Open Access

Tu-Linh Ha

• Die Wirkung der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Reduktasehemmer ist auf die Blockierung der Isoprenoid-Bildung in der Cholesterin-de-novo-Synthese zurückzuführen. Unter Statin-Behandlung von glatten Gefäßmuskelzellen kommt es im Zytoplasma zur Akkumulation der inaktiven GTPase Rac, die für ihre Aktivierung Geranylgeranylpyrophosphat zur Verankerung in die Plasmamembran benötigt. Nach Stimulation von Agonisten wie Angiotensin II und Thrombin hemmen Statine die Rac-abhängige NADPH-Oxidase, die eine wichtige Quelle der vaskulären Sauerstoffradikalproduktion (ROS) ist. Die Senkung der ROS-Bildung hat die Blockierung der Phosphorylierung von ERK 1/2 und p38 MAP-Kinase und der Expression redox-sensitiver Gene zur Folge. In der vorliegenden Arbeit werden Untersuchungen an kultivierten glatten Muskelzellen zusammengefasst, die zeigen sollen, dass der Statin-Entzug in der Expression pro-inflammatorischer Gene resultiert, die eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung und Progression der Arteriosklerose spielen. Es wurde nachgewiesen, dass der Entzug von Cerivastatin in vorbehandelten glatten Gefäßmuskelzellen zur Induktion von MCP-1 und Tissue Faktor (TF) mRNA führt. Die Steigerung der Expression von MCP-1 hat schließlich eine relevante MCP-1 Freisetzung zur Folge. Im Falle von TF ist die Expression so ausgeprägt, dass es auch zu einer Erhöhung der Aktivität von TF an der Zellmembran kommt. Durch Zusatz von Geranylgeranylpyrophosphat und Mevalonsäure kann die Wirkung der HMG-CoA-Reduktasehemmer wieder aufgehoben werden. Unter dem Einfluss der Hemmstoffe PD98059, SB203580 und Diphenyleniodonium (DPI) wird die durch Abbruch der Statin-Behandlung bedingte Expression des proarteriosklerotischen Faktors unterdrückt. Diese Beobachtung lässt die Beteiligung von ERK 1/2, p38 MAP-Kinase und NADPH-Oxidase an der Signaltransduktion zu. Der Entzug von Statinen führt zu einer Steigerung der Phosphorylierung der MAP-Kinasen und zu einer Verstärkung der ROS-Bildung. Da die Produktion von Sauerstoffradikalen vermutlich als Folge der Aktivierung der Rac-abhängigen NADPH-Oxidase ist, wurde der Effekt des Entzuges auf die Rac-Translokation in der Zelle untersucht. Es zeigte sich, dass die Unterbrechung der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmer mit einer überschiessenden Translokation der GTPase vom Zytoplasma an die Plasmamembran verbunden ist. Aus den erhobenen Befunden kann somit gefolgert werden, dass der Entzug von Statinen in einer Aktivierung von Rac und konsekutiver ROS-Bildung resultiert. Durch die Aktivierung der nachfolgenden Signaltransduktionskaskaden kommt es zu einer Induktion von MCP-1 und Tissue Faktor.
• In addition to their lipid-lowering ability 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors (statins) exert pleiotropic effects on the vascular wall which are mediated by their inhibitory effect on isoprenoid synthesis, including inhibition of Rac. Via this mechanism statins inhibit angiotensin II- and thrombin-mediated activation of the Rac-dependent NADPH oxidase which is known to generate reactive oxygen species (ROS). The decrease of ROS production leads subsequently to an attenuation of p38 MAP kinase and ERK 1/2 phosphorylation which control the expression of many redox-sensitive genes. The withdrawal of HMG-CoA reductase inhibitors deteriorates endothelial function. The present study was performed in vascular smooth muscle cells to determine whether statin withdrawal results in an induction of proinflammatory genes involved in the development and progression of arteriosclerosis. It was demonstrated that the removal of cerivastatin from pretreated vascular smooth muscle cells induced an increase in MCP-1 and tissue factor (TF) mRNA expression and enhanced MCP-1 secretion as well as cell surface TF activity. In the presence of cerivastatin, this effect was mimicked by geranylgeranylpyrophosphate or mevalonate. Withdrawal-induced MCP-1 expression was sensitive to PD98059, SB203580, and diphenylene iodonium, suggesting an involvement of ERK 1/2, p38 MAP kinase, and the NADPH oxidase. Withdrawal increased the activity of ERK 1/2 and p38 MAP kinase and enhanced radical production. Because the latter effect may result from a Rac-mediated activation of the NADPH oxidase, the effect of withdrawal on Rac translocation was studied. It was shown that removal of statins was associated with an overshoot translocation of Rac to the plasma membrane. These observations suggest that statin withdrawal results in the activation of Rac and enhanced oxidative stress. The subsequent activation of redox-activated signal-transduction cascades leads to the expression of MCP-1 and TF.