610 Medizin und Gesundheit
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Das Ziel in der vorliegenden systematischen Literaturrecherche ist es, den aktuellen Stand des Wissens über die Erfolgsfaktoren von Einzelzahnimplantaten, bei denen eine Sofortbelastung auf den provisorischen Implantatkronen zum Antagonisten erfolgt, wiederzugeben. In diesem Rahmen wurden Zusammenhänge zwischen der Implantatüberlebensrate, der Primärstabilität, der Implantatregion, des Implantatdesigns und des Implantationszeitpunktes getrennt nach okklusalem Belastungsprotokoll (mit versus ohne antagonistische Okklusionskontakte auf den provisorischen Implantatkronen) und der postoperativen Verhaltensweisen der Patienten analysiert. Der Prozess der systematischen Literaturrecherche wurde nach den PRISMA-Guidelines für den Suchzeitraum von 2012 bis 2022 durchgeführt.
Um die Forschungsfrage zu beantworten, wurde eine qualitative Analyse in deskriptiver Form durchgeführt.
In den analysierten Studien, wurde am häufigsten ein Eindrehmoment von ≥ 35 Ncm als Kriterium für eine Sofortbelastung gewählt. Die meisten Implantate wurden in der Oberkieferregion 15 bis 25 inseriert. Bei den Implantatkronen mit antagonistischen Okklusionskontakten fielen die Überlebensraten insgesamt niedriger aus als in den Studien, in denen die Implantatkronen ohne antagonistische Okklusionskontakte eingegliedert wurden. Die Überlebensraten waren weitestgehend vergleichbar mit den Ergebnissen konventioneller Belastungsprotokolle. Die Datenlage anhand dieser Recherche spricht zurzeit für die Realisierung der Sofortbelastung von provisorischen Implantatkronen ohne antagonistische Okklusionskontakte in Verbindung mit postoperativen Verhaltensmaßnahmen.
Cortical tracking of stimulus features (such as the envelope) is a crucial tractable neural mechanism, allowing us to investigate how we process continuous music. We here tested whether cortical and behavioural tracking of beat, typically related to rhythm processing, are modulated by pitch predictability. In two experiments (n=20, n=52), participants’ ability to tap along to the beat of musical sequences was measured for tonal (high pitch predictability) and atonal (low pitch predictability) music. In Experiment 1, we additionally measured participants’ EEG and analysed cortical tracking of the acoustic envelope and of pitch surprisal (using IDyOM). In both experiments, finger-tapping performance was better in the tonal than the atonal condition, indicating a positive effect of pitch predictability on behavioural rhythm processing. Neural data revealed that the acoustic envelope was tracked stronger while listening to atonal than tonal music, potentially reflecting listeners’ violated pitch expectations. Our findings show that cortical envelope tracking, beyond reflecting musical rhythm processing, is modulated by pitch predictability (as well as musical expertise and enjoyment). Stronger cortical surprisal tracking was linked to overall worse envelope tracking, and worse finger-tapping performance for atonal music. Specifically, the low pitch predictability in atonal music seems to draw attentional resources resulting in a reduced ability to follow the rhythm behaviourally. Overall, cortical envelope and surprisal tracking were differentially related to behaviour in tonal and atonal music, likely reflecting differential processing under conditions of high and low predictability. Taken together, our results show diverse effects of pitch predictability on musical rhythm processing.
Diese Versuchsreihe beschäftigte sich mit der Fragestellung, ob günstige Handelsmarken- Zigaretten mehr Feinstaub als teure Markenzigaretten emittieren. Dabei wurde der Passivrauch untersucht, welcher durch das Verrauchen verschiedener Zigarettenmarken entstand. Feinstaub stellt heutzutage den wichtigsten einzelnen gesundheitsschädlichen Faktor in Innenräumen dar. Das Augenmerk liegt dabei hauptsächlich auf den feinen Partikeln (PM2,5, PM1). Tumore, chronische Atemwegserkrankungen und eine erhöhte Mortalität stellen nur einen Teil der massiven gesundheitlichen Folgen durch Feinstaub dar. Vulnerable Bevölkerungsgruppen wie Kinder und alte Personen sind besonders durch Passivrauch gefährdet. Die Ergebnisse der Versuchsreihe dienen als Grundlage, um den gesundheitsschädlichen Einfluss des Passivrauchs zu interpretieren. Günstige Handelsmarken-Zigaretten weisen, unter anderem wegen des beständig ansteigenden Zigarettenpreises als auch der anhaltenden Inflation in Deutschland, einen wachsenden Marktanteil auf. Daher müssen sie auch weiterhin in wissenschaftlichen Untersuchungen mit einbezogen werden.
Drei teure sowie drei günstige Zigarettenmarken wurden miteinander und mit der Referenzzigarette 3R4F der Universität Kentucky verglichen. Zu den teuren Marken zählten Marlboro, Camel und Nil. Die günstigeren Handelsmarken-Zigaretten waren Giants, Goldfield und Jakordia. Die Rauchpumpe „Automatic environmental tobacco smoke emitter“ (AETSE) ermöglichte in einem definierten Raum der abgeschlossenen Rauchkammer, Passivrauch zu erzeugen, ohne die menschliche Gesundheit zu gefährden. Ein standardisiertes Rauchprotokoll garantierte dabei reproduzierbare und vergleichbare Ergebnisse. Das Laser Aerosolspektrometer (LAS) Modell 1.109 der Firma Grimm wies eine Messspanne von 0,25 μm bis 32 μm auf. So konnte der Feinstaub gemessen und gruppiert werden. Obwohl der Versuchsaufbau nicht vollkommen realitätsgetreu war, entstand ein adäquater Vergleich der Feinstaubemissionen von (Handels-)Markenzigaretten.
PM10 und PM2,5 wurden erhoben, weil sie die von der EU und WHO standardisierten Messwerte für die Luftverschmutzung durch Feinstaub sind. Die Messung von PM1 rechtfertigt sich durch die stärker gesundheitsschädigende Komponente von Partikeln dieser Größenordnung. Für diese drei Größenfraktionen wurden die mittlere Konzentration Cmean sowie die Area Under The Curve (AUC) ermittelt. Die AUC stellt dabei die Höhe der Gesamtexposition durch Feinstaub dar.
Die Ergebnisse dieser Versuchsreihe zeigen, dass PM1 den größten Anteil der Feinstaubemission der getesteten Zigaretten ausmachte. Alle Zigarettenmarken haben in einem abgeschlossenen Raum Feinstaubmengen in gesundheitsgefährdender Menge produziert. Die Handelsmarke Jakordia emittierte beim Verrauchen generell weniger Feinstaub als alle anderen Zigarettenmarken. Im Allgemeinen konnte kein Unterschied zwischen den günstigen Handels- und den teuren Markenzigaretten festgestellt werden. Es ist wissenschaftlich belegt, dass sich jede Feinstaubkonzentration negativ auf die Gesundheit auswirkt. Die Ergebnisse können dementsprechend in Gänze unter dem Gesichtspunkt der Gesundheitsschädlichkeit eingestuft werden.
Aufgrund veralteter und unspezifischer, beziehungsweise fehlender Angaben zu den Inhaltsstoffen der einzelnen Zigarettensorten, konnte die Ursache der Unterschiede zwischen Jakordia und den anderen Marken nicht geklärt werden. Die Zigarettenhersteller müssen verpflichtet werden, die detaillierten Zusammensetzungen der Tabakprodukte den Behörden wie dem BMEL oder dem Bundesgesundheitsministerium zugänglich zu machen. Dies wäre ein wichtiger Bestandteil für die zukünftige Forschung und Risikobewertung der verschiedenen Inhalts- und Zusatzstoffe.
Das Harnblasenkarzinom ist einer der häufigsten Tumoren weltweit. Insbesondere die muskelinvasiven Tumoren haben eine schlechte Prognose und stellen sich morphologisch sehr unterschiedlich dar. Diese Heterogenität wird bislang bei Therapieentscheidungen nicht beachtet. Um Patienten zukünftig individuell auf den vorliegenden Subtyp des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms (MIBC, muscle invasive bladder cancer) behandeln zu können und dadurch unnötige Belastungen durch Chemotherapien vermeiden zu können, ist eine einfache und kostengünstige Diagnostik erforderlich. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einsatz bestimmter immunhistochemischer Färbungen als ein mögliches diagnostisches Routineverfahren zur Bestimmung der vorliegenden Subtypen auszutesten. Hierzu wurde die Expression von „luminalen“ und „basalen“ Proteinen mit histologischen Subtypen des MIBCs korreliert. In einem zweiten Schritt wurde der Einfluss auf das Überleben mit und ohne adjuvante Chemotherapie untersucht.
Es wurden insgesamt 181 Tissue-Microarray-Spots analysiert. Alle histologischen Patientenproben sowie klinischen Daten stammten aus dem Universitätsklinikum Frankfurt am Main. Aus den entsprechenden Gewebeblöcken wurden Stanzen zur Erstellung eines Tissue-Microarrays (TMAs) entnommen. Diese wurden konventionell angeschnitten und histologisch mit Hämatoxylin-Eosin (H/E) sowie immunhistochemisch mit Cytokeratin 5/6 (CK5/6), Cytokeratin 20 (CK20), Glutamyl Aminotransferase-Untereinheit A bindendem Protein 3 (GATA3), Tumorsuppressor- protein p53 und Synaptophysin (SYNAPT) gefärbt.
Anhand der H/E-Schnitte wurden die vorliegenden histologischen Subtypen lichtmikroskopisch bestimmt und es folgte eine statistische Auswertung der Färbeergebnisse. Die deskriptive statistische Analyse zeigte insbesondere für die beiden Färbungen CK5/6 und GATA3 signifikante Ergebnisse. Deshalb wurden in einem zweiten Schritt alle Fälle der Studienkohorte den bekannten vier Gruppen: CK5/6 positiv, GATA3 positiv, doppelt positiv und doppelt negativ zugeordnet und näher untersucht. Es folgte eine Überlebensanalyse nach Kaplan Meier Schätzer sowie uni- und multivariate Analysen.
Die Ergebnisse zeigten eine Assoziation der Expression von CK5/6 mit einer squamösen Differenzierung (96%) und eine Assoziation der Expression von GATA3 mit einer mikropapillären Differenzierung (100%). Die adjuvante Chemotherapie ging mit einem Überlebensvorteil (HR 0,15 95%KI 0,1-0,3; p<0,001) der Patienten mit MIBC einher. Immunhistochemisch doppelt negative Patienten mit MIBC wiesen ein verringertes Gesamtüberleben auf (HR 4,96; 95%KI 1,6-15,6; p=0,006); in der Gruppe der doppelt negativen MIBCs fanden sich fünf verschiedene histologische Subtypen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die immunhistochemische Klassifizierung des MIBCs mit histologischen Subtypen assoziiert ist und dabei helfen kann, Fälle in der pathologischen Routine in „luminal“ und „basal“ zu unterteilen. Jedoch ist ein auf zwei Markern basierendes Klassifizierungssystem nicht ausreichend, um die Heterogenität des MIBCs abzubilden und die Basis für Therapieentscheidungen zu bilden.
Test-Retest-Reliabilität der Präpulsinhibition (PPI) und PPI-Korrelation mit dem Arbeitsgedächtnis
(2023)
Sensomotorisches Gating – ein Mechanismus zur Filterung des sensorischen Inputs und zur Regulierung des motorischen Outputs – wird experimentell durch die Präpulsinhibition (PPI) der akustisch ausgelösten Schreckreaktion (ASR) operatio-nalisiert. Frühere Studien deuten auf eine hohe Test-Retest-Reliabilität der PPI und eine mögliche Korrelation mit dem Arbeitsgedächtnis (engl. Working Memory (WM)) hin. Ziel dieser Studie war es, die Test-Retest-Reliabilität der PPI bei ge-sunden Menschen und ihre Korrelation mit der Leistung des WM zu überprüfen. Hier wurde ein akustisches Schreckreiz-PPI-Paradigma mit vier verschiedenen Präpuls-Intensitäten (64, 68, 72 und 76 dB(A)) und zwei verschiedene WM-Aufgaben (n-back, Change-Detection-Task (CDT)) verwendet. Es konnte eine ho-he Retest-Reliabilität der PPI mit einer mittleren Intraklassenkorrelation (engl. In-traclass Correlation (ICC)) von >.80 und eine signifikante positive Korrelation der PPI mit der n-back-, aber nicht mit der CDT-Leistung bestätigt werden. Eine detail-lierte Analyse zeigte, dass die PPI über alle Präpulsintensitäten hinweg sowohl mit den 2-back- als auch mit den 0-back-Bedingungen signifikant korrelierte, was auf eine Regulation durch konditionsübergreifende Prozesse (z. B. Aufmerksamkeit) schließen lässt. Wird jedoch die 0-back-Komponente aus den 2-back-Daten aus-partialisiert, sind spezifische und signifikante Korrelationen mit der Arbeitsgedächt-nisleistung für die 76 dB(A) PPI-Bedingung zu finden. Mit der vorliegenden Studie konnte die hohe Test-Retest-Reliabilität der PPI beim Menschen bestätigt und die Korrelation mit der Arbeitsgedächtnisleistung validiert und erweitert werden.
Multilevel-Untersuchung des nitrinergen Systems bei affektiven Störungen und schizophrenen Psychosen
(2023)
Das nitrinerge System und damit auch NOx als Neurotransmitter werden mit der Entstehung verschiedener psychischer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die genaue Rolle des Botenstoffs ist jedoch nicht ausreichend geklärt und auch die Frage, ob dieser als diagnostischer oder prädiktiver Biomarker nützlich sein könnte, ist unbeantwortet. In der vorliegenden Arbeit wurde folglich untersucht, ob es Unterschiede zwischen den Diagnosegruppen MDD, BIP, SCZ und der Kontrollgruppe bezüglich peripherer NOx- Konzentrationen gibt. Darüber hinaus wurden Unterschiede innerhalb der Diagnosegruppen im Krankheitsverlauf im Sinne von Phasenunterschieden mittels zweier Messzeitpunkte untersucht und analysiert, ob es Korrelationen mit genetischen Variationen in NOS-Genabschnitten gibt. Insgesamt wurden 185 Probanden in die Studie mitaufgenommen: 52 gesunde CTRL, 43 Patienten mit MDD, 41 Patienten mit BIP und 49 Patienten mit SCZ. Biochemische, genetische und klinische Daten wurden bei Aufnahme und Entlassung in der psychiatrischen Abteilung des Universitätsklinikums Frankfurt erhoben. Klinische Daten, die den Symptomverlauf 90 und die Erkrankungsschwere beurteilten, nutzten dazu standardisierte teilstrukturierte klinische Interviews. Biochemische Daten wurden mittels im Serum gemessener NOx- Spiegel quantifiziert. Bezüglich der Untersuchung der Risikogenvarianten wurden Probanden anhand des NOS1 ex1f-VNTR-Polymorphismus sowie SNPs in den Genen NOS1, NOS3 und NOS1AP genotypisiert. Bei Aufnahme wiesen SCZ-Patienten im Vergleich zu CTRL-, MDD- und BIP-Gruppen signifikant höhere NOx- Konzentrationen auf. Während NOx- Spiegel im Behandlungsverlauf bei MDD- und BIP-Patienten signifikant zunahmen, konnte dies bei SCZ-Patienten nicht beobachtet werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Patienten, deren depressive Beschwerden nicht relevant zurückgingen, bei Entlassung signifikant höhere NOx- Konzentrationen aufwiesen, was durch die Beobachtung einer signifikant positiven Korrelation zwischen NOx- Serumspiegeln und depressiven Symptomen bei Entlassung unterstützt wurde. Bei der genetischen Untersuchung der Daten fiel auf, dass homozygote Träger des kurzen VNTR-Allels signifikant erhöhte NOx- Konzentrationen besaßen. Diese Ergebnisse blieben bei jenen Trägern auch nach Entlassung signifikant. Insgesamt gibt es Hinweise darauf, dass erhöhte periphere NOx- Metabolitkonzentrationen mit einer Zunahme der Psychopathologie bzw. der Erkrankungsschwere einhergehen könnten, was möglicherweise auf den NOS1 ex1f-VNRT-Polymorphismus zurückzuführen ist. Außerdem zeigten zwei SNPs, welche beide im NOS1AP-Gen lokalisiert sind, bei BIP Patienten signifikant gesteigerte NOx- Werte. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass NO-Signalübertragung und NOS-Genotypen in der Pathogenese psychischer Erkrankungen eine Rolle spielen könnten. Ob diese Veränderungen allerdings kausal mit Krankheitsprozessen zu tun haben oder ob es eher Epiphänomene der Erkrankungen sind, kann mit dieser Studie nicht geklärt werden. Die Genvarianten könnten wiederum bei der Regulierung von peripheren NOx- Konzentrationen von Bedeutung sein. Die Arbeit liefert zudem Hinweise, die Verwendung von NOx als möglichen peripheren Biomarker weiter zu verfeinern und zu untersuchen. Zukünftige Studien, die die Wirksamkeit von NOx- modulierenden Pharmaka untersuchen, könnten davon profitieren, Diagnosegruppen nach Subgruppen einzuteilen, die sowohl NOS Risikogenvarianten als auch periphere NOx- Spiegel im Sinne eines Biomarker beachten.
Long non-coding RNAs are a very versatile class of molecules that can have important roles in regulating a cells function, including regulating other genes on the transcriptional level. One of these mechanisms is that RNA can directly interact with DNA thereby recruiting additional components such as proteins to these sites via an RNA:dsDNA triplex formation. We genetically deleted the triplex forming sequence (FendrrBox) from the lncRNA Fendrr in mice and found that this FendrrBox is partially required for Fendrr function in vivo. We found that the loss of the triplex forming site in developing lungs causes a dysregulation of gene programs associated with lung fibrosis. A set of these genes contain a triplex site directly at their promoter and are expressed in lung fibroblasts. We biophysically confirmed the formation of an RNA:dsDNA triplex with target promoters in vitro. We found that Fendrr with the Wnt signalling pathway regulates these genes, implicating that Fendrr synergizes with Wnt signalling in lung fibrosis.
Precise regulation of gene expression networks is required to develop and maintain a healthy organism before and after birth and throughout adulthood. Such networks are mostly comprised of regulatory proteins, but meanwhile many long non-coding transcripts (lncRNAs) are shown to participate in these regulatory processes. The functions and mechanisms of these lncRNAs vary greatly, however they are often associated with transcriptional regulation. Three lncRNAs, namely Sweetheart RNA (Swhtr), Fetal-lethal noncoding developmental regulatory RNA / Foxf1 adjacent non-Coding developmental regulatory RNA (Fendrr) and lncFsd2, were studied in this work to demonstrate the variety of cellular and biological processes that require lncRNA-mediated fine-tuning, in regard to the cardiopulmonary system.
Swhtr was found to be expressed exclusively in cardiomyocytes and became critical for regeneration after myocardial injury. Mice lacking Swhtr did not show issues under normal conditions, but failed to undergo compensatory hypertrophic remodeling after injury, leading to increased mortality. This effect was rescued by re-expressing Swhtr, demonstrating importance of the RNA. Genes dependent on Swhtr during cardiac stress were found to likely be regulated by NKX2-5 through physical interaction with Swhtr. Fendrr was found to be expressed in lung and interacted with target promoters through its RNA:dsDNA binding domain, the FendrrBox, which was partially required for Fendrr function. Fendrr, together with activated WNT signaling, regulated fibrosis related target genes via the FendrrBox in fibroblasts. LncFsd2, an ubiquitously expressed lncRNA, showed possible interaction with the striated muscle specific Fsd2, but its exact function and regulatory role remain unclear in muscle physiology. Immunoprecipitation and subcellular fractionation experiments suggest that lncFsd2 might be involved in nuclear retention of Fsd2 mRNA, thus fine-tuning FSD2 protein expression. These investigations have shed light on the roles of these lncRNAs in stress responses, fibrosis-related gene regulation, and localization processes, advancing our understanding of cardiovascular and pulmonary maintenance, reaction to injury, and diseases. The diverse and intricate roles of these three lncRNAs highlight how they influence various cellular processes and disease states, offering avenues for exploring lncRNA functions in different biological contexts.
Die Ergebnisse der Studie und die Diversität der Datenbanken ist groß.
Für 12 Datenbanken wurde ein Punktesystem mit elf Items entworfen, um die Qualität der einzelnen Datenbanken zu objektivieren. Keine Datenbank konnte alle Bewertungskriterien erfüllen. Der insgesamt schlechte Punktedurchschnitt ist ein Indikator für die Mängel der aktuell verfügbaren Datenbanken. Außerdem konnten wir einen Qualitätsunterschied zwischen kostenpflichtigen und kostenfreien Datenbanken beweisen und mussten im Zuge dieser Ergebnisse die Frage stellen, ob kostenfreie Datenbanken überhaupt nützlich sind. Zwischen den kostenpflichtigen Datenbanken fallen die Qualitätsunterschiede weniger gravierend aus, wenngleich Stärken und Schwächen sich deutlich unterscheiden. Die häufigsten Wechselwirkungen wurden in allen Datenbanken mit großem Abstand zwischen rein psychiatrischen Interaktionspaaren erfasst. Dieses zeigt, wie wechselwirkungsreich Psychopharmaka sind und dass psychiatrische Patienten besonders vulnerabel sind. Die Nutzung digitaler Hilfsmittel scheint bei Betrachtung der hohen Anzahl ausgegebener Warnmeldungen unabdingbar zu sein, dennoch existiert große Uneinheitlichkeit bei der Bewertung der einzelnen Interaktionen. Die Vorstellung, dass zwei Kliniker bei Nutzung zweier unterschiedlicher Datenbanken zu völlig unterschiedlichen Empfehlungen kommen, fällt nicht schwer. Gleichzeitig könnte die Kooperation von Heilberuflern, die unterschiedliche Datenbanken verwenden, die Chance auf zusätzlichen Informationsgewinn und Austausch erhöhen, was im Umkehrschluss in einer erhöhten Arzneimitteltherapiesicherheit resultiert. In Studien konnte der positive Effekt interdisziplinärer Zusammenarbeit bereits bewiesen werden.
Zusammenfassend konnten umfangreiche Differenzen zwischen allen untersuchten Datenbanken aufgezeigt werden. Um den Anforderungen des klinischen Alltags zu genügen, müssen digitale Unterstützungssysteme weiterentwickelt werden.
Die „ideale Datenbank“ gibt es bisher nicht – das lässt sich durch unser Punktesystem beweisen. Um im klinischen Alltag Patientensicherheit zu gewährleisten ist die Nutzung einer einzelnen Datenbank bisher nicht ausreichend.
Die Gewährung der Patientensicherheit sollte unser oberstes Ziel sein und um dieses zu erreichen, bedarf es vieler Komponenten. Neben der Nutzung und vor allem Weiterentwicklung digitaler Unterstützungssysteme sollte auch der zwischenmenschliche Austausch weiter gefördert werden. Interdisziplinäre Zusammenarbeit im Sinne pharmazeutischer Dienstleistungen zur Medikationsanalyse könnten ein zusätzliches Instrument zur Vermeidung arzneimittelbezogener Probleme werden.
Zukünftig werden unsere Patienten am meisten von optimaler Nutzung weiterentwickelter Technologien, sowie wachsendem zwischenmenschlichem Austausch profitieren.
Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) play essential roles in mediating inflammation and its resolution. PUFA metabolites generated by the cytochrome P450 (CYP) - soluble epoxide hydrolase (sEH) axis are known to regulate macrophage activation/polarization but little is known about their role in the resolution of inflammation. Monocytes were isolated from murine bone marrow or human peripheral blood and differentiated to naïve macrophages (M0). Thereafter cells were polarized using LPS and IFNγ (M1), IL-4 (M2a), or TGFβ1 (M2c). Gene expression was analyzed by RNA sequencing, RT-qPCR and Western blotting. Phagocytosis of zymosan and oxo-LDL were also assessed in vitro. Zymosan-induced peritonitis combined with immune cell profiling was used to evaluate the resolution of inflammation in vivo. The expression of sEH was comparable in M0, M1 and M2a macrophages but markedly elevated in M2c polarized cells. The increase in sEH expression elicited by TGFβ relied on the TGFβ receptor ALK5 and the phosphorylation of SMAD2, which was able to bind to the sEH promoter. In macrophages lacking sEH, M2c polarization was incomplete and characterized by lower levels of pro-resolving phagocytosis associated receptors (Tlr2 and Mrc1), as well as higher levels of the pro-inflammatory markers; Nlrp3, IL-1β and TNFα. Fitting with the failure to upregulate phagocytosis associated receptors, the uptake of zymosan and ox-LDL was less efficient in M2c macrophages from sEH-/- mice. The latter animals also demonstrated a retarded resolution of inflammation (zymosan-induced peritonitis) in vivo with fewer resident macrophages and recruited macrophages. PUFA profile analysis indicated decreased sEH substrates e.g., 11, 12-EET, as well as increased sEH products e.g., 11, 12-DHET, indicating an increased sEH activity in M2c macrophages. Taken together, our data indicates that sEH expression is required for the effective M2c polarization of macrophages and thus the resolution of inflammation.
Das Hepatoblastom ist ein embryonaler Lebertumor, dessen Zellen unterschiedliche unreife Stadien aufweisen. Aufgrund dieser Unreife ist die Identifizierung von Krebsstammzellen erschwert, die in diesem Tumor vermutet und für Rückfälle verantwortlich gemacht werden. In Vorarbeiten konnte eine Krebsstammzellpopulation mit der Kombination der hämatopoetischen Stammzellmarker CD90 und CD34 sowie dem „oval cell“ OV-6-Antikörper in den etablierten Hepatoblastomzelllinien HuH6 und HepG2 detektiert werden. Diese CD34+OV-6+CD90+ Zellen wiesen eine erhöhte Expression von Pluripotenzfaktoren auf und zeichneten sich durch ein erhöhtes Migrationsverhalten aus.
In der hier vorgelegten Arbeit wurden zunächst Tumor-Sphäroid-Assays durchgeführt um diese Population als Krebsstammzellen zu bestätigen, da nur Krebsstammzellen unter den gegebenen Umständen wachsen können. Diese waren im Anschluss wieder in der Lage, in „normalem Medium“ zu differenzieren. Des Weiteren wurden die Zelllinien mit dem Standardtherapeutikum Cisplatin behandelt. Da Krebsstammzellen als chemoresistent gelten, konnte in der überlebenden Zellpopulation auch eine Anreicherung der CD34+OV-6+CD90+ Zellen beobachtet werden. Zusätzlich ließ sich eine weitere CD34+OV-6+CD90+ Population identifizieren, deren Expression aller drei Marker schwächer war und die bei steigenden Cisplatin-Konzentrationen den Großteil der CD34+OV-6+CD90+ Population ausmachte.
Neben den erhöhten Transkriptmengen der Pluripotenzmarker Oct4 und Nanog zeichneten sich die CD34+OV-6+CD90+ Krebsstammzellen durch eine verstärkte Expression der aktivierungsinduzierten Zytidin-Desaminase AID aus. AID wirkt induzierend auf die Transkription beider Pluripotenzmarker. Daher könnte es auch bei Krebsstammzellen eine Rolle bei der Induktion von Pluripotenz und bei ihrer langfristigen Erhaltung spielen. Dies unterstützend legten die verminderten Transkriptmengen der Pluripotenzgene nach einem AID siRNA Knock-Down eine Abhängigkeit des Stammzellcharakters von diesem Faktor nahe. Um einen Effekt von Therapeutika, die inhibitorisch auf AID wirken, auf Krebsstammzellen zu untersuchen, wurden die Zellen mit den DNMT-Inhibitoren Decitabine und Zebularine sowie dem HSP90-Inhibitor Tanespimycin behandelt. Tatsächlich konnte vor allem in den HuH6-Zellen ein verminderter Anteil der Krebsstammzellpopulation durch die drei Substanzen beobachtet werden. Wurden die Zellen im Anschluss mit dem Standardzytostatikum Cisplatin behandelt, führte allerdings eine Vorbehandlung mit Zebularine oder Decitabine zu einer starken Anreicherung von Krebsstammzellen. Dies war vor allem auf Zellen mit dem schwach positiven CD34+OV-6+CD90+ Expressionsprofil zurückzuführen, die chemo-induziert zu sein scheinen. Zwar erscheint die Mehrheit der Tumorzellen eliminiert zu werden, jedoch lassen diese Ergebnisse die Entstehung von chemo-induzierten Krebsstammzellen vermuten, die langfristig für einen Rückfall verantwortlich sein könnten. Daher ist von einer Ergänzung der Therapie mit diesen Substanzen abzusehen. Eine Vorbehandlung mit Tanespimycin hingegen konnte im Vergleich zur alleinigen Cisplatin-Behandlung wirksam den Anteil der Krebsstammzellen reduzieren. Interessanterweise war dies nicht auf einen verstärkten Zelltod der Krebsstammzellen, sondern vielmehr auf eine durch Tanespimycin bewirkte Differenzierung derselben zurückzuführen. Diese spiegelte sich auch in einer verminderten Expression von Pluripotenzmarkern auf mRNA-Ebene im Vergleich zur alleinigen Cisplatin-Behandlung wider.
Somit präsentierte sich Tanespimycin als potenter Inhibitor von Krebsstammzellen. Auch wenn weitere vorklinische und klinische Tests und Untersuchungen erfolgen müssen, stellt Tanespimycin bzw. die Substanzklasse der HSP90-Inhibitoren einen interessanten und vielversprechenden Kandidaten für eine Ergänzung der Standardtherapie vor allem bei behandlungsresistenten und rekurrenten High-Risk-Hepatoblastomen dar.
Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and alcoholic steatohepatitis (ASH) are the leading causes of liver disease worldwide. To identify disease-specific pathomechanisms, we analyzed the lipidome, metabolome and immune cell recruitment in livers in both diseases. Mice harboring ASH or NASH had comparable disease severities regarding mortality rate, neurological behavior, expression of fibrosis marker and albumin levels. Lipid droplet size was higher in NASH than ASH and qualitative differences in the lipidome were mainly based on incorporation of diet-specific fatty acids into triglycerides, phosphatidylcholines and lysophosphatidylcholines. Metabolomic analysis showed downregulated nucleoside levels in both models. Here, the corresponding uremic metabolites were only upregulated in NASH suggesting stronger cellular senescence, which was supported by lower antioxidant levels in NASH as compared to ASH. While altered urea cycle metabolites suggest increased nitric oxide synthesis in both models, in ASH, this depended on increased L-homoarginine levels indicating a cardiovascular response mechanism. Interestingly, only in NASH were the levels of tryptophan and its anti-inflammatory metabolite kynurenine upregulated. Fittingly, high-content immunohistochemistry showed a decreased macrophage recruitment and an increased polarization towards M2-like macrophages in NASH. In conclusion, with comparable disease severity in both models, higher lipid storage, oxidative stress and tryptophan/kynurenine levels were seen in NASH, leading to distinct immune responses.
Lebensqualität, kognitive Leistung und multisensorische Integrationsleistung bei NMOSD Patienten
(2023)
Die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die schubweise auftritt und meist in den Anfängen aufgrund der symptomatischen Ähnlichkeit mit der Multiplen Sklerose (MS) verwechselt wird. Primär manifestiert sich die NMOSD in Form von Sehstörungen und sensomotorische Lähmungserscheinungen. Im Krankheitsverlauf treten aber auch bei einem Großteil der Patienten kognitive Defizite auf, wobei vorwiegend das Gedächtnis, die Informationsverarbeitung und die Aufmerksamkeit betroffen sind, die nicht in Routineuntersuchungen erfasst werden. Kognitive Beeinträchtigungen wurden bereits bei der MS beschrieben. Ebenso spielt eine verminderte Lebensqualität bei beiden Erkrankungen eine große Rolle. Analog zu Untersuchungen bei MS Patienten, die gezeigt haben, dass kognitive Beeinträchtigungen mitunter ursächlich für die niedrige Lebensqualität sind, wird in dieser Arbeit postuliert, dass auch bei NMOSD Patienten das Ausmaß an kognitiven Dysfunktionen mit dem Grad an Einbußen in der Lebensqualität zusammenhängt. Ferner sollen weitere Prädiktoren ermittelt werden, welche einen Einfluss auf die Lebensqualität haben, wie bereits bestätigt körperliche Einschränkungen. Es wird erwartet, dass NMOSD Patienten von einer verminderten Lebensqualität berichten, die von den schlechteren Ergebnissen in den neuropsychologischen Tests vorhergesagt werden kann.
Zur Untersuchung der Kognition wurde in der vorliegenden Arbeit neben etablierten neuropsychologischen Tests auch die multisensorische Integrationsleistung mithilfe des SiFI Paradigmas angewandt, welche bereits bei MS Patienten und Patienten mit leichten kognitiven Defiziten (mild cognitive impairment; MCI) auffällige Daten lieferte und für eine Testung der globalen Kognitionsleistung genutzt werden konnte. Der Grund für den Einsatz der SiFI waren die nachgewiesenen Hirnkorrelate bei multisensorischer Integration, welche ebenfalls bereits bei kognitiver Dysfunktion festgestellt wurden, wie Atrophien, Konnektivitätsstörungen und Auffälligkeiten in der Transmission bestimmter Neurotransmitter. Ziel dieser Anwendung ist eine Implementierung der SiFI in den Klinikalltag zur erleichterten Erfassung kognitiver Defizite. Viele bekannte neuropsychologischen Tests sind entweder zu teuer, zu lang, abhängig von der sprachlichen Fähigkeit oder für die Patienten zu anstrengend. Die SiFI wäre daher eine gute Alternative als Marker kognitiver Defizite.
20 NMOSD Patienten wurden zu ihrer Lebensqualität (EQ-5D) sowie ihrem psychopathologischen Zustand (SCL-90-R) befragt und es wurde eine umfassende neuropsychologische Testung durchgeführt. Zur Diagnostik der multisensorischen Integrationsleistung wurde die SiFI Aufgabe herangezogen. Die Ergebnisse deuten auf eine verminderte kognitive Leistung mit mittelhohen Werten in den Fragebögen zur Lebensqualität. NMOSD Patienten nahmen die Illusion in der SiFI Aufgabe bei längeren Intervallen wahr, vergleichbar mit MS und MCI Patienten. Dies deutet auf eine verzögerte Integration sensorischer Informationen.
Angefangen mit einem Einblick über die Erkrankung und Darstellung des bisherigen Wissenschaftsstands zu den einzelnen Konstrukten und ihrer Zusammenhänge wird das Studiendesign vorgestellt und die Ergebnisse angegeben und interpretiert. Abschließend folgen eine kritische Beurteilung und Zusammenfassung der vorliegenden Daten mit Ausblick auf weitere Forschungsziele.
The interaction of Eph receptor tyrosine kinases with their transmembrane ligands; the ephrins, is important for the regulation of cell-cell communication. Ephrin-Eph signaling is probably best known for the discrimination of arterial and venous territories by repulsion of venous endothelial cells away from those with an arterial fate. Ultimately, cell repulsion is mediated by initiating the collapse of the actin cytoskeleton in membrane protrusions. Here, we investigated the role of the Ena/VASP family of actin binding proteins in endothelial cell repulsion initiated by ephrin ligands. Human endothelial cells dynamically extended sheet-like lamellipodia over ephrin-B2 coated surfaces. While lamellipodia of control siRNA transfected cells rapidly collapsed, resulting in a pronounced cell repulsion from the ephrin-B2 surfaces, the knockdown of Ena/VASP proteins impaired the cytoskeletal collapse of membrane protrusions and the cells no longer avoided the repulsive surfaces. Mechanistically, ephrin-B2 stimulation elicited the EphB-mediated tyrosine phosphorylation of VASP, which abrogated its interaction with the focal adhesion protein Zyxin. Nck2 was identified as a novel VASP binding protein, which only interacted with the tyrosine phosphorylated VASP protein. Nck links Eph-receptors to the actin cytoskeleton. Therefore, we hypothesize that Nck-Ena/VASP complex formation is required for actin reorganization and/or Eph receptor internalization downstream of ephrin-Eph interaction in endothelial cells, with implications for endothelial navigation and pathfinding.
Hintergrund: Der Rettungsdienst versorgt täglich viele Patient/-innen in unterschiedlichen Umgebungen und ist damit auch potentieller Überträger nosokomialer Infektionen. Zur Händehygiene, als entscheidende Säule der Infektionsprophylaxe, liegen bislang nur wenige Daten aus dem Rettungsdienst vor.
Methoden: Prospektive multizentrische Studie mit Fragebogen zur Selbst- und Fremdeinschätzung der Compliance und beeinflussender Faktoren (abgeleitet von der WHO Perception Survey for Health-Care Workers) sowie direkte Compliance-Beobachtung nach WHO-Standard bei Rettungsdienstpersonal zweier Berufsfeuerwehren in Deutschland.
Ergebnisse: Es wurden 207 Fragebögen eingereicht und während ca. 66h Beobachtungszeit wurden 674 Händedesinfektionsgelegenheiten protokolliert. Der präventive Effekt der HH wurde allgemein von den Mitarbeitenden anerkannt. Die Selbsteinschätzung (MW: 80%) und beobachtete Compliance-Rate (38%) zeigten eine deutliche Diskrepanz und die Compliance variierte zwischen den verschiedenen Indikationen. Besonders niedrig zeigte sich die Compliance rund um die Durchführung aseptischer Tätigkeiten. Hier zeichnete sich ein geringes Risikobewusstsein für nicht sichtbare Verunreinigungen ab. Hürden für die Umsetzung der Händehygiene stellten vor allem die Vorrangigkeit anderer Maßnahmen, Unterbrechung des Arbeitsablaufes und Zeitmangel dar.
Schlussfolgerungen: Die beobachtete Compliance-Rate im Rettungsdienst lag unterhalb der innerklinischen Durchschnittswerte. Insbesondere die Compliance im Rahmen aseptischer Tätigkeiten muss dringend gesteigert werden. Dies erfordert einen multimodalen Lösungsansatz, der die Optimierung der Ausbildung, Algorithmen, Materialverfügbarkeit und Praktikabilität der Händedesinfektion im Rettungsdienst beinhaltet.
This research article examines the dual impact of protests on COVID-19 spread, a challenge for policymakers balancing public health and the right to assemble. Using a game theoretical model, it shows that protests can shift infection risks between counties, creating a dilemma for regulators. The empirical study analyzes two German protests in November 2020 using proprietary data from a bus-shuttle service, finding evidence to support the assumption that protests can shift infection risks. The article concludes by discussing the implications of these findings for policymakers, highlighting that regulators’ individually rational strategic decisions may lead to inefficient outcomes.
Memory consolidation tends to be less robust in childhood than adulthood. However, little is known about the corresponding functional differences in the developing brain that may underlie age-related differences in retention of memories over time. This study examined system-level memory consolidation of object-scene associations after learning (immediate delay), one night of sleep (short delay), as well as two weeks (long delay) in 5-to-7-year-old children (n = 49) and in young adults (n = 39), as a reference group with mature consolidation systems. Particularly, we characterized how functional neural activation and reinstatement of neural patterns change over time, assessed by functional magnetic resonance imaging combined with representational (dis)similarity analysis (RSA). Our results showed that memory consolidation in children was less robust (i.e., more forgetting) compared to young adults. For correctly retained remote memories, young adults showed increased neural activation from short to long delay in neocortical (parietal, prefrontal and occipital) and cerebellar brain regions, while children showed increased neural activation in prefrontal and decrease in neural activity in parietal brain regions over time. In addition, there was an overall attenuated scene-specific memory reinstatement of neural patterns in children compared to young adults. At the same time, we observed category-based reinstatement in medial-temporal, neocortical (prefrontal and parietal), and cerebellar brain regions only in children. Taken together, 5-to-7-year-old children, compared to young adults, show less robust memory consolidation, possibly due to difficulties in engaging in differentiated neural reinstatement in neocortical mnemonic regions during retrieval of remote memories, coupled with relying more on gist-like, category-based neural reinstatement.
Human functional brain connectivity can be temporally decomposed into states of high and low cofluctuation, defined as coactivation of brain regions over time. Rare states of particularly high cofluctuation have been shown to reflect fundamentals of intrinsic functional network architecture and to be highly subject-specific. However, it is unclear whether such network-defining states also contribute to individual variations in cognitive abilities – which strongly rely on the interactions among distributed brain regions. By introducing CMEP, a new eigenvector-based prediction framework, we show that as few as 16 temporally separated time frames (< 1.5% of 10min resting-state fMRI) can significantly predict individual differences in intelligence (N = 263, p < .001). Against previous expectations, individual’s network-defining time frames of particularly high cofluctuation do not predict intelligence. Multiple functional brain networks contribute to the prediction, and all results replicate in an independent sample (N = 831). Our results suggest that although fundamentals of person-specific functional connectomes can be derived from few time frames of highest connectivity, temporally distributed information is necessary to extract information about cognitive abilities. This information is not restricted to specific connectivity states, like network-defining high-cofluctuation states, but rather reflected across the entire length of the brain connectivity time series.
The traditional view on coding in the cortex is that populations of neurons primarily convey stimulus information through the spike count. However, given the speed of sensory processing, it has been hypothesized that sensory encoding may rely on the spike-timing relationships among neurons. Here, we use a recently developed method based on Optimal Transport Theory called SpikeShip to study the encoding of natural movies by high-dimensional ensembles of neurons in visual cortex. SpikeShip is a generic measure of dissimilarity between spike train patterns based on the relative spike-timing relations among all neurons and with computational complexity similar to the spike count. We compared spike-count and spike-timing codes in up to N > 8000 neurons from six visual areas during natural video presentations. Using SpikeShip, we show that temporal spiking sequences convey substantially more information about natural movies than population spike-count vectors when the neural population size is larger than about 200 neurons. Remarkably, encoding through temporal sequences did not show representational drift both within and between blocks. By contrast, population firing rates showed better coding performance when there were few active neurons. Furthermore, the population firing rate showed memory across frames and formed a continuous trajectory across time. In contrast to temporal spiking sequences, population firing rates exhibited substantial drift across repetitions and between blocks. These findings suggest that spike counts and temporal sequences constitute two different coding schemes with distinct information about natural movies.