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Leitstrukturoptimierung mit Hilfe von Matched Molecular Paris im Kontext der Rezeptorumgebung
(2015)
In der hier vorgestellten Arbeit wurde ein strukturbasierter Ansatz zur gezielten Leitstrukturoptimierung entwickelt. Die Grundlage dafür bildeten die sogenannten Matched Molecular Pairs (MMPs). Dabei handelt es sich um Paare von Molekülen, welche sich lediglich in einer wohldefinierten Modifikation (Transformation) unterscheiden und sich in einer Datenbank mit gemessenen Moleküleigenschaften befinden. Diese Transformationen wurden im Kontext ihrer Targetumgebung untersucht und eine mathematische Beziehung zwischen Transformation und dem Effekt auf die Bindungsaffinität (Transformationseffekt) hergestellt. Auf Basis der generierten Datengrundlage wurde anschließend ein Webserver zur gezielten Leitstrukturoptimierung implementiert und zur freien Nutzung zur Verfügung gestellt.
Das Myc-Bindeprotein 2 (MYCBP2) könnte aufgrund seiner enormen Größe, seiner multiplen funktionalen Domänen und seiner ubiquitären Expression in die verschiedensten Signaltransduktionswege involviert sein. Bisher wurde überwiegend die Funktion der C-terminalen RING-Finger-Domäne untersucht, die die E3-Ubiquitinligase-Aktivität des MycBP2 bedingt. Über die Interaktion mit verschiedenen Signalwegen, wie den p38-Signalweg oder die mTOR-Aktivierung, kann MycBP2 über Ubiquitylierung und anschließendem proteosomalen Abbau diverse Prozesse der Synaptogenese und der spinalen Schmerzverarbeitung, aber auch der peripheren Nozizeption regulieren. Über die Funktionen der N-terminalen RCC1-ähnlichen Domäne ist dagegen weniger bekannt. Bisher konnte eine direkte Protein-Protein-Interaktion mit dem neuronenspezifischen elektroneutralen Kalium- und Chlorid-Ionen Co-Transporter KCC2 und mit der Adenylylcyclase nachgewiesen werden. Bindet MycBP2 oder seine RCC1-ähnliche Domäne an membranständiges KCC2 führt dies einem verstärkten Transporteraktivität, während die Bindung an die Adenylylcyclase in deren Hemmung resultiert. In der vorliegenden Arbeit sollten nun auf Basis eines Antikörperarrays neue Interaktionspartner des MycBP2 und deren Funktion bestimmt werden.
Der Antikörperarray vergleicht die Expression diverser Proteine in DRG-Lysat von SNS-Cre positiven und SNS-Cre-negativen MycBP2lox/lox Mäusen und weist Unterschiede im Vorkommen von SUMO1 auf. Durch Analyse mittels Western Blot zeigte sich ein verstärktes Signal für ein 85 kDa-Protein. Mittels Immunpräzipitation sowohl aus HeLa-Zellen als auch aus DRG-Neuronen wurde das Protein als SUMOyliertes RanGAP1 identifiziert. Durch CO-Immunpräzipitationen konnte eine direkte Protein-Protein Interaktion nachgewiesen werden, die während einer Zymosan-induzierten Hyperalgesie zu einer MycBP2-abhängig Regulation der RanGAP1 Expression und SUMOylierung führt. Die erhöhte RanGAP1 Menge in Abwesenheit von MycBP2 ist dabei nicht auf eine MycBP2-abhängige Ubiquitinierung des RanGAP1 zurückzuführen. Dagegen konnte eine Hemmung der Ubiquitinligaseaktivität des MycBP2 in Anwesenheit von SUMOyliertem RanGAP1 festgestellt werden, die sowohl bei der Autoubiquitylierung als auch beim proteosomalen Abbau von TSC2 nachgewiesen werden konnte. Weitere Untersuchungen zeigen eine durch SUMOyliertes RanGAP1-vermittelte Translokation des MycBP2 an den Zellkern, die durch Transfektion mit RanGAP1 siRNA sowohl in HeLa-Zellen als auch in primären DRG-Kulturen gehemmt werden kann.
Im nächsten Schritt wurde die mögliche Interaktion von MycBP2 mit Ran untersucht. Es zeigte sich, dass die Ranexpression in DRGs von Cre-positiven MycBP2lox/lox Mäusen im Gegensatz zu Cre-negativen MycBP2lox/lox Mäusen signifikant gesteigert ist und auch hier eine MycBP2-abhängige Expressionsregulation während der Zymosan-induzierten Hyperalgesie vorliegt. Ein 3D-Modell von primären DRG-Kulturen nach Immunfärbung weist eine Kolokalisation von MycBP2 und Ran sowohl im Cytosol als auch im Zellkern auf. Immunfärbungen von DRG-Schnitten zeigten außerdem, dass Ran in Abwesenheit von MycBP2 verstärkt im Zellkern vorliegt, was auf eine direkte Interaktion von MycBP2 mit Ran hindeutet. Auf Grund des stationären GTPase Assays konnte eine Integration des MycBP2 in den RanGTPase Zyklus belegt werden, da die Anwesenheit von MycBP2 zu einer gesteigerten GTP-Hydrolyse führte. Anhand des Ein-Zyklus-GAP-Assay wurde daher der Einfluss des MycBP2 auf die GAP-Aktivität des RanGAP1 überprüft, wodurch sich zeigte, dass MycBP2 die GAP-Aktivität des RanGAP1 hemmt. Damit bedingt die MycBP2/RanGAP1-Interaktion eine gegenseitige Hemmung der Enzymaktivität der beteiligten Proteine. Weitere Untersuchungen durch 35S-GTP-Bindeassays deckten eine konzentrationsabhängige GEF-Aktivität des MycBP2 für Ran auf, wobei die GEF-Aktivität von der RCC1-ähnlichen Domäne des MycBP2 vermittelt wird. Des Weiteren zeigte sich anhand von Versuchen mit der konstitutiv aktiven Ran-Mutante Q69L und der inaktiven Ran-Mutante T24N, dass MycBP2 verstärkt die inaktive Form des Ran, also RanGDP bindet.
In dieser Arbeit konnte so zum ersten Mal eine Integration des MycBP2 in den RanGTPase-Zyklus gezeigt werden, die es MycBP2 ermöglicht, sowohl in die nukleare Import/Export-Maschinerie, in den Aufbau der mitotischen Spindel und die Bildung der Kernmembran einzugreifen.
Sedentäres Verhalten steht als Risikofaktor in Verbindung mit kardiovaskulären und metabolischen Erkrankungen sowie der Gesamtsterblichkeit. Die Unterbrechung sedentären Verhaltens durch körperlicher Aktivität wird mit einem verringerten Risiko für kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Ziel der Studie ist der Vergleich akuter Effekte aktiver Unterbrechungen während- und körperlicher Aktivität vor mehrstündigem sedentärem Verhalten auf metabolische Veränderungen, innerhalb einer Gruppe junger gesunder Frauen.
18 gesunde Frauen (25.6y±2.6, BMI 21.5 kg/m2±2.0) nahmen an einer balancierten Crossover-Studie mit Kontroll-(CTRL) und 2 verschiedenen Bewegungsarmen teil. Alle Studienarme umfassten eine 4 stündige Sitzphase und eine Frühstücksmahlzeit mit standardisierter Zusammensetzung und selbstgewählter Menge. Während der Bewegungsarme fuhren die Probandinnen 30min am Stück vor (PRE) oder in 5x je 6min als aktive Unterbrechung (BREAK) der Sitzphase auf einem Radergometer (70% VO2max). Es wurden Insulin-, Glucose- und Triacylglycerol-Blutwerte vor (Baseline) und zu 6 Zeitpunkten während der Sitzphase in allen 3 Studienarmen erfasst. Die Kinetik dieser metabolischen Parameter wurde mittels maximaler- und minimaler Differenz zum Baselinewert sowie „incremental Area Under the Curve“ (iAUC) als Hauptzielparameter erfasst. Die Untersuchung auf Unterschiede der Hauptzielparameter zwischen den Untersuchungsarmen wurde mittels Varianzanalysen unter Berücksichtigung der aufgenommenen Nahrungsmenge als Kovariate (ANCOVA) durchgeführt.
Die Analyse der Insulinkinetik zeigte geringere Serum Insulinkonzentrationen im Zeitverlauf (iAUC) im Untersuchungsarm mit aktiven Unterbrechungen (BREAK). Weiterhin war in BREAK die maximale Differenz zum Baselinewert der Insulinkonzentration verglichen zur Bedingung ohne Aktivität (CTRL) niedriger. Die Kinetik der Blutglukose und Serum Triacylglycerolkonzentration unterschied sich nicht zwischen den Untersuchungsarmen. Die aufgenommene Nahrungsmenge zeigte einen deutlichen Einfluss auf die Kinetik der Insulin und Glukosekonzentration.
Die Resultate bestätigen spezifische Effekte von aktiven Unterbrechungen auf die zelluläre Glukoseaufnahme während sedentären Verhaltens. Die Nahrungsmenge beeinflusst das Ausmaß der postprandialen metabolischen Veränderungen während sedentären Verhaltens. Zukünftige Studien sollten den Einfluss der Häufigkeit und zeitliche Anordnung von Pausen in Abhängigkeit der Nahrungsaufnahme überprüfen.
Im Juli 1988 wurde eine floristische Untersuchung im Hamburger Hafen durchgeführt, hauptsächlich ausgerichtet auf die Verbreitung der Adventivpflanzen. Es werden 77 Arten, Unterarten und Varietäten synanthroper (besonders Adventiv-) Pflanzen (einschließlich der Moose) mit Aufzählung einzelner Lokalitäten angeführt. Außerdem wurde die Aufmerksamkeit auch der Verbreitung von Ruderal-Gesellschaften gewidmet.
Die Bedeutung des Hamburger Hafens, der seit jeher zur Spitzengruppe der europäischen Seegüter-Umschlagplätze gehört (1987 hatte der Hamburger Hafen einen Anteil von 41,7% am Güterumschlag aus 12 der größten Seehäfen der Bundesrepublik), ist für die Einschleppung von Adventivpflanzen unbestreitbar. Der Hafen ist Ausgangspunkt des sogenannten Elbeweges der Adventivarten.
Die bedeutsamsten Funde von Adventivpflanzen sind Salsola collina, Senecio inaequidens und Solanum carolinense. Bei Salsola collina wird die Verbreitung in den Häfen des Moldau-Elbe-Wasserweges während der letzten Jahrzehnte erörtert, bei Solanum carolinense eine Übersicht der ersten Funde in weiteren europäischen Ländern gegeben. Die Änderung des Namens Setaria faberi auct. in S. macrocarpa Lucznik wird begründet. Ferner wird darauf hingewiesen, daß in der jüngsten Vergangenheit im Hamburger Hafen stellenweise Begleiter des sog. Ostweges der Adventivarten festgestellt wurden, wenn auch im Vergleich mit den nordamerikanischen Arten nur spärlich (z.B. Bunias orientalis, Potentilla intermedia, Salsola collina). Besondere Aufmerksamkeit wurde auch der Verbreitung von Arten der Gattung Oenothera gewidmet — (Oenothera ammophila, O. biennis, O. erythrosepala, O. fallax, O. rubricaulis). Von den unlängst erkannten Taxa werden Anthemis tinctoria subsp. subtinctoria und Chenopodium pedunculare aufgeführt.
Im Gebiet des Hamburger Hafens wurden folgende Ruderal-Gesellschaften notiert: Funarietum hygrometricae typicum, Poetum annuae, Hordeetum murini, Calamagrostis epigejos-Gesellschaft, Carex hirta-Gesellschaft.
In der vorliegenden Arbeit werden 13 Gebüsch- und Vorwaldgesellschaften aus den nordrhein-westfälischen Städten Düsseldorf, Essen, Münster und Recklinghausen vorgestellt. Die Gesellschaften werden im Hinblick auf ihre Standorte und ihre pflanzensoziologische Einordnung beschrieben und durch Vegetationsaufnahmen belegt.
Ferner erfolgt ein Vergleich der Verteilung und der Häufigkeit in den untersuchten Städten. Die Darstellung der Lebensformenspektren der Gesellschaften rundet den Vergleich ab.
In einer Literaturübersicht werden die Gebüsch- und Vorwaldbestände aus zentraleuropäischen Städten zusammengestellt und mit dem Inventar der hier untersuchten Städte in Beziehung gesetzt.
Es wird über die Untersuchung der Städte Rovinj und Krk (Jugoslawien) im August/September 1987 berichtet. Auf der Grundlage von rund 130 pflanzensoziologischen Aufnahmen wird ein Überblick über die Flora und Vegetation, insbesondere der älteren Stadtteile, vermittelt. Ferner erfolgte eine Kartierung der Nutzungs- bzw. Biotoptypen. Von den 178 in Rovinj und Krk gefundenen Sippen kommen mehr als 50% (90 Sippen) auch im Stadtbereich von Bonn-Bad Godesberg vor (16 qkm-Untersuchungsgebiet der Bundesforschungsanstalt für Naturschutz und Landschaftsökologie, Arbeitsgruppe Siedlungsökologie), aber offenbar sind nur zwei Pflanzengesellschaften identisch. Die generelle klimatische Einstufung mitteleuropäischer Städte als "Wärmeinseln" ist offensichtlich für den mediterranen Raum nicht gültig. Zur heißen Sommerzeit wurden gerade in Altstadtbereichen noch viele groß- und breitblättrige Arten meist an halbschattigen und (mäßig) frischen Standorten gefunden. Vorschläge zum Naturschutz im besiedelten Bereich von Rovinj und Krk werden gemacht.
Während der wissenschaftliche Nachwuchs im Forschungsbereich strategisch und wissenschaftlich fundiert samt diversen Prüfungen (Bachelor, Master, Promotion, ggf. auch Habilitation) ausgebildet wird, existiert im Bereich der Lehre nichts auch nur annährend Vergleichbares. Die übliche „Qualifizierung“ des Nachwuchslehrenden findet meist nur „On-the-job“ (vgl. Conradi, 1983) statt, d.h. durch eigenes Ausprobieren nach Beobachtung anderer Lehrender während des eigenen Studiums. Unter guten Bedingungen hat der Lehrende vorab oder begleitend Weiterbildungen zu guter Lehre besucht. Eine strategische Einbettung dieser Personalentwicklungsmaßnahmen, wie es seitens der Forschung intendiert wird, ist nicht vorhanden. Dieser Beitrag stellt mögliche Formen vor und führt exemplarisch eine darunter näher aus.
BACKGROUND AND STUDY AIMS: Capnography enables the measurement of end-tidal CO2 and thereby the early detection of apnea, prompting immediate intervention to restore ventilation. Studies have shown that capnographic monitoring is associated with a reduction of hypoxemia during sedation for endoscopy and early detection of apnea during sedation for colonoscopy. The primary aim of this prospective randomized study was to evaluate whether capnographic monitoring without tracheal intubation reduces hypoxemia during propofol-based sedation in patients undergoing colonoscopy.
PATIENTS AND METHODS: A total of 533 patients presenting for colonoscopy at two study sites were randomized to either standard monitoring (n = 266) or to standard monitoring with capnography (n = 267). The incidence of hypoxemia (SO2 < 90 %) and severe hypoxemia (SO2 < 85 %) were compared between the groups. Furthermore, risk factors for hypoxemia were evaluated, and sedation performed by anesthesiologists was compared with nurse-administered propofol sedation (NAPS) or endoscopist-directed sedation (EDS).
RESULTS: The incidence of hypoxemia was significantly lower in patients with capnography monitoring compared with those receiving standard monitoring (18 % vs. 32 %; P = 0.00091). Independent risk factors for hypoxemia were age (P = 0.00015), high body mass index (P = 0.0044), history of sleep apnea (P = 0.025), standard monitoring group (P = 0.000069), total dose of propofol (P = 0.031), and dose of ketamine (P < 0.000001). Patients receiving anesthesiologist-administered sedation developed hypoxemic events more often than those receiving NAPS or EDS. In patients with anesthesiologist-administered sedation, sedation was deeper, a combination of sedative medication (propofol, midazolam and/or ketamine) was administered significantly more often, and sedative doses were significantly higher compared with patients receiving NAPS or EDS.
CONCLUSIONS: In patients undergoing colonoscopy during propofol-based sedation capnography monitoring with a simple and inexpensive device reduced the incidence of hypoxemia.
Die These des Beitrags lautet, dass die Ausweitung des Anwendungsbereichs zentraler Materien des Wirtschaftsrechts Ausdruck und weiterer Treiber einer generellen Ökonomisierung der Gesellschaft ist. Hierbei handelt es sich um die Generalisierung ökonomischer, effizienzorientierter Denk- und Handlungsmuster zu einem Analyse- und Bewertungsprinzip für sämtliche sozialen Beziehungen. Zur Überprüfung dieser These sollen die Grenzen des Anwendungsbereichs des Marktverhaltens- und Unternehmens-rechts abgeschritten werden. Die kritisch-normative Pointe geht dahin, vom Wirtschaftsrecht mehr Reflexivität zu verlangen: Es muss die nicht genuin öko-nomischen Gründe für die Begrenztheit seines Regulierungsanspruchs in seine Tatbestandsvoraussetzungen integrieren.
Die spontane Vegetation der Siedlungen, Verkehrsanlagen und Ruderalstellen der Wachau wurde floristisch und pflanzensoziologisch untersucht. "Klassische" nitrophile Unkrautgesellschaften der Verbände Arction und Onopordion sind in den Ortschaften der Wachau infolge des hohen Versiegelungsgrades selten bzw. nur fragmentarisch entwickelt. Charakteristisch für die kleinen Städtchen ist die artenreiche Mauervegetation sowie das Auftreten thermophiler Arten bzw. Pflanzengesellschaften (z.B. Chenopodietum vulvariae). Die zahlreichen Trockenmauern und Wegränder der Wachauer Kulturlandschaft sind Wuchsplätze von Agropyretea-, Dauco-Melilotion-, und Sedo-Scleranthetea-Gesellschaften. Die Vegetation gemähter Straßenränder wird auch in der Wachau vom Arrhenatheretum elatioris gebildet, für nicht gemähte Böschungen sind Seseli libanotis-Bestände charakteristisch. Von den nitrophilen Saumgesellschaften sind das Chelidonio-Parietarietum officinalis und das Heracleo-Sambucetum ebuli erwähnenswert.
Das östlich an die Wachau angrenzende Lößgebiet unterscheidet sich mit seinen großflächigen Ruderalfluren deutlich von der Wachau. Besonders interessant sind die Sisymbrium orientale-Bestände der Lößhohlwege.