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Mohammed Hossameldin Mosa

• Uncontrolled constitutive activation of Wnt signaling is a hallmark of colorectal cancer (CRC), which is responsible for the initiation of the vast majority of CRC cases (Fearon and Vogelstein, 1990; Morin et al., 1997; Wood et al., 2007). Paneth cells support the small intestinal stem cells by providing them with the required niche factors and especially Wnt3. Although the normal colonic epithelium does not contain Paneth cells, Paneth cell metaplasia is frequently observed in human and mouse adenoma (Joo et al., 2009). The occurrence of Paneth cells suggests the presence of high levels of Wnt ligands with unknown function in the tumor microenvironment of Wnt-independent tumor cells. Tumor progression is recognized as result of evolving crosstalk between tumor cells and their surrounding non-transformed stromal cells (Hanahan and Weinberg, 2011; Wang et al., 2017). Although Wnt signaling has been intensively studied in colorectal cancer (CRC) cells (Zhan et al., 2017), it remains unclear whether Wnt activity in the tumor-associated stroma contributes to the tumor malignancy. The present thesis used the organoid 3D cell culture system, genetically modified mouse models as well as next generation sequencing technology to identify and characterise the role of Wnt signaling in the tumor microenvironment of CRC.
• Eine unkontrollierte konstitutive Aktivierung des Wnt-Signalweges ist ein Charakteristikum des kolorektalen Karzinoms (CRC) und für die Tumorinitiation eines Großteils von Darmkrebsfällen verantwortlich (Fearon and Vogelstein, 1990; Morin et al., 1997; Wood et al., 2007). Im gesunden Dünndarm versorgen die dort vorkommenden sekretorischen Panethzellen die umliegenden Stammzellen mit den benötigten Nischenfaktoren, darunter vor allem dem Signalmolekül Wnt3. Obwohl das normale Kolonepithel keine Panethzellen enthält, kann in humanen und murinen Adenomen häufig eine Panethzellmetaplasie beobachtet werden (Joo et al., 2009). Das Auftreten von Panethzellen deutet auf eine hohe Konzentration von Wnt-Liganden in der Mikroumgebung der Wnt-unabhängigen Tumoren hin. Die Funktion der Wnt-Signalmoleküle ist hierbei bislang nicht bekannt. Der Verlauf der weiteren Tumorprogression kann als Resultat eines sich entwickelnden Crosstalks zwischen transformierten Krebszellen und dem umliegenden Stroma angesehen werden (Hanahan and Weinberg, 2011; Wang et al., 2017). Dass vom Stroma sekretierte Wnt Liganden eine wichtige Rolle für die der Erhaltung der normalen Stammzellaktivität sowie bei der Progression von Darmkrebs spielen, wurde mehrfach belegt (Zhan et al., 2017). Bislang bleibt jedoch ungeklärt, ob und wie die vom Tumorgewebe abgegebenen Wnt-Moleküle die umgebenden Stromazellen sowie die Malignität des Tumors beeinflussen. Die vorliegende Doktorarbeit hatte zum Ziel, mit Hilfe intestinaler Organoid 3D Zellkulturen, genetisch modifizierter Mausmodelle und Next Generation Sequencing Analysen den Einfluss des Wnt Signalwegs auf die Tumormikroumgebung kolorektaler Karzinome näher zu charakterisieren.