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Die Transkription ist ein entscheidender Schritt in der Transition der genetischen Information, welche durch die DNA codiert und im Genom hinterlegt ist, zu dreidimensionalen Funktionseinheiten in der Zelle, den Proteinen. Während der Transkription wird die Information von der Ebene der DNA in RNA umgewandelt, welche in der Zelle zusätzlich zu dessen Rolle als Informationsmediator in Form der mRNA eine Vielzahl von Funktionen ausübt. Die Transkription benötigt in Hinblick auf ihre essentielle Rolle in der Errichtung des Proteoms und der notwendigen Adaption von Genexpressionsprogrammen an externe zelluläre Stimuli, den Zellzyklus etc. eine präzise und gleichzeitig flexible Regulation. Besonders für die Transkription von mRNA dient die eukaryotische RNA-Polymerase II (RNAP II) in diesem Prozess als eine zentrale Einheit, die einer Vielzahl regulativer Mechanismen wie post-translationaler Modifikationen und der Assemblierung dynamischer Proteinkomplexe unterliegt. Während Komponenten dieser Regulation wie die Zusammensetzung und Dynamik des Prä-Initiationskomplex bereits seit Jahrzehnten beschrieben sind, ist eine besondere Form der RNAP II-abhängigen Regulation erst in den letzten Jahren Gegenstand genauerer Untersuchungen geworden. So erfährt die RNAP II bei einer Vielzahl von Genen unmittelbar nach der Initiation einen Arrest, der das Enzym nicht weiter über die DNA prozessieren lässt und somit die produktive Elongation des Gens blockiert. Die Aufhebung dieser Blockade wird durch den positiven Transkriptions-elongationsfaktor b (P-TEFb) dominiert, der durch distinkte post-translationale Modifikationen der C-terminalen Domäne der RNAP II und assoziierter Faktoren die produktive Elongation ermöglicht. P-TEFb selbst unterliegt dabei einer strengen Regulation durch eine inaktivierende Assoziation mit Speicherkomplexen. P-TEFb wurde abseits dieser Komplexe in einer Vielzahl von Elongations-assoziierten Proteinkomplexen identifiziert, der Mechanismus der Transition aus dem inaktiven Speicherkomplex zur aktiven Form an der RNAP II war jedoch unbekannt.
Ein zentrales Element aller aktiven Komplexe ist die Anwesenheit von Proteinen der AF4/FMR2-Familie, darunter das AF4 Protein. Bemerkenswerterweise war die genaue Rolle dieses Proteins in den Komplexen bisher unbekannt oder wurde lediglich auf die strukturelle Integrität der Komplexe beschränkt. AF4 und speziell dessen N-Terminus ist über diese Rolle hinaus als Bestandteil des Fusionsproteins AF4-MLL eng mit der onkogenen Zelltransformation im Falle einer durch die t(4;11)(q21;q23) chromosomalen Translokation bedingter, akuter lymphoblastischer Leukämie assoziiert.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das AF4 Protein und im Speziellen sein N-Terminus in der Lage ist, die zelluläre Transkription durch die Aktivierung und Rekrutierung von P-TEFb zu aktivieren. In Anwesenheit von AF4 wird die Kinase-Untereinheit CDK9 des P-TEFb post-translational an Lysinresten modifiziert und damit aktiviert sowie die C-terminale Domäne der RNAP II im Kontext stärker phosphoryliert. Gleichzeitig wurde das P-TEFb inaktivierende Protein HEXIM1 stärker exprimiert. AF4 und AF4-MLL waren weiterhin in der Lage ein Elongations-kontrolliertes Reportergen zu aktivieren. Gleichzeitig führte die Überexpression des AF4 zu einer Erhöhung der zellulären RNA Menge. Zur genaueren Untersuchung der AF4-abhängigen Mechanismen wurden zwei Zelllinien erstellt, die zum Einen eine induzierbare und reproduzierbare Überexpression und Reinigung des AF4 erlaubten (TCZP-AF4ST) und zum Anderen durch lentiviralen knock-down eine an AF4-Mangelsituation nachstellten (AF4kd V100). Es konnte so gezeigt werden, dass AF4 über P-TEFb hinaus eine regulative Funktion gegenüber Transkription-assoziierten Faktoren wie CDK7, MENIN und NF?B besitzt und dass diese Faktoren vorrangig, analog zu P-TEFb, mit dem N-Terminus des AF4 interagieren. Die Überexpression von AF4 führte über die Bindung an die 7SK snRNA und deren Degradation zur Rekrutierung des P-TEFb aus den Speicherkomplexen in distinkte AF4-assoziierte Komplexe und zu einer Umverteilung des Faktors auf distinkte Loci im Zellkern, wobei der AF4 N-Terminus für sich alleine jedoch nicht in der Lage war, diese Funktion auszuüben. Im Falle eines Mangels an AF4 kam es zur Wachstumsretardierung der Zellen sowie zu einem völligen Aktivitätsverlust in Reportergenversuchen.
Die Tatsache, dass AF4 ein zentrales Element in der Elongationskontrolle darstellt führte zu der weitergehenden Vermutung, dass virale immediate early (IE) Proteine zur Kontrolle viraler Genexpression auf der Ebene der Elongation ebenfalls auf dieses Wirtsprotein zugreifen können. Es konnte vor diesem Hintergrund gezeigt werden, dass AF4 tatsächlich mit den IE-Proteinen IE1 (HCMV) und Zta (EBV) aus der Familie der Herpesviren interagiert und durch die Stabilisierung des AF4 Proteins eine kooperative, transaktivierende Funktion auf ein ALOX5 Reportergen ausgeübt wurde. Es wurde gezeigt, dass die viralen IE-Proteine dabei Komponenten der AF4 Komplexe sind und in der Zelle zur epigenetischen Regulation des ALOX5 Gens führen. Weiterhin konnte in diesen Experimenten dargestellt werden, dass AF4 über seine Rolle in der Elongationskontrolle hinaus auch distinkte Effekte in der Aktivierung von Promotoren und damit in der Initiation der Transkription zeigt. Damit konnte in dieser Arbeit zum ersten Mal die essentielle Rolle des AF4 Proteins in der Elongationskontrolle und der Initiation der Transkription als auch in der Infektion durch Herpesviren gezeigt werden.
Die Erotik der Macht
(1991)
"Ich bin Feministin"
(1977)
Sind Frauen masochistisch?
(1977)
Alle zwei Jahre halten die Mitglieder des Germanistenverbandes der Tschechischen Republik eine Konferenz ab. Auf der Tagung, die vom 17. bis 18. Mai 2012 an der Philosophischen Fakultät der Palacký-Universität in Olomouc – im Kunstzentrum im Alten Konvikt – stattfand, wurden Vorträge unter dem Motto "Deutsch als Sprache der (Geistes)Wissenschaften" präsentiert, die zeigen, dass die deutsche Sprache als Sprache der Geisteswissenschaften in Mitteleuropa immer noch sehr wichtig ist. Der vorliegende Tagungsband, der zwölf Vorträge beinhaltet, die in der linguistischen Sektion der Tagung des Germanistenverbandes präsentiert wurden, möchte diese Schlussfolgerung unterstützen.
Die floristische Untersuchung epiphytischer Moose auf Stämmen der Baumfarne Cyathea arborea und Dicksonia sellowiana belegt eine große Artenvielfalt von Laub- und Lebermoosen. Von insgesamt 142 Arten wurden 20 in mehr als 10 % der Aufnahmen nachgewiesen; 77 Arten kamen nur 1 bis 3 mal vor. Es wurden fünf neue Assoziationen in zwei neuen Ordnungen beschrieben: Die Assoziationen der Ordnung Hymenodontetalia aeruginosae (Syrrhopodetum proliferi, Porotricho-Syrrhopodetum incompleti und Orthostichello-Syrrhopodetum parasitici) kommen fast ausschließlich auf Cyathea arborea vor. Sie bevorzugen luftfeuchte Habitate in Küstenregenwäldern, Nebelwäldern und in Feuchtwäldern landeinwärts der Küstengebirge. Das Campylopodetum extincti und das Campylopodetum occulti aus der neuen Ordnung Syrrhopodetetalia gaudichaudii bevorzugen Dicksonia sellowiana als Phorophyt. Daher trifft man diese Assoziationen hauptsächlich auf dem Planalto der südlichen Staaten Brasiliens an, wo Araukarienwald vorherrschend ist. In beiden Ordnungen sind die beherrschenden Wuchsformen Filze und Decken (meist Lebermoose). Die charakteristischen Elemente der Hymenodetetalia aeruginosae waren die Kurzrasen und vom Substrat abstehende Lebensformen (Bäumchen, Wedel, Schweif). Für die Ordnung Syrrhopodetetalia gaudichaudii sind dagegen die Kurzrasen-Polster-Mischform und Hochrasen typisch, die sich v.a. aus Camyplopus- und Syrrhopodon-Arten zusammensetzen.