Open Access

Kerstin Steioff

• Die Rho-Kinase gehört zur Familie der Serin/Threonin Kinasen und wird durch verschiedene vasoaktive Mediatoren, wie Katecholamine, UII, Thromboxan und Serotonin aktiviert. Sie spielt eine Schlüsselrolle in der Gefäßkontraktion des glatten Muskels. Die Rho-Kinase induzierte Kontraktion ist in allen Gefäßbetten der verschiedenen untersuchten Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen, Schwein) induzierbar und durch selektive Rho-Kinase Inhibitoren konzentrationsabhängig hemmbar. Die Rho-Kinase Inhibitoren induzieren in vitro eine Gefäßrelaxation und führen in vivo zu einer Blutdrucksenkung. In akuten invasiven Blutdruckmessungen und chronischen telemetrischen Untersuchungen wurde für Rho-Kinase Inhibitoren eine Senkung des peripheren arteriellen Blutdrucks nachgewiesen. Der vasorelaxierende Effekt von Rho-Kinase Inhibitoren in vitro und in vivo ist gleichermaßen in normotensiven und hypertensiven Tiermodellen messbar und hängt nicht von der Endothelfunktion ab. Es wurden keine Unterschiede in der Sensitivität gegenüber Rho-Kinase Inhibitoren zwischen hypertensiven Tieren und normotensiven Tieren gemessen. In der Proteinexpressionsanalyse zeigte sich eine tendenziell, aber nicht signifikante Erhöhung der Rho-Kinase II-Expression im arteriellen glatten Gefäßmuskel der hypertensiven Tiere. Im Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde durch chronische Behandlung mit Rho-Kinase Inhibitoren die Progredienz der PAH verbessert. Rho-Kinase Inhibitoren normalisierten die Endothelfunktion und die Hyperkontraktilität der pulmonalen Gefäße. Zusätzlich konnten die Rechtsherzhypertrophie und rechtsventrikuläre Druck verbessert werden. In Untersuchungen am isoliert perfundierten Herzen nach Langendorff führte die Perfusion mit Rho-Kinase Inhibitoren zu einer verbesserten Durchblutung der Herzkranzgefäße. Die kardiale Kontraktilität und die Herzfrequenz wurden durch die akute Rho-Kinase Hemmung nicht beeinflusst. Zusätzlich zur Gefäßfunktion reguliert Rho-Kinase auch die Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten. Vasoaktive Mediatoren können eine Rho-Kinase induzierte Aktivierung von Thrombozyten bewirken und so die Atherogenese begünstigen. Die Hemmung von Rho- Kinase bewirkt die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die Aktivierung von Rho- Kinase ist essentiell für zelluläre Transportvorgänge und die Zellmotilität. Dies wird durch Umstrukturierung des Zytoskeletts und mit Hilfe von Stressfaserformierungen realisiert. Rho- Kinase Hemmung verringert die Formierung von Stressfasern und kann somit Transporte von cholesterolsensitiven Transkriptionsfaktoren, z.B. SREBPs, zu ihren Bindungselementen reduzieren. Dadurch wird eine verstärkte Expression SRE-regulierter Gene, wie z.B. Cholesterolsyntheseenzymen, verhindert. Gleichzeitig führt eine Hemmung der Rho-Kinase Aktivität zu einer Senkung der Proliferationsrate von glatten Muskelzellen und Monozyten. Im LDLR defizienten Tiermodell der Atherosklerose wurde durch eine chronische Behandlung mit Rho-Kinase Inhibitoren eine signifikante Verbesserung der Endothelfunktion erreicht. Die Behandlung mit Rho-Kinase Inhibitoren zeigt allen untersuchten Modellen der Hypertonie blutdrucksenkende Effekte. In Modellen der Atherosklerose wurden durch Langzeitbehandlung mit Rho-Kinase Inhibitoren therapeutische Effekte auf die Endothelfunktion erzielt. Durch Reduktion der Risikofaktoren Bluthochdruck, Atherosklerose und endotheliale Dysfunktion senken Rho-Kinase Inhibitioren das kardiovaskuläre Risiko und bieten eine neue Therapiemöglichkeit zur Behandlung und Prophylaxe von Herz- Kreislauferkrankungen.
• Rho-kinase is a serine/threonine kinase, which can be activated by several vasoactive mediators, like catecholamines, UII, thromboxan or serotonin. Rho-kinase is a key modulator of vascular smooth muscle cell contractility. Rho-kinase mediated smooth muscle cell contractions were induced in several vascular beds including large vessels and resistant-sized arteries of all animal species (rat, mouse, rabbit, pig) tested. These contractions were dosedependently blocked by Rho-kinase inhibitors. Rho-kinase inhibitors induced vasorelaxations in isolated vessels and lead to blood pressure reduction in vivo. This has been shown in acute invasive and in chronic telemetric measurements. Furthermore, vasorelaxations in vitro and in vivo were independent of endothelial function. There was no difference in sensitivity towards Rho-kinase inhibitors between normotensive and hypertensive animals. Protein expression of Rho-kinase II was slightly but not significantly increased in hypertensive animal models versus normotensive animal models. Long-term treatment with Rho-kinase inhibitors improved disease progress of pulmonary hypertension. Endothelial dysfunction and hypercontractility of pulmonary arteries were ameliorated. Concomitantly, right heart hypertrophy and right ventricular pressure were normalized. Experiments in isolated Langendorff hearts showed an increase of coronary flow by perfusion with Rho-kinase inhibitors. This indicates an improved circulation in the heart. Cardiac contractility and heart rate remained unchanged. Furthermore, Rho-kinase is an important regulator of platelet aggregation. Vasoactive mediators evoke a platelet activation and could promote the early initiation of atherosclerosis. This may prevented by inhibition of Rho-kinase. Activation of Rho-kinase is also essential for intracellular transportation and cell motility. This is achieved by rearrangement of cytoskeleton and stress-fiber formation. Upon inhibition of Rho-kinase stress-fibers are depolymerized and this may prevent transportation of relevant transcription factors for fat metabolism. Thus, expression of cholesterol-sensitive genes is restricted. Moreover, Rhokinase inhibition has antiproliferative effects. In the LDLR deficient mouse model of atherosclerosis Rho-kinase inhibition lead to a significantly improved endothelial function. Treatment with Rho-kinase inhibitors showed blood pressure lowering effects in all tested animal models of hypertension. Concomitantly, long-term treatment with Rho-kinase inhibitors normalized endothelial dysfunction in models of atherosclerosis. The reduction of riskfactors, e.g. hypertension, endothelial dysfunction and atherosclerosis, reduces the cardiovascular risk. Thus, Rho-kinase inhibitors open a novel opportunity for therapy and prophylaxis of cardiovascular diseases.