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Sven Thomas Breitung

• 7 Zusammenfassung und Ausblick 7.1 Synthese des PNA-Bausteine Primäres Ziel der Diplomarbeit war die Synthese von 6-Aminochinolin-2(1H)-on (3) und dessen Kupplung über die Carbonsäure (4) mit dem PNA-Grundgerüst (6). ... Das Chinolin (3) wurde durch eine dreistufige Synthese aus para-Phenylendiamin (2) erhalten und als Pikrat gefällt. Über eine Ionenaustauschsäule wurde das Hydrochlorid des Chinolins (3b) gewonnen. Durch Charakterisierung des RNA-Liganden mittels FRET konnte ein IC50-Wert des Chinolin Hydrochlorids (3b) von 46 μmol ermittelt werden. Das kupplungsfähige Essigsäurederivat (4) wurde über den tert-Butylesters (87) des Chinolins (3) gewonnen. ... Die literaturbekannte zweistufige Synthese des PNA-Rückgrats (5) geht vom Ethylendiamin ... 7.2 Synthese des PNA-Monomers Das Ziel die Synthese des PNA-Monomers (6), konnte durch Kupplung des Essigsäurederivats (4) und des PNA-Rückgrats (5) mittels DIC/HOBt erreicht werden. ... Das PNA-Monomer sollte in weiterführenden Arbeiten durch kombinatorische Chemie in ein Tripeptid eingebaut werden. Dazu wäre es jedoch notwendig, die tert-Butyl-Schutzgruppe durch Säurezugabe abzuspalten, um die Carbonsäure (88) zu erhalten, die als PNA-Monomer in ein Tripeptid eingebaut werden kann. Es wurde jedoch eine Zersetzung des PNA-Monomers in das Hydrochlorid des Chinolins (3b) und zwei Fragmenten des Fmoc-geschützten Grundgerüsts nachgewiesen. 7.3 Alternative Methoden ... Auf einem anderen Weg konnte das Anhydrid (8) aus Ethylendiamin (9) in vier Syntheseschritten dargestellt werden, das mit dem Chinolin (3) gekuppelt werden konnte. Die resultierende Carbonsäure (10) wurde durch weiterführende Arbeiten in ein Tripeptid eingebaut. Nach der Abspaltung vom Harz und der Entschützung des Tripeptids fand eine intramolekulare Cyclisierung statt, wobei das Chinolin (3) als Abgangsgruppe nachgewiesen wurde. In nachfolgenden Arbeiten sollten die Eigenschaften von Iminochinolin (93) als RNA-Ligand bestimmt werden. Der Syntheseweg sollte über eine dreistufige Synthese vom Chinolin (3) ausgehend zum Iminochinolin (93) führen. Es konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass der erste Schritt, die Darstellung des Chlorochinolins (91), gelingt. 7.4 Ausblick Das erwähnte Iminochinolin (93) sollte in nachfolgenden Arbeiten ebenfalls auf seine Eigenschaft als RNA-Ligand untersucht werden. Die PNA-Monomere ließen sich nur mit geringen Ausbeuten kuppeln. In der Literatur zur Darstellung von PNA-Monomeren werden unterschiedliche Kupplungsreagenzien, wie EDC/HOBt, BOP/HOBt, TOTU oder PyBOP, für die PNA-Grundgerüste angegeben. Um bessere Ausbeuten zu erreichen, ist eine systematische Untersuchung der optimalen Kupplungsbedingungen vorzunehmen. Um die Zersetzung des PNA-Monomers (6) bei der Abspaltung der tert-Butylschutzgruppe zu verhindern, ist nach alternativen PNA-Rückgraden zu suchen. Methyl- oder Ethylester statt tert-Butylester wären durch Verseifung mit Natriumhydroxid in einem Wasser/Dioxan-Gemisch in das jeweilige Carboxylat zu überführen. Aufgrund der niedrigen Ausbeute des Tripeptids (4)-(D)Arg-(D)-Arg-CO-NH2 (96) soll versucht werden die Kupplungsausbeute durch Vermeidung möglicher Nebenreaktionen zu erhöhen. Eine mögliche Nebenreaktion ist die Cyclisierung der zu kuppelnden Carbonsäure (4) mit einer weiteren Carbonsäure (4), die vermieden werden kann durch die Einführung einer Boc-Schutzgruppe am sekundären Amin. Eine Kupplung mit der Boc-geschützten Carbonsäure (97) verspricht bessere Kupplungsausbeuten. ... In vorangegangenen Arbeiten[74][75] konnten das Lactam (98) mittels Heck- oder Suzuki-Reaktion nicht an das Vinylglycinderivat (99) gekuppelt werden. ... Als alternative Kupplungsmethode wird gerade in einer Doktorarbeit die „chiral pool“- Synthese mit Glutaminsäure (101) untersucht, die in die halogenierte Spezies (102) überführt werden soll. Die Kreuzkupplungsreaktion erfolgt durch eine Fe(acac)3 vermittelte Grignard-Reaktion...