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Maligne Tumore der Mundhohle und der Zunge stehen weltweit an sechster Stelle aller Krebserkrankungen (Becker, 1997; Werner, 2000). Neben einer Reihe therapeutischer Behandlungsmöglichkeiten nimmt die chirurgische Resektion der Tumore eine wichtige Stellung ein. Auf Grund der häufig sehr ausgedehnten Befunde führt der resektionsbedingte Verlust anatomischer Strukturen im Bereich des Kiefers, des Mundbodens oder der Zunge oft zu Störungen aller oraler Funktionen und Funktionsabläufe. Bei vielen Patienten sind das Kauvermögen, das Schlucken, das Sprechen; die Sensibilität, die Geschmacksempfindung, aber auch die Ästhetik im Kopf- und Halsbereich betroffen (Schroder, 1985; Grimm, 1990; Panje &. Morris, 1995; Reuther & Bill, 1998; Lenarz & Lesinski-Schiedat, 2001). Orale Tumore haben daher einen massiven Einfluss auf die postoperative Lebensqualität der betroffenen Patienten. Neben dem Bemühen das Überleben der Patienten zu sichern, nimmt daher das Bestreben die Lebenssituation der Patienten zu verbessern einen zunehmend wichtigeren Platz ein. Hierzu gehört zum einen, das medizinische Vorgehen so zu planen, dass ein maximaler Funktionserhalt angestrebt wird. Zum anderen ist postoperativ das gezielte sprachtherapeutische Vorgehen wichtig um funktionelle und artikulatorische Fähigkeiten gezielt schulen zu können (Stadtler, 1989). Dies ist jedoch nur möglich, wenn die postoperativen funktionellen Veränderungen bekannt sind. Um eine Prüfung der oralen Fähigkeiten zu ermöglichen, wurde am Zentrum für Allgemeine Sprachwissenschaft ein Motorischer Bogen entwickelt, der eine gezielte und systematische Überprüfung ermöglicht.
In dieser Arbeit untersuchen wir, welche nicht-satzwertigen Einheiten 2- bis 3-jährige Kinder ins Nachfeld stellen und aus welchen Gründen sie dies tun. Kindliche Äußerungen können ab der Phase der 'item'-basierten Konstruktionen, in der sie die Satzklammer erwerben, mit dem topologischen Feldermodell analysiert werden. Wir argumentieren dafür, dass Kinder zunächst ein vorläufiges Nachfeld entwickeln, welches sich hinter infiniten Verben oder Verbpartikeln befindet. Am häufigsten finden sich Adverb-, Präpositional- und Nominalphrasen im Nachfeld. Adverbien zeigen Verfestigungstendenzen, sodass wir diese als Konstruktionen beschreiben mit der Funktion, die Äußerung im Kontext zu verorten und/oder dieser Nachdruck zu verleihen. Präpositional- und Nominalphrasen werden aus Gründen der Zeitlichkeit bzw. nicht ausreichender Planung ins Nachfeld gestellt. Die Häufigkeit der Nominalphrasen im Nachfeld nimmt mit zunehmendem Alter ab.
[I]n der folgenden Skizze [soll] argumentiert werden, dass eine Rückführung unterschiedlicher Lesarten auf unterschiedliche syntaktische Verhältnisse […] unangemessen ist. Vielmehr sol1 aufgezeigt werden, dass es sich um eine ausschließlich semantische Frage handelt, die syntaktische Struktur in jeder Hinsicht aber die immerselbe ist. […] Unser Gegenstandsbereich fasst somit Fälle zusammen, die unter anderen Gesichtspunkten differenziert werden. [...] Diese Gesichtspunkte, nach denen die Differenzierung erfolgt, sind semantischer Natur. Für unsere syntaktische Analyse nehmen wir in Anspruch, dass sie auf alle Adverbialstrukturen zutrifft, mit Ausnahme von Satzadverbialen und (den diesen strukturell gleichen) Adverbialsätzen. Gezeigt wird dies jedoch nur an Fallen wie oben, an Adjektiven in modaladverbialer Funktion. Diese Adjektive fassen wir im übrigen kategorial als das auf, was sie ihrer Form nach sind, nämlich unflektierte Adjektive.
The 'de-allative'-pattern (Heine/ Kuteva 2008: 103) gives rise to the French grammaticalized periphrasis aller + INF and the Spanish grammaticalized periphrasis ir a + INF. This construction (anar + INF) also consists in Catalan, but here, however, with the periphrasis expressing a past tense. Concerning the grammaticalization path ir a + INF and aller + INF were formerly used to express a past (historical present), whereas anar + INF also expressed a future (and can still take on this function). This paper discusses possible reasons for the development and the thus exceptional position of the Catalan past-periphrasis. In addition to morphological and normative explanations, language contact between Catalan and Spanish/ French as well as sociolinguistic circumstances are factors which may possibly account for the development of the Catalan construction. After a separate presentation of the development and the former and actual use(s) and forms of the three periphrasis, the cognitive processes which took place during the grammaticalization are presented. Afterward the three periphrasis are compared using the parameters of Lehmann. The second part of this paper consists of a corpus which verifies and illustrates the results of the previous part.
Biochemical and functional analysis of the ubiquitin binding properties of the NF-κB regulator NEMO
(2012)
Posttranslationale Modifikationen regulieren wesentliche Eigenschaften von Proteinen, wie z. B. Lokalisation, Konformation, Aktivität, Stabilität und Interaktionsfähigkeit. Eine besondere Form der Proteinmodifikation ist die Ubiquitylierung, bei der das kleine Protein Ubiquitin mit seinem C-Terminus kovalent an ein Substratprotein gebunden wird.
Die am besten untersuchte Funktion der Ubiquitylierung ist die Markierung eines Substrates für den Abbau durch das Proteasom. In den letzten Jahren wurde jedoch entdeckt, dass Ubiquitylierung in vielen Bereichen der Zelle eine wichtige Rolle spielt. Dazu gehören der Transport von Vesikeln, die Reparatur von DNA-Schäden und zelluläre Signalübertragung. Ubiquitin kann verschieden-artige Ketten bilden, indem ein Ubiquitin an eines der sieben Lysine (K6, K11, K27, K29, K33, K48, K63) oder den N-Terminus eines anderen gebunden wird. Diese unterschiedlichen Kettentypen regulieren verschiedene Prozesse. Z. B. dienen K48-verknüpfte Ubiquitinketten als Signal für den proteasomalen Abbau, wohingegen über K63 verknüpfte Ketten hauptsächlich eine Rolle bei Signalübertragungen spielen.
Die meisten Funktionen die durch Ubiquitylierung reguliert werden, werden durch Ubiquitinrezeptoren vermittelt, die eine Ubiquitinbindedomäne (UBD) besitzen. Manche UBDs binden selektiv nur einen Ubiquitinkettentyp und sind somit in der Lage gezielt Prozesse regulieren zu können, indem sie nur durch diesen speziellen Kettentyp aktiviert werden.
Das Protein NEMO ist ein Ubiquitinrezeptor, dessen UBD UBAN selektiv bestimmte Ubiquitinketten bindet. NEMO spielt eine zentrale Rolle bei der Aktivierung der Transkriptionsfaktorfamilie NF-κB, indem es den IKK-Kinasekomplex reguliert. Dieser Kinasekomplex sorgt durch die Phosphorylierung des NF-κB-Inhibitors IκBα für dessen proteasomalen Abbau, wodurch schließlich NF-κB aktiviert wird. Die NF-κB-Aktivierung kann u. a. durch den TNF-Rezeptor (TNFR) induziert werden. Am aktivierten TNFR werden viele Proteine durch verschiedene Ubiquitinketten modifiziert. Bisher wurde angenommen, dass die spezifische Bindung von NEMO an K63-verknüpfte Ubiquitinketten ausschlaggebend für die Aktivierung von IKK ist. Jedoch spielen lineare Ubiquitinketten, die über den N-Terminus verknüpft sind, auch eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von NF-κB und die UBAN von NEMO hat eine sehr hohe Affinität zu linearen Ubiquitinketten.
Um die genauen Vorgänge zu verstehen, die zur Aktivierung von NF-κB am TNFR führen, ist es nötig, zu analysieren, welche Proteine mit welchen Ubiquitinketten modifiziert werden und welche Ubiquitinrezeptoren daran binden.
In dieser Studie sollte detailliert untersucht werden, mit welchen Ubiquitin-ketten NEMO bevorzugt interagiert. Dazu wurden in vitro-Bindungsstudien mit bakteriell aufgereinigtem NEMO und verschiedenen Ubiquitinketten durchgeführt. Des Weiteren sollte geprüft werden, wie die Bindung von NEMO an bestimmte Ubiquitinketten die Aktivierung von NF-κB reguliert.
Dabei ergab sich, dass sowohl NEMO in voller Länge, als auch die UBAN, bevorzugt mit linearen Ubiquitinketten interagieren, wohingegen die Interaktion von NEMO mit anderen Ubiquitinketten relativ schwach ist. Ausgehend von einer Kristallstruktur eines Komplexes aus der NEMO-UBAN und linearem di-Ubiquitin, wurden NEMO-Mutanten generiert, die seletkiv die Bindung von NEMO an lineare Ubiquitinketten verhindern, während die schwache Bindung von NEMO an längere K63-verknüpfte Ketten erhalten blieb. Um die Relevanz der Interaktion von NEMO mit linearen Ubiquitinketten für die Aktivierung von NF κB zu überprüfen, wurden diese NEMO-Mutanten dann verwendet um Zellen die kein NEMO exprimieren zu rekonstituieren. Nach Stimulation dieser Zellen mit TNFα wurde NF-κB kaum aktiviert, womit gezeigt werden konnte, dass NEMO gezielt an lineare Ubiquitinketten binden muss, um NF-κB zu aktivieren. Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Aktivierung von NF-κB ist NEMO ein wichtiger Inhibitor der durch den TNFR induzierten Apoptose. In dieser Studie wurde gezeigt, dass diese Apoptoseinhibierung abhängig von der Bindung von NEMO an lineare Ubiquitinketten ist, da die Zellen die NEMO-Mutanten exprimierten, die keine linearen Ketten binden können, durch Apoptose starben, währen Wildtyp-Zellen überlebten.
Zusammenfassend konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass NEMO bevorzugt und mit vergleichsweise hoher Affinität an lineare Ubiquitinketten bindet und dass diese spezifische Bindung wichtig für die Inhibierung von TNFR-induzierter Apoptose sowie für die Aktivierung von NF-κB ist.