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Despite multidisciplinary local and systemic therapeutic approaches, the prognosis for most patients with brain metastases is still dismal. The role of adaptive and innate anti-tumor response including the Human Leukocyte Antigen (HLA) machinery of antigen presentation is still unclear. We present data on the HLA class II-chaperone molecule CD74 in brain metastases and its impact on the HLA peptidome complexity.
We analyzed CD74 and HLA class II expression on tumor cells in a subset of 236 human brain metastases, primary tumors and peripheral metastases of different entities in association with clinical data including overall survival. Additionally, we assessed whole DNA methylome profiles including CD74 promoter methylation and differential methylation in 21 brain metastases. We analyzed the effects of a siRNA mediated CD74 knockdown on HLA-expression and HLA peptidome composition in a brain metastatic melanoma cell line.
We observed that CD74 expression on tumor cells is a strong positive prognostic marker in brain metastasis patients and positively associated with tumor-infiltrating T-lymphocytes (TILs). Whole DNA methylome analysis suggested that CD74 tumor cell expression might be regulated epigenetically via CD74 promoter methylation. CD74high and TILhigh tumors displayed a differential DNA methylation pattern with highest enrichment scores for antigen processing and presentation. Furthermore, CD74 knockdown in vitro lead to a reduction of HLA class II peptidome complexity, while HLA class I peptidome remained unaffected.
In summary, our results demonstrate that a functional HLA class II processing machinery in brain metastatic tumor cells, reflected by a high expression of CD74 and a complex tumor cell HLA peptidome, seems to be crucial for better patient prognosis.
Linking epigenetic signature and metabolic phenotype in IDH mutant and IDH wildtype diffuse glioma
(2020)
Aims: Changes in metabolism are known to contribute to tumour phenotypes. If and how metabolic alterations in brain tumours contribute to patient outcome is still poorly understood. Epigenetics impact metabolism and mitochondrial function. The aim of this study is a characterisation of metabolic features in molecular subgroups of isocitrate dehydrogenase mutant (IDHmut) and isocitrate dehydrogenase wildtype (IDHwt) gliomas. Methods: We employed DNA methylation pattern analyses with a special focus on metabolic genes, large-scale metabolism panel immunohistochemistry (IHC), qPCR-based determination of mitochondrial DNA copy number and immune cell content using IHC and deconvolution of DNA methylation data. We analysed molecularly characterised gliomas (n = 57) for in depth DNA methylation, a cohort of primary and recurrent gliomas (n = 22) for mitochondrial copy number and validated these results in a large glioma cohort (n = 293). Finally, we investigated the potential of metabolic markers in Bevacizumab (Bev)-treated gliomas (n = 29). Results: DNA methylation patterns of metabolic genes successfully distinguished the molecular subtypes of IDHmut and IDHwt gliomas. Promoter methylation of lactate dehydrogenase A negatively correlated with protein expression and was associated with IDHmut gliomas. Mitochondrial DNA copy number was increased in IDHmut tumours and did not change in recurrent tumours. Hierarchical clustering based on metabolism panel IHC revealed distinct subclasses of IDHmut and IDHwt gliomas with an impact on patient outcome. Further quantification of these markers allowed for the prediction of survival under anti-angiogenic therapy. Conclusion: A mitochondrial signature was associated with increased survival in all analyses, which could indicate tumour subgroups with specific metabolic vulnerabilities.
Die Rechtsgeschichte hat dem vormodernen Asyl lange Zeit einen bestenfalls marginalen Platz eingeräumt und es häufig als Hindernis auf dem Weg zum staatlichen Gewalt- und Justizmonopol bewertet oder den angeblichen "Missbrauch" des Asyls betont. Gleiches gilt cum grano salis für die allgemeine Geschichte, die wenige, eng begrenzte lokale Fallstudien beigesteuert hat, während umfassendere Darstellungen zur Geschichte der "Menschenrechte" oder zur historischen Kriminalitätsforschung das vormoderne Asylrecht weitgehend ignorieren. Erst in jüngster Zeit nahm die Zahl der Arbeiten zu, die sich intensiver mit der Geschichte des Asyls beschäftigen und neue Erkenntnisse sowie Forschungsperspektiven beitragen. ...
DNA methylation-based prediction of response to immune checkpoint inhibition in metastatic melanoma
(2021)
Background: Therapies based on targeting immune checkpoints have revolutionized the treatment of metastatic melanoma in recent years. Still, biomarkers predicting long-term therapy responses are lacking. Methods: A novel approach of reference-free deconvolution of large-scale DNA methylation data enabled us to develop a machine learning classifier based on CpG sites, specific for latent methylation components (LMC), that allowed for patient allocation to prognostic clusters. DNA methylation data were processed using reference-free analyses (MeDeCom) and reference-based computational tumor deconvolution (MethylCIBERSORT, LUMP). Results: We provide evidence that DNA methylation signatures of tumor tissue from cutaneous metastases are predictive for therapy response to immune checkpoint inhibition in patients with stage IV metastatic melanoma. Conclusions: These results demonstrate that LMC-based segregation of large-scale DNA methylation data is a promising tool for classifier development and treatment response estimation in cancer patients under targeted immunotherapy.
TMEM70 is involved in the biogenesis of mitochondrial ATP synthase and mutations in the TMEM70 gene impair oxidative phosphorylation. Herein, we report on pathology and treatment of ATP synthase deficiency in four siblings. A consanguineous family of Roma (Gipsy) ethnic origin gave birth to 6 children of which 4 were affected presenting with dysmorphic features, failure to thrive, cardiomyopathy, metabolic crises, and 3-methylglutaconic aciduria as clinical symptoms. Genetic testing revealed a homozygous mutation (c.317-2A>G) in the TMEM70 gene. While light microscopy was unremarkable, ultrastructural investigation of muscle tissue revealed accumulation of swollen degenerated mitochondria with lipid crystalloid inclusions, cristae aggregation, and exocytosis of mitochondrial material. Biochemical analysis of mitochondrial complexes showed an almost complete ATP synthase deficiency. Despite harbouring the same mutation, the clinical outcome in the four siblings was different. Two children died within 60 h after birth; the other two had recurrent life-threatening metabolic crises but were successfully managed with supplementation of anaplerotic amino acids, lipids, and symptomatic treatment during metabolic crisis. In summary, TMEM70 mutations can cause distinct ultrastructural mitochondrial degeneration and almost complete deficiency of ATP synthase but are still amenable to treatment.
Die vorliegende Münchner historische Dissertation untersucht am Beispiel der letzten Generation der Reichskammergerichtsassessoren die Wahrnehmung und Verarbeitung der Auflösung des Alten Reiches und die Bewältigung dieses epochalen Umbruchs durch die ehemaligen Richter bis in die Zeit des Deutschen Bundes hinein. Es geht folglich um Auflösung und Transfer eines Rechtssystems, das Mader am Beispiel der Bewältigungsstrategien der rund 20 Kammerrichter und ihrer Nachkarrieren detailliert rekonstruiert. Zwar fällt die Kritik des Verfassers an der "Untergangsorientierung" der Forschung zu einseitig und pauschal aus – denn diese hat das Funktionieren der Reichsverfassung auch in ihrer letzten Phase differenziert herausgearbeitet. Zutreffend ist jedoch, dass Fortwirkung, Kontinuität und Transfer des Alten Reiches, seines Rechts, seiner Institutionen und seiner Funktionsträger noch stärker erforscht werden sollten. ...
Konnte Michael Stolleis noch 1985 im Rechtshistorischen Journal beklagen, dass die Strafrechtsgeschichte ein blinder Fleck in der (rechts-)historischen Forschung sei, so ist seit etwa 1990 geradezu ein Boom der historischen Kriminalitätsforschung zu verzeichnen, der inzwischen auch die Rechtsgeschichte erfasst hat ...
Der von Jo Reichertz und Manfred Schneider herausgegebene Band enthält Beiträge, die in dem Forschungsprojekt "Geständnismotivierung. Zur Wirksamkeit des Geständnispositivs seit 1780" entstanden sind. Bei den Autoren handelt es sich um Kommunikationswissenschaftler, Soziologen und Germanisten, die mit den methodischen Mitteln ihrer Disziplinen, der Diskursanalyse Foucaults und der hermeneutischen Wissenssoziologie in einzelnen Fallstudien den "Wandel der Geständniskultur" seit dem späten 18. Jahrhundert thematisieren, um in einem "historischen Längsschnitt" nichts weniger als "die Entwicklung und den sich verändernden Stellenwert des Geständnisses in unserer Kultur" nachzuzeichnen (9). ...
Lange hat die Forschung die zehn Kreise des Heiligen Römischen Reiches deutscher Nation vernachlässigt. Ließen diese sich doch kaum in das Modell der europäischen (National-)Staatsbildung einordnen. Die Reichskreise bildeten eine separate, spezifische verfassungsrechtliche Ebene zwischen der im Reich nur schwach ausgeprägten "Zentralgewalt", repräsentiert durch Kaiser und Reichstag, und den einzelnen Reichsständen. Unter letzteren billigte die ältere Forschung nur den größeren Territorien staatliche Qualitäten zu. Das Reich wurde dagegen als ein zu moderner Staatsbildung unfähiges "Monstrum" abgetan, das insbesondere in der Gesetzgebung sowie in der Außen-, Wirtschafts-, Ordnungs- und Sicherheitspolitik versagt habe. Erst die jüngere Forschung hat gezeigt, dass das Alte Reich als Ganzes und die Reichsmitglieder durchaus staatliche Funktionen ausübten, und zwar auch im Bereich der frühneuzeitlichen Ordnungs- bzw. Policeygesetzgebung. Die Normenproduktion der Reichskreise und kleineren Reichsstände ist allerdings noch kaum erschlossen, und moderne Editionen gerade umfangreicherer, exemplarischer Policeyordnungen fehlen völlig. Die hier vorzustellenden, von Wolfgang Wüst herausgegebenen drei Bände zur "guten Policey im Reichskreis" bilden folglich nicht nur eine wertvolle Ergänzung zu dem im Max-Planck-Institut für europäische Rechtsgeschichte entstandenen Repertorium der frühneuzeitlichen Policeyordnungen und den in diesem Kontext entstandenen Fallstudien, sondern sie verbinden mit den Themen "Reichskreise" und "Policeygesetzgebung" zwei wichtige Felder der Frühneuzeitforschung und eröffnen damit eine neue Perspektive auf die Gesetzgebungsgeschichte und die Entwicklung frühmoderner Staatlichkeit. ...
Recently, the conserved intracellular digestion mechanism ‘autophagy’ has been considered to be involved in early tumorigenesis and its blockade proposed as an alternative treatment approach. However, there is an ongoing debate about whether blocking autophagy has positive or negative effects in tumor cells. Since there is only poor data about the clinico-pathological relevance of autophagy in gliomas in vivo, we first established a cell culture based platform for the in vivo detection of the autophago-lysosomal components. We then investigated key autophagosomal (LC3B, p62, BAG3, Beclin1) and lysosomal (CTSB, LAMP2) molecules in 350 gliomas using immunohistochemistry, immunofluorescence, immunoblotting and qPCR. Autophagy was induced pharmacologically or by altering oxygen and nutrient levels. Our results show that autophagy is enhanced in astrocytomas as compared to normal CNS tissue, but largely independent from the WHO grade and patient survival. A strong upregulation of LC3B, p62, LAMP2 and CTSB was detected in perinecrotic areas in glioblastomas suggesting micro-environmental changes as a driver of autophagy induction in gliomas. Furthermore, glucose restriction induced autophagy in a concentration-dependent manner while hypoxia or amino acid starvation had considerably lesser effects. Apoptosis and autophagy were separately induced in glioma cells both in vitro and in vivo. In conclusion, our findings indicate that autophagy in gliomas is rather driven by micro-environmental changes than by primary glioma-intrinsic features thus challenging the concept of exploitation of the autophago-lysosomal network (ALN) as a treatment approach in gliomas.
