation war eine Anastomoseninsuffizienz (n = 3), die bei der intraoperativen Dichtigkeitsprüfung offensichtlich wurde. In allen Fällen wurde die Anastomose intraoperativ neu angelegt beziehungsweise übernäht. Die postoperativen Komplikationen wurden im eigenen Kollektiv unterteilt nach allgemeinen und speziellen Komplikationen erfasst, wobei 16 Patienten eine allgemeine beziehungsweise 24 eine spezielle Komplikation zu beklagen hatten. Bei insgesamt 28 Karzinomträgern kam es zu einer Komplikation. Chirurgisch dominierten Wundheilungsstörungen und intraabdominelle Abszesse. Zu einer Leckage der Anastomose kam es im postoperativen Verlauf bei 3 Patienten. In 11 Fällen musste re-interventioniert werden. Bei 9 Patienten war eine Re-Operation erforderlich, während bei 2 Patienten eine CT-gesteuerte Punktion erfolgte. Im Durchschnitt (Mittelwert) betrug die Krankenhausverweildauer 30 ½ Tage. 48 Patienten des Krankenguts konnten das Krankenhaus verlassen, 2 Patienten verstarben während der postoperativen Behandlung. 14 Patienten hatten eine stomaimmanente Komplikation zu beklagen. Häufigstes Stoma-bezogenes Ereignis war eine Verwachsung des Intestinums mit der Stoma-zuführenden Ileumschlinge. Von diesen 8 Fällen mussten 2 operativ versorgt werden. Weitere Stoma-bezogene Ereignisse waren parastomale Abszesse (n = 3), parastomale Ekzeme (n = 2), parastomale Hernien (n = 2) und ein Stomaprolaps. 25 Ileostomaträger entschlossen sich, ihren künstlichen Darmausgang rückverlagern zu lassen. Die anderen 25 entschlossen sich dagegen, beziehungsweise war es bei einigen auf Grund des Allgemeinzustandes oder vorherigen Versterbens nicht möglich, die Rückverlagerung durchzuführen. Schlussfolgerung: Der Vergleich der eigenen Ergebnisse mit denen anderer Studien zeigt, dass das Auftreten einer Anastomoseninsuffizienz durch die Anlage eines protektiven Stomas nicht gänzlich verhindert werden kann, obwohl in dieser Studie die Rate mit 6% sehr gering war. Wichtiger erscheinen in diesem Zusammenhang die möglichen Folgen einer Leckage. Es wird deutlich, dass Patienten mit einem protektiven Ileostoma weniger gravierende Folgen zu beklagen haben und signifikant seltener re-operiert werden müssen. Auch die Stoma-bezogene Morbidität ist ein wichtiger Punkt in der Bewertung der Daten, wobei sich die Inzidenz schwerer Komplikationen als gering erwies. Auch wenn die meisten Stoma-bezogenen Komplikationen gelinde und selbstlimitierend verlaufen, bleibt die Inzidenz von schweren Komplikationen und die Rate an Re-Operationen bedeutend. Eine Optimierung der perioperativen Versorgung, besonders bei älteren Patienten, könnte jedoch die Inzidenz von Komplikationen bei Stoma-Patienten reduzieren. Nicht von der Hand zu weisen ist die auch in dieser Studie festgestellte Tatsache, dass eine gewisse Anzahl von Patienten ihr Ileostoma dauerhaft behält. Dies hat diverse Gründe, jedoch sollte jeder Patient vor dem Eingriff auf diese Möglichkeit hingewiesen werden, da ein dauerhaftes Stoma einen Einfluss auf die individuelle Lebensqualität hat. Des Weiteren muss auf die geringe Anzahl der Patienten im eigenen Krankengut eingegangen werden. Die statistische Aussagekraft mancher Ergebnisse ist daher begrenzt, wobei die sorgfältige Auswertung anderer Studien eine präzise Analyse der Materie gewährleistet hat. Beide Eingriffe, Anlage und Rückverlagerung eines Ileostomas, sind mit gewissen Risiken verbunden. Jedoch erscheinen die Folgen einer möglichen Komplikation bei Patienten ohne protektives Ileostoma im Vergleich deutlich schwerwiegender. Die Wahrscheinlichkeit eines letalen Verlaufs infolge einer Anastomoseninsuffizienz wird durch ein vorgeschaltetes Ileostoma beträchtlich reduziert. Schließlich bestärkt die Analyse der gewonnenen Daten und ihr Vergleich mit den angeführten Studien die eigene Ansicht, dass ein operatives Vorgehen mit Anlage eines protektiven Ileostomas die beste Methode zur Behandlung eines tiefen Rektumkarzinoms darstellt und die Indikation zur Anlage eines solchen Stomas weit gestellt werden sollte.
In einer retrospektiven Analyse von 94 Fällen wurde unter besonderer Berücksichtigung des Kyphosewinkels eine Empfehlung zur Therapie der Spondylitis herausgearbeitet. Die Patienten waren in den Jahren 1991 bis einschließlich 1997 aufgrund einer Spondylitis an der Orthopädischen Universitätsklinik Friedrichsheim in Frankfurt am Main in stationärer Behandlung. Die Ergebnisse wurden durch Auswertung der Krankenakten, Ausmessung der Röntgenbilder und einer Nachuntersuchung von 61 Patienten im Mittel von 4,6 Jahren nach dem stationären Aufenthalt erhoben. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 56 Jahren. Von 94 Fällen waren 12 spezifische und 82 unspezifische Spondylitiden. Der Erregernachweis gelang in 49% der Fälle; Staphylococcus aureus war der am häufigsten nachgewiesene Keim (46%). Mycobacterium tuberculosis wurde bei 6 Patienten kulturell (13%) und in 9 Fällen histologisch (10%) nachgewiesen. Bei der Nachuntersuchung war die Beurteilung der Schmerzfreiheit in der ventralen und dorso-ventralen Patientengruppe identisch. Beide Methoden hatten den größten Anteil an schmerzfreien Patienten. Eine neurologische Symptomatik zu Therapiebeginn hatten 25 Patienten. Am Therapieende hatte sich bei 16 Patienten die Neurologie vollständig zurückgebildet. Zu einer Teilrückbildung der Neurologie kam es in 4 Fällen, und bei 5 Patienten wurden zur Rückbildung der Neurologie keine Angaben gemacht. Die Blutsenkungsgeschwindigkeit und das C-reaktive Protein waren zu Behandlungsbeginn erhöht, und die Leukozyten lagen im Normbereich. 9 Patienten wurden konservativ behandelt. 34 Patienten wurden einer ventralen Spondylodese zugeführt und 37 Patienten wurden dorso-ventral operiert. Weitere 14 Patienten wurden von dorsal mittels Fixateur interne stabilisiert. Bei 8 der 14 Patienten wurde der Entzündungsherd von dorsal ausgeräumt, und 9 der 14 Patienten bekamen zusätzlich dorsal, dorso-lateral oder transpedikulär Knochenspäne implantiert. Die durchschnittliche Knochenspaneinbauzeit war bei den ventralen und dorso-ventralen Spondylodesen etwa gleich lang (Brustwirbelsäule 5 respektive 5,4 Monate, Lendenwirbelsäule 3,8 respektive 3,9 Monate). Die durchschnittliche radiologische Ausheilung der Spondylitis bei den dorsalen Spondylodesen und den konservativ behandelten Patienten dauerte ebenfalls etwa gleich lang (Brustwirbelsäule 6,9 respektive 7,8 Monate, Lendenwirbelsäule 4,4 respektive 5 Monate). Für die Dauer des Knochenspaneinbaus scheint eine zusätzliche dorsale Stabilisierung unbedeutend. In den Fällen, bei denen eine Ausräumung des Entzündungsherds und Knochenspanimplantation erfolgte, ließ sich eine schnellere knöcherne Ausheilung der Spondylitis erkennen. Demzufolge scheint die Herdausräumung mit konsekutiver Knochenspanimplantation wesentlich für die Ausheilung der Spondylitis zu sein. Die Durchbauungsrate der nochenspanspondylodesen lag in allen Gruppen jeweils bei 100% (vorausgesetzt ein zeitlich kompletter, radiologischer Verlauf eines Patienten lag zur Beurteilung vor). Eine intraoperative Aufrichtung der kyphosierten Wirbelkörper gelang in 71 von 85 Fällen (84%). Die größten effektiven Korrekturgewinne wurden mit der dorso-ventralen Spondylodese erzielt (Vergleich präoperativ zu follow-up). Der größte Korrekturverlust entstand in den ersten drei postoperativen Monaten. Postoperative Korrekturverluste traten bei den ventralen Spondylodesen bis zu 3 Monaten, bei den dorso-ventralen Spondylodesen bis zu 6 Monaten und bei den dorsalen Spondylodesen über 6 Monate hinaus auf. Ursache hierfür ist die noch mangelnde Tragfähigkeit des im Umbau befindlichen Gewebes. Eine Ausheilung der Spondylitis trat in allen Fällen ein. Zwei Patienten entwickelten 1 Jahr respektive 1,5 Jahre später ein Rezidiv (2%). Basierend auf den Erkenntnissen dieser Arbeit ist die dorso-ventrale Operation zur Therapie der Spondylitis zu favorisieren. Durch die ventrale Spondylodese kommt es zu einer beschleunigten Ausheilung der Spondylitis. Eine intraoperative Aufrichtung des erkrankten Wirbelkörpersegments kann die Statik der Wirbelsäule wiederherstellen respektive erhalten. Eine Progredienz der Kyphose wird damit dauerhaft verhindert. Außerdem können Schmerzen und neurologische Defizite schnell behoben werden. Mit einem Fixateur interne kann das Operationsgebiet von dorsal gesichert werden. Eine Frühmobilisation des Patienten wird ermöglicht, was im Hinblick auf Komplikationen durch Immobilisation insbesondere bei älteren oder multimorbiden Patienten wesentlich erscheint. Weiterhin erlaubt die intraoperative Probeentnahme eine Erregerbestimmung mit zugehörigem Antibiogramm und eine histologische Diagnose. Bei geringer knöcherner Destruktion kann eine alleinige ventrale Operation mit Herdausräumung und Knochenspanimplantation ausreichend sein. Eine mehrwöchige Phase der postoperativen Immobilisation sollte bei diesem Vorgehen berücksichtigt werden. Eine konservative Therapie empfiehlt sich bei Patienten, deren Ausmaß der Erkrankung (knöcherne Destruktionen) sehr gering ist, oder die aufgrund ihres Allgemeinzustands nicht operabel sind.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Störungen der Atem-, Sprech-, Stimm- und Schluckfunktion bei Patienten mit diagnostiziertem Morbus Parkinson. Diese Störungen zeigen sich in einem komplexen Erscheinungsbild, welches durch die charakteristische Körperfehlhaltung geprägt ist und sich in besonderer Weise über die Muskulatur der Schulter-, Hals-, und Kopfregion auf die funktionellen Abläufe der Atmung, des Sprechens und der Stimme auswirkt. Mit dieser Untersuchung sollte gezeigt werden, wie mit einem strukturierten und körperorientierten Therapieansatz, bei dem verschiedene Therapiemethoden kombiniert zum Einsatz kamen, auf dieses multikausale Erscheinungsbild eingewirkt werden kann. Während des Beobachtungszeitraums vom Februar 1997 bis August 1997 wurden im Rahmen einer Rehabilitationsmaßnahme 60 Patienten, mit einem Altersschnittvon 67;3 Jahren, zum Therapiebeginn untersucht und ausführlich zu den Störungen der Atmung, des Sprechens, der Stimme und des Schluckens befragt. Für die Auswertung wurde das Störungsbild in zwei funktionelle Gruppen unterteilt. In Gruppe eins wurden die orofazialen Störungen, also die Schluckstörungen, die Hypersalivation, die Sensibilität und die Mundmotorik dargestellt. In Gruppe zwei wurden die Störungen der Atmung, des Sprechens und der Stimme nach Schweregraden dargestellt. Die Patienten wurden mit dem beschriebenen Therapieansatz therapeutisch versorgt und die so gewonnen Ergebnisse aus zwei Messzeitpunkten retrospektiv evaluiert. Dabei ging es erstens um die Frage, inwieweit über einen körperorientierten Ansatz die Störungen der Atmung, des Sprechens, der Stimme und des Schluckens therapeutisch zu beeinflussen sind. Zweitens ob es möglich ist, über die Arbeit am Körpertonus und der Körperhaltung die Voraussetzungen für funktionelle Bewegungsabläufe zu schaffen, um diese für die Patienten auch spürbar und "übbar" zu machen. Drittens sollte geklärt werden, ob sich verschiedene Funktionskreise mit anderen Bewegungsabläufen trainieren lassen um so die Patienten über basale Übungen in die komplexen motorischen Abläufe der Atmung, des Sprechens, der Stimme und des Schluckens zu führen. Erste Ergebnisse dieser Untersuchung werden dargestellt und diskutiert.
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist charakterisiert durch einen Differenzierungsblock sowie aberrante Selbsterneuerung („self-renewal“) hämatopoetischer Vorläuferzellen im Knochenmark (Grignani, 1993). Bei Patienten mit akuter Promyelozyten-Leukämie (APL), einem Subtyp der AML, bezeichnet als M3 gemäß FAB(„French-American-British“)-Klassifikation, ist dieser Phänotyp induziert durch die spezifischen Leukämie-assoziierten chromosomalen Translokationen t(15;17) sowie t(11/17). Beide involvieren einen identischen Anteil des Retinsäure-Rezeptors Alpha (RAR-Alpha) und jeweils entweder Gene der Promyelozyten-Leukämie (PML) oder promyelozytäre Zinkfinger (PLZF). Durch homologe Oligomerisierung, vermittelt durch die PCC(“coiled-coil”)-Domäne beim PML (Grignani, 1999) und die BTB/POZDomäne beim PLZF (Benedetti, 1997), formieren die Fusionsproteine PML/RAR und PLZF/RAR-Alpha in vivo HMW(“high molecular weight“)-Komplexe (Melnick, 1999). Im Vergleich zum RAR-Alpha von Wildtyp-Zellen zeigen diese erhöhte Affinität zu “Histone-Deacetylase-Recruiting-Nuclear- Corepressor”-Komplexen, was über aberrante Rekrutierung der Histon- Deazetylase zu konstitutiver Hypoazetylierung der Histone und schließlich zur Blockade der Transkription von Genen, die für eine Ausdifferenzierung von hämatopoetischen Vorläuferzellen bedeutsam sind, führt. Gegenstand der vorliegenden Dissertation ist das molekulare Targeting der Oligomerisierungsdomänen von PML/RAR-Alpha und PLZF/RAR-Alpha in vitro. Hierfür werden retrovirale Vektoren mit artifiziellen Fusionsgenen kloniert. Diese bestehen aus jeweils PCC-ABL oder POZ-ABL, welche sich aus der ABLKinase des Philadelphia-Chromosoms BCR/ABL und den spezifischen Oligomerisierungsdomänen von PML/RAR-Alpha und PLZF/RAR-Alpha zusammensetzen sowie den Peptiden PCC und POZ mit analogen Strukturen zu diesen Domänen. Fusionen der ABL-Kinase mit den Oligomerisierungsdomänen von PML und PLZF führen wie bei BCR (Beissert, 2003) zur konstitutiven ABLAktivität und vermitteln IL-3-unabhängiges Wachstum von Ba/F3-Zellen (murine Pro-B-Zelllinie). Die jeweils koexprimierten Peptide lagern sich an die analogen Proteinstrukturen von PCC-ABL und POZ-ABL an und stören deren homologe Oligomerisierung, was die IL-3-Unabhängigkeit gänzlich aufhebt. Dies wird über Wachstumskurven, Durchflusszytometrie (FACS) und Westernblot gezeigt. Folgend werden Vektoren zur Koexpression der kompletten APLcharakterisierenden Fusionsgene PML/RAR-Alpha und PLZF/RAR-Alpha zusammen mit identischen Peptiden kloniert, um mit diesen Sca1+/lin--selektionierte, murine, hämatopoetische Stammzellen zu infizieren. Deren Differenzierungsgrad wird über Zählung der Kolonien-formenden Einheiten (“Colony Forming Units” - CFUs), über deren Kolonie-Morphologie, deren Zytologie sowie Stammzell- und Differenzierungsoberflächenmarker bestimmt. Die Kontrollen mit alleiniger Expression der Fusionsproteine sowie zusammen mit vertauschten Peptiden zeigen die bekannte Morphologie von Promyelozyten, während die Koexpression der interferierenden Peptide zu deutlich akzelerierter Ausdifferenzierung führt. Eine erhöhte Replating-Effizienz durch die aberrante Fähigkeit zur Selbsterneuerung, eine typische Eigenschaften leukämischer Blasten, wird unter Einfluss interferierender Peptide nicht beobachtet. Hierfür wird ursächlich eine Störung der HMW-Komplex-Bildung beschrieben. Die Fusionsproteine PML/RAR-Alpha und PLZF/RAR-Alpha werden durch dieses Targeting über Westernblot nicht mehr nachgewiesen und somit als proteasomal degradiert angenommen. Das Vorliegen der Fusionsgene von PML/RAR-Alpha und PLZF/RAR-Alpha in den bei diesen Experimenten verwendeten Zellen kann auf RNA-Ebene über RT-PCR gezeigt werden. Zusammenfassend beschreibt die Koexpression von spezifischen Peptiden, die mit Oligomerisierungsdomänen von Fusionsproteinen, wie hier PML/RAR-Alpha und PLZF/RAR-Alpha, interferieren, einen neuen, vielversprechenden Ansatz bei der Therapie von Leukämien.
Bei Investigator Initiated Trials (IITs) werden alternative risikoadaptierte Monitoring-Strategien in Abhängigkeit vom individuellen Studiendesign und dem Risikoprofil diskutiert, um bei oft restriktiven Ressourcen eine den gesetzlichen Vorgaben genügende Qualität der Studiendurchführung und der Daten zu gewährleisten. Aufgrund einer Literaturanalyse sollten in der vorliegenden Arbeit Untersuchungen ausgewertet werden, in denen quantitative Aussagen zu Datenqualität und Prüfplan-Compliance in klinischen Prüfungen gemacht wurden. Bei der Interpretation der Ergebnisse sollten die implementierten Qualitätssicherungsmaßnahmen berücksichtigt werden. Aufgrund einer systematischen Recherche in MEDLINE konnten 21 Publikationen identifiziert werden, bei denen die Daten- und Prozessqualität in klinischen Prüfungen untersucht, die Qualität durch Überprüfungen mit Source Data Verification vor Ort oder Überprüfung übermittelter Quelldaten in der Studienzentrale ermittelt wurde und quantitative Informationen zu den Bereichen Datenqualität, Protokoll-Compliance oder Defizite bei Einwilligungserklärungen vorlagen. Die Mehrzahl der Untersuchungen ist drei Organisationen zuzuordnen: European Organization für Research and Treatment of Cancer (EORTC) (n=7), National Cancer Institute (NCI) (n=7) und Untersuchungen der Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) (n=4). Darüber hinaus wurden drei Untersuchungen weiterer Studiengruppen identifiziert. Die Untersuchungen wurden im Zeitraum von 1981 bis 2003 publiziert. Überwiegend wurden in der Literatur onkologische Studien betrachtet (n=19), wobei die Radiotherapie im Vordergrund stand (n=8). Für die EORTC-Studien wurde in der Regel eine gute Datenqualität berichtet (80-90% korrekte Daten). Punktuelle Probleme wurden im Hinblick auf die Protokoll-Compliance und das Berichten von Nebenwirkungen/schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen festgestellt. Eine gute Qualität wurde ebenfalls bzgl. des korrekten Einschlusses von Patienten beobachtet. Durch das NCI wurde ein standardisiertes Audit-System eingeführt und innerhalb von kooperativen Studiengruppen implementiert. Im Rahmen dieser Audits wurden verschiedene Kriterien überprüft und eine überwiegend gute Datenqualität und Protokoll-Compliance festgestellt. Mängel wurden in ca. 5% der Fälle im Hinblick auf die Einwilligungserklärung, die korrekte Anwendung der Einschlusskriterien, Protokollverletzungen, bei der Ermittlung des Zielkriteriums, der Erfassung der Toxizität, der adäquaten Datenlieferung und bei der Datenverifikation beobachtet. In einzelnen Untersuchungen ergaben sich Probleme mit der Behandlungscompliance (10-20%), bei Protokollabweichungen im Hinblick auf die Arzneimitteldosis (10%) und bei der Drug Accountability (15%). Von der TROG wurde ein Qualitätssicherungsprozess implementiert, der auf zentralem Monitoring von kopierten Quelldaten basiert. Durch den Qualitätssicherungsansatz der TROG konnten schwerwiegende Probleme mit der Protokoll-Compliance unter 10% gesenkt werden, ebenso konnte eine gute Datenqualität mit einer Fehlerrate unter 5% erreicht werden. Die korrekte Handhabung von Ein- und Ausschlusskriterien stellte in Einzelfällen ein Problem dar. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die in dem Review erfassten Studiengruppen von einer guten Datenqualität und einer guten bis moderaten Protokoll-Compliance berichten. Diese basiert nach Aussage der Autoren im wesentlichen auf etablierten Qualitätssicherungs-Prozeduren, wobei das durchgeführte Audit ebenfalls einen potentiellen Einflussfaktor darstellt. Geringe Probleme wurden in der Regel im Hinblick auf die Einwilligungserklärung, die korrekte Handhabung der Ein- und Ausschlusskriterien und die Datenqualität beobachtet. In einzelnen Studien gab es jedoch Probleme mit der Protokoll-Compliance. Insgesamt hängen Anzahl und Art der Mängel von dem Studientyp, dem Qualitätsmanagement und der Organisation der Studiengruppe ab. Wissenschaftsbetrug wurde nur in sehr wenigen Fällen durch die Audits festgestellt. Die vorgelegten Informationen beziehen sich nahezu ausschließlich auf etablierte Studiengruppen; bezüglich Datenqualität und Protokoll-Compliance außerhalb der Studiengruppen liegen kaum Informationen in der Literatur vor. Bei der Bewertung der Ergebnisse sollte berücksichtigt werden, dass es sich zum Teil um Eigenauswertungen der Studiengruppen und nicht um unabhängige externe Prüfungen (z.B. externe Audits) handelt. Inwieweit die Ergebnisse einer konsequenten Überprüfung nach derzeitigen Good Clinical Practice (GCP) – Regeln standhalten würden, kann aus der Analyse nicht beantwortet werden. Aus der vorliegenden Literaturanalyse ergeben sich Konsequenzen für die Planung einer prospektiven kontrollierten Studie zum Vergleich unterschiedlicher Monitoring-Strategien. Wesentlicher Einflussfaktor für die Datenqualität und Protokollcompliance in einer klinischen Studie ist das Qualitätsmanagement. Dieses Qualitätsmanagement umfasst neben Monitoring zahlreiche andere Maßnahmen. Um zu einer Bewertung von Monitoringstrategien kommen zu können, müssen daher alle Qualitätssicherungsmaßnahmen im Rahmen einer Studie berücksichtigt werden. Für den Vergleich unterschiedlicher Monitoringstrategien sind geeignete Zielparameter zu definieren (z.B. schwerwiegende Defizite bzgl. Ein- und Ausschlusskriterien, Sicherheit). Die vorliegende Analyse ergibt, dass bei gutem Qualitätsmanagement ohne umfassendes vor Ort Monitoring schwerwiegende Fehler nur mit relativ niedriger Häufigkeit festgestellt wurden. Unterschiede zwischen Monitoringstrategien könnten, gegeben ein funktionierendes Qualitätsmanagementssystem, sich als quantitativ gering erweisen. Testet man auf Äquivalenz von Monitoringstrategien, sind nur niedrige Differenzen zu akzeptieren, was wiederum eine Auswirkung auf die Fallzahlplanung hat. Weiterhin muss berücksichtigt werden, dass zur Feststellung der Auswirkung unterschiedlicher Monitoringstrategien auf die Sicherheit der Patienten und die Validität der Daten im Rahmen einer kontrollierten Untersuchung ein unabhängiges Audit notwendig ist. Dabei ist zu berücksichtigen, dass ein Audit bereits einen möglichen Einflussfaktor für die Datenqualität und Protokoll-Compliance darstellen kann, und damit eine Bewertung des Nutzens einer Monitoringstrategie erschwert werden könnte. Schlüsselwörter: systematisches Review, Datenqualität, Protokoll-Compliance, klinische Studie
Das klarzellige Nierenzellkarzinom (RCC) ist bei eier Inzidenz von 9 / 100 000 vor allem gekennzeichnet durch seine hohe Mortalität. Die Ursache dafür ist multifaktoriell, eine späte Diagnose, lokal fortgeschrittenes Wachstum, Fernmetastasierung und das Fehlen einer suffizienten Chemo-, bzw. Immunotherapie spielen eine entscheidende Rolle. Der Mangel an therapeutischen Optionen erfordert weitergehende Forschungsmaßnahmen zur Aufklärung der Tumormetastasierungsstrategien und zur Entwicklung antitumoraler Therapien. Migration und Extravasation werden als essentielle Parameter des Metastasierungsprozesses beschrieben. In einem modellhaft geschaffenen Metastasierungsszenario wurde das dynamische Verhalten von Integrinrezeptoren bei der Adhäsion von Tumorzellen am Gefäßendothel oder der Matrix beobachtet. Zu diesem Zweck wurden mehrere Nierentumorzelllinien, teilweise auch unter Blockade- oder Stimulationsbedingungen, diesem Interaktionsprozess ausgesetzt. Die Zellen wurden in biologischen Assays, fluorometrisch, mittels konfokaler Laserscanmikroskopie und mikrobiologisch auf der RNA-, der Protein- und der zellulären Ebene bezüglich Veränderungen von Protoonkogenen, Tumorsuppressoren und Adhäsionsmolekülen untersucht. Der Nachweis auf RNA-Ebene erfolgte mittels PCR, auf der Protein-Ebene mit Hilfe von Western-Hybridisierung und Durchflusszytometrie. Ferner wurden im Rahmen dieser Arbeit funktionelle Adhäsionsstudien und Verdrängungsassays auf Endothelzellen und Matrixproteinen durchgeführt, um mögliche Unterschiede der Malignität in Bezug auf das Migrationsverhalten der Nierentumorzellen aufzuzeigen. Dabei konnte erstmalig eine transiente Integrinrezeptorreduktion auf Nierentumorzellen nach Kontakt zum Endothel mit einer sich anschließenden Re-Expression nachgewiesen werden. Für einen umschriebenen Zeitraum wird die Zell-Zell- und Zell-Matrix-Adhäsion der Tumorzellen reduziert. Dieser Adhäsionsverlust ist verbunden mit einem schnellen und reversiblen Verlust der Integrin-Subtypen α2β1, α3β1 und α5β1. Begleitend wurde eine reduzierte Expression intrazellulärer Signalkaskadenproteine wie PKCδ, PKCε, PKCγ, MEK1, ERK1, p38, p38 phosph., JNKphosph., JNK und RACK1 beobachtet. Zusammen scheinen diese Prozesse in eine dynamische Tumorzell-Migrationsstrategie involviert zu sein. Mutmaßlich spielen die dynamischen und reversiblen Veränderungen des Integrin Rezeptorprofils eine wichtige Rolle im Bereich der Tumorzellinvasion, indem die Zellen von einem adhäsiven Zustand weg, hin zu einem motilen und invasiven Status transformiert werden. Eine einzelne Zelle kann sich so im Sinne einer Metastase aus dem initialen Tumoraggregat loslösen, ein gleiches Phänomen für die Migration der Tumorzellen aus dem Gefäßsystem in das Zielgewebe wird vermutet. Allerdings muss besonders herausgestellt werden, dass die Dynamik der transendothelialen Invasion auch integrin-unabhängige Phasen beinhaltet, die ganz offensichtlich für eine zielgerichtete Motilität verantwortlich ist. Während dieser Interaktion von Tumorzellen mit Zellen des Gefäßsystems konnten außerdem morphologische Veränderungen der Tumorzellen im Sinne eines Entdifferenzierungsprozesses beobachtet werden. Der Auslöser dieses Effektes ist durch weitere Forschungsaktivitäten zu klären. Aufgrund der multifunktionalen Wirkungsweise der Integrinrezeptoren erscheint als therapeutisches Ziel die Wiederherstellung der ursprünglichen, physiologischen Integrinbalance anzustreben. Weniger die Expressionsdichte eines einzelnen Integrintyps, als vielmehr die Balance, respektive Dysbalance mehrerer Integrin-Untereinheiten reguliert Zell-Zell und Zell-Matrix Interaktionen und trägt dadurch zur Prävention der Disseminierung des lokal fortgeschrittenen bzw. metastastasierten Nierenzellkarzinomes bei.
Stent-Implantation und endovaskuläre Brachytherapie bei peripherer arterieller Verschlußkrankheit
(2008)
Zur interventionellen Therapie der pAVK wurde folgendes Verfahren untersucht: An 30 Patienten wurden Stenosen und Verschlüsse der Femoral- und Poplitealregion mit Stents versorgt und endovasculär mit Iridium 192 mit 12 Gy bestrahlt. Unter Verwendung von Angiographien, Farbduplex-Untersuchungen und Doppler-Quotienten-Bestimmungen wurden die primären und sekundären (nach einer weiteren nicht-chirurgischen Intervention) Offenheitsraten bestimmt. Der Vergleich mit den in einer Metaanalyse [46] gefundenen primären und sekundären Offenheitsraten nach Stent-Implantation ergab keinen Vorteil unserer Methode. Bei der Untersuchung von Untergruppen ergaben sich jedoch folgende signifikante Unterschiede: -Ältere Patienten (>70 Jahre) profitieren stärker von der Methode als Jüngere -Nicht-Hypertoniker profitieren stärker als Hypertoniker -Patienten nach vorhergegangener PTA profitieren stärker als Nicht-Vorbehandelte -Patienten mit langstreckigen Verschlüssen profitieren im Vergleich zu nicht Bestrahlten. Diese Ergebnisse, sowie mögliche Verbesserungen der Methode (Ermittlung der optimalen Dosis, Quellenzentrierung, kontinuierliche Antikoagulation) wären an einem größerem Patientenkollektiv mit Kontrollgruppe zu untersuchen.
Die genaueste Darstellung der anatomischen Verhältnisse und pathologischer Veränderungen der Prostata gelingt durch den Einsatz einer Kombination von einer Endorektal und Phased-Array-Oberflächenspule, wie sie auch für die Untersuchungen im Rahmen der vorliegenden Studie verwandt wurde (95; 96). In 70 – 80 % aller Fälle entsteht das Prostatakarzinom in der peripheren Zone (24; 33; 51; 93) und führt in der MRT zu einer charakteristischen Signalabsenkung (24). Prostatakarzinomherde von weniger als 4 mm Größe können in der MRT nicht zuverlässig erkannt werden (83), und andere Krankheitsprozesse können prostatakarzinom-ähnliche Veränderungen in der peripheren Zone hervorrufen, da sie ebenfalls zu Signalabsenkungen führen (42). In diesem Zusammenhang ist die chronische granulomatöse Prostatitis ebenso zu nennen wie BPH-Knoten in der periphere Zone oder eingeblutete bzw. narbig veränderte Bezirke bei Zustand nach Prostatabiopsie (24; 33; 42; 93). Außer in Fällen mit eindeutiger makroskopischer Kapselüberschreitung, die in der MRT relativ sicher identifiziert werden kann, bleibt die Interpretation einer signalabgesenkten Läsion in der peripheren Zone in gewissem Maße subjektiv. Ein exaktes Staging des Prostatakarzinoms ist für eine Therapieentscheidung unerlässlich, da davon abhängt, ob eine kurative radikale Prostatektomie durchgeführt werden kann oder nicht. Die Diagnose eines Prostatakarzinoms wird nach wie vor am einfachsten und kosteneffektivsten durch die Kombination von Messung des Serumwertes des Prostata-spezifischen Antigens (PSA), digitaler rektaler Untersuchung (DRE) und durch transrektalen Ultraschall (TRUS) gesteuerter Biopsie gestellt (69). Mithilfe der histologischen Untersuchung von Biopsiematerial kann sowohl die Ausdehnung des neoplastischen Prozesses als auch der Malignitätsgrad des Karzinoms durch Ermittlung des so genannten Gleason-Scores abgeschätzt werden. Im Gegensatz zu diesen klaren diagnostischen Richtlinien wird die Auswahl des Therapieverfahrens nach wie vor kontrovers diskutiert, da die Erkrankung einen langsamen, subklinischen Verlauf nehmen kann und weil keine eindeutigen Richtlinien über das dem jeweiligen Karzinomstadium angemessene Therapieverfahren existieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die TRUS mit Biopsieentnahme eine Hauptrolle in der Diagnostik des Prostatakarzinoms spielt, beim lokalen Staging jedoch die MRT einen entscheidenden Beitrag zur Beantwortung der Frage leisten kann, ob ein Karzinom auf die Prostata beschränkt ist oder die Organgrenzen bereits überschritten hat. Das weitere Schicksal von Patienten mit unklarem klinischen Befund kann also wesentlich vom korrekten und rechtzeitigen Einsatz der Magnetresonanztomografie abhängen, die beim Staging des Prostatakarzinoms die höchste Genauigkeit aller Untersuchungsmodalitäten bietet, wenn sie mit hoher Bildqualität durchgeführt wird und die Befundung der Bilder durch einen erfahrenen Radiologen erfolgt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurden die MRT-Bilder von 81 Patienten mit histologisch gesichertem Prostatakarzinom vor einer radikalen Prostatektomie retrospektiv analysiert. Bei den MRT-Bildern, die in dieser Arbeit analysiert wurden, handelte sich um die T2-gewichtete MRT-Bilder. Auf T2-gewichteten Bildern zeigt die periphere Zone ein homogen helles Signal, das mit der dünnen außen liegenden signalarmen Prostatakapsel kontrastiert. Nach innen ist eine Abgrenzung zur in gemischter Signalintensität dargestellten Pseudokapsel, der zentralen Zone und der Übergangszone möglich (33; 36; 56). Diese T2-gewichteten MRT-Bilder wurden anhand folgender MRT-Kriterien analysiert: * Obliteration des rektoprostatischen Winkels * Irregulär konturierte Kapsel * Großflächiger Kontakt des Tumors zur Prostatakapsel * Asymmetrische Darstellung des neurovaskulären Bündels Bereits in vorhergehenden Studien wurden diese MRT-Kriterien von verschiedenen Autoren untersucht, wie z. B. von Yu et al (95). In dieser Studie wurden die Obliteration des rektoprostatischen Winkels und die Asymmetrie des neurovaskulären Bündels als diejenigen Parameter identifiziert, die die größte Aussagekraft für ein extrakapsuläres Wachstum besitzen. Bei allen Patienten wurden zusätzlich die klinischen Parameter „ präoperativer PSAWert “ und „bioptischer Gleason-Score“ telefonisch von den überweisenden Urologen ermittelt und in die Gesamtanalyse mit einbezogen. Mittels ROC-Analysen wurden optimale Grenzwerte des bioptischen Gleason-Scores und des präoperativen PSA-Wertes zur Unterscheidung eines T3 von einem T2-Tumor ermittelt. Durch Berechnung einer vorwärts gerichteten logistischen Regression wurden dann diejenigen Parameter ermittelt, die einen signifikant unabhängigen Beitrag zur Vorhersage des Tumorstadiums leisten. Als Resultat unserer Arbeit konnte gezeigt werden, dass die "Obliteration des rektoprostatischen Winkels" als radiologischer Parameter und "ein bioptischer Gleason-Score" von größer oder gleich 7 signifikant unabhängige Prädiktoren eines kapsel-überschreitenden Wachstums vom Prostatakarzinom darstellen. Die übrigen von uns analysierten Parameter leisteten darüber hinaus keinen weiteren Beitrag zum präoperativen Staging. Aufgrund des Ergebnisses der vorliegenden Arbeit ist es in Zukunft möglich, das MRT-basierte Staging des Prostatakarzinoms zu standardisieren und somit robuster zu gestalten. Aufgrund der reduzierten Parameter ergibt sich zudem eine erhebliche Vereinfachung der Bildanalyse.
S1P ist ein bioaktives Lipid, welches die Migration und Proliferation von Endothelzellen durch die Aktivierung des S1P-Rezeptors (EDG-Rezeptor) mit beeinflusst. Auch bei der SDF-1 induzierten Migration und beim Knochenmarkshoming von CD34+ Zellen spielt S1P eine Rolle. FTY720 ist ein synthetisches Analogon von S1P. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass endotheliale Progenitor Zellen (EPCs), gewonnen aus Patienten mit einer vorbestehenden KHK, durch Inkubation von S1P oder FTY720, verbesserte Neovaskularisation in der hinterlaufischämischen, athymischen Nacktmaus zeigen. Demgegenüber war die endogene Neovaskularisationkapazität, bei induzierter Hinterlaufischämie, von Mäusen mit S1P3 -/- stark eingeschränkt im Vergleich zu den Wildtyp-Varianten. Auch vermindert war der Blutfluß von Knochenmarkszellen, gewonnen aus S1P3 -/- Mäusen, transplantiert in hinterlaufischämische, athymische Nacktmäuse. Die Behandlung der KMZs mit S1P-Rezeptor- Agonisten führte zu keiner gesteigerten Erholung des Blutflusses. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass S1P und FTY720 den CXCR4-Rezeptor und JAK2 phosphorylieren. Ebenfalls aktiviert wird die Src-Kinase. Bei Verwendung von Zellen, gewonnen aus CXCR4 +/- Mäusen, zeigt die Inkubation von S1P oder FTY720 keine Verbesserung in der Invasions- und Neovaskularisationskapaziät. Durch Vorinkubation des Src-Kinase-Familien-Inhibitors PP2 konnte aufgezeigt werden, dass die Phosphorylierung von CXCR4 von der Src-Familie abhängig ist. Auch funktionell betrachtet, führt die Vorinkubation von PP2 zu einer ausgeprägten Erniedrigung der Invasionskapazität bei Inkubation mit S1PRezeptoragonisten. In Knochenmarkszellen, gewonnen aus S1P3 -/- Mäusen, kommt es zu keiner Src-Kinase-Phosphorylierung. Auch kommt es in den embryonalen Mausfibroblasten (MEF-Zellen) zu keiner JAK2-Kinase-Phosphorylierung, nach Inkubation von einem S1P-Rezeptoragonisten. Auf diesen Zellen wird kein S1P3-Rezeptor exprimiert, wie FACS-Analysen zeigten. Dies spricht für eine Aktivierung des CXCR4-Rezeptors über den S1P3-Rezeptor. Diese Doktorarbeit zeigt, dass S1P und FTY720 den CXCR4-Signalweg beeinflussen. So könnten sie bei Zelltherapiestudien als pharmakologisches Mittel benutzt werden, um die in ihrer Funktion eingeschränkten EPCs oder KMZs von Patienten mit einer bestehenden KHK zu verbessern.
Die Privatisierung von Krankheitskosten durch erhöhte Zuzahlungen, informelle Leistungsverweigerungen in der GKV sowie das Nebeneinander von gesetzlicher und privater Krankenversicherung bei einer wachsenden Kluft zwischen beiden Systemen haben die sozialen und die räumlich-zeitlichen Barrieren zur Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen für sozial schwache Gruppen erhöht. Damit wächst die Gefahr, dass die Krankenversorgungspolitik zu einer eigenständigen Ursache für die Verstärkung und Aufrechterhaltung gesundheitlicher Ungleichheit wird. Gleichzeitig werden die Möglichkeiten der gesetzlichen Krankenversicherung, durch verbesserte Prävention zu einer Verringerung gesundheitlicher Ungleichheit beizutragen, nur unzureichend genutzt. So liegt die Teilnahmequote von Personen mit niedrigem Sozialstatus an zahlreichen Maßnahmen der Krankheitsfrüherkennung, insbesondere bei der Krebsvorsorge, nach wie vor deutlich unter dem Durchschnitt. Mit der Novellierung des § 20 SGB V im Jahr 2000 hat zwar auch die Verminderung der sozialen Ungleichheit von Gesundheitschancen Eingang in das Zielsystem der GKV gefunden. Allerdings geht dieses Ziel nur teilweise in die Präventionspraxis der Krankenkassen ein. Nach wie vor existieren zahlreiche Hürden bei der Implementierung von Maßnahmen der kontextgestützten Verhältnisprävention.
Studienziel: Der Stellenwert des abdominellen Ultraschalls bei Patienten mit Morbus Crohn (MC) ist bei aktivem Krankheitsverlauf hinsichtlich morphologischer Veränderungen gut untersucht. Im Gegensatz dazu gibt es nur wenige Analysen hinsichtlich Patienten ohne Krankheitsaktivität. In der vorliegenden Studie wurden Patienten mit MC unabhängig von Krankheitsaktivität oder Symptomen einbezogen und hinsichtlich sonographischer abdomineller intestinaler und extraintestinaler Befunde untersucht. Ein weiterer Schwerpunkt lag dabei auch bei der Detektion einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC), die bekanntermaßen häufig gleichzeitig bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) auftritt. Eine periportale Lymphadenopathie bei Patienten mit PSC ist in der Literatur beschrieben, deren Prävalenz und Ursache bei Patienten mit CED aber unklar. In einem weiteren Studienteil wurde die Genauigkeit der abdominellen Sonographie bei der Detektion einer perihepatischen Lymphadenopathie bei Patienten mit CED untersucht. Methode: Bei 255 Patienten mit MC (117 m, 138 w, Altersdurchschnitt 38 ±14 Jahre) erfolgte eine sonographische Untersuchung des Abdomens mit Beurteilung der Darmwand des Dünn- und Dickdarms. Lagen pathologische Befunde vor, kamen weiterführende diagnostische und gegebenenfalls auch therapeutische Methoden (z.B. Endoskopie, Computertomographie, Biopsie oder Operation) zum Einsatz. Die Krankheitsaktivität wurde mittels Crohn Disease Activity Index (CDAI) bestimmt. Außerdem wurden 310 Patienten mit CED hinsichtlich periportaler Lymphadenopathie (Größe, Anzahl) sonographisch untersucht. Parallel erfolgte eine laborchemische Erhebung von Cholestaseparametern. Eine virale Ursache oder Autoimmunhepatitis wurde bei erhöhten Leberfunktionsund Cholestaseparametern ausgeschlossen. In Folge wurde das Vorliegen einer PSC durch eine endoskopisch retrograde Cholangiographie (ERC) evaluiert falls serologisch keine anderweitige Ursache gefunden werden konnte. Ergebnis: Bei 46/255 (18 %) der Patienten mit MC konnte sonographisch eine transmurale Entzündungsreaktion (TMR) des Darmes mit oder ohne Fistelbildung nachgewiesen werden. Dabei zeigten 29/46 (63 %) der Patienten einen aktiven (CDAI > 150) und 17/46 (37 %) der Patienten einen inaktiven Krankheitsverlauf (CDAI ≤ 150). Bei den Patienten ohne Krankheitsaktivität und TMR waren sonographisch 4 interenterische, 7 blind endende bzw. perirektale Fisteln und bei 6 Patienten eine isolierte TMR nachweisbar. Die gleichzeitig erhobenen sonographischen Befunde anderer Organe hatten bei 25/255 (10 %) eine diagnostische Konsequenz und eine therapeutische Konsequenz bei 9/255 (4 %) Patienten. Eine perihepatische Lymphadenopathie konnte sonographisch bei 27/310 (9 %) Patienten detektiert werden, bei 9 (33 %) von diesen war serologisch eine Virus- oder Autoimmunhepatitis als Ursache nachweisbar. Bei den verbleibenden 18 Patienten konnte bei fast allen (17/18, 94 %) Patienten mittels ERC eine PSC nachgewiesen werden. Pathologische Cholestaseparameter wurden bei 43/310 (14 %) bestimmt, von diesen konnte bei 5 (12 %) Patienten eine Virus- oder Autoimmunhepatitis als Ursache diagnostiziert werden. Die bei den verbleibenden 38 Patienten durchgeführte ERC zeigte bei 15 (39 %) Patienten das Vorliegen einer PSC. Entsprechend war nach Ausschluss einer Virus- oder Autoimmunhepatitis der sonographische Nachweis einer periportalen Lymphadenopathie für das Vorliegen einer PSC genauer als die konventionell durchgeführte Bestimmung der Cholestaseparameter (PPV 94 % und 39 % [p < 0,001]). Zusammenfassung: Die routinemäßig durchgeführte abdominelle Sonographie bei Patienten mit CED kann pathologische Befunde mit diagnostischer und therapeutischer Konsequenz bei symptomatischen und auch asymptomatischen Patienten erheben. Sie stellt somit eine leicht verfügbare und wertvolle Screeningmethode dar. Der sonographische Nachweis einer periportalen Lymphadenopathie stellt, nach Ausschluss einer anderen hepatischen Ursache, einen hohen prädiktiven Indikator zur Diagnose einer gleichzeitig bestehenden PSC dar.
Der Prozess der europäischen Integration wirkt zunehmend auf die Gestaltung der Gesundheitssysteme der Mitgliedstaaten ein. Die von der Kommission und dem EuGH vorangetriebene Anwendung des europäischen Binnenmarkt- und Wettbewerbsrechts auf die Gesundheitspolitik hat zur Folge, dass marktlichen Steuerungsprinzipien ein Primat gegenüber staatlicher und korporatistischer Regulierung eingeräumt wird. Die gesundheitspolitische Gestaltungskompetenz liegt bei den Mitgliedstaaten, diese haben jedoch die „vier Freiheiten“ bzw. das europäische Wettbewerbsrecht zu beachten. Das Prinzip der Solidarität spielt in den europäischen Verträgen dagegen nur eine untergeordnete Rolle. Solidarität erscheint im europäischen Diskurs als ein Wert, der für die Europäische Union einen wichtigen Bezugspunkt darstellt, ohne dass er eine rechtlich verbindliche Form erhalten hat. Im Resultat entscheidet daher die Auslegung des Solidaritätsprinzips durch den Gerichtshof darüber, ob solidarische Elemente in der nationalen Gesundheitspolitik mit dem europäischen Recht vereinbar sind. Dieser Mechanismus beruht nicht auf demokratisch organisierten Meinungs- und Willensbildungsprozessen, sondern ist Gegenstand schwer prognostizierbarer richterlicher Interpretationskunst.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Durchführung, Sicherheit und Verträglichkeit wiederholter niedrig-dosierter Allergenbelastungen im bronchialen Provokationsmodell bei leichten allergischen Asthmatikern untersucht. Die klinischen Symptome, die Lungenfunktion und bronchiale Hyperreagibilität wurden vor, während und nach der Belastung gemessen. Darüber hinaus wurde untersucht, inwieweit eine Diät reich an mehrfach ungesättigten Fettsäuren einen protektiven Effekt auf die Entzündung und Symptomatik bei Asthmatikern haben kann. Die vorliegende Studie sollte folgende Fragen klären: - Ist eine wiederholte niedrig-dosierte Allergenbelastung sicher? - Kommt es zu klinischen Symptomen und einem FEV1-Abfall? - Haben n-3 PUFA einen protektiven Effekt auf die klinischen Symptome bei Hausstaubmilbenallergikern mit leichtem Asthma bronchiale? - Verstärkt wiederholte niedrig-dosierte Allergenbelastung die bronchiale Hyperreagibilität? Und wenn ja, wie stark ist der Einfluss von n-3 PUFA? Zur Klärung dieser Fragestellungen wurden insgesamt 30 junge Erwachsene in die Studie eingeschlossen (16 Frauen, 14 Männer, mittleres Alter 24,0 ± 2,1 Jahre). Die Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert: Gruppe A entsprach der Verum-gruppe (n-3 PUFA-Mischung angereichert mit EPA 450 mg/Tag, DHA 180 mg/Tag, GLA 60 mg/Tag und STA 60 mg/Tag; n=15), Gruppe B entsprach der Placebo-gruppe (Fettsäuremischung bestehend aus gesättigten und einfach ungesättigten Fettsäuren, n=15). Insgesamt wurden die Patienten über einen Zeitraum von fünf Wochen mit der jeweiligen Fettsäuremischung supplementiert. In den letzten beiden Wochen der Einnahme wurde werktags täglich mit einer errechneten Dosis (FEV1-Abfall um 5%) an Hausstaubmilbenallergen (Dermatophagoides farinae bzw. Dermatophagoides pteronyssinus) eine bronchiale Provokation durchgeführt. Aufgrund eines unzureichenden Anstiegs des exhalierten NO (eNO) im Laufe der ersten Woche der niedrig-dosierten Allergenbelastungen (eNO < 30ppb) wurden sieben Patienten aus der Studie ausgeschlossen (vier männliche und drei weibliche Patienten; vier aus der Placebo- und drei aus der Verumgruppe). Diese Patienten wurden als Non-Responder auf den applizierten Entzündungsreiz betrachtet und werden in den nachfolgenden Statistiken nicht berücksichtigt. Die niedrig-dosierte Allergenbelastung wurde von allen Patienten gut vertragen. Während des gesamten Studienzeitraumes berichteten lediglich vier Patienten der Placebogruppe an manchen Studientagen über Husten, drei dieser Patienten hatten diese Beschwerden während der Phase der niedrig-dosierten Allergenbelastungen. Sowohl in der Verum- als auch in der Placebogruppe war der Gebrauch kurzwirksamer beta2-Agonisten während der beiden Wochen niedrig-dosierter Allergenbelastungen dementsprechend sehr gering. Beide Gruppen wiesen über den gesamten Studienzeitraum weder innerhalb noch zwischen den Gruppen signifikant unterschiedliche mittlere FEV1-Basiswerte (Maßeinheit Liter ± SEM: Verumgruppe: 4,27 ± 0,26; Placebogruppe: 4,24 ± 0,23) oder eine signifikant gesteigerte bronchiale Hyperreagibilität (p > 0,4) auf. Der maximale mittlere FEV1-Abfall (± SEM) innerhalb 30 Minuten nach niedrig-dosierter Allergenbelastung lag bei 10,11 % (± 1,92) in der Verum- und 9,63% (± 2,08) in der Placebogruppe und war zu keinem Zeitpunkt signifikant zwischen den Gruppen. Der während der niedrig-dosierten Allergenprovokationen erwünschte regelmäßige mittlere FEV1-Abfall in Höhe von jeweils fünf Prozent wurde weder in der Verum- noch in der Placebogruppe erzielt, sondern lag im Mittel bei 5,93% (± 2,14) in der Verum- und 5,46% (± 1,75) in der Placebogruppe. In beiden Gruppen stieg das exhalierte NO (eNO) während der Phase der niedrig-dosierten Allergenbelastungen signifikant. In der Verumgruppe war diese Erhöhung jedoch geringer ausgeprägt und die eNO-Werte (± SEM) waren über den gesamten Studienzeitraum niedriger. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren signifikant bei Visite 6 (Verumgruppe: 91,27 ppb ± 16,72; Placebogruppe: 153,73 ppb ± 21,05; p < 0,05) und Visite 7 (Verumgruppe: 68,07 ppb ± 11,35; Placebogruppe: 117,44 ppb ± 18,84; p < 0,05). Die vorliegende Studie konnte zeigen, dass wiederholte niedrig-dosierte Allergenbelastungen ohne Probleme durchführbar sind und dennoch Zeichen bronchialer Entzündung (Anstieg des eNO) hervorrufen können. Das Fehlen klinischer Symptome bei der Mehrzahl der Patienten zeigte, dass ein leichtgradiges Asthma bronchiale klinisch stumm verlaufen kann und die bronchiale Entzündung dennoch permanent durch repetitive Allergenbelastung unterhalten wird. Darüber hinaus lieferte vorliegende Arbeit weitere Hinweise, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren (n-3 PUFA) eine antientzündliche Wirkung besitzen.
Dengue-Fieber (DF) ist eine Moskito-übertragene virale Erkrankung, die in allen tropischen und subtropischen Gebieten der Erde vorkommt und deren Inzidenz in den letzten Jahren weltweit zugenommen hat. Viele dieser Gebiete sind beliebte Ziele von Reisenden aus Deutschland, weswegen das Dengue-Fieber ein Risiko für diese Reisenden darstellt. Die Infektion wird durch das Dengue-Virus (DENV) verursacht, von dem es vier verschiedenen Serotypen gibt. Die Infektion kann einen sehr variablen klinischen Verlauf nehmen, von asymptomatischen Infektionen bis hin zum Vollbild des Dengue-hämorrhagischen Fiebers ((DHF) und des Dengue-Schocksyndroms (DSS). Die Infektion mit einem Serotyp verursacht eine vermutlich lebenslange Immunität gegen diesen Serotyp, aber nicht gegen die anderen drei. Im Gegenteil können Infektionen durch einen der anderen Serotypen durch nichtneutralisierende Antikörper sogar deutlich ernster verlaufen [47]. In der vorliegenden Untersuchung wurde ein Kollektiv von 149 Probanden auf DENV-Antikörper untersucht, die sich im Zeitraum von Januar 2001 bis Dezember 2004 in der Reisemedizinischen Impfambulanz der Universitätsklinik Frankfurt vorstellten, um Informationen und/ oder Impfungen bezüglich einer geplanten Reise zu erhalten. Hierzu füllten die Ratsuchenden einen Fragebogen aus. Diejenigen, aus deren Fragebogen hervorging, dass sie ein oder mehrere Male ein oder mehrere Länder in den Tropen oder Subtropen bereist hatten, wurden auf das Vorhandensein von Dengue-Virus-Antikörpern untersucht. 74 der Probanden waren weiblich, 72 männlich, von drei Personen war das Geschlecht nicht bekannt. Das mittlere Alter berug 42,4 Jahre (Altersspanne von 21 bis 76 Jahre). Bis auf eine Probandin berichtete keiner der Teilnehmer über eine Erkrankung, die in zeitlichem Zusammenhang zu einer Reise stand. Es wurden verschiedene Testsysteme verwendet. Zwei DENV-ELISAs unterschiedlicher Hersteller sowie ein DENV-Immunfluoreszenztest zum Nachweis von Dengue-Virus-IgG-Antikörpern und ein ELISA zur Bestimmung von IgG-Antikörpern gegen das FSME-Virus. Es wurden, abhängig vom Testsystem, unterschiedlich hohe DENVSeroprävalenzraten festgestellt. Die meisten positiven Resultate zeigte der ELISA von Focus mit 30 (20,1 %), gefolgt vom IFT mit 29 (19,5 %) positiven Ergebnissen. Der ELISA von PanBio erbrachte in 14 Fällen (9,3 %) einen Nachweis für DENV-Antikörper. Ein bekanntes und hinreichend beschriebenes Problem ist die Kreuzreaktivität innerhalb der Familie der Flaviviren, zu denen das Dengue-Virus gehört. Als kreuzreaktiv im ELISA für FSMEV-Antikörper zeigten sich 18 der 30 Proben, die im Focus ELISA positiv waren (60 %) und zwölf der 14 Proben, die im PanBio positiv waren (85,7 %). Bei sechs der 18 Proben war eine frühere Gelbfieber-Impfung bei dem Probanden bekannt und bei zwei dieser 18 Probanden eine JE-Impfung. FSME-Impfungen waren nicht bekannt. Selbst nach Abzug von Seren mit möglicherweise kreuzreagierenden Antikörpern, lassen die hier dargestellten Ergebnisse darauf schließen, dass eine asymptomatische oder nicht-diagnostizierte DENV-Infektion bei Reisenden sehr häufig vorkommt und in Anbetracht der Hypothese der „Enhancing antibodies“ für die Betroffenen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines DHF bei sequentieller Infektion besteht. Theoretisch könnten sie sogar unwissentlich das Virus in neue Gebiete einführen, wenn der Vektor dort vorkommt. Reisende sollten daher über dieses Risiko aufgeklärt werden und bezüglich entsprechender Schutzmaßnahmen, wie z.B. einem adäquaten Mückenschutz mit Moskitonetzen und Repellentien, beraten werden. Des Weiteren sollte im Hinblick auf die Zukunft und die wahrscheinlich weitere Ausbreitung des Dengue-Fiebers die diagnostischen Möglichkeiten verbessert und die Entwicklung eines effektiven Impfstoffes vorangetrieben werden.
Einleitung: Der Schlauchmagen (Sleeve Gastrectomy) wurde zunächst als erster Teil der biliopankreatischen Diversion mit Duodealswitch eingeführt, um das operative Risiko durch eine Zweischritt-Therapie zu senken. Zunehmend wird das Verfahren nun auch als eigeneständige Operation zur Gewichtsreduktion eingesetzt, obwohl noch keine Langzeitergebnisse vorliegen.
Material und Methoden: Im Zeitraum von 03/2001 bis 03/2007 wurden 120 Patienten (mittleres Alter: 40,3 Jahre; Geschlecht : 86 Frauen, 34 Männer ; Mittelwerte für Gewicht (179,8 kg), Körperlänge (1,72 m), BMI (60,7 kg/m2)Übergewicht (117,1 kg)mit einem laparoskopischen Schlauchmagenbildung behandelt. Die Ausgangssituation war zwischen den Gruppen nicht verschieden (Pearson). Bei 106 der Patienten war ein BPD-DS geplant, der in zwei Schritten erfolgen sollte. 6 Patienten hatten bereits vorher ein Magenband. In der Gruppe A (n=25) erfolgte keine Kalibration des Schlauches mit Hilfe einer Sonde. In Gruppe B (n=32) wurde eine 44 French und in Gruppe C (n=63) eine 33 French im Durchmesser starke Sonde zur Kalibration eingesetzt.
Ergebnisse: Intraoperativ wurden durch Volumenmessung über die Sonde die Schlauchvolumina mit einer hohen Varianz gemessen (A: 149,0 ml, SD: 15,2; B:117,4 ml, SD:34,8; C: 78,3 ml,SD: 17,9). Die Unterschiede waren statistisch signifikant (p<0,01; eta2=0,61). Besonders deutlich waren die Unterschiede im resezierten Magenvolumen (A:490,2 ml; B 732,7 ml; C:1156,1 ml). Da statistisch keine Abhängigkeit zwischen BMI und Magenvolumen nachgewiesen w erden konnte, zeigt sich die Ungenauigkeit der Schlauchmagenmessung gegenüber der Messung des resezierten Magenvolumens. Ergebnisse der Gewichtsreduktion zeigen eine Abhängigkeit von der Kalibration des Magenschlauches und des resezierten Magen-Volumens. Der Gewichtsverlust beträgt im Gesamtpatientengut und zeigt ab dem 3. Postoperativen Jahr eine Tendenz zum Wiederanstieg des Gewichtes. Eine unterlassene Kalibration und ein Volumen von weniger als 500 cm3 für den entfernten Magen sind mit einem Gewichtsanstieg spätestens nach 2- 3 Jahre verbunden. Der Verlust von 20 BMI-Punkten wird nach 2 Jahren erreicht.
Schlussfolgerung: Die Schlauchmagenbildung ist ein restriktives Verfahren, dass bei einer Kalibration eines engen Magenschlauches (32 French) und einem resezierten Magenvolumen von mindestens 500 eine sehr gute Gewichtsreduktion erzielt, die sich bei dem EWL zwischen de Ergebnissen des Magenbandes und des Magenbypass bewegt. Durch Anpassung der Ernährungsgewohnheiten kann es wie bei allen pur restriktiven Verfahren zu einem Wiederanstieg des Körpergewichtes.
Rolle der NADPH-Oxidase in der Thrombin-induzierten Signaltransduktion in glatten Gefässmuskelzellen
(2008)
Die Pathogenese der Atherosklerose besteht aus einem komplexen Netzwerk, bei dem anhand der hier vorliegenden Daten die vaskuläre NADPH-Oxidase eine zentrale Rolle spielt. In der Vergangenheit wurde bereits gezeigt, dass die Aktivierung der NADPH-Oxidase durch zahlreiche Mediatoren (u.a. Wachstumsfaktoren wie PDGF, Angiotensinogen II und Thrombin) mit vermehrter Freisetzung von Sauerstoffradikalen erfolgt. Ein spezifischer Nachweis, inwieweit die vaskuläre NADPH-Oxidase dabei tatsächlich involviert ist, stand bisher aus. Durch den Einsatz spezifischer Methoden (neutralisierende Antikörper, Antisense Oligonukleotide), wodurch die Untereinheiten der NADPH-Oxidase, p22phox und p47phox, gehemmt wurden, konnte nachgewiesen werden, dass die NADPH-Oxidase die wichtigste Quelle der Sauerstoffradikalbildung darstellt. Durch den Einsatz von p22phox Antisense Oligonukleotide wurde gezeigt, dass es durch die Stimulation mit Thrombin zu einer vermehrten ROS-Produktion durch die p22phox-tragende NADPH-Oxidase mit erhöhter Aktivierung der p38 MAP-Kinase kommt. Des Weiteren wird die Expression des pro-atherogenen Chemokins MCP-1 bekannterweise durch Thrombin induziert. Auch hier konnte durch den Einsatz von p22phox Antisense-Oligonukleotide der p22phox-tragenden NADPH-Oxidase eine zentrale Rolle in der redoxmediierten Genexpression dieses Chemokins zugeschrieben werden. Fehlte die sich im inaktiven Zustand der Oxidase im Zytosol befindliche Untereinheit p47phox, wurde ebenfalls eine beeinträchtigte basale als auch Agonisten-induzierte ROSProduktion durch die NADPH-Oxidase beobachtet. Dabei scheint die Oxidase auch bei Fehlen von p47phox - im Gegensatz beim Fehlen der p22phox - aktiv zu sein, allerdings geringer als bei Vorhandensein aller Untereinheiten. Zusammenfassend konnten die vorliegenden Daten verdeutlichen, dass die p22phox- und p47phox-tragende NADPH-Oxidase eine zentrale Rolle in der ROS-Produktion spielt. Die Sauerstoffradikalbildung wird dabei durch die Expression der einzelnen Untereinheiten als auch der Aktivität der Oxidase bestimmt. Weiterhin sprechen die Daten dafür, dass es sich bei der vaskulären NADPH-Oxidase nicht um ein konsekutiv-aktives Enzym, sondern eher um eine durch Agonisten–induzierte Aktivität der Oxidase handelt.
Von den in dieser Studie 163 untersuchten Patientinnen mit Carcinom der Cervix uteri wurden 56 mit entweder postoperativer oder alleiniger Radiochemotherapie und 107 mit entweder postoperativer oder alleiniger Radiotherapie behandelt. Die Radiotherapie bestand bei allen 163 Patientinnen aus perkutaner Hochvolttherapie, in 129 Fällen kombiniert mit intrakavitärer Kontaktbestrahlung. Die Chemotherapie bestand aus der wöchentlichen Gabe von Cisplatin. 62 Patientinnen wurden vor der Therapie operiert. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung lag bei 55 Jahren mit eine Range von 21 bis 84 Jahren. Das Tumorstadium der untersuchten Patientinnen lag zwischen I und IVa, wobei die meisten Patientinnen Tumoren im Stadium II (36,8 %) oder III (27,6 %) aufwiesen. Allerdings wurde in vielen Fällen, in denen keine Operation erfolgte, das Tumorstadium nach FIGO und bei operierten Patientinnen das Tumorstadium nach TNM-Klassifikation erfasst. Bei 96,3 % der Tumoren handelte es sich histopathologisch um ein Plattenepithelcarcinom, in 3,7 % um ein Adenocarcinom. Obwohl 6 verschiedene Therapiemodalitäten eingesetzt wurden, war vor allem der Vergleich der Gruppe, die eine Radiochemotherapie erhalten hatten, mit jener, die eine alleinige Radiotherapie erhielt, von besonderem Interesse. Die akuten und chronischen Nebenwirkungen wurden nach den Richtlinien der RTOG-EORTC beurteilt. An 54 Patientinnen konnte über die Nachsorge hinaus ein Fragbogen zugesendet werden, der in Anlehnung an die Kriterien des LENT-SOMA Konzepts die subjektive Morbidität der Patientinnen abfragte. Die Gesamt 2-JÜR lag bei 70 %, die Gesamt 5-JÜR bei 58 % mit einer Rezidivrate für das Gesamtkollektiv von 14,1 %. Bei 17,4 % der Patientinnen traten Fernmetastasen sowie in 8 % der Fälle Lymphknotenmetastasen auf. Das Überleben bei Radiochemotherapie stellte sich gegenüber alleiniger Radiotherapie als verbessert (2-JÜR bei RCT von 82 % vs. 2-JÜR bei RT von 64% sowie 5-JÜR bei RCT von 69 % vs. 5-JÜR bei RT von 52 %) und die Rezidivrate (RCT 9 % vs. RT 14,1 %) als vermindert dar. Auch Fernmetastasen wurden in der RCT-Gruppe seltener verzeichnet (RCT 10,7 % vs. RT 18,3 %). Lediglich der Lymphknotenbefall war in beiden Gruppen nicht relevant unterschiedlich (RCT 7,1 % vs. RT 8,4 %). Postoperative Patientinnen wiesen zwar keine höhere Rezidivfreiheit jedoch längere Überlebensintervalle als nicht operierte Patientinnen auf. Die längsten Überlebensintervalle ließen sich für die postoperative RCT-Gruppe ermitteln. Im Vergleich wurden vor allem hämatogene Nebenwirkungen von Schweregrad 3 oder 4 in der Gruppe, die mit kombinierter Radiochemotherapie behandelt wurde, sehr viel häufiger festgestellt (RCT 35,7 % vs. RT 2,9 %). Allerdings wurde bei 32 Patientinnen der RT-Gruppe kein regelmäßiges Blutbild angefertigt. Die Therapie konnte in den meisten Fällen im geplanten Umfang erfolgen. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden in beiden Gruppen festgestellt, wobei keine großen Unterschiede zu beobachten waren. Akute Nebenwirkungen des Schweregrads 3 der Blase wurden in 2,5 % der Patientinnen ermittelt. An der Vagina war dies ebenfalls in 2,5 % der Fall. Urogynäkologische Nebenwirkungen des Schweregrads 4 wurden nicht verzeichnet. Es wurden ebenso wenig gastrointestinale Nebenwirkungen vom Grad 4 und insgesamt lediglich in 3 Fällen vom Grad 3 registriert, wobei diese alle in der RT-Gruppe (2,8 %) vorkamen. Die chronischen Nebenwirkungen waren insgesamt ebenfalls in der RCT-Gruppe etwas häufiger (RCT 17,9 % vs. RT 14 % für kumulative Häufigkeit aller chronischen Nebenwirkungen von Schweregrad 3 und 4), wobei die gastrointestinalen Nebenwirkungen in beiden Gruppen ähnlich waren (RCT 10,7 % vs. RT 10,3 % für kumulative Häufigkeit von Grad 3 und 4). Urologische Spätfolgen vom Grad 3 oder 4 wurden in der RCT-Gruppe jedoch weitaus häufiger ermittelt (kumulative Häufigkeit RCT 7,1 % vs. RT 1,9 %). Als weiterer Prognosefaktoren für Überleben wurde vor allem das Tumorstadium und ein Karnofsky-Index >70 identifiziert, wohingegen das Alter (ausgenommen die Gruppe der Patientinnen <80 Jahre) bei Therapiebeginn und vorhergehende operative Eingriffe keinen Einfluss auf die Prognose zu haben schienen. Vor allem für das Entstehen von chronischen Nebenwirkungen wurde eine Korrelation zwischen applizierter Gesamtdosis und Schwere sowie Häufigkeit von Spätfolgen der Schweregrade 3 oder 4 festgestellt (Für BED <110 Gy gastrointestinale chronische Nebenwirkungen Grad 3 und 4 in 4,5 % und der Blase in 3,4 % vs. BED >110 Gy gastrointestinale chronische Nebenwirkungen Grad 3 und 4 in 23,5 % und der Blase in 3,9 %). Patientinnen, die Grunderkrankungen wie Diabetes oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen in ihrer Anamnese hatten, litten etwas häufiger an gastrointestinalen Spätfolgen vom Schweregrad 4, während Spätfolgen vom Schweregrad 3 in der Gruppe ohne diese Grunderkrankungen häufiger ermittelt wurden. Bei der Befragung der Patientinnen wurden vor allem häufige Darmkrämpfe, Durchfälle und Schmerzen im Beckenknochen angegeben. 42,6% der Patientinnen gaben negative Auswirkungen der Therapie auf ihr Sexualleben an. Insgesamt deckt sich das Ergebnis aus dieser Arbeit mit den Ergebnissen der großen randomisierten Studien nach denen eine Radiochemotherapie eine Verbesserung der Prognose mit einer eher geringen Verstärkung von akuten und chronischen Nebenwirkungen für Patientinnen mit Carcinomen der Cervix uteri darstellt.
Das proinflammatorische Zytokin Interleukin (IL)-18 scheint an einer Vielzahl von Entstehungsprozessen pathologischer Erkrankungen, darunter rheumatoide Arthrits und Artherosklerose, sowie Tumorwachstum und Metastasierungsfähigkeit von Tumoren, beteiligt zu sein. Da die biologische Aktivität der Matrix-Metallo-Proteinase-9 (MMP-9) ebenfalls entscheidenden Einfluss auf die Pathologie dieser Erkrankungen hat, wurden die Auswirkungen von IL-18 auf die MMP-9-Produktion in peripheren Blutmonozyten (PBMC) untersucht. Darüber hinaus richtete sich unser Augenmerk auf die Möglichkeiten einer immunopharmakologischen Intervention mittels anti-Tumor-Nekrose-Faktorα (anti-TNFα) oder IL-10. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß die MMP-9-Produktion in PBMC durch IL-18 gesteigert wird. Dabei ist die Potenz von IL-18 bei der Freisetzung von MMP-9 vergleichbar mit derjenigen von TNFα. Durch die Verwendung neutralisierender monoklonaler Antikörper konnte gezeigt werden, dass die Freisetzung von MMP-9 von einer endogenen TNFα-Produktion abhängig ist. Während IL-18 und TNFα die Protease induzieren, ergibt eine Inkubation mit IFNγ keine Effekte auf die Freisetzung von MMP-9 in den PBMC. Die hier beschriebene Induktion von MMP-9 durch IL-18 ließ sich ebenfalls in humanen Vollblutkulturen nachweisen. Das antientzündliche Zytokin IL-10 ist in der Lage, die Sekretion von MMP-9 sowohl aus unstimulierten als auch aus PBMC, die zuvor mit IL-18 inkubiert wurden, konsequent zu unterdrücken. Die Produktion des tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) bleibt von einer Stimulation mit IL-18 unberührt, wohingegen eine Zugabe von IL-10 die Sekretion von TIMP-1 aus PBMC steigert. Die vorliegende Arbeit erweitert somit die proentzündlichen Wirkungsweisen von IL-18 auf PBMC, betont die herausragende Rolle einer intermediären TNFα-Produktion und stellt einen Zusammenhang her zwischen den biologischen Funktionen von IL-18 und der pathologischen Potenz von MMP-9.
Die weltweit steigende Teilnehmerzahl bei Volks- und Marathonläufen zeigt, dass sich das Langstreckenlaufen in den letzten Jahren zum Volkssport entwickelt hat [Merz, 2004]. Das Streben vieler Freizeitläufer, außergewöhnliche sportliche Leistungen zu erbringen und beim Marathon an die eigenen Grenzen zu stoßen, birgt jedoch auch die Gefahr von Überlastungsreaktionen und Verletzungen besonders des Kniegelenks [Hohmann et al., 2005]. In welchem Maße die Belastungen beim Langstreckenlaufen physiologische Grenzen überschreiten und damit den hyalinen Gelenkknorpel schädigen sowie die Gonarthroseentstehung begünstigen, konnte bislang noch nicht eindeutig geklärt werden. Ziel unserer Studie war es, den hyalinen Knorpel im Kniegelenk zu quantifizieren (Knorpelvolumen und -dicke), um auf dieser Grundlage Rückschlüsse auf ein möglicherweise erhöhtes Arthroserisiko bei Marathonläufern ziehen zu können. Zu diesem Zweck erfolgte die Untersuchung aller Probanden, mit einem weit verbreiteten MRT-Gerät (1.5 T Magnetom Symphony, Siemens). Spezielle MRT-Sequenzen (qMRT) in Kombination mit digitalen Bildbearbeitungsprogrammen ermöglichen eine exakte drei-dimensionale Analyse der quantitativen Knorpelparameter Volumen und mittlerer Dicke im Kniegelenk. Bei den Wettkampfanfängern (5 Frauen und 6 Männer; 39.5 ± 4.8 Jahre; 75.9 ± 18.2 kg; BMI 25.1 ± 3.5 kg/m2) erfolgten die MRT-Messungen zu Beginn ihrer sechsmonatigen Vorbereitung auf den Frankfurt-Marathon und in den ersten Tagen nach dem Rennen. Die durchschnittliche Laufleistung der Marathon-Debütanten, die im Schnitt seit 3 Jahren freizeitmäßig joggten, lag bei 34 km/Woche während des sechsmonatigen Marathontrainings. Die fortgeschrittenen Wettkampfläufer (12 Männer; 37.9 ± 7.4 Jahre; 75.2 ± 5.4 kg; BMI 23 ± 1.3 kg/m2) wurden vor und nach einem Trainings- und Wettkampfjahr untersucht, in dem sie ein durchschnittliches Laufpensum von 67 km pro Woche absolvierten. Eine validierte T1-gewichtete Gradientenechosequenz mit Wasseranregungstechnik (FLASH: TR = 49 ms, TE = 10.3 ms, FA = 30°, Auflösung = 0.156 mm x 0.156 mm, Schichtdicke 1.5 mm, Matrix = 512 Pixels x 512 Pixels, Bildausschnitt [FOV] = 160 mm x 160 mm) diente zur Akquisition koronarer Datensätze des femoralen und tibialen Knorpels (jeweils laterales und mediales Kompartiment) und transversaler Datensätze des patellaren Gelenkknorpels. Nach manueller Segmentierung und 3D-Rekonstruktion erfolgte die Analyse der quantitativen Knorpelparameter. Die Veränderungen von Knorpelvolumen und mittlerer Knorpeldicke im Zeitverlauf wurden prozentual dargestellt und die Signifikanz mittels gepaartem T-Test berechnet. Bei den Wettkampfanfängern zeigte sich keine signifikante Reduktion der Knorpeldicke oder des Knorpelvolumens, lediglich am lateralen Femur war eine signifikante Reduktion von Knorplvolumen (-3.2 ± 3.0 %, p = 0.012) und mittlerer Knorpeldicke (-1.7 ± 1.6 %, p = 0.010) zu finden. Da jedoch die Schwankungen vom Knorpelvolumen im Tagesverlauf und nach 50 Kniebeugen größer sind als die prozentualen Veränderungen am lateralen Femur, kann die berechnete signifikante Abnahme nicht als relevanter Knorpelverlust oder -verschleiß interpretiert werden. Die fortgeschrittenen Wettkampfläufer wiesen in keinem der fünf Knorpelkompartimente des Kniegelenks (laterale und mediale Tibia, lateraler und medialer Femur und Patella) eine signifikante Zu- oder Abnahme der Knorpelparameter auf. Die Ergebnisse dieser Studie legen den Schluss nahe, dass die andauernden und hohen axialen Lasten beim Langstreckenlaufen, vom Kniegelenksknorpel der Marathon-Debütanten und etablierten Wettkampfläufer gut toleriert werden. Insgesamt liefert die quantitative Analyse der Knorpelmorphologie im Kniegelenk keine Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko der vorzeitigen Arthroseentstehung bei Marathonläufern.
Die vorliegenden Arbeit analysiert 270 Traumapatienten, die durch das am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt stationierte NEF in den Schockraum der Universitätsklinik eingeliefert wurden. Der Beobachtungszeitraum erstreckt sich von Anfang Januar 2004 bis einschließlich August 2007. Als Grundlage der Studie dient der Vergleich der präklinischen Daten des Notarzteinsatzprotokolls mit den klinischen Daten, die im Schockraum erhoben wurden. Ziel der Studie war es, den Stand der präklinischen Traumaversorgung darzustellen. Eine mögliche Überversorgung sowie eine Unterversorgung soll anhand präklinischer Maßnahmen, wie die Durchführung einer endotrachealen Intubation, die Anlage einer Thoraxdrainage und die prophylaktische Immobilisation der Halswirbelsäule erfasst werden. Insgesamt bestand für 28,1 % der Patienten eine präklinische Intubationsindikation. In internationalen Studien werden Indikationen von 16 % bis 29 % angegeben und somit bestätigt. Um eine präklinische Unterversorgung hinsichtlich der endotrachealen Intubation festzustellen, wurden notwendige Intubationen innerhalb der ersten 15 Minuten im Schockraum analysiert. Nach Einzelfallprüfung zeigt sich, dass 4,5 % der Patienten, die vom NEF in den Schockraum eingeliefert wurden, als unterversorgt bezeichnet werden können. Die rasche Indikation im Schockraum zur Sicherung des Atemwegs mittels endotrachaealer Intubation, ergab sich in mehr als der Hälfte der Fälle (55,6 %) durch eine stark eingeschränkte Vigilanz (GCS<9). Zur Detektion einer hinsichtlich der endotrachealen Intubation bestehenden präklinischen Überversorgung, wurden die am Unfallort zur Intubation führenden Indikationen analysiert. Hierbei zeigte sich, dass nur ein Patient (1,47 %) ohne anerkannte Indikation, nur aufgrund des Unfallmechanismus und der zu erwartenden Verletzungen ohne klinisches Korrelat endotracheal intubiert wurde. Ein Gruppenvergleich von Patienten mit und ohne Intubation zeigte signifikante Unterschiede in Bezug auf die anhand des Injury Severity Scores erhobenen Verletzungsschwere. Die Ergebnisse dieser Studie mit 4,5 % der Patienten, die präklinisch hinsichtlich der Atemwegssicherung unterversorgt und den 1,47 % der Patienten, die überversorgt waren, sind Ausdruck der eher zurückhaltenden Indikationsstellung einer endotrachealen Intubation unter präklinischen Bedingungen unter Berücksichtigung des engen präklinischen Zeitfensters. 12,2 % der Patienten benötigten nach dem Trauma eine Thoraxdrainage. Um eine präklinische Unterversorgung hinsichtlich der Anlage einer Thoraxdrainage zu ermitteln, wurde die Dringlichkeit und die Indikation der im Schockraum gelegten Drainagen beurteilt. Patienten, die innerhalb der ersten 15 Minuten nach Ankunft in der Klinik eine Drainage erhielten, wurden als unterversorgt eingestuft. Per Definition dieser Studie sind 33,3 % der Patienten, die eine Drainage benötigten, unterversorgt, das entspricht 4,1 % vom gesamten Patientenkollektiv. Von diesen Patienten hatten mehr als 90 % auffällige Atemmuster und 54,5 % waren endotracheal intubiert und beatmet. Trotz therapeutischer Maßnahmen, wie die Sauerstoffgabe oder die Intubation, war die periphere Sauerstoffsättigung bei den Unterversorgten in 45,5 % nicht zufriedenstellend (SpO2 < 90 %). In 45,5 % der Fälle war die Traumaursache mit der offensichtlichen Gefahr eines Pneumothorax eine Stichverletzung im Thoraxbereich. Als Ursachen für diese Mängel in der Patientenversorgung sind die eingeschränkten präklinischen diagnostischen Möglichkeiten, die Invasivität der Maßnahme mit den daraus resultierenden Komplikationen und die zeitlich aufwendige, auch für lange Jahre tätige Notärzte seltene Maßnahme der Thoraxdrainagenanlage zu nennen. Die Unsicherheit in Diagnostik und Therapie lassen das präklinische Konzept des „scoop and run“ mit dem sofortigen Transport in die Klinik vorteilhaft erscheinen. Die Ergebnisse der Immobilisation der Halswirbelsäule als prophylaktische Maßnahme, um Sekundärschäden durch Rettung und Transport abzuwenden, zeigen eklatante Mängel in der Patientenversorgung. Mehr als ein Drittel (35,9 %) der Patienten mit aufgrund des Unfallmechanismus klarer Indikation zur Durchführung der Protektion wurden ohne Immobilisation der Halswirbelsäule in die Klinik eingeliefert. Um diese Versäumnisse zu analysieren, erfolgte ein Vergleich der Gruppe mit und ohne HWS-Protektion. Patienten, die eine HWS-Protektion erhielten, hatten anhand des Injury Severity Scores erhoben signifikant schwerere und multiplere Verletzungen als Patienten ohne Protektion. Unter Berücksichtigung des Unfallmechanismus führten Stürze aus größer Höhe und Verkehrsunfälle häufiger zur Anwendung einer Zervikalstütze als Stürze aus geringer Höhe. Die Vigilanz hatte hingegen keinen Einfluss auf die Häufigkeit der HWS-Immobilisation, obwohl der bewusstlose Traumapatient eine relativ eindeutige Indikation darstellt. Von den 270 Patienten dieser Studie haben sich 2,9 % eine Verletzung der Halswirbelsäule zugezogen, davon 0,37 % mit einer instabilen Fraktur in diesem Bereich. Da Frakturen der Wirbelsäule sich häufig nicht aus der präklinischen eingeschränkten Diagnostik ergeben, ist es dringend erforderlich, unter Berücksichtigung des Unfallmechanismus und der Umstände am Unfallort, Sekundärschäden durch die Anlage eine Zervikalstütze abzuwenden. Um einen Vergleich mit anderen Kliniken zu ermöglichen, wurden Patientenkollektiv und Einsatzaufkommen analysiert. Hier zeigt sich eine Dominanz der männlichen Traumapatienten in der Altersgruppe der Berufstätigen, wie sie in anderen Traumazentren beschrieben wird. Auch der jahreszeitliche Verlauf mit einer Häufung der Traumapatienten in den Sommermonaten und ein typischer zirkadianer Rhythmus, die das Verkehrsaufkommen und das Freizeitverhalten der Bevölkerung wiederspiegeln, zeigt, dass von einem repräsentativen Patientenkollektiv ausgegangen werden kann. Der größte Anteil der Patienten hatte hinsichtlich der Traumaursache einen Unfall im Straßenverkehr (41,5 %), gefolgt von Stürzen aus unterschiedlichen Höhen (36,7 %). Gewalttaten mit einem Anteil von knapp 12 % als Traumaursache spiegeln das Patientenkollektiv einer Großstadt wie Frankfurt am Main wieder. Zur Objektivierung der Ergebnisqualität der präklinischen Patientenversorgung wurde der Mainz Emergency Evaluation Score (MEES) erhoben. Entsprechend ihrem Ausgangszustand konnten 87 % der Patienten stabil oder mit einem entsprechen dem MEES verbesserten Zustand der Vitalparameter in die Klinik transportiert werden. Maßnahmen wie die suffiziente Analgesie und Verbesserungen im Bereich der Atmung durch Sauerstoffgabe und endotracheale Intubation sind dafür wesentlich verantwortlich. Die präklinische Patientenversorung und die Struktur des Rettungswesens in Deutschland genießt international einen herausragenden Ruf. Dennoch konnten Defizite in der Erkennung und Behandlung von Traumapatienten festgestellt und in dieser Studie bestätigt werden. Um diese Defizite langfristig beheben zu können, sollte ein kontinuierliches Qualitätsmanagement implementiert werden. Auf eine Verbesserung der Dokumentationscompliance in der präklinischen Phase sollte geachtet werden, um eine Qualitätsbewertung regelhaft durchführen zu können. Kontinuierliche Schulungsmaßnahmen und regelmäßiges Training durch Simulation von Notfallsituationen sollten das notwendige Wissen praxisnah vermitteln und vertiefen. Simulationstraining, wie es im „Frankfurter Institut für Notfallmedizin und Simulation (FINeST)“ angeboten wird und Schulungsprogramme mit neuen Lernkonzepten müssen regelmäßig angeboten und ausgebaut werden, um die hohe Qualität des Rettungsdienstes in Deutschland zu sichern und weiter zu verbessern.
Meeting Abstract : Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 22.-25.04.2008 Einleitung: Beim follikulären Schilddrüsenkarzinom ist die prae- und intraoperative Diagnose nur eingeschränkkt möglich. Immunhistochemische und immuncytologische Marker können hier hilfreich sein. Bei Patienten mit follikulären Karzinomen ist auf mRNA-Ebene eine up-Regulation für qprt (quinolinate-phosphoribosyltransferase) zu beobachten. Material und Methoden: Seit Januar 2004 werden bei Patienten mit prae- und intraoperativem Verdacht auf Schilddrüsenkarzinom, Frischgewebeproben zur Genexpressions-Analyse asserviert. Die so gewonnen Ergebnisse wurden an prospektiv und retrospektiv gewonnenen Präparaten von follikulären Adenomen und follikulären Karzinomen überprüft [Gruppe A]. Bei 20 prospektiven Punktionscytologien mit follikulärer Neoplasie werden aktuell zusätzliche immuncytologische Färbungen auf qprt durchgeführt und mit den nachfolgenden histologischen und immunhistochemischen Ergebnissen der Operationspräparate verglichen. Ergebnisse: Gruppe A (151 Patienten): bei 79 follikulären Adenomen und 72 follikulären Karzinomen wurden immunhistochemische Färbungen auf qprt durchgeführt. Hier zeigten sich 60 der 79 Adenome richtig negativ (76%) und 47 der 72 Karzinome richtig positiv (66%). Dies ergab eine Treffsicherheit zwischen Adenom und Karzinom von 71%. Gruppe B (20 Patienten): Die Ergebnisse der Korrelation zwischen präoperativer Immuncytochemie und postoperativer Diagnose und Immunhistochemie stehen derzeit noch aus. Schlussfolgerung: qprt ist ein immunhistochemischer Marker für follikuläre Schilddrüsenkarzinome mit einer befriedigenden Trennschärfe zwischen Adenom und Karzinom. Zusätzlich stellt qprt möglicherweise einen aussagekräftigen präoperativen immuncytochemischen Marker mit Auswirkung auf OP-Zeitpunkt, OP-Verfahren und OP-Taktik dar.
Methodik: Die Daten von 1553 Patienten mit Knotenstrumen, die in den Jahren 2004 und 2005 im Bürgerhospital Frankfurt am Main operiert worden sind, wurden analysiert. Patienten mit einem bereits klinisch manifestem C-Zell-Karzinom, mit einem Rezidiv oder mit einem durch ein genetisches Familienscreening (MEN 2a, MEN 2b, fCZK) entdeckten C-Zell-Karzinom wurden aus der weiteren Analyse vorerst herausgenommen und in einer gesonderten Gruppe zusammengefasst. Im weiteren Verlauf erfolgte die Aufteilung der 1553 Patienten in einen Teil, der bereits mit vorbestimmten basalen Calcitoninwerten in das Bürgerhospital überwiesen wurde und in einen anderen Teil, bei dem diese Bestimmung erstmalig im Rahmen des im Bürgerhospital routinemäßig durchgeführten Calcitoninscreenings bei Strumapatienten erfolgte. Bei beiden Gruppen wurden dann diejenigen Patienten näher betrachtet, die einen pathologischen, präoperativen, basalen Calcitoninwerte hatten. Die Grenzwerte für ein pathologisches Ergebnis wurden hierbei nach Geschlecht differenziert: für Männer galt basal 10 [ng/l], für Frauen hingegen 5 [ng/l]. Auf einen pathologisch hohen basalen Calcitoninwert folgte in der Regel bei jedem Patienten ein Calcitoninstimulationstest mit Pentagastrin (i.v. Injektion von 0,5 [mikro-g/kg Körpergewicht], Bestimmung des CT bei Minute 0, 2, 5 10, höchster gemessener CT-Wert galt als stimuliertes CT (sCT)). Hier lagen die Grenzwerte auch nach Geschlecht differenziert bei 100 [ng/l] für Männer und 50 [ng/l] für Frauen. Nach dem Ergebnis des Stimulationswertes richtete sich die Wahl der Operationsmethode: Fiel der Stimulationstest pathologisch aus, so wurde eine Thyreoidektomie (TTX) oder isthmuserhaltende Thyreoidektomie (IPTB) durchgeführt. War der Stimulationstest dagegen negativ, so wurde eine subtotale Entfernung der Schilddrüse angestrebt. Bei allen Patienten erfolgte postoperativ neben der histologischen auch eine immunhistologische Untersuchung des entfernten Schilddrüsengewebes, sowie eine erneute Bestimmung der basalen und stimulierten Serumcalcitoninwerte. Stellte sich in der Immunhistologie eine C-Zell-Pathologie heraus, so wurde bei dem betroffenen Patienten weiterhin noch eine genetische Analyse auf das Vorliegen eines MEN 2a, 2b oder familiären C-Zell-Karzinoms durchgeführt. Die statistische Analyse der Daten erfolgte rein deskriptiv. Dabei wurden das arithmetische Mittel, der Median, die Range und der Quartilabstand verwendet. Die Bestimmung einer Signifikanz war zur Beantwortung der Fragestellung nicht nötig. Ergebnisse: Von den 1553 Patienten hatten insgesamt 120 ein präoperativ erhöhtes Calcitonin. Von diesen 120 Patienten hatten 14 ein C-Zell-Karzinom, 40 eine C-Zell-Hyperplasie und 66 keine C-Zell- Pathologie. Trennt man diese Gruppe der 120 Patienten in diejenigen, die schon von extern mit einem gemessenen Calcitoninwert kamen (Gruppe A) und diejenigen bei, denen intern im Bürgerhospital im Rahmen des routinemäßigen Calcitoninscreenings erstmals der basale Calcitoninwert bestimmt wurde (Gruppe B), so entfallen auf die Externen 37 und auf die Internen 83 Patienten. Bei den externen Patienten gab es 11 C-Zell-Karzinome (30 %), 22 CZell-Hyperplasien (60 %) und vier Patienten hatten keine C-Zell-Pathologie (10 %). Bei den intern bestimmten Patienten gab es drei C-Zell-Karzinome (4 %), 18 C-Zell-Hyperplasien (22 %) und 62 Patienten hatte keine C-Zell-Pathologie (74 %). Im präoperativ erfolgten Calcitoninstimulationstest waren in der Gruppe A 27 der 36 getesteten Patienten pathologisch stimulierbar. Von den neun nicht stimulierbaren Patienten hatten 6 eine CZH und drei keine CZP. In der Gruppe B waren 14 der 57 getesteten Patienten pathologisch stimulierbar. Von den 43 nicht stimulierbaren Patienten hatten 9 eine CZH und 33 keine CZP. Bei den extern überwiesenen Patientinnen fand sich kein Fall mit einem basalen Calcitoninwert über 5 [ng/l] und unter 10 [ng/l]. Die Zahl derjenigen Patientinnen, die intern bestimmt worden sind und diese Kriterien erfüllten lag bei 39. Von diesen 39 Patientinnen hatte eine Patientin ein C-Zell-Karzinom, drei eine C-Zell-Hyperplasie und 35 hatten keine C-Zell-Pathologie. Die Kosten für die Stimulationstests, die bei diesen 39 Patientinnen mit einem niedrig pathologischen Calcitoninwert von über 5 [ng/l] aber unter 10 [ng/l] in den Jahren 2004 und 2005 angefallen sind, beliefen sich auf 2.073,60 €. Schlussfolgerung: Die Berücksichtigung der verschiedenen Normalbereiche bei der Calcitoninbestimmung von Männern und Frauen und der daraus resultierenden verschieden hohen Grenzwerte führte zu der präoperativen Diagnose von einem C-Zell-Karzinome und drei C-Zell-Hyperplasien (davon ein Indexfall) in der Gruppe der intern bestimmten Patienten, die bei den bisherigen Grenzwerten von 10 [ng/l] basal nicht aufgefallen wären. Nachteilig war eine hohe Anzahl an falsch positiven Ergebnissen bei Patienten die keine C-Zell-Pathologie aufwiesen. Die durch die differenzierten Grenzwerte entstehende finanzielle Mehrbelastung ist zwar deutlich, aber in Anbetracht der Ergebnisse vertretbar, so dass weiterhin eine Differenzierung angestrebt werden sollte.