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Zahlreiche physikalische Prozesse, wie Bremsstrahlung, Synchrotronstrahlung oder Radiative Rekombination verursachen die Emission linear hochpolarisierter Röntgenstrahlung. Dennoch wird technisch nutzbare hochpolarisierte Röntgenstrahlung derzeit fast ausschließlich von einigen wenigen hochspezialisierten Synchrotronlichtquellen oder Freie Elektronen Lasern zur Verfügung gestellt. In der vorliegenden Arbeit wurde der Radiative Einfang in die K-Schale von nacktem Xenon verwendet, um erstmals eine Quelle einstellbarer, monoenergetischer sowie hochpolarisierter Röntgenstrahlung (97%) in einer Speicherringumgebung zu realisieren. Zum Nachweis der Polarisation der Strahlung wurde erstmals auch ein neuartiger orts-, zeit- und energieauflösender Si(Li) Streifendetektor als Röntgenpolarimeter eingesetzt, mit dem die Beschränkungen traditioneller Compton - Polarimeter umgangen werden können. Der gemessene Grad hoher linearer Polarisation, der mit den Vorhersagen durch die Theorie übereinstimmt, ist durchaus bemerkenswert, da die hochpolarisierte Röntgensstrahlung in einem Stoßprozess zwischen einem unpolarisierten Ionenstrahl und einem unpolarisierten Gasjet zustande kam. Dies bedeutet, dass der Radiative Elektroneneinfang ein ideales Werkzeug darstellt, um hochpolarisierte, energetisch frei wählbare Röntgenstrahlung in einer Speicherringumgebung zu erzeugen. Die Entwicklung der neuen 2D Detektortechnologie eröffnet auch Möglichkeiten zur experimentellen Untersuchung der Details atomphysikalischer Vorgänge. So konnte im Rahmen dieser Arbeit durch die Kombination des verwendeten Detektors und der Beschleunigereinrichtung der GSI erstmals experimentell die lineare Polarisation der Strahlung des Radiativen Elektroneneinfangs in die energetisch partiell aufgelösten L-Unterschalen von nacktem Uran bestimmt werden. Zudem wurden neue und präzisere Werte für die Polarisation der Einfangstrahlung in die K-Schalen von nacktem und wasserstoffähnlichem Uran gemessen. Die theoretischen Vorhersagen zeigten eine starke Sensitivität von Messungen linearer Polarisation der bei dem Radiativen Elektroneneinfang emittierten Strahlung auf den Einfluss der insbesondere bei Schwerionen - Atom - Stößen zu berücksichtigenden höheren Ordnungen der Multipolentwicklung. Während die Effekte bei der Messung von Winkelverteilungen des Radiativen Elektroneneinfangs gerade bei den kleineren Winkeln im Bezug auf die Ionenstrahlachse im Laborsystem vergleichsweise gering ausfallen, ist hier ein sehr ausgeprägter Effekt der Depolarisation zu beobachten. Hier liegt der wesentliche Unterschied zwischen den in dieser Arbeit vorgestellten Messungen der linearen Polarisation der Strahlung des Radiativen Einfangs in Xenon sowie in Uran. Das Auftreten der starken Depolarisation veranschaulicht die starke Abhängigkeit der Polarisationscharakteristik des REC-Prozesses von der Kernladungszahl des Projektils. Abschließend sei der Schritt zu der erstmals für diese Arbeit verwendeten Messtechnik mit einem hochaufgelösten Streifendetektor hervorgehoben. Im Gegensatz zu früheren Polarisationsmessungen mit grob dimensionierten Pixeldetektoren waren zu der Gewinnung der hier vorgestellten Messungen praktisch keinerlei zusätzliche Annahmen oder Simulationen zu der Interpretation der gewonnenen Winkelverteilungen notwendig. So konnte mit dem System bereits während des Experimentes eine erste Abschätzung der linearen Polarisation der beobachteten Strahlung durchgeführt werden. Diese Tatsache wird es in naher Zukunft ermöglichen, das für die niederenergetische Röntgenstrahlung weitgehend neue ”Fenster” polarimetrischer Messungen für weitere atomphysikalische Prozesse zu öffnen.
Amphibians of Malawi : an analysis of their richness and community diversity in a changing landscape
(2009)
This study summarizes the state of the knowledge of the amphibian diversity in Malawi highlighting the possible threats impending on this fauna correlated with human encroachment and land use change. New data about diversity, distribution and ecology have been gathered, whereas the old ones have been summarised, reviewed and commented. In order to put in context the responses of the amphibian communities to land use change, the main environmental characteristics of the country at a broad space and time scale have been explored. Furthermore, the original habitats and vegetation have been described, and their status in the present day Malawi discussed. In the same way, an overview of the actual state of the knowledge about the Malawian amphibians has been provided, and their ability to act as surrogate of environmental integrity in Sub-Saharan Africa commented on the basis of the available studies. Afterwards, the results of the study of the selected areas and samples have been analysed within this newly generated context. Different field and laboratory methods were applied for the quantitative analysis of the richness and diversity of the communities. Opportunistic search was used to detect species richness, whereas the visual encounter survey was applied to detect the relative abundance of species. Several indices of diversity and similarity, and extrapolations by means of true richness estimators were used for the analysis of the alpha and beta diversities. Additional information were gathered by means of pitfall traps with drift fence, and by the recording of the advertisement calls. Supplementary methods were applied for the analysis of the taxonomic composition of the collected material. In Malawi 84 amphibian species are recorded, two of which still undescribed (Leptopelis sp. and Phrynobatrachus sp.). Three further species need to be confirmed and might be possibly present too: Amietia viridireticulata, Hemisus guineensis, and Hyperolius minutissimus. Additionally, other unrecognised cryptic species — at least one — are present within the Hyperolius nasutus complex. Most of the species belong to the order Anura (82 species; 97.6%), whereas only two species belong to the Gymnophiona (2.4%). Anurans are divided into 12 families and 23 genera, whereas the two caecilians species into one family (Caecilidae) and two genera. The more diverse family is the Hyperoliidae (21 species, 25%) followed by the families Ptychadenidae (13 species, 15%), Arthroleptidae (11 species, 13%), Phrynobatrachidae (10 species, 12%), and Bufonidae and Pyxicephalidae (9 species, 11% respectively). The remaining high family diversity (seven families, Caecilidae included) is contrasted by a low number of species (11 species in total, 14%). Based on the available distribution data, the value of species richness of the anuran communities in Malawi is comprised between 5‒45 species. In average 16.8 ± 9.0 species (N=80) are to be found, 75% of the sites have less than 21 species, and only two sites have more than 25 species. Four hot spots of amphibian diversity were identified: the Nyika Plateau (24 species), Mangochi-Malombe (25 species), Zomba Plateau (32 species) and the Mulanje Massif (45 species). In the studied areas a mean of 14.7 ± 1.6 species was observed and extrapolations by means of the true richness estimators were in good agreement with this result. Among the studied areas the richest was Palm Forest Reserve (17 species), followed by Kaningina Forest Reserve (16 species) and Vinthukutu F. R., and Vwaza W. R (15 species). The poorest area was the Misuku Mountains with 12 species only and a slightly different ranking was generated by the true richness estimators. The mean of the species present in the samples was 4.8 ± 2.1 species, considerably less than the true species richness detected in the respective areas. Basing on the ranking generated by the K-dominance plot the most diverse samples were Palm F. R. and Misuku, whereas the less diverse were Kaningina F. R. and Fort Lister, confirmed by the values of the diversity indices. The main finding of this study was the observation of the lack of a clear match between environmental degradation and amphibian diversity, and the crucial importance of temporary water bodies for the preservation of the amphibian diversity. In fact, despite most of the original habitat formerly present in Malawi have been destroyed and replaced by cultivations, the amphibian communities of different areas showed a comparable diversity at both family and species richness level, and no evident match between environmental degradation and amphibian diversity was recognisable. Differences in species richness could mostly be explained by natural factors such the elevation gradient and the presence of temporary water bodies. However, it was not possible to exclude that the communities have changed during historical time and the shift in species composition already occurred together with the modification of their relative frequencies. Most of the species showed a remarkable ecological plasticity and several species were found in a variety of both natural and altered habitats. The classification of the Malawian amphibians on the basis of ecological guilds based on the available natural history data showed the preponderance (76%) of generalist pond breeders. As a consequence, most of these amphibians possessed a scarce capacity to act as surrogates of habitat integrity. Based on the result of this study the farm bush landscape with traditional agriculture practices bears a great potential to support amphibian diversity in terms of species richness, representing a compromise between local economic development and conservation. Furthermore, the results of this study indicate the outstanding importance of the southern-east region of Malawi for the conservation of the country’s amphibians.
... Die drei Unternehmen, aus deren Geschichte hier erzählt wird, Bayer, Hoechst und Schering, waren bis zum Ende des Zweiten Weltkrieges Chemiekonzerne, die u.a. auch Arzneimittel herstellten und verkauften. Als erste Firma hat sich Schering nach dem Zweiten Weltkrieg weitgehend auf Pharmazeutika konzentriert und sich wie Hoechst am Ende des Jahrhunderts ganz von seinen Chemieaktivitäten getrennt. Allein Bayer bietet weiterhin eine breite Palette von chemischen Produkten an. ...
Die Wirbelkörperfraktur stellt eine der Hauptkomplikationen bei Osteoporose dar, welche die Kosten der Erkrankung um ein Vielfaches steigen lassen. Hinzukommen neurologische Defizite, sowie akute und chronische Schmerzen bei Belastung und in Ruhe, welche die Mobilität des Patienten deutlich einschränken und eine fortführende, bewegungsfördernde Behandlung erschweren. Die Perkutane Vertebroplastie stellt hier eine kostengünstige Behandlungsform dar, betroffene Wirbelkörper in minimal invasiver Technik zu versorgen. Über einen para- oder transpedikulären Zugang wird der frakturierte Wirbelkörper wird mit PMMA-Zement aufgefüllt, sodass ein intravertebraler Zementbolus den Wirbelkörper gleichmäßig stützt. Der Zugang zum intravertebralen Raum wird entweder ein- oder beidseitig mittels zweier Hohlnadeln gewählt, welche von dorsal transpedikulär eingebracht werden. Die Position der Vertebroplastiekanülen wurde während der gesamten Intervention mittels Computertomografie und Fluoroskopie kontrolliert. Die angestrebte Endposition der Kanülen wurde entsprechend den aktuellen Untersuchungen angestrebt. Ausgewertet wurden das Auftreten von Zementleckagen, sowie die intravertebrale Verteilung des applizierten Zementes. Im Zeitraum vom 01.01.2004 bis zum 01.08.2008 wurden dazu 92 Patienten an insgesamt 117 Wirbelkörpern behandelt. In insgesamt 44 Fällen traten Zementleckagen auf, welche klinisch asymptomatisch blieben und keine weitere Intervention erforderten. In den Kontrolluntersuchungen wurden davon 35 Leckagen als diskret, 8 Leckagen als mittelgradig und eine Leckage als deutlich klassifiziert. Die allgemeine Zementleckagerate betrug 37,6 %. Es zeigte sich jedoch, dass bei erfolgreicher Platzierung der Vertebroplastiekanülen entsprechend der angestrebten Lage, die Leckagerate um bis zu 5 % zunimmt. Unabhängig von Hinterkantenbeteiligung, Ausgangshöhe des frakturierten Wirbelkörpers oder Positionierung der Vertebroplastiekanülen zeigte sich eine Häufung der Typ-S-Zementleckagen über die Segmentvenen. An zweiter Stelle trat die Typ-C-Zement-leckage in Erscheinung. Eine Typ-B-Zementleckage konnte nur in wenigen Einzelfällen nachgewiesen werden. Die angestrebte gleichmäßige intravertebrale Verteilung des Zementbolus wiederum zeigte eine Abhängigkeit von der Platzierung der Vertebroplastiekanülen. Bei korrekter Positionierung der Vertebroplastiekanülen konnte in 87,1 % der Fälle eine seitengleiche Verteilung des Zementbolus erreicht werden. Im Gegensatz dazu konnte in nur 70,8 % der Fälle bei abweichender Kanülenlage eine entsprechende seitengleiche Zementapplikation nachgewiesen werden. Die Perkutane Vertebroplastie ist ein sicheres Verfahren, um die osteoporotisch bedingte, sowie die pathologische Wirbelkörperfraktur minimal invasiv zu versorgen. Bei Platzierung der Vertebroplastiekanülen am Kreuzungspunkt zwischen ventralem und medialem, sowie lateralem und medialem Wirbelkörperdrittel wird eine seitengleiche Verteilung des intravertebralen Zementbolus erreicht. Die Abstützfunktion des Zementbolus im frakturierten Wirbelkörper kann auf diese Weise verbessert werden. Im Gegensatz dazu hat sich die Leckagerate bei korrekter Kanülenpositionierung um 5 % erhöht. Bezug nehmend auf die Abstützfunktion sollte nun überprüft werden, ob das Auftreten von Anschlußfrakturen durch die konsequente genaue Platzierung der Vertebroplastiekanülen unter computertomografischer Kontrolle gemindert werden kann.
Diese nach den Richtlinien der Good Clinical Practice durchgeführte, multizentrische, randomisierte Phase III Studie wurde am 1. September 2003 initiiert. Die hohe Teilnahme, sowohl bei der Anzahl der Studienpatienten als auch bei den teilnehmenden Zentren, zeigen das rege Interesse, das an dieser Untersuchung besteht. Die Studie „Bendamustin plus Rituximab versus CHOP plus Rituximab“ baut auf den Ergebnissen einer in-vitro Studie und einer Phase II Studie der gleichen Arbeitsgruppe auf, die synergistische Effekte der beiden Substanzen bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit des Regimes zeigen konnten [7,8]. In die vorliegende Auswertung gingen in den Therapiearm mit Bendamustin plus Rituximab 104 Patienten und in den mit CHOP plus Rituximab 103 Patienten ein. Bei einem ausgeglichenen Risikoprofil der beiden Patientenkollektive stellen sich Therapieerfolge und Komplikationen als gut miteinander vergleichbar dar. Mit einer ORR von 96% bei B-R gegenüber 94% bei CHOP-R unterschied sich das Gesamtansprechen in den beiden Therapiearmen nur geringfügig. Auffällig war je doch eine signifikant höhere Rate an kompletten Remissionen im Bendamustin-Arm (55% vs. 38%; p=0,0180). Die Beobachtung, dass mit der Kombination von Bendamustin und Rituximab, bei vergleichbarem Gesamtansprechen, ein höherer Anteil an kompletten Remissionen erreicht wurde, lässt sich bei ausreichenden Fallzahlen auch innerhalb der einzelnen Entitäten nachvollziehen. Bei den 22 Patienten mit Mantelzell Lymphom im Bendamustin-Arm wurde ein Gesamtansprechen von 91% erreicht, eine komplette Remission erreichten 50% der Patienten. Auch bei dieser prognostisch ungünstigeren Untergruppe ließen sich mit dem Bendamustin-Rituximab Regime also ausgezeichnete Ergebnisse erzielen. Die in zahlreichen Untersuchungen beschriebene gute Verträglichkeit der Substanz Bendamustin konnten wir mit unserer Studie für die Kombination mit Rituximab bestätigen. Die Anzahl der an die Studienzentrale gemeldeten Severe Adverse Events unterschied sich mit 32 bei CHOP-R versus 13 bei B-R signifikant (p=0.0013). Außer einem Patienten mit anaphylaktischem Schock nach Rituximab-Erstgabe traten keine lebensbedrohlichen Komplikationen im Studienkollektiv mit Bendamustin auf. In einigen wenigen Fällen wurde die Dosis reduziert, nur in einem Fall musste die Therapie ganz abgebrochen werden. Bei diesem Patienten bestand nach dem 1. Zyklus der Verdacht auf eine medikamentös-toxische Alveolitis. Der Patient erholte sich im Verlauf und wurde mit CHOP-R weiterbehandelt. Die Haupttoxizität im B-R-Arm bestand in der Leukozytopenie mit 12 % Ereignissen mit WHO Grad 3 und 4 (41% bei CHOP-R). Annähernd parallel dazu verhielten sich die Werte für die Granulozyten. Der Unterschied der beiden Therapiearme in der Anzahl der Zyklen mit höhergradiger Leukozytopenie ist von statistischer Signifikanz (p<0,0001). Diese deutliche Überlegenheit von Bendamustin im Bereich der Hämatotoxizität wirkte sich auf die Anzahl und Schwere der infektiösen Komplikationen aus, die im Therapiearm mit CHOP-R deutlich höher lag als im Prüfarm. Die „typischen“ Nebenwirkungen einer Chemotherapie wie gastrointestinale Beschwerden, Stomatitis, Abgeschlagenheit ect. wurden unter B-R ebenfalls, jedoch in geringerem Ausmaß beobachtet. Gelegentlich kam es zu milder bis mäßiger Alopezie. Häufiger als im Kontrollarm kamen unter Bendamustin allergische Reaktionen vor, die auch für andere Kombinationen und die Monotherapie bereits beschrieben wurden [41,53]. Die Zusammenschau der Daten unserer Studie zur Therapietoxizität zeigt klar, dass Bendamustin in Kombination mit Rituximab die besser verträgliche und sicherere Therapieoption darstellt. Es gab keine therapieassoziierten Todesfälle im Prüfarm, schwerwiegende Komplikationen und Hospitalisationen waren seltener und bei signifikant weniger hochgradigen Leukozytopenien kam es seltener zu Infektionen. Für die Untersuchungsbereiche Remissionsausmaß und Therapietoxizität lässt sich damit in unserer Studie nicht nur eine Gleichwertigkeit des Bendamustin-Rituximab Regimes gegenüber dem Polychemotherapieregime CHOP-R feststellen, sondern partiell eine Überlegenheit, die für den Anteil an kompletten Remissionen, die Anzahl der Zyklen mit höhergradiger Leukozytopenie und die Anzahl der gemeldeten SAE Signifikanzniveau erreicht. Auch der Vergleich mit Ergebnissen anderer Chemotherapieregimes, die Rituximab enthalten, lässt die bei uns mit dieser Kombination erzielten Resultate durchaus in einem vorteilhaften Licht erscheinen [4,5,29,44,48,50]. Das Fehlen des Anthrazyklins, das in den meisten Polychemotherapie-Regimen enthalten ist, scheint keine Nachteile mit sich zu bringen. Es fällt damit eine nebenwirkungsreiche Medikamentengruppe weg, die unter anderem in hohem Maß für die kardiotoxischen Komplikationen verantwortlich ist. Ob durch die Ergänzung eines Anthrazyklins noch bessere Ansprechraten oder eine längere Remissionsdauer erzielt werden könnte ist fraglich. Andere klinische Studien lassen Zweifel daran aufkommen und auch der antagonistische Effekt der zwischen Bendamustin und Doxocyclin bzw. Mitoxantron in in-vitro Studien beobachtet wurde legt eine solche Kombination nicht nahe [38,52]. Die wesentliche Frage, die sich angesichts der ausgesprochen guten Therapieergebnisse im B-R-Arm stellt, ist die nach der Qualität der Remission, also der Remissiondauer und den eventuellen Auswirkungen auf das Gesamtüberleben. Das mediane ereignisfreie bzw. progressionsfreie Überleben ist in beiden Armen bisher nicht erreicht. In der unserer Untersuchung zugrunde liegenden Pilotstudie verzeichneten Rummel et al. eine mediane PFS von 24 Monaten [8]. Zu erwarten ist, dass diese in unserer Phase III Studie, mit einem nicht vorbehandelten Patientenkollektiv, deutlich überschritten wird. Aktuell leben im Bendamustin-Arm noch 82% der Patienten in Remission, während es im CHOP-Arm nur noch 71% sind. Das Overall Survival lag bei 95% mit B-R und bei 93% mit CHOP-R. Die zum Auswertungszeitpunkt verfügbaren Daten deuten also auch hier auf eine Gleichwertigkeit, für die remissionsfreie Überlebenszeit möglicherweise sogar auf eine Überlegenheit des B-R-Regimes hin. Da die mediane Nachbeobachtungszeit mit 29 Monaten kurz und der Anteil der Patienten mit Erkrankungsprogredienz relativ zu klein ist, kann man von mehr als einer Tendenz jedoch bisher noch nicht sprechen. Eine Auswertung zu einem späteren Zeitpunkt mit längeren Follow-up Zeiten und der kompletten – mehr als doppelt so hohen – Patientenzahl, wird zeigen, ob sich die ersten optimistisch stimmenden Ergebnisse bestätigen. Die Resultate dieser weiteren Auswertungen werden mit Spannung erwartet. Eine Gleichwertigkeit in Bezug auf das Gesamtüberleben wäre ein Ergebnis von hoher klinischer Relevanz, da der Einsatz von CHOP-R als Standardtherapie in diesem Fall in Frage gestellt werden müsste.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, narrative Identitätsformationen jüdischer Jugendliche in Deutschland zu rekonstruieren. Aufgrund der Analyse des empirischen Materials und anhand des erwähnten Forschungsinteresses wurden in der Arbeit drei unterschiedliche – dennoch zueinander in Beziehung stehende – zentrale Typologien der narrativen Identität jüdischer Jugendlicher erarbeitet.46 Während sich die erste Typologie allein auf die Migrationserfahrung beschränkt, werden in der zweiten und dritten Typologie beide – zugewanderte und ‚alteingesessene‘ – Befragtengruppen in den Blick genommen: (i) Typologie der Akkulturationsnarrative, die der Frage nach der Auseinandersetzung der zugewanderten Jugendlichen mit kulturellen Vorstellungen und Vorbildern im Verlauf des Migrationsprozesses nachgeht. (ii) Typologie der Identitätsentwicklung im Spannungsfeld des Mehrheits-Minderheits-Verhältnisses, welche die Bedeutung der Fähigkeit zur Rollendistanzierung und Ambiguitätstoleranz in der Interaktion mit der Mehrheitsgesellschaft untersucht. (iii) Typologie der jüdischen, religiösen und ethnischen Sozialisation, die danach fragt, woran die Jugendlichen ihre Zugehörigkeit zum jüdischen Kollektiv festmachen und welche Identitätsentwürfe sich dabei feststellen lassen. ....
Very little is known about the occlusal wear pattern in the Neanderthal posterior dentition. Usually dental wear is closely related to the physical properties of the ingested food, and consequently can be used to obtain information about diet. Neanderthal dietary reconstructions have been mostly based on the analysis of accompanying faunal remains and isotopic signatures of bones and tooth enamel, suggesting that they exploited larger portions of animal proteins from large and medium-sized herbivores. Probably these studies may do not reflect the bulk diet, tending to underestimate plant consumption and to overestimate meat consumption. In the present work the occlusal wear pattern of maxillary molars of Homo neanderthalensis (N=19) and early Homo sapiens (N=12)have been analyzed, applying non-destructive methods based on virtual three-dimensional polygonal models generated from surface scanning of dental casts. The sample groups occupied different geographical areas at different chronological times. The 3D digital tooth models were analyzed using the “Occlusal Fingerprint Analysis” (OFA) method (Kullmer et al. 2009), describing and quantifying the occlusal wear pattern derived from two wear facet angles (dip and dip direction), wear facet area and occlusal relief index (ORI). The OFA method provides information about the dynamics of the occlusal relationships and their function, permitting the reconstruction of the mandibular movements responsible for the contacts created during the chewing cycle. Since jaw movements and diet are closely related, the results obtained, can be used to interpret the diet of the two Pleistocene hominin species. In order to evaluate how dietary differences influence the occlusal wear pattern, upper molars of modern hunter-gatherers (N=42) with known diet and different dietary habits, have been included in the sample and compared with those of Neanderthals and early Homo sapiens. Results show that within the modern hunter-gatherers sample, the occlusal wear pattern of carnivorous populations differs from those who relied on a mixed-diet. In particular, the study of relative facet areas clearly distinguish meat-eaters from mixed-diet hunter-gatherers, while ORI results and wear facet inclinations (dip angle) seem to reflect directly the abrasiveness of the diet, including the influence of exogenous materials during food preparation. The Neanderthal occlusal wear pattern is characterized by an ecogeographic variation, suggesting the exploitation of different food resources. In particular Neanderthals who inhabited relatively warm environments of southern Europe and the Near East exhibit an occlusal wear pattern different from those of meat-eaters hunter-gatherers from tempered and cooler regions, displaying some features similar to those of Bushmen. These results suggest the exploitation of a broad variety of food sources. The analysis of the occlusal wear pattern in Neanderthals and early Homo sapiens who inhabited Europe during the cooler Oxygen Isotope Stage 3 (OIS3) shows many similarities between the two hominid species. These results indicate the exploitation of similar and low-diversified food sources, based mostly on the consumption of animal proteins, as suggested through the clear similarities with the wear patterns found in modern meat-eaters hunter-gatherers. In both studied groups, Neanderthals and early Homo sapiens the occlusal wear pattern is characterized by high ORI and dip angle values, suggesting the intake of a low-abrasive diet, probably due to the absence of sophisticated food preparation techniques introducing external silica grains, e.g. from soil (grinding of seeds) or plant cells, as those, seen in modern hunter-gatherer populations. The analysis of the occlusal fingerprints in Neanderthal and early European Homo sapiens upper molars suggests that both species followed very similar adaptive dietary strategies, based on a distinctive versatility and flexibility in the daily diet, depending on availability of resources according to environmental circumstances.
We investigate the utility of modern kernel-based machine learning methods for ligand-based virtual screening. In particular, we introduce a new graph kernel based on iterative graph similarity and optimal assignments, apply kernel principle component analysis to projection error-based novelty detection, and discover a new selective agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma using Gaussian process regression. Virtual screening, the computational ranking of compounds with respect to a predicted property, is a cheminformatics problem relevant to the hit generation phase of drug development. Its ligand-based variant relies on the similarity principle, which states that (structurally) similar compounds tend to have similar properties. We describe the kernel-based machine learning approach to ligand-based virtual screening; in this, we stress the role of molecular representations, including the (dis)similarity measures defined on them, investigate effects in high-dimensional chemical descriptor spaces and their consequences for similarity-based approaches, review literature recommendations on retrospective virtual screening, and present an example workflow. Graph kernels are formal similarity measures that are defined directly on graphs, such as the annotated molecular structure graph, and correspond to inner products. We review graph kernels, in particular those based on random walks, subgraphs, and optimal vertex assignments. Combining the latter with an iterative graph similarity scheme, we develop the iterative similarity optimal assignment graph kernel, give an iterative algorithm for its computation, prove convergence of the algorithm and the uniqueness of the solution, and provide an upper bound on the number of iterations necessary to achieve a desired precision. In a retrospective virtual screening study, our kernel consistently improved performance over chemical descriptors as well as other optimal assignment graph kernels. Chemical data sets often lie on manifolds of lower dimensionality than the embedding chemical descriptor space. Dimensionality reduction methods try to identify these manifolds, effectively providing descriptive models of the data. For spectral methods based on kernel principle component analysis, the projection error is a quantitative measure of how well new samples are described by such models. This can be used for the identification of compounds structurally dissimilar to the training samples, leading to projection error-based novelty detection for virtual screening using only positive samples. We provide proof of principle by using principle component analysis to learn the concept of fatty acids. The peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) is a nuclear transcription factor that regulates lipid and glucose metabolism, playing a crucial role in the development of type 2 diabetes and dyslipidemia. We establish a Gaussian process regression model for PPAR gamma agonists using a combination of chemical descriptors and the iterative similarity optimal assignment kernel via multiple kernel learning. Screening of a vendor library and subsequent testing of 15 selected compounds in a cell-based transactivation assay resulted in 4 active compounds. One compound, a natural product with cyclobutane scaffold, is a full selective PPAR gamma agonist (EC50 = 10 +/- 0.2 muM, inactive on PPAR alpha and PPAR beta/delta at 10 muM). The study delivered a novel PPAR gamma agonist, de-orphanized a natural bioactive product, and, hints at the natural product origins of pharmacophore patterns in synthetic ligands.
Hypoglykämien stellen in der Behandlung des Typ 1-Diabetes Mellitus ein zentrales Problem dar. Mit dem Ziel, eine möglichst physiologische Insulinsubstitution zu erreichen, um diabetische Folgeschäden zu vermeiden, steigt auch die Gefahr von Hypoglykämien deutlich an. Werden diese Hypoglykämien von den Typ-1-Diabetikern als solche erkannt, können sie durch Kohlenhydratzufuhr sehr einfach behandelt werden. Problematischer ist es, wenn die Unterzuckerung asymptomatisch bleibt und in schweren Fällen bis zum Krampfanfall oder zur Bewusstlosigkeit führt. Dies stellt eine hohe psychische Belastung für die Betroffenen und deren Umfeld dar. Man weiss, dass mit steigender Erkrankungsdauer auch die Wahrscheinlichkeit steigt, eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln. Jedoch scheinen nicht alle Typ-1-Diabetiker im Laufe ihrer Erkrankung eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln, so dass hier von einer zusätzlichen genetischen Genese dieses Krankheitsbildes ausgegangen werden kann. Hierzu untersuchte die dänische Arbeitsgruppe um Pedersen-Bjergaard 171 Typ-1-Diabetiker hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung und der Enzymaktivität beziehungsweise dem Genpolymorphismus des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE). Es wurde festgestellt, dass Typ-1-Diabetiker mit einer hohen Enzymaktivität, beziehungsweise dem Genpolymorphismus D/D (Deletionsallel) des ACE, ein 2.5-fach höheres Risiko haben eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln als Typ-1-Diabetiker mit einer niedrigen Enzymaktivität beziehungsweise dem Genpolymorphismus I/I (Insertionsallel) des ACE. Sollten sich diese Daten in weiteren Studien bestätigen, könnte man mittels relativ einfacher Blutuntersuchung Voraussagen treffen, ob ein Typ-1-Diabetiker im Laufe der Erkrankung eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung entwickeln wird oder nicht. Dies hätte direkten Einfluss auf die individuelle Behandlungsstrategie. Diese mittels Fragebogen und Blutentnahme (zur Enzymbestimmung) erhobenen Daten wollten wir in dieser Studie experimentell verifizieren. Wir verwendeten die in der Hypoglykämieforschung etablierte hypoglykämische Glukose-Clamp-Technik. 26 Typ-1-Diabetiker wurden mittels experimentell induzierter und kontrollierter Hypoglykämie hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung auf endokriner, symptomatischer und neuropsychologischer Ebene untersucht. Dazu wuden die jeweiligen Blutglukose-Spiegel mittels intravenös appliziertem Insulin auf 90 mg/dl (Euglykämie), 60 mg/dl (milde Hypoglykämie) und 45 mg/dl (moderate Hypoglykämie) stabilisiert, um auf diesen Blutglukose-Niveaus Blutbestimmungen vorzunehmen, Symptome abzufragen und Reaktionstests durchzuführen. Die Enzymaktivitäten des ACE sowie der jeweilige Genpolymorphismus dieses Enzyms wurden aus venösem Vollblut bestimmt. Es wurden zwei Gruppen mit je 13 Probanden mit hoher versus niedriger ACE-Aktivität am Median der absoluten Enzymaktivität des Angiotensin-Converting-Enzyms gebildet. Die Auswertung unserer Daten zeigte eine qualitativ gut durchgeführte Untersuchung, die angestrebten Blutzuckerspiegel wurden erreicht und alle Probanden haben die geforderten Tests beziehungsweise Fragebögen absolviert. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied der Typ-1-Diabetiker mit einer hohen ACE-Aktivität hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung auf endokriner, symptomatischer und neuropsychologischer Ebene gegenüber der Vergleichsgruppe mit niedriger ACE-Aktivität. Die von Pedersen-Bjergaard veröffentlichten Daten konnten in dieser Arbeit experimentell nicht nachgewiesen werden. Es ist allerdings zu bedenken dass die von Pedersen-Bjergaard publizierten Arbeiten anhand retrospektiv ermittelter Daten entstanden sind, wohingegen in dieser vorgelegten Arbeit die Daten in einer experimentellen klinischen Studie erhoben worden sind. Als entscheidenden Nachteil dieser Arbeit darf man das geringe Probandenkollektiv sehen, was die statistische Aussagekraft verringert. Weitere klinische Studien mit einer größeren Anzahl an Probanden sollten folgen, um nach genetischen Ursachen für die Entstehung einer Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu suchen.
Das Nierenzellkarzinom (NZK) ist der häufigste maligne Tumor der Niere. In vielen Fällen sind bereits bei der Erstdiagnose Metastasen vorhanden oder entstehen im Verlauf der Therapie. Die Behandlungsmöglichkeiten für diese NZK-Patienten sind äußerst limitiert. Nahezu 2/3 der Betroffenen versterben an ihrer Erkrankung. Die Etablierung neuer Therapieansätze zur Behandlung des NZK ist dringend gefordert. Es wird postuliert, dass ein Therapiekonzept basierend auf dem Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitor Valproat (VPA) kombiniert mit niedrig dosiertem Interferon (IFN)-alpha eine innovative und effiziente Behandlungsoption für austherapierte NZK-Patienten eröffnen könnte. In der vorliegenden Studie wurde der Einfluss einer VPA-Mono- versus VPA/IFN-alpha-Kombinationstherapie auf die malignen Eigenschaften verschiedener NZK-Zelllinien evaluiert. Mittels funktioneller Untersuchungen wurden Proliferations- und Adhäsionsphänomene unter den entsprechenden Therapien näher betrachtet. Fluorimetrische und molekularbiologische Studien dienten der detaillierten Aufklärung der den Veränderungen zugrunde liegenden Wirkmechanismen. Zur translationalen Gestaltung wurden zusätzlich tierexperimentelle Untersuchungen durchgeführt. VPA induzierte eine signifikante Reduktion der Proliferation von NZK-Zellen, die durch die additive Gabe von IFN-alpha weiter verstärkt wurde. Die anti-proliferativen Effekte korrelierten mit einer Zunahme der Zellen in der G0/G1-Phase und einer damit einhergehenden verminderten Anzahl an Zellen in der S-Phase. Die Verschiebung der Zellzyklusphasen war mit einer deutlichen Modulation relevanter regulatorischer Zellzyklusproteine assoziiert. Des Weiteren resultierte VPA und die korrespondierende Kombination mit IFN-alpha in einer signifikanten Inhibition der Adhäsion an Endothel und die extrazellulären Matrixproteine. VPA und die VPA/IFN-alpha-Kombination übten ihren Einfluss dabei offensichtlich über eine Modulation von Adhäsionsrezeptoren, implizit Integrine und CD44-Varianten, aus. Die antiproliferative und –adhäsive Wirkung war in der Regel nach längerer Inkubationszeit von 5 Tagen deutlich stärker als nach 3 Tagen. In analog behandelten normalen Nierenzellen zeigten sich im Vergleich keine solchen Effekte. Die Behandlung mit VPA und IFN-alpha scheint somit spezifisch maligne Zellen zu beeinflussen. VPA induzierte in den NZK-Zellen ferner die Reduktion von Protoonkogenen und MAP-Kinasen sowie die Zunahme von Tumorsuppressoren. Die zusätzliche Gabe von IFN-alpha resultierte in einer weiteren Wirkungsverstärkung gegenüber VPA allein. VPA und die Kombination mit IFN-alpha inhibierten zudem signifikant die HDAC6-Aktivität und -Proteinexpression der NZK-Zellen. Diese Hemmung ging mit einer Hyperacetylierung der Histone einher. Die epigenetische Modulation führte zur veränderten Genregulation und Transkription. So nahmen VPA und die korrespondierende Kombination neben den genannten funktionellen und molekularbiologischen Veränderungen maßgeblich Einfluss auf das Genexpressionsprofil der Tumorzellen. Die Expression negativer Regulatoren der Proliferation, Migration und Adhäsion sowie von Genen involviert in Differenzierung und Immunantwort wurden erhöht, wohingegen die Anzahl der Transkripte von Genen mitverantwortlich für die Ausbildung von Resistenzen und die Nährstoffversorgung der Tumoren reduziert wurde. Translationale tierexperimentelle Studien bestätigten die klinische Relevanz der VPA- und VPA/IFN-alpha-Behandlung, die in einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums resultierten. Die Wachstums-Inhibition war mit einer starken Modulation regulatorischer Proteine des Zellzyklus, der Apoptose und des HDAC-Systems assoziiert. Die vorliegenden Ergebnisse demonstrieren das viel versprechende Wirkungspotential von VPA und der korrespondierenden Kombination mit niedrig dosiertem IFN-alpha. VPAs anti-proliferative und -adhäsive Effekte in vitro und in vivo eröffnen die Perspektive für eine innovative Strategie in der Behandlung des NZK. Aufgrund der präsentierten Daten lässt sich postulieren, dass VPA und IFN-alpha die Grundlage für ein neues, effizientes Therapiekonzept bei austherapierten NZK-Patienten darstellen könnte.