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Andreas Schüller

• Das Ziel des adaptiven Entwurfs von Substanzbibliotheken ist es, die vollständige biologische Testung einer molekularen Screeningbibliothek zu vermeiden. Stattdessen erfolgt, geleitet durch Optimierungsalgorithmen, eine "intelligente" Navigation durch den chemischen Raum, um so bevorzugt Substanzen mit gewünschten Eigenschaften auszuwählen. In einer retrospektiven Studie wurden die Optimierungsalgorithmen "Zufallssuche", "Simulated Annealing", "Evolutionsstrategie" und "Partikelschwarmoptimierung" im Hinblick auf den Entwurf von Bibliotheken von Serinproteaseinhibitoren systematischen verglichen. Die Gesamtzahl verfügbarer Substanztestungen wurde auf 300 beschränkt, um Laborbedingungen zu simulieren. Als Ergebnis zeigten sich besonders die Evolutionsstrategien für einen Einsatz in einer Niedrigdurchsatzscreening-Kampagne geeignet, da diese effizient mit großen Populationen und wenigen Iterationen arbeiteten. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt den erfolgreichen Entwurf einer fokussierten Bibliothek von RNA-Liganden. In einer hybriden, prospektiven Optimierungsstudie wurden nach dem Vorbild einer iterativen Niedrigdurchsatzscreening-Kampagne vom Computer vorgeschlagene Moleküle im Labor getestet. Die Substanzen wurden auf Inhibition einer spezifischen molekularen Wechselwirkung im Replikationszyklus von HIV getestet (Tat-TAR-Interaktion). In vier Generationen wurden 9 von 170 untersuchten Verbindungen positiv auf Inhibition der Tat-TAR-Interaktion getestet (Trefferquote: 5,3%), wobei lediglich 0,089% der Verbindungen der Screeningbibliothek untersucht wurden. Die zwei potentesten Kandidaten wiesen einen IC50 von 51 uM bzw. 116 uM auf.
• The goal of adaptive library design is to avoid biological testing of a complete screening compound library. Instead, the idea is to navigate chemical space in an "intelligent" way, guided by optimization algorithms and "cherry-picking" primarily molecules with desired properties. In a retrospective study the optimization algorithms "random search", "simulated annealing", "evolution strategy", and "particle swarm optimization" were systematically compared with respect to the design of libraries of serine protease inhibitors. To simulate laboratory conditions the total number of compound tests was restricted to 300. As a result evolution strategies showed to be particularly suited for an employment in a low-throughput screening campaign as they operated efficiently with large populations and a small number of iterations. Next, the successful design of a focused library of RNA ligands is described. In a hybrid, prospective optimization study compounds were suggested by a computer program and tested in the lab in an iterative manner, following the spirit of a low-throughput screening campaign. The compounds were tested for inhibition of a specific molecular interaction in the replication cycle of HIV (Tat-TAR interaction). Within four generations 9 out of 170 screened compounds were found to inhibit the Tat-TAR interaction (hit rate: 5.3%) while only 0.089% of the screening library compounds were examined. The two most potent candidates exhibited an IC50 of 51 uM and 116 uM, respectively.