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Impact of Docetaxel on blood-brain barrier function and formation of breast cancer brain metastases
(2019)
Background: Breast cancer (BC) is the most frequent malignant tumor in females and the 2nd most common cause of brain metastasis (BM), that are associated with a fatal prognosis. The increasing incidence from 10% up to 40% is due to more effective treatments of extracerebral sites with improved prognosis and increasing use of MRI in diagnostics. A frequently administered, potent chemotherapeutic group of drugs for BC treatment are taxanes usually used in the adjuvant and metastatic setting, which, however, have been suspected to be associated with a higher incidence of BM. The aim of our study was to experimentally analyze the impact of the taxane docetaxel (DTX) on brain metastasis formation, and to elucidate the underlying molecular mechanism.
Methods: A monocentric patient cohort was analyzed to determine the association of taxane treatment and BM formation. To identify the specific impact of DTX, a murine brain metastatic model upon intracardial injection of breast cancer cells was conducted. To approach the functional mechanism, dynamic contrast-enhanced MRI and electron microscopy of mice as well as in-vitro transendothelial electrical resistance (TEER) and tracer permeability assays using brain endothelial cells (EC) were carried out. PCR-based, immunohistochemical and immunoblotting analyses with additional RNA sequencing of murine and human ECs were performed to explore the molecular mechanisms by DTX treatment.
Results: Taxane treatment was associated with an increased rate of BM formation in the patient cohort and the murine metastatic model. Functional studies did not show unequivocal alterations of blood-brain barrier properties upon DTX treatment in-vivo, but in-vitro assays revealed a temporary DTX-related barrier disruption. We found disturbance of tubulin structure and upregulation of tight junction marker claudin-5 in ECs. Furthermore, upregulation of several members of the tubulin family and downregulation of tetraspanin-2 in both, murine and human ECs, was induced.
Conclusion: In summary, a higher incidence of BM was associated with prior taxane treatment in both a patient cohort and a murine mouse model. We could identify tubulin family members and tetraspanin-2 as potential contributors for the destabilization of the blood-brain barrier. Further analyses are needed to decipher the exact role of those alterations on tumor metastatic processes in the brain.
Natürlicherweise war die Tanne (Abies alba) in den bayerischen Wäldern mit Anteilen von bis zu 20% vertreten (nach ROTHE & BORCHERT 2003). Seit 150 Jahren aber gehen die Tannenbestände in drastischem Ausmaß zurück, was nicht nur auf die wachsende Schadstoffbelastung der Luft, sondern auch auf hohe Wildbestände und die einseitige Waldbewirtschaftung zugunsten der Fichte (Picea abies) zurückzuführen ist. In jüngster Zeit wird seitens der Staatsforstverwaltung angestrebt, der Tanne ihren angestammten Platz in unseren Wäldern wieder einzuräumen (BAYERISCHES STAATSMINISTERIUM FÜR LANDWIRTSCHAFT UND FORSTEN 1993). Es stellt sich die Frage, welchen Beitrag die Tanne zur Biodiversität in Wäldern und speziell in Mischwäldern leistet. Frühere Untersuchungen beschrieben die Tannenfauna als artenarm im Vergleich mit anderen Baumarten (BÖHME 2001, BUCKING 1998), allerdings wurde die Kronenfauna dabei stets vernachlässigt. Da aber 90% eines Hochwaldes über der Reichhöhe eines Menschen liegt (BUßLER et al. 2004), sind Untersuchungen im Kronenraum höheren Straten für eine umfassende Aussage über die Fauna auf Bäumen von großer Bedeutung. Bis jetzt gibt es trotz des generell wachsenden Interesses an der Kronenfauna keine umfassenden Untersuchungen an Tanne (MÜLLER & GOSSNER 2004). Mit dem hier vorgestellten Projekt sollte begonnen werden, die Wissenslücke um die Insektenfauna in Tannenkronen zu schließen. Den xylobionten Käfern galt besondere Aufmerksamkeit, da sie als eine baumartengebundene Insektengruppe für vergleichendeUntersuchungen sehr gut geeignet und sowohl taxonomisch als auch ökologisch gut untersucht sind. Daneben wurden Heteroptera, Neuropterida und Hymenoptera bearbeitet .
Container-breeding Aedes spp. (Diptera: Culicidae) mosquitoes can be surveilled at low cost using ovitraps. Hence, this method is a preferred monitoring approach of dengue vectors in low-resource settings. The ovitraps consist of a cup filled with water and an oviposition substrate for female mosquitoes. The attractiveness of the substrates for female mosquitoes can greatly differ due to differences in texture, color, and smell of the materials used. We compare four oviposition substrates, which are all low priced, easy to transport, and easy to purchase, to maximize the success of Aedes egg sampling. Sampled egg material is often reared to adulthood for further taxonomic identification and transported to (international) laboratories for specialized vector research. Here we introduce a transport technique for sampled eggs. In addition, we explored the impact of international transport by means of a bilateral hatching experiment in Nepal, the country of origin, and in Germany, in a laboratory specialized in ecophysiological research. The best low-cost oviposition substrate for the dengue vectors Aedes albopictus (Skuse) and Aedes aegypti (L.) was found to be a white cotton sheet. The introduced transport technique of sampled eggs is easy to build from laboratory and household materials and ensures good transport conditions (i.e., temperature and relative humidity). Even under good temperature (17.4–31.0 °C) and humidity conditions (58.9–94.2%), hatching success of eggs was found to be reduced after international transport to Germany when compared to the hatching success of eggs in Nepal. We postulate that air pressure during international transport may have reduced the hatching success and strongly recommend pressure-regulated transport boxes for egg transport via airplane. As the proposed operation procedure is useful in assisting the monitoring of Ae. albopictus and Ae. aegypti in low-resource settings, Aedes researchers are encouraged to follow it for the sampling and transport of Aedes eggs.
Driven by globalization, urbanization and climate change, the distribution range of invasive vector species has expanded to previously colder ecoregions. To reduce health-threatening impacts on humans, insect vectors are extensively studied. Population genomics can reveal the genomic basis of adaptation and help to identify emerging trends of vector expansion. By applying whole genome analyses and genotype-environment associations to populations of the main dengue vector Aedes aegypti, sampled along an altitudinal gradient in Nepal (200–1300 m), we identify putatively adaptive traits and describe the species' genomic footprint of climate adaptation to colder ecoregions. We found two differentiated clusters with significantly different allele frequencies in genes associated to climate adaptation between the highland population (1300 m) and all other lowland populations (≤800 m). We revealed nonsynonymous mutations in 13 of the candidate genes associated to either altitude, precipitation or cold tolerance and identified an isolation-by-environment differentiation pattern. Other than the expected gradual differentiation along the altitudinal gradient, our results reveal a distinct genomic differentiation of the highland population. Local high-altitude adaptation could be one explanation of the population's phenotypic cold tolerance. Carrying alleles relevant for survival under colder climate increases the likelihood of this highland population to a worldwide expansion into other colder ecoregions.
Background: Driven by globalization, urbanization and climate change, the distribution range of invasive vector species has expanded to previously colder ecoregions. To reduce health-threatening impacts on humans, insect vectors are extensively studied. Population genomics can reveal the genomic basis of adaptation and help to identify emerging trends of vector expansion.
Results: By applying whole genome analyses and genotype-environment associations to populations of the main dengue vector Ae. aegypti, sampled along an altitudinal temperature gradient in Nepal (200- 1300m), we identify adaptive traits and describe the species’ genomic footprint of climate adaptation to colder ecoregions. We found two clusters of differentiation with significantly different allele frequencies in genes associated to climate adaptation between the highland population (1300m) and all other lowland populations (≤ 800 m). We revealed non-synonymous mutations in 13 of the candidate genes associated to either altitude, precipitation or cold tolerance and identified an isolation-by-environment differentiation pattern.
Conclusion: Other than the expected gradual differentiation along the altitudinal gradient, our results reveal a distinct genomic differentiation of the highland population. This finding either indicates a differential invasion history to Nepal or local high-altitude adaptation explaining the population’s phenotypic cold tolerance. In any case, this highland population can be assumed to carry pre-adapted alleles relevant for the species’ invasion into colder ecoregions worldwide that way expanding their climate niche.
Microplastics are small plastic fragments that are widely distributed in marine and terrestrial environments. While the soil ecosystem represents a large reservoir for plastic, research so far has focused mainly on the impact on aquatic ecosystems and there is a lack of information on the potentially adverse effects of microplastics on soil biota. Earthworms are key organisms of the soil ecosystem and are due to their crucial role in soil quality and fertility a suitable and popular model organism in soil ecotoxicology.
Therefore, the aim of this study was to gain insight into the effects of environmentally relevant concentrations of microplastics on the earthworm Eisenia andrei on multiple levels of biological organization after different exposure periods. Earthworms were exposed to two types of microplastics: (1) polystyrene-HBCD and (2) car tire abrasion in natural soil for 2, 7, 14 and 28 d. Acute and chronic toxicity and all subcellular investigations were conducted for all exposure times, avoidance behavior assessed after 48 h and reproduction after 28 d. Subcellular endpoints included enzymatic biomarker responses, namely, carboxylesterase, glutathione peroxidase, acetylcholinesterase, glutathione reductase, glutathione S-transferase and catalase activities, as well as fluorescence-based measurements of oxidative stress-related markers and multixenobiotic resistance activity. Multiple biomarkers showed significant changes in activity, but a recovery of most enzymatic activities could be observed after 28 d. Overall, only minor effects could be observed on a subcellular level, showing that in this exposure scenario with environmentally relevant concentrations based on German pollution levels the threat to soil biota is minimal. However, in areas with higher concentrations of microplastics in the environment, these results can be interpreted as an early warning signal for more adverse effects. In conclusion, these findings provide new insights regarding the ecotoxicological effects of environmentally relevant concentrations of microplastics on soil organisms.
A wide variety of enzymatic pathways that produce specialized metabolites in bacteria, fungi and plants are known to be encoded in biosynthetic gene clusters. Information about these clusters, pathways and metabolites is currently dispersed throughout the literature, making it difficult to exploit. To facilitate consistent and systematic deposition and retrieval of data on biosynthetic gene clusters, we propose the Minimum Information about a Biosynthetic Gene cluster (MIBiG) data standard.
Im Rahmen dieser Arbeit möchte ich nun aufzeigen, dass ein Projekt zu Glücksspielen eine „reichhaltige Lernsituation“ darstellen kann, in der die Schüler Raum, Gelegenheit und Anlass haben, Grunderfahrungen mit zufälligen Vorgängen zu machen, darauf aufbauend wichtige Begriffe zu bilden und schließlich wesentliche stochastische Zusammenhänge zu erkennen. Der Projektmethode entsprechend lag ein Großteil meiner Tätigkeiten im Vorfeld in vorbereitenden und planenden Tätigkeiten. Während der Projektdurchführung trat ich als beratender „Hintergrundlehrer“ auf. Die Schüler arbeiteten weitgehend selbstständig. Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt daher auf meinen didaktischen und methodischen Überlegungen zur Vorbereitung des Projekts.
Wir werden uns in dieser Arbeit vorwiegend mit einem Modell befassen, das Y. Peres, C. Kenyon, W. Evans und L.J. Schulman 1998 in ihrem Artikel \Broadcasting on trees and the Ising-Modell" eingeführt haben.
In diesem Modell wird ein Signal, das die Werte +1 oder -1 annehmen kann, von der Wurzel eines Baumes aus entlang der Äste eines unendlichgroßen Baumes übertragen. Die Kanten des Baumes agieren dabei als Übertragungskanäle zwischen den Knoten. Jede Kante kann das Signal korrekt übertragen oder es flippen, das heißt, das Vorzeichen des Signals umkehren.
Das Übertragungsverhalten der Kanten ist zufällig. Mit einer festen Wahrscheinlichkeit ϵ, mit 0 < ϵ <= 1/2 , verfälscht eine Kante das Signal. Dies geschieht an allen Kanten unabhängig mit der gleichen Wahrscheinlichkeit. Es stellt sich nun die Frage, wie groß diese Fehlerwahrscheinlichkeit höchstens sein darf, damit das, was in der Krone des Baumes ankommt, noch etwas zu tun hat mit dem, was in der Wurzel eingespeist wird. Mit anderen Worte: Sind die Signale auf Knoten, die einen Abstand >= n von der Wurzel haben, für n -> ∞ asymptotisch unabhängig vom Signal in der Wurzel? Eine Möglichkeit, den Grad der Abhängigkeit zu messen, ist die sogenannte Information, der Kullback-Leibler-Abstand von gemeinsamer Verteilung zur Produkt-Verteilung, die in Definition 16 eingeführt wird.
Wir werden sehen, daß es eine kritische Schwelle ϵc;I für Informationsübertragung gibt. Ist die Fehlerwahrscheinlichkeit größer als ϵc;I , so ist die Information, die zwischen Wurzel und Krone übertragen wird, 0. Ist die Fehlerwahrscheinlichkeit kleiner als ϵc;I , so wird Information übertragen. Dieser kritische Wert ϵc;I hängt nur von der Branching-Number, einer Art mittleren Verzweigungszahl, des Baumes (vgl. Definition 1) ab.
Wir werden sehen, daß das Broadcasting-Modell eine elegante Formulierung eines wohlbekannten Modells, des Ising-Modells, mit freien Randbedingungen, ist.
Im Ising-Modell hat jeder Knoten des Baumes einen "magnetischen" Spin, der entweder +1 oder -1 sein kann. Spins direkt benachbarter Knoten beeinflussen sich, in dem sie versuchen, den gleichen Wert anzunehmen. Diesem Effekt wirkt ein thermischer Einfluß entgegen, der mittels eines als Temperatur bezeichneten Parameters modelliert wird.
Die klassische Frage im Ising-Modell ist, ob Phasenübergang stattfindet. Wir wollen Phasenübergang als das Phänomen verstehen, daß die Wurzel des Baumes die Vorgabe von Randbedingungen auf der Krone des Baumes spürt. Ist dies der Fall, so sagen wir, daß Phasenübergang stattfindet. Auch dies ist eine
Form der gegenseitigen Beeinflussung zwischen Wurzel und Krone des Baumes. Russel Lyons hat 1989 in seinem Artikel \The Ising-Model on trees and treelike Graphs" das Ising-Modell auf Bäumen untersucht und gezeigt, daß es eine kritische Temperatur tc für Phasenübergang gibt. Ist die Temperatur höher als tc, so spürt die Wurzel nichts von den Randbedingungen der Krone; ist die Temperatur geringer als tc, so haben die Randbedingungen Einfluß auf die Wurzel. Auch hier hängt die kritische Temperatur nur von der Branching-Number des Baumes ab.
In der Broadcasting-Formulierung des Modells ist der Fluß von Information ein naheliegendes Werkzeug, um die Beeinflussung von Wurzel und Krone zu messen, in der Ising-Formulierung ist die Existenz von Phasenübergang ein ebenso naheliegendes Werkzeug, ebendiesen Einfluß zu messen.
Wir werden die beiden Arten der Beeinflussung miteinander vergleichen und können zeigen, daß für die Übertragung von Information stets eine stärkere Interaktion zwischen den Knoten notwendig ist, als für den Einfluß der Randbedingungen aus der Krone.
Als letztes Phänomen werden wir untersuchen, ob es einen Pfad im Baum gibt, der in der Wurzel startend nur Knoten gleichen Spins besucht und die unendlich weit entfernte Krone erreicht. Wir bezeichnen dieses Phänomen als Spinperkolation.
Wir werden die Berechnung der kritischen Interaktion für Spinperkolation in einem Bernoulli-Feld auf den Kanten rekapitulieren und dann zeigen, daß die Existenz eines Perkolationspfades nur von der Interaktionsstärke des Modells und nicht von etwaigen Randbedingungen abhängt. Dabei kombinieren wir Ergebnisse aus zwei Arbeiten von Lyons und die Erkenntnis, daß Broadcasting- Modell und freies Ising-Modell identisch sind. Wir erhalten so einen neuen, einfachen Beweis über die kritische Interaktion für Spinperkolation in der Plus-Phase des Ising-Modells, die Lyons bereits in [7] berechnet hat.
Seit Jahrzehnten finden Kunststoffe aufgrund ihrer vorteilhaften Materialeigenschaften wie z. B. Formbarkeit und im Vergleich zu Glas oder Metall geringe Kosten und leichtes Gewicht, vermehrt Anwendung in allen Bereichen des täglichen Lebens. Einhergehend gelangen Kunststoffe zunehmend in die Umwelt, und reichern sich dort an. Besondere Aufmerksamkeit erfahren Partikel im Größenbereich von 1-1000 µm, sogenanntes Mikroplastik (MP), welches entweder direkt eingetragen wird oder in der Umwelt durch Fragmentierung größerer Plastikteile entsteht. Lange Zeit fokussierte sich die MP Forschung vorrangig auf aquatische Ökosysteme, obwohl Schätzungen davon ausgehen, dass die Kunststoffeinträge in terrestrischen Ökosystemen um ein Vielfaches höher sind. Besonders relevante Eintragspfade sind neben der unsachgemäßen Entsorgung von Abfällen, die landwirtschaftliche Klärschlamm- und Kompostdüngung und der zunehmende Einsatz von Mulchfolien, sowie der im Straßenverkehr generierte Reifenabrieb.
Für eine Abschätzung und Bewertung der MP-Belastung in Böden sind analytische Messungen von MP in Umweltproben essenziell, derzeit jedoch kaum existent, da MP im Boden partikulär und heterogen verteilt vorliegt und deshalb nur schwierig zu detektieren ist. Die für viele Analyseverfahren notwendige Isolation der Kunststoffpartikel, sowie die für repräsentative Messungen erforderliche Aufbereitung großer Probenvolumina stellen besondere analytische Herausforderungen mit großem Kosten- und Zeitaufwand dar. Chromatografische Verfahren finden wenig Anwendung, bieten aber vorteilhafte Voraussetzungen als Screeningverfahren für die Untersuchung von Böden, da sie nicht zwangsweise eine Partikelisolation verlangen, und zudem als Ergebnis einen Massegehalt liefern.
Diese Dissertation zeigt drei Anwendungen Chromatografie basierter Analyseverfahren zur Charakterisierung von MP im Boden. Erstmalig wurde die Thermo-Extraktion-Desorption-Gaschromatografie-Massenspektrometrie (TED-GC/MS) für die Analytik von Reifenabrieb in realen Umweltproben angewandt bei minimaler Probenaufbereitung. Dafür wurde ein Straßenrandboden umfangreich beprobt und analysiert, und es konnte neben der Eignung der analytischen Methode auch eine repräsentative Probenahmestrategie und räumliche Verteilungsmuster von Reifenabrieb im Boden demonstriert werden.
Der zweite Forschungsschwerpunkt lag auf der Methodenentwicklung und validierung eines neuartigen chemischen Extraktionsverfahrens für die Bestimmung von Polyestern in Bodenproben. Das Verfahren basiert auf der hydrolytischen Spaltung von Polyestern in ihre Monomere, deren flüssigchromatografische Abtrennung von Matrixbestandteilen und der Detektion mittels UV-Absorption. Das Verfahren verlangt neben der Extraktion keine weiteren Probenaufbereitungsschritte, ist für unterschiedliche Umweltmatrizes geeignet und ist damit z. B. prädestiniert für den Nachweis von Polyesterfasern auf gedüngten landwirtschaftlichen Flächen.
MP ist nicht nur aufgrund seiner Persistenz problematisch, sondern auch, weil es hydrophobe organische Schadstoffe aus dem Umweltmedium anreichern und transportieren kann. Maßgeblich für das Sorptionsverhalten sind die Materialeigenschaften des zugrunde liegenden Kunststoffes, welche Änderungen durch Alterungsprozessen unterliegen. Der Zusammenhang zwischen Materialalterung und Sorptionsverhalten wurde in früheren Studien kontrovers diskutiert und ist der dritte Teil dieser Arbeit. In einem Sorptionsexperiment konnte mittels Headspace-Gaschromatografie mit Flammenionisations-Detektion die Aufnahme von Aromaten an den Kunststoffen Polypropylen und Polystyrol quantifiziert werden. Die Kunststoffe wurden materialwissenschaftlich charakterisiert, teilweise künstlich gealtert und die daraus resultierende Änderungen der Materialeigenschaften sowie einhergehenden Änderungen des Sorptionsverhaltens erfasst. Dadurch war es möglich den Einfluss einzelner Materialeigenschaften auf das Sorptionsverhalten zu bewerten, Rückschlüsse auf zugrunde liegende Sorptionsmechanismen zu treffen und zu zeigen, dass in vorliegendem Experiment die Polymeralterung bei MP nicht zu einer erhöhten Schadstoffsorption führte.