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Stefani Barbara Parmentier

• Die Pathogenese der Atherosklerose besteht aus einem komplexen Netzwerk, bei dem anhand der hier vorliegenden Daten die vaskuläre NADPH-Oxidase eine zentrale Rolle spielt. In der Vergangenheit wurde bereits gezeigt, dass die Aktivierung der NADPH-Oxidase durch zahlreiche Mediatoren (u.a. Wachstumsfaktoren wie PDGF, Angiotensinogen II und Thrombin) mit vermehrter Freisetzung von Sauerstoffradikalen erfolgt. Ein spezifischer Nachweis, inwieweit die vaskuläre NADPH-Oxidase dabei tatsächlich involviert ist, stand bisher aus. Durch den Einsatz spezifischer Methoden (neutralisierende Antikörper, Antisense Oligonukleotide), wodurch die Untereinheiten der NADPH-Oxidase, p22phox und p47phox, gehemmt wurden, konnte nachgewiesen werden, dass die NADPH-Oxidase die wichtigste Quelle der Sauerstoffradikalbildung darstellt. Durch den Einsatz von p22phox Antisense Oligonukleotide wurde gezeigt, dass es durch die Stimulation mit Thrombin zu einer vermehrten ROS-Produktion durch die p22phox-tragende NADPH-Oxidase mit erhöhter Aktivierung der p38 MAP-Kinase kommt. Des Weiteren wird die Expression des pro-atherogenen Chemokins MCP-1 bekannterweise durch Thrombin induziert. Auch hier konnte durch den Einsatz von p22phox Antisense-Oligonukleotide der p22phox-tragenden NADPH-Oxidase eine zentrale Rolle in der redoxmediierten Genexpression dieses Chemokins zugeschrieben werden. Fehlte die sich im inaktiven Zustand der Oxidase im Zytosol befindliche Untereinheit p47phox, wurde ebenfalls eine beeinträchtigte basale als auch Agonisten-induzierte ROSProduktion durch die NADPH-Oxidase beobachtet. Dabei scheint die Oxidase auch bei Fehlen von p47phox - im Gegensatz beim Fehlen der p22phox - aktiv zu sein, allerdings geringer als bei Vorhandensein aller Untereinheiten. Zusammenfassend konnten die vorliegenden Daten verdeutlichen, dass die p22phox- und p47phox-tragende NADPH-Oxidase eine zentrale Rolle in der ROS-Produktion spielt. Die Sauerstoffradikalbildung wird dabei durch die Expression der einzelnen Untereinheiten als auch der Aktivität der Oxidase bestimmt. Weiterhin sprechen die Daten dafür, dass es sich bei der vaskulären NADPH-Oxidase nicht um ein konsekutiv-aktives Enzym, sondern eher um eine durch Agonisten–induzierte Aktivität der Oxidase handelt.
• The pathogenesis of atherosclerosis describes a complex network with the vascular NADPH oxidase – according to the available data – playing a central role. During the past, several experimental works demonstrated the activation of the NADPHoxidase by multiple mediators (e.g. growth factors like PDGF, Angiotensinogen II and Thrombin) followed by an increased release of reactive oxygen radicals (ROS). Up to now, a specific proof of showing the vascular NADPH oxidase is actually involved in this process was missing. With the use of particular methods (neutralizing antibodies, antisense oligonucleotides) inhibiting the subunits p22phox and p47phox of the NADPH oxidase could be demonstrated that the NADPH oxidase is the most important source of reactive oxygen radicals. With using p22phox antisense oligonucleotides, it could be shown that a stimulation with Thrombin leads to an increased production of ROS by the p22phox-containing NADPH oxidase and following an increased activation of p38 MAP-Kinase. Furthermore, the expression of MCP-1, a pro-atherogenic chemokine, is established being induced by Thrombin. With using p22phox antisense oligonucleotides a central role of the p22phox-containing NADPH oxidase could be attributed to the redox-mediated gene expression of the chemokine. Missing of the subunit p47phox, which is found in the cytosol when the oxidase is inactive, led to a disturbed basal likewise agonist induced production of ROS by the NADPH oxidase. Obviously the oxidase seems to be still active when lacking the p47phox subunit, in contrast to a missing p22phox subunit, but less than with the existence of all subunits. Present data emphasizes that the p22phox- and p47phox-containing NADPH oxidase plays a central role in ROS-production. Arbitrative is that the production of reactive oxygen radicals is determined by the expression of the single subunits as well by the activity of the oxidase itself. Furthermore the data supports the vascular NADPH oxidase to be rather an agonist induced than a consecutive enzyme. The experimental work deepens understanding the complex network of atherosclerosis.