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Ayele Taddese Tsedeke

• The adult mammalian heart is a non-regenerative organ that fails to recover neither functionally nor structurally after insults. Although, reports show that the presences of mitotic nuclei after pathological or physiological cardiac stress in humans, it is widely accepted that the regenerative capacity of the human heart is immensely inadequate to restore the loss of cardiomyocytes (CMs) (Beltrami et al., 2001; Kajstura et al., 1998). Consequently, myocardial infarctions (MIs) are the primary cause of cardiovascular morbidity and mortality. MIs is the irreversible loss of cardiac myocytes due to prolonged myocardial ischemia caused by an imbalance of the metabolic demand of the myocardium and myocardial blood flow (Whelan et al., 2010). Patients with MIs often die prematurely because of heart failure, resulting from irreversible scar formation on the ventricular wall and undermined heart function (Jessup and Brozena, 2003). Despite early intervention and advancements of medical devices for prevention, MIs are still untreatable, unless the heart transplantation approach considered, which is very limited by heart donation (Augoustides and Riha, 2009). Therefore, there is a high demand for standard therapy for heart failure that can restore the loss of CMs, prompt myocardial regeneration, and eventually, reduce morbidity and mortality rate of the disease. Contrary to the adult mammalian heart, zebrafish display an extraordinary capacity for heart regeneration after the cardiac insult (Poss et al., 2002). This regenerative response relies on the ability of CMs to proliferate and replenish the lost tissue. Zebrafish is indeed one of the most commonly used experimental models for developmental and regenerative biology studies (Gemberling et al., 2013; Gonzalez-Rosa et al., 2017). For decades, the process of cardiac regeneration has been investigated using various cardiac injury models. The most commonly used and well-established injury methods are ventricular apical resection (Poss et al., 2002; Raya et al., 2003), cryoinjury (Chablais et al., 2011; Schnabel et al., 2011), as well as genetic and chemical ablation of heart cells (Curado et al., 2007; Wang et al., 2011). The origin of new cells is one of the most fundamental questions to be addressed during organ regeneration in any regenerative organism, and understanding of such phenomenon is crucial to design effective therapeutic strategies for non-regenerative organisms (Gonzalez-Rosa et al., 2017; Tanaka and Reddien, 2011). Despite the robust cardiac regenerative potential, to date, only a handful of lineage tracing experiments have been reported in zebrafish heart regeneration. It was proposed that the cellular source of the renewed cardiac tissue might arise from progenitor or stem cells (Lepilina et al., 2006), through CMs dedifferentiation (Jopling et al., 2010; Kikuchi et al., 2010), transdifferentiation from other cell types in the heart tissue, and/or direct proliferation of the existing CMs (Kikuchi and Poss, 2012). Fate-mapping studies using transgenic lines driven by the myl7 promoter have shown that pre-existing CMs contribute to myocardial regeneration. However, myl7 expression is activated at early developmental stages in cardiac progenitor cells and hence precluding the identification of genuinely mature CMs in adult stages. Therefore, the cellular origin of the regenerating CMs remains elusive. Moreover, CM heterogeneity in the developing and adult zebrafish heart has never been explored to provide full insight into the process of regeneration. Therefore, I set out to identify genes exclusively expressed by either immature or mature CMs, generate promoter-driven reporter and CreERT2 lines to characterize the reporters during zebrafish heart development, and regeneration, and eventually to determine the contribution of the immature CMs to the regenerating CMs....
• Das Herz eines erwachsenen Säugetiers ist ein nicht regenerative Organ, das sich nach Verletzungen weder funktionell noch strukturell erholt. Obwohl Berichte zeigen, dass das Vorhandensein von mitotischen Kernen nach pathologischem oder physiologischem Herzstress beim Menschen besteht, wird allgemein anerkannt, dass die Regenerationsfähigkeit des menschlichen Herzens vollkommen unzureichend ist, um den Verlust von Kardiomyozyten (KMs) wiederherzustellen (Beltrami et al., 2001) Kajstura et al., 1998). Folglich sind Herzinfarkte (Myokardinfarkte, MIs) die Hauptursache für Herz-Kreislauf-Morbidität und Mortalität. MI ist der irreversible Verlust von Herzmuskelzellen aufgrund einer verlängerten myokardialen Ischämie, verursacht durch ein Ungleichgewicht des metabolischen Bedarfs des Myokards und des myokardialen Blutflusses (Whelan et al., 2010). Patienten mit MI sterben häufig vorzeitig an einer Herzinsuffizienz, die auf irreversible Narbenbildung an der Ventrikelwand und unzureichender Herzfunktion zurückzuführen ist (Jessup und Brozena, 2003). Trotz frühzeitiger Interventionen und Weiterentwicklungen von medizinischen Geräten zur Vorbeugung sind MIs immer noch nicht behandelbar, sofern nicht der Ansatz der Herztransplantation in Betracht gezogen wird, der durch die Zahl der Herzspenden sehr begrenzt ist (Augoustides und Riha, 2009). Daher besteht ein hoher Bedarf an Standardtherapien für Herzinsuffizienz, die den Verlust von KMs wiederherstellen, die Myokardregeneration auslösen und schließlich die Morbidität und Mortalitätsrate der Erkrankung senken können. Im Gegensatz zum Herz eines erwachsenen Säugetiers weisen Zebrafische eine außergewöhnliche Fähigkeit zur Herzregeneration nach Herzinsuffizienz auf (Poss et al., 2002). Diese regenerative Antwort beruht auf der Fähigkeit der KMs, zu proliferieren und das verlorene Gewebe zu ersetzen. Zebrafisch ist in der Tat eines der am häufigsten verwendeten experimentellen Modelle für Entwicklungs und Regenerationsbiologie-Studien (Gemberling et al., 2013; Gonzalez-Rosa et al., 2017)...