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Pirinixic acid derivatives, a new class of drug candidates for a range of diseases, interfere with targets including PPARα, PPARγ, 5-lipoxygenase (5-LO), and microsomal prostaglandin and E2 synthase-1 (mPGES1). Since 5-LO, mPGES1, PPARα, and PPARγ represent potential anti-cancer drug targets, we here investigated the effects of 39 pirinixic acid derivatives on prostate cancer (PC-3) and neuroblastoma (UKF-NB-3) cell viability and, subsequently, the effects of selected compounds on drug-resistant neuroblastoma cells. Few compounds affected cancer cell viability in low micromolar concentrations but there was no correlation between the anti-cancer effects and the effects on 5-LO, mPGES1, PPARα, or PPARγ. Most strikingly, pirinixic acid derivatives interfered with drug transport by the ATP-binding cassette (ABC) transporter ABCB1 in a drug-specific fashion. LP117, the compound that exerted the strongest effect on ABCB1, interfered in the investigated concentrations of up to 2μM with the ABCB1-mediated transport of vincristine, vinorelbine, actinomycin D, paclitaxel, and calcein-AM but not of doxorubicin, rhodamine 123, or JC-1. In silico docking studies identified differences in the interaction profiles of the investigated ABCB1 substrates with the known ABCB1 binding sites that may explain the substrate-specific effects of LP117. Thus, pirinixic acid derivatives may offer potential as drug-specific modulators of ABCB1-mediated drug transport.
Zeitzeugen sind nicht immer gute Historiker, und Historiker geben nicht notwendig gute Zeitzeugen ab. Für den zweiten Sachverhalt war seit den 1990er Jahren unter anderem aufschlussreich, wie sehr es erst der Anstöße aus den Reihen einer Enkelgeneration deutscher Historiker bedurfte, bevor die Rolle ihrer akademischen "Großväter" im "Dritten Reich" kritisch und ohne jede Scheu vor persönlichen Bekanntschaften untersucht wurde. Gewiss muss man im Blick darauf sorgfältig zwischen Skandalisierung und wissenschaftlicher Erkenntnis unterscheiden, aber dieses Problem kann hiernach ohnehin nicht weiter vertieft werden. Vielmehr richtet sich die Aufmerksamkeit auf die Frühgeschichte der Deutsch-Tschechoslowakischen Historikerkommission, der der deutsche Osteuropa-Historiker Detlef Brandes seit der Gründung im Jahr 1990 angehörte. ...
Purpose: The PELICAN trial evaluates for the first time efficacy and safety of pegylated liposomal doxorubicin (PLD) versus capecitabine as first-line treatment of metastatic breast cancer (MBC).
Methods: This randomized, phase III, open-label, multicenter trial enrolled first-line MBC patients who were ineligible for endocrine or trastuzumab therapy. Cumulative adjuvant anthracyclines of 360 mg/m2 doxorubicin or equivalent were allowed. Left ventricular ejection fraction of >50 % was required. Patients received PLD 50 mg/m2 every 28 days or capecitabine 1250 mg/m2 twice daily for 14 days every 21 days. The primary endpoint was time-to-disease progression (TTP).
Results: 210 patients were randomized (n = 105, PLD and n = 105, capecitabine). Adjuvant anthracyclines were given to 37 % (PLD) and 36 % (capecitabine) of patients. No significant difference was observed in TTP [HR = 1.21 (95 % confidence interval, 0.838–1.750)]. Median TTP was 6.0 months for both PLD and capecitabine. Comparing patients with or without prior anthracyclines, no significant difference in TTP was observed in the PLD arm (log-rank P = 0.64). For PLD versus capecitabine, respectively, overall survival (median, 23.3 months vs. 26.8 months) and time-to-treatment failure (median, 4.6 months vs. 3.7 months) were not statistically significantly different. Compared to PLD, patients on capecitabine experienced more serious adverse events (P = 0.015) and more cardiac events among patients who had prior anthracycline exposure (18 vs. 8 %; P = 0.31).
Conclusion: Both PLD and capecitabine are effective first-line agents for MBC.
Background: To meet the requirements imposed by the time-dependency of acute stroke therapies, it is necessary 1) to initiate structural and cultural changes in the breadth of stroke-ready hospitals and 2) to find new ways to train the personnel treating patients with acute stroke. We aimed to implement and validate a composite intervention of a stroke team algorithm and simulation-based stroke team training as an effective quality initiative in our regional interdisciplinary neurovascular network consisting of 7 stroke units.
Methods: We recorded door-to-needle times of all consecutive stroke patients receiving thrombolysis at seven stroke units for 3 months before and after a 2 month intervention which included setting up a team-based stroke workflow at each stroke unit, a train-the-trainer seminar for stroke team simulation training and a stroke team simulation training session at each hospital as well as a recommendation to take up regular stroke team trainings.
Results: The intervention reduced the network-wide median door-to-needle time by 12 minutes from 43,0 (IQR 29,8–60,0, n = 122) to 31,0 (IQR 24,0–42,0, n = 112) minutes (p < 0.001) and substantially increased the share of patients receiving thrombolysis within 30 minutes of hospital arrival from 41.5% to 59.6% (p < 0.001). Stroke team training participants stated a significant increase in knowledge on the topic of acute stroke care and in the perception of patient safety. The overall course concept was regarded as highly useful by most participants from different professional backgrounds.
Conclusions: The composite intervention of a binding team-based algorithm and stroke team simulation training showed to be well-transferable in our regional stroke network. We provide suggestions and materials for similar campaigns in other stroke networks.
Loss of HIF-1α in macrophages attenuates AhR/ARNT-mediated tumorigenesis in a PAH-driven tumor model
(2016)
Activation of hypoxia-inducible factor (HIF) and macrophage infiltration of solid tumors independently promote tumor progression. As little is known how myeloid HIF affects tumor development, we injected the polycyclic aromatic hydrocarbon (PAH) and procarcinogen 3-methylcholanthrene (MCA; 100 μg/100 μl) subcutaneously into myeloid-specific Hif-1α and Hif-2α knockout mice (C57BL/6J) to induce fibrosarcomas (n = 16). Deletion of Hif-1α but not Hif-2α in macrophages diminished tumor outgrowth in the MCA-model. While analysis of the tumor initiation phase showed comparable inflammation after MCA-injection, metabolism of MCA was impaired in the absence of Hif-1α. An ex vivo macrophage/fibroblast coculture recapitulated reduced DNA damage after MCA-stimulation in fibroblasts of cocultures with Hif-1α LysM-/- macrophages compared to wild type macrophages. A loss of myeloid Hif-1α decreased RNA levels of arylhydrocarbon receptor (AhR)/arylhydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) targets such as Cyp1a1 because of reduced Arnt but unchanged Ahr expression. Cocultures using Hif-1α LysM-/- macrophages stimulated with the carcinogen 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA; 2 μg/ml) also attenuated a DNA damage response in fibroblasts, while the DNA damage-inducing metabolite DMBA-trans-3,4-dihydrodiol remained effective in the absence of Hif-1α. In chemical-induced carcinogenesis, HIF-1α in macrophages maintains ARNT expression to facilitate PAH-biotransformation. This implies a metabolic activation of PAHs in stromal cells, i.e. myeloid-derived cells, to be crucial for tumor initiation.
Das Interesse an Leben und Werk Paul Celans hat in den letzten Jahren stetig zugenommen. Es überrascht daher nicht, daß nun auch eine neue arabische Auswahlübersetzung von Gedichten und Prosastücken des Dichters vorliegt. Dieser an sich begrüßenswerte Umstand wird allerdings, um dies vorwegzunehmen, durch die vielen sprachlichen Mängel der Übertragung sehr beeinträchtigt.
Kafka und die Weltliteratur
(2005)
Tagungsbericht zum internationalen Symposion an der Universität des Saarlandes, Saarbrücken, vom 20. bis 23. September 2004
Die Veranstalter des Saarbrücker Symposions 'Kafka und die Weltliteratur', Manfred Engel (Saarbrücken) und Dieter Lamping (Mainz), wußten, daß sie mit ihrer Tagung die vielfältigen Differenzen innerhalb der Kafka-Forschung nicht würden ausräumen können. Wohl aber hofften sie, die schmale Konsensbasis der Kafka-Forschung durch einen neuen Zugangsweg zu vergrößern: Statt den Autor, wie schon so oft, als (bewunderten) Einzelgänger innerhalb der klassischen literarischen Moderne zu betrachten und alle Anstrengungen auf eine Deutung der Einzeltexte zu konzentrieren, ging es in Saarbrücken erstmals darum, Kafkas Dichtungen in komparatistischer Hinsicht zu kontextualisieren.
Traumdiskurse der Romantik
(2005)
Bericht zur Internationalen Tagung an der Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Würzburg, vom 25. bis 27. März 2004
Die Traumtheorien des romantischen Diskursfeldes um 1800 entfalteten erstmals die Vorstellung, dass der Traum selbst narrativen Techniken folgt. Die poetischen Traumerzählungen im Zeitalter der Romantik entwickelten nun neue Darstellungsverfahren, um den Traum ästhetisch abbilden zu können. Dabei wurde ein literarisches Wissen vom Menschen freigelegt, das über die Erkenntnisse der aufklärerischen Anthropologie und der Erfahrungsseelenkunde hinauswies. Das von der Fritz Thyssen Stiftung geförderte Symposion 'Traumdiskurse der Romantik' fand im Rahmen des von Peter-André Alt geleiteten DFG-Forschungsprojekts 'Literatur und Traum in der Kulturgeschichte Alteuropas bis zum Beginn der Moderne (1600-1820)' statt. Im Mittelpunkt der von Peter-André Alt und Christiane Leiteritz organisierten Tagung standen die Fragen nach dem Zusammenhang von Traum und Sprache, der Entdeckung des Unbewussten sowie der Beziehung zwischen Individualität und Universalität in den romantischen Traumtexten.
In den letzten Jahren gab es verstärkt Versuche, die komparatistische Literaturwissenschaft an kulturwissenschaftliche Methodiken anzuschließen. Ob es die Diskussionen um die so genannte Postmoderne waren, ob es das Aufkommen bestimmter methodischer Zugriffe war, die unter den Stichworten Poststrukturalismus, Cultural Studies, Historische Anthropologie usw. subsumiert werden, ob medientechnische Entwicklungen (globale Kommunikationsformen und -netzwerke) daran beteiligt waren oder ob es der selbstlegitimatorische Versuch war, literaturwissenschaftliche Kernbestände im Zeichen einer spätkapitalistischen Ökonomie an die so genannte Informationsgesellschaft anschließbar zu machen - wem diese Erweiterung letztlich zu verdanken ist, werden wohl erst die Historiker der Zukunft entscheiden. Was man auch immer von diesen Annäherungen halten mag, sie haben zu einer enormen Ausdehnung des komparatistischen Fachgebietes geführt. Und nicht nur das: Es dürfte schon jetzt klar sein, dass es keinen Weg zurück gibt, auch wenn die altehrwürdigen literaturwissenschaftlichen Disziplingrenzen der Komparatistik weiterhin Bestand haben. Allerdings ist die Adaption neuerer Methodiken relativ selektiv geschehen. Kann etwa für die Diskursanalyse, Systemtheorie, Dekonstruktion oder Medientheorie gesagt werden, dass sie nach mehr als zwanzig Jahren Diskussion für manche Bereiche literaturwissenschaftlicher Forschung, auch und gerade komparatistischer Provenienz, fast kanonischen Charakter haben, so gibt es zahlreiche andere Ansätze, die, zumal in Deutschland, bislang kaum gewürdigt wurden (vgl. Ernst 2000, 160). Einen dieser 'vergessenen' Ansätze hat der französische Philosoph Gilles Deleuze geliefert.