New Immunopharmacologic strategies for the treatment of Inflammatory bowel disease : in vivo investigations with the TNBS-and Oxazolone-Model in mice

  • Crohn´s disease (CD) and Ulcerative colitis (UC) are idiopathic inflammatory disorders. Environmental factors, infectious microbes, ethnic origin, genetic susceptibility, and a dysregulated immune system can result in mucosal inflammation. However, the etiology of both CD and UC still remains largely unclear. Inflammatory bowel diseaserelated animal models suggest that a combination of genetic susceptibility factors and altered immune response driven by microbial factors in the enteric environment may contribute to the initiation and chronification of the disease. The intestinal immune system represents a complex network of different lymphoid and non-lymphoid cell populations as well as humoral factors. In inflammatory bowel disease, the controlled balance of the intestinal immune system is disturbed at all levels. In CD, naïve T cells preferably differentiate into Th1 or Th17 producing cells, while in UC, these cells differentiate into aberrant Th2 cells. Overall, in active inflammatory bowel disease effector T cell activity (Th1, Th17, Th2) predominates over regulatory T cells. Animal models of intestinal inflammation are indispensable for our understanding of the pathogenesis of CD and UC. When chosen appropriately, these models proved to be a helpful tool to investigate pathophysiological mechanisms, as well as to test emerging therapeutic options in the preclinical phase. 2,4,6-Trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS) and oxazolone are the two major chemicals applied to induce Th1- and Th2-skewed intestinal inflammation, respectively. Colitis can be induced in susceptible strains of mice by intrarectal instillation of the haptenating substances TNBS or oxazolone in ethanol, which is necessary for an initial desintegration of the epithelial barrier. TNBS or oxazolone are believed to haptenize colonic autologous or microbiotic proteins rendering them immunogenic to the host immune system. While TNBS administration in the presence of ethanol results in a transmural infiltrative disease in the entire colon based on an IL-12/IL-23 driven, Th1-or Th17 mediated response, oxazolone instillation finally leads to a colitis caused by a polarized Th2 IL-13-dominated lymphocyte response. Rectal oxazolone instillation in ethanol produces a more superficial inflammation that affects the distal half of the colon rather than the whole colon. Therapeutic modulation of the disturbed immune response in patients with inflammatory bowel disease still represents a complex challenge in the clinic. Currently, none of the therapeutic measure are disease specific and they generally target the pathophysiology downstream of the driving immunpathology. So, there is still the need to develop a tailored approach to prevention of the initiation and perpetuation of the inflammatory cascade before tissue injury occurs. One important aspect of this approach might involve the induction or re-establishment of immunological tolerance. FTY720 following rapid phosphorylation to FTY-P by endogenous sphingosine kinases acts as a sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonist and represents the prototype of a new generation of S1P receptor modulators. While changing currently its proposed mode of action still focus on the fact, that FTY720 effectively inhibits the egress of T-cells from lymph nodes, thereby reducing the number of antigen-primed/restimulated cells that re-circulate to peripheral inflammatory tissues. However, recent studies indicate, that its immunomodulatory properties might be more complex and exerted not only via interactions with other S1P receptor subtypes but also via a direct modulation of the inflammatory capacity of dendritic cells (DC) resulting in a modified regulation of T cell effector functions as well as in an induction of regulatory T cells and function. 1,25(OH)2D3, the active form of vitamin D, is a secosteroid hormone that has in addition to its central function in calcium and bone metabolism pronounced immune regulatory properties. The biological effects of calcitriol are mediated by the vitamin D receptor (VDR), a member of the superfamily of nuclear hormone receptors. A number of studies identified calcitriol/VDR as prominent negative regulators of Th1-type immune responses, whereas Th2 responses are not affected or even augmented. These effects have been mainly explained by direct activities on lymphocytes, subsequent studies clearly supported a role of calcitriol in modulating monocyte differentiation or DC maturation. However, to translate the immunosuppressive capacities of calcitriol into an effective immunointervention, a great challenge was the design of structural analogs of calcitriol that are devoid of adverse effects related to hypercalcemic activity. The intense study of the 25-oxa series generated a large number of calcitriol analogs exhibiting substantial dissociation between possible immunomodulatory capacities and undesired hypercalcemia. Especially, the combination of the 22-ene modification with the 25-oxa element as realized in ZK156979 yielded a very promising set of new analogs for further characterization in animal models resembling human autoimmune diseases. So, the overall aim of the studies presented here was to evaluate strategies of enhancing regulatory immunity in mouse models of Th1- and Th2-mediated colitis as a new therapeutic approach. To this end we used FTY720, 22-ene-25-oxa vitamin D (ZK156979), as well as the combination of calcitriol and dexamethasone to evaluate the respective pro-tolerogenic potential in intestinal inflammation models in mice. First, to induce Th1-mediated colitis a rectal enema of TNBS was given to Balb/c mice. FTY720 was administered i.p. from day 0-3 or 3-5. FTY720 substantially reduced all clinical, histopathologic, macroscopic, and microscopic parameters of colitis analyzed. The therapeutic effects of FTY720 were associated with a down-regulation of IL-12p70 and subsequent Th1 cytokines. Importantly, FTY720 treatment resulted in a prominent up-regulation of FoxP3, IL-10, TGFβ and CTLA4. Moreover, we observed a significant increase of CD25 and FoxP3 expression in isolated lamina propria CD4+ T cells of FTY720-treated mice. The impact of FTY720 on regulatory T cell induction was further confirmed by concomitant in vivo blockade of CTLA4 or IL-10R which significantly abrogated its therapeutic activity. Thus, our data provide new and strong evidence that besides its well-established migratory properties FTY720 down-regulates proinflammatory signals while simultaneously inducing the functional activity of CD4+CD25+ regulatory T cells. In a second approach, the rectal instillation of oxazolone yielded a Th2-mediated colitis. Treatment with FTY720 prominently reduced the clinical and histopathologic severity of oxazolone-induced colitis, abrogating body weight loss, diarrhea, and macroscopic and microscopic intestinal inflammation. The therapeutic effects of FTY720 were associated with a prominent reduction of the key Th2 effector cytokines IL-13, IL-4 and IL-5. Moreover, FTY720 inhibited GATA3 and T1/ST2 expression, which represent distinct markers for Th2 differentiation and Th2 effector function. Thus, our data are supportive for the view that FTY720 exhibits beneficial prophylactic as well as therapeutic effects in Th2-mediated experimental colitis by directly affecting Th2 cytokine profiles, probably by reducing GATA3 and T1/ST2. Recently, we described 22-ene-25-oxa-vitamin D (ZK156979) as a representative of a novel class of low calcemic vitamin D analogs showing prominent immunomodulative capacities. Here, we used the Th1-mediated TNBS colitis to test its anti-inflammatory properties in vivo. We found that treatment with ZK156979 clearly inhibited the severity of TNBS-induced colitis without exhibiting calcemic effects. Both early and late treatment abrogated all the clinical macroscopic and microscopic parameters of colitis severity; in addition we observed a clear down-regulation of the relevant Th1 cytokine pattern including the T-box transcription factor, T-bet. On the other hand, application of ZK156979 increased local tissue IL-10 and IL-4. Finally, as a new approach we evaluated the pro-tolerogenic potential of calcitriol and dexamethasone in acute Th1-mediated colitis. Calcitriol and/or dexamethasone were administered i.p. from day 0-3 or from day 3-5 following the instillation of the haptenating agent. The combination of these steroids most effectively reduced the clinical and histopathologic severity of TNBS colitis. Th1-related parameters were down- while Th2 markers like IL-4 and GATA3 were up-regulated. Clearly distinguishable from known steroid effects calcitriol in particular promoted regulatory T cell profiles as indicated by a marked increase of IL-10, TGFß, FoxP3 and CTLA4. Furthermore, analysis of DC mediators responsible for a pro-inflammatory differentiation of T cells revealed a clear reduction of IL-12p70, and IL23p19 as well as IL-6 and IL-17. Thus, our data suggest the concept of a steroid-sparing application of calcitriol derivatives in inflammatory bowel disease. Furthermore, the data presented suggest that early markers of inflammatory DC and Th17 differentiation might qualify as new target molecules for both calcitriol as well as for selective immune modulating vitamin D analogs. In conclusion the data of these published investigations added to the substantial progress in understanding the biology of tolerogenic DC and regulatory T cells with respect to their roles in health and disease achieved in the past years. This has led to an increasing interest in the possibility of using DC and regulatory T cells as biological therapeutics to preserve and restore tolerance to self antigens and alloantigens. Especially DC may be helpful to exert their important roles in directing tolerance and immunity by modulation of subpopulations of effector T cells and regulatory T cells. The data demonstrated in the present studies may assist to define the divergent implications of new therapeutic concepts for the treatment of inflammatory bowel disease, especially with regard to a possible auspicious impact on pro-tolerogenic DC and regulatory T cell functions. However, further studies are needed to fulfil our understanding of the complex immunomodulatory profiles of FTY720 as well as of calcitriol and its low calcemic analog ZK156979, thus accelerating their entry into the clinic as new therapeutic options for the cure of inflammatory bowel disease.
  • Hintergrund und Einführung: Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa sind die beiden zurzeit abgegrenzten Krankheitsentitäten chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Ihre Ätiologie und Pathogenese bleiben in vielerlei Hinsicht unklar, obwohl die hohe Prävalenz in westlichen, oder westlich-angepassten Gesellschaften auf einen deutlichen Einfluss exogener Faktoren des Lebensstils und der Ernährung schließen lässt. Untersuchungen der letzten Jahre konnten zeigen, dass bestimmte Umweltfaktoren bei vorliegender genetischer Prädisposition zu einer Dysregulation des mukosalen Immunsystems und damit zu einer Entzündungsreaktion führen. Somit liegt eine multifaktorielle Erkrankung zugrunde. Grundlagen der genetischen Exploration sind die immer wieder dokumentierte familiäre Häufung und die hohe Konkordanz in monozygoten Zwillingen. Es wird eine polygenetische Ätiologie angenommen, wobei das genetische Risiko durch die additive Interaktion multipler Krankheitsgene bestimmt wird. Als komplexes, den gesamten Organismus durchziehendes Netzwerk hat das Immunsystem die Aufgabe, Informationen über die Präsenz eigener, harmloser und pathogener Bestandteile im Körper zu sammeln, zu bewerten und entsprechend darauf zu reagieren. Das jederzeit mögliche Eintreten pathogener oder toxischer Substanzen in das Darmlumen und der gleichzeitige erfolgende permanente Reiz durch eine Vielzahl harmloser Antigene in der Nahrung und der normalen Darmflora erfordern jeweils sehr differenzierte, vom Charakter jedoch gleichzeitig sehr unterschiedliche Immunantworten. Das intestinale Immunsystem stellt dabei eine komplexe Interaktion verschiedenster immunkompetenter Zellen innerhalb der Mukosa dar. Die Steuerung des Informationsflusses erfolgt über Migration und Kommunikation der beteiligten Zellsysteme. In den allermeisten Fällen bedeutet dies die Induktion von Toleranz, vermittelt durch die Polarisation von naiven T-Zellen zu regulatorischen Lymphozyten zur Kontrolle von Th1-, Th17- und Th2-Zellen. Unter prädisponierenden Bedingungen kann es zur Dominanz einer polarisierten, pathologischen T-Zellsubpopulation kommen und in der Folge zu einer Entzündungsreaktion. Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa sind durch charakteristische Mediatorprofile gekennzeichnet. So liegt der mukosalen Entzündung bei Morbus Crohn eine Dominanz von Th1-Zytokinen, sowie von IL-23- und IL-17-produzierenden Zellen zugrunde. Im Gegensatz dazu weisen Patienten mit Colitis Ulcerosa erhöhte Konzentrationen von Th2-Cytokinen wie IL-4, IL-5 und IL-13 auf. Tiermodelle der experimentellen Colitis haben viel zum mechanistischen Verständnisfortschritt hinsichtlich der Pathogenese von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beigetragen, sie ermöglichen zudem die Untersuchung neuer Therapiekonzepte. Die Trinitrobenzensulfonsäure-induzierte Colitis der Maus führt durch rektale Instillation des Haptens Trinitrophenol in Ethanol zu einer transmuralen Th1-dominierten Entzündungsreaktion, die somit die Untersuchung akuter Ereignisse in der Entwicklung mukosaler Entzündungsprozesse ermöglicht. Trinitrophenol führt zu einer chronifizierenden Entzündungsreaktion, die klinisch, histopathologisch und immunologisch deutliche Ähnlichkeiten mit Morbus Crohn aufweist. Anders als die Applikation des Haptens Trinitrophenol resultiert die Instillation von Oxazolon in Gegenwart von Ethanol in einer Th2-assozierten Colitis mit vorherrschender Produktion von IL-4, IL-5 und IL-13. Konventionelle Therapiestrategien chronisch entzündlicher Darmerkrankungen finden in der Regel ihren Ansatzpunkt in der Hemmung entzündlicher Ereignisse bisher jedoch ohne dauerhaft kurative Effekte. Es besteht daher weiterhin ein immenser Bedarf an neuen therapeutischen Ansatzpunkten, die damit unter Berücksichtung des Krankheitsverständnisses auf molekularer Ebene über immunmodulierende Wirkmechanismen eine zielgerichtete Behandlung mit geringer ausgeprägtem Nebenwirkungsprofil ermöglichen könnten. Die Untersuchung der Regulation der Entzündungskaskade, wie z.B. der Antigenpräsentation und Aktivierung von T-Zellen durch professionelle und atypische Antigen präsentierende Zellen, hat in den letzten Jahren bereits zur Entwicklung neuer immunmodulatorischer Behandlungskonzepte geführt. FTY720, ein aus Myriocin abgeleiteter Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Agonist repräsentiert hierbei den ersten Vertreter einer neuen Generation von Immunmodulatoren, der so genannten Migrationsmodulatoren. Als klassisches Wirkprinzip galt bisher die Beeinflussung der Zellmigration nach Interaktion mit Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren. Neue Untersuchungen weisen jedoch auf weitere komplexe immunmodulierende Eigenschaften von FTY720 hin, die mit der Modulierung der differenzierenden Eigenschaften von Dendritischen Zellen (DC), der Beeinflussung von T-Zell-Effektorfunktionen sowie der funktionellen Aktivität von regulatorischen T-Zellen einhergehen. Neben seinen bekannten Auswirkungen auf die Calciumhomöostase besitzt 1,25- Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) auch ausgeprägte immunsuppressive bzw. –modulierende Eigenschaften. Die Vermittlung der Calcitriol-Wirkungen erfolgt über den Vitamin D-Rezeptor, einem Mitglied der Superfamilie der nukleären Hormonrezeptoren. Es zeigte sich in mehreren Untersuchungen nach Calcitriol-Applikation eine Reduktion der Th1-Immunantwort, während die Th2-Immunantwort unbeeinflusst blieb oder induziert wurde. Die komplexen immunmodulierenden Eigenschaften von Calcitriol werden dabei sowohl über eine direkte Beeinflussung von T-Zellen als auch über eine Hemmung der Reifung und Differenzierung von dendritischen Zellen erzielt. Neuere Untersuchungen weisen dabei auch auf ausgeprägte protolerogene Eigenschaften von Calcitriol hin, sowohl hinsichtlich der Generierung tolerogener dendritischer Zellen als auch im Hinblick auf Aktivität und Funktion regulatorischer T-Zellen. In den letzten Jahren wurde zudem verstärkt an der Etablierung und Generierung neuer Vitamin D-Analoga gearbeitet, die im Vergleich zu Calcitriol über möglichst äquipotente immunmodulierende Eigenschaften verfügen verbunden jedoch mit einer geringer ausgeprägten calcämischen Aktivität. Für 22-ene-25-oxa Vitamin D (ZK156979) konnten wir bereits in vitro ausgeprägte immunsuppressive bzw. –modulierende Eigenschaften zeigen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit lag somit in der Charakterisierung möglicher neuer immunmodulierender Therapieansätze zur Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Hierzu wurden in vivo Untersuchungen am TNBS- und Oxazolon-Modell der Maus durchgeführt und der Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Agonist FTY720, sowie ZK15679, Calcitriol und/oder Dexamethason intraperitoneal appliziert. Methodik: Die Untersuchungen wurden an 8 Wochen alten männlichen Balb/c-Mäusen durchgeführt. Die Haptene TNBS [100 mg/kg] bzw. Oxazolon [90 mg/kg] wurden 2%ig in 45%igem Ethanol appliziert. Zur Induktion wurden die Haptene unter inhalativer Kurznarkose mittels Isofluran mit Hilfe eines 3,5 F Katheters vorsichtig 4 cm ab anum rektal instilliert. FTY720 [1-3 mg/kg], ZK156979 [0,2-2,0 μg/kg], Calcitriol [0,2-2,0 μg/kg] und/oder Dexamethason [0,6-1,2 mg/kg] wurden intraperitoneal von Tag 0-3 (akute Colitis) oder 3-5 (etablierte Colitis) nach Instillation des Enemas appliziert. Es erfolgte täglich eine Beurteilung des klinischen Aktivitätsindex der Colitis. Am Tag 3 bzw. 5 wurde das Colon entnommen und in der Folge makroskopisch und mikroskopisch beurteilt. Die Analyse der relevanten Th1- bzw. Th2-Mediator-Cytokine bzw. der Transkriptionsfaktoren erfolgte nach Extraktion der Colon-Proteine mittels ELISA bzw. Western Immuno Blot. Lamina Propria CD4+ T-Zellen wurden nach einer Modifikation der Methode von van der Heijden und Stok mittels magnetischer Beads separiert und isoliert. Als funktionelle Marker CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen wurden die FoxP3-, CTLA4- und CD25-Expression bestimmt. Ergebnisse: In einem ersten Untersuchungsansatz in Th1-vermittelter TNBS-Colitis führte FTY720 zu einer substanziellen Reduktion klinischer, histopathologischer und immunologischer Parameter der Colitis. Es zeigte sich eine Hemmung von IL-12p70, sowie relevanter Th1-Cytokine. Die FTY720-Behandlung führte zudem zu einer signifikanten Steigerung der FoxP3-, IL-10-, TGFβ− und CTLA4-Expression. Zur Unterstützung unserer Hypothese, dass FTY720 zu einer direkten Beeinflussung der funktionellen Aktivität CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen führt, konnten wir zudem eine signikante Steigerung der CD25- und FoxP3-Expression in isolierten Lamina Propria CD4+ T-Zellen zeigen. Die in vivo Blockade von CTLA sowie von IL-10 mittels Antikörper resultierte außerdem in einer ausgeprägten Reduktion der immunmodulierenden Kapazität von FTY720. In der Folge zeigte FTY720 in akuter und etablierter Th2-vermittelter Oxazolon-Colitis eine signifikante Reduktion der klinischen, makroskopischen, mikroskopischen und immunologischen Colitis-Zeichen. Die Behandlungseffekte von FTY720 waren zudem verbunden mit einer ausgeprägten Hemmung der Effektor-Cytokine IL-4, IL-5 und IL-13 in isolierten Lamina Propria CD4+ T-Zellen. Diese Ergebnisse konnten bei bereits bestehender Colitis bestätigt werden. Die FTY720-Applikation resultierte zudem in einer ausgeprägten Reduktion der GATA3- und T1/ST2-Expression, relevante Transkriptionsfaktoren im Rahmen der Induktion von Th2-Differenzierung und der Regulation von Th2-Effektorfunktionen. Zur weiteren Bestätigung unserer Annahmen, dass FTY720 zu einer direkten Modulation von Th2-Effektorfunktionen führt, wurden zudem CD4+ T-Zellen aus der Lamina Propria von unbehandelten Mäusen mit Oxazolon-Colitis isoliert, ex vivo mittels IL-33 stimuliert und mit FTY720 behandelt. Es zeigte sich in der ex vivo T-Zellkultur nach FTY720-Applikation ebenfalls eine signifikante Hemmung der Th2-relevanten Effektor-Cytokine. In einer nächsten Reihe von Experimenten konnten wir für das niedrig calcämische Vitamin D-Analogon 22-ene-25-oxa Vitamin D (ZK156979) ausgeprägte immunmodulierende Eigenschaften in der Th1-vermittelten TNBS-Colitis zeigen, wobei der Calcium-Status unbeeinflusst blieb. Die positiven Behandlungseffekte von ZK156979 ergaben sich sowohl in akuter als auch bei bereits bestehender TNBS-Colitis. Als Mitglied einer neuen Klasse niedrig calcämischer Vitamin D-Analoga resultierte die ZK156979-Applikation mit nahezu äquipotenten immunmodulierenden Eigenschaften im Vergleich zu Calcitriol in einer signifikanten Hemmung der Th1-Effektor-Cytokine IFNγ und TNFα sowie des Th1-relevanten Transkriptionsfaktors T-bet verbunden mit einer Induktion der Th2-Cytokine IL-10 und IL-4. In einer letzten Serie von Experimenten erfolgte die Untersuchung der immunmodulatorischen Kapazität der kombinierten Applikation von Calcitriol und Dexamethason in Th1-vermittelter TNBS-Colitis unter besonderer Fokussierung auf eine Induktion protolerogener bzw. regulatorischer Eigenschaften. Die Kombination der Steroide reduzierte signifikant die klinische und histopathologische Schwere der Colitis. In einem ersten analytischen Untersuchungsschritt zur möglichen Klärung der klinischen Beobachtungen konnten wir eine signifikante Hemmung Th1- bzw. eine ausgeprägte Induktion Th2-relevanter Parameter wie IL-4 und GATA3-Expression zeigen. Im Gegensatz zur alleinigen Dexamethason-Applikation führte besonders die Calcitriol- Gabe zu einer deutlichen Steigerung funktioneller Marker regulatorischer T-Zellen wie IL-10, TGFβ, FoxP3 und CTLA4. Explizit die kombinierte Applikation resultierte in einer signifikanten Reduktion von IL-12p70 und IL-23p19, DC-Mediatoren, gefolgt von einer Hemmung der IL-6 und IL-17-Expression. Diese vorliegenden Daten unterstützen das Konzept einer Steroid-sparenden Applikation von Calcitriol, verbunden mit einem zukünftigen forcierten klinischen Einsatz von Calcitriol-Analoga in chronisch entzündlichen Erkrankungen, und richten zudem auch den Fokus auf frühe Marker der DC-Differenzierung bzw. Regulatoren der Th17-Induktion als mögliche neue therapeutische Targets für Calcitriol und seine entsprechenden Analoga. Schlussfolgerung: Das mechanistische Verständnis und Wissen um die strukturellen und funktionellen Besonderheiten des mukosalen Immunsystems hat sich in den letzten Jahren stark weiterentwickelt. Im Rahmen dieses Wissenszuwachses liegen nun bereits detaillierte Kenntnisse der physiologischen Aufgaben des intestinalen Immunsystems und auch der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen vor. Aufbauend auf diesen Ergebnissen bestehen jedoch zukünftige Herausforderungen gerade auch in der Entwicklung neuer zielgerichteter und effektiver Therapiekonzepte verbunden möglichst mit einem geringeren Nebenwirkungsprofil. Die Fähigkeit zur Induktion von Toleranz über eine Modulation von tolerogen DCs und regulatorischen T-Zellen, aber auch einer Beeinflussung ihrer Interaktionen gerät dabei zunehmend in den Fokus viel versprechender Forschungsbemühungen zur Entwicklung neuer möglicher therapeutischer Ansätze für Autoimmunerkrankungen wie auch CED. Die hier dargestellten Untersuchungsergebnisse unterstützen die Hypothese einer tolerogenen in vivo Aktivität des Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Agonisten FTY720. FTY720 führt über eine Modulation der TGFβ/IL-10/FoxP3/CTLA4-Signalwege zu einer deutlichen Beeinflussung der Funktion und Aktivität CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen in Th1-vermittelter Colitis. In Th2-vermittelter Colitis konnten wir zudem eine direkte Beeinflussung von Th2-Effektorfunktionen durch FTY720 zeigen, hieran scheint außerdem eine Hemmung der Expression von GATA3 und T1/ST2 beteiligt zu sein. Unter Berücksichtigung möglicher negativer profibrotischer Eigenschaften des S1PRAgonisten, die sich bei Nierentransplantierten Patienten ergaben, erscheint die Durchführung weiterer Untersuchungen zur Etablierung des therapeutischen Potentials von FTY720 in der Behandlung von CED jedoch sinnvoll und sehr viel versprechend. Die hier dargestellte Untersuchung der immunmodulierenden Charakteristika des niedrig calcämischen Calcitriol-Analogons ZK156979, sowie der Kombination der Steroide Calcitriol und Dexamethason in akuter und etablierter Th1-vermittelter Colitis liefern ebenso aussichtsreiche Hinweise auf zukünftige therapeutische Optionen zur Behandlung von CED, gerade auch vor dem Hintergrund einer möglichen Induktion protolerogener DC gefolgt von einer Modulation regulatorischer T-Zellfunktionen. Wir erwarten, dass die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit somit die Basis für weitere Untersuchungen eröffnen können, die die komplexen immunmodulierenden Eigenschaften des S1P-Analogs FTY720 bzw. von Calcitriol und seinem Analogon ZK156979 gerade auch im Hinblick auf eine Induktion protolerogener Eigenschaften als neues therapeutisches Konzept zur Behandlung von CED weiter vertiefen.

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Author:Carolin Daniel
Place of publication:Frankfurt am Main
Referee:Dieter SteinhilberORCiDGND, Jürgen SteinORCiDGND
Document Type:Doctoral Thesis
Date of Publication (online):2008/06/16
Year of first Publication:2008
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2008/04/01
Release Date:2008/06/16
Page Number:136
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Institutes:Biochemie, Chemie und Pharmazie / Pharmazie
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 54 Chemie / 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
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