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Die E3-Ubiquitinligase TRIM25 ist in verschiedenen humanen Tumoren verstärkt exprimiert, was häufig mit einer schlechten Prognose der betroffenen Patienten sowie dem Auftreten von Therapieresistenzen korreliert. Unsere Arbeitsgruppe konnte TRIM25 zuvor als Caspase-2 und -7 mRNA-bindendes Protein und negativen Regulator beider Caspasen in humanen Kolonkarzinomzellen identifizieren. Ein transienter TRIM25 Knockdown führt in Abhängigkeit der erhöhten Expression der jeweiligen Caspasen zur Sensitivierung der Kolonkarzinomzellen gegenüber Chemotherapeutika-induzierter Apoptose. Ein Ziel dieser Arbeit war, die Übertragbarkeit dieser Erkenntnisse auf einen loss-of-function-Ansatz mit stabilen TRIM25 Knockdown Zellen zu überprüfen. Die stabilen Knockdown Zellen sollten der späteren Etablierung eines Xenograftmodells dienen. Da zahlreiche TRIM Proteine bekannterweise eine vielseitige Rolle bei der Regulation sowohl onkogener als auch tumorsuppressiver Prozesse einnehmen, wurde als weitere maßgebliche Fragestellung dieser Arbeit der Einfluss von TRIM25 auf wichtige tumorigene Eigenschaften wie Proliferation, Migration, Zellzyklus und Inflammation untersucht. TRIM25-abhängige Effekte auf das Migrationsver halten von RKO-Zellen wurden im in vitro-Wundheilungsassay mit stabilen TRIM25 Knock down Zellen analysiert. Aufgrund hoher interexperimenteller Unterschiede im Migrations verhalten derselben Zellklone konnte hinsichtlich einer TRIM25-abhängigen Regulation der Migration jedoch keine eindeutige Aussage getroffen werden. Dagegen belegten die gezeigten Proliferationsassays eine signifikant vermehrte Proliferation von RKO-Zellen nach stabilem TRIM25 Knockdown. Dies legt eine tumorsuppressive Rolle von TRIM25 nahe. Durch flusszytometrische Analysen stabiler TRIM25 Knockdown und Kontrollzellen zeigten hinge gen keinen konsistenten Einfluss von TRIM25 auf den Zellzyklus von RKO-Zellen. Eine Sensitivierung von Kolonkarzinomzellen gegenüber Chemotherapeutika-induzierter Apoptose konnte auch in stabilen TRIM25 Knockdown Zellen nachgewiesen werden, während die für transiente Ansätze bekannte, TRIM25 Knockdown-abhängige Hochregulation von Caspase 2 und -7 dagegen deutlich geringer ausgeprägt war. Dies lässt vermuten, dass die Tumorzellen einer Hochregulation Zelltod-induzierender Proteine bei einem konstitutiven TRIM25Knockdown gegenregulieren. Aufgrund der aber nach wie vor nachweisbaren Sensitivierung der TRIM25 Knockdown Zellen gegenüber Apoptose, können zusätzliche, bisher noch nicht bekannte Mechanismen postuliert werden, welche zur Sensitivierung dieser Zellen gegenüber Apoptose beitragen. Die daraus abgeleitete, TRIM25-abhängige Apoptosehemmung spricht für einen „Überlebensmechanismus“, welcher maßgeblich zur Chemotherapieresis tenz von Kolonkarzinomzellen beitragen kann. Hinsichtlich eines Einflusses von TRIM25 auf entzündliche Prozesse wurden RKO-Zellen mit klassischen Aktivatoren des NLRP3-Inflammasoms stimuliert und ausgewählte Marker mittels Western Blot-Analysen nachgewiesen. TRIM25 Knockdown-abhängig war eine verminderte Spaltung der Apoptosemarker Caspase-3, -7 und PARP-1 nachweisbar. Caspase-7 und PARP-1 spielen bekanntermaßen auch im Rahmen Inflammasom-induzierter Signalprozesse eine wichtige Rolle, während die Spaltung von Caspase-3 durch das NLRP3-Inflammasom induziert werden kann und v.a. für apoptotische oder pyroptotische Prozesse verantwortlich gemacht wird. Daher kann postuliert werden, dass der stabile TRIM25 Knockdown zur Hemmung von Inflammasom-induzierten Signalprozessen führt und darüber Kolonkarzinomzellen vor Apoptose/Pyroptose geschützt werden. Umgekehrt deutet dies auf eine Aktivierung von Inflammasom-vermittelten Signalprozessen durch TRIM25 hin.
Aufgrund der hohen Inzidenz und Mortalität, der schlechten Prognose und der Entwicklung von Therapieresistenzen besteht ein dringender Bedarf in der Entwicklung neuer, verbesserter Therapien des kolorektalen Karzinoms sowie der Resensibilisierung der Krebszellen gegenüber gängigen, bereits bestehenden Therapieoptionen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein onkogener Einfluss von TRIM25 auf Kolonkarzinomzellen durch Hemmung Chemotherapeutika-induzierter Apoptose nachgewiesen werden, während eine mögliche tumorigene Rolle von TRIM25 durch zusätzliche Aktivierung Inflammasom-induzierter Signalprozesse weiterer Untersuchungen bedarf. Zusammenfassend kann TRIM25 als vielversprechender therapeutischer Angriffspunkt für die Entwicklung von sowohl neuen antientzündlichen als auch tumorsuppressiven Therapien betrachtet werden.
Die radikale Prostatektomie (RP) stellt neben der Radiatio der Prostata den Goldstandard der Lokaltherapie des lokalisierten Prostatakarzinoms (PCa) dar. Neben der Erzielung einer postoperativen Tumorfreiheit (onkologisches Ergebnis), spielen die postoperativen, funktionellen Ergebnisse (z.B. Erektionsfähigkeit, Urin-Kontinenz) nach RP für die Patienten eine zentrale Rolle. Hierbei ist vor allem die (Wieder-) Erlangung der postoperativen Kontinenz hervorzuheben, da das Ausbleiben mit einem substantiellem Verlust der Lebensqualität einhergeht und eine deutliche Einschränkung im Alltag darstellt. Verschiedene Tumor- und Patientencharakteristika (pathologisches Tumorstadium, Body Mass Index [BMI], Alter, Prostatavolumen) wurden in vorangegangenen Publikationen als Faktoren identifiziert, die Einflüsse auf die Wiedererlangung der Kontinenz nach RP haben. Interessanterweise jedoch, wurde der Einfluss von Diabetes Mellitus auf die Kontinenz-Rate zum jetzigen Stand nur unzureichend und teils mit widersprüchlichen Ergebnissen untersucht. In Anbetracht der vorbekannten protrahierten Wundheilungsverläufe sowie Mikrozirkulationsstörungen und Neuropathie bei Diabetes mellitus Patienten, hat die jetzige Studie deshalb untersucht, ob das Vorliegen von Diabetes Mellitus einen Einfluss auf die postoperative Früh-Kontinenz bei PCa-Patienten hat, die eine RP erhalten haben.
Nach Vorliegen des Ethikkomitee-Beschluss erfolgte mit Hilfe der RP-Datenbank der Klinik für Urologie, Johann Wolfgang-Goethe-Universität die Patientenidentifizierung im Zeitraum von 2018 bis 2021. Hierbei wurden Patienten in die Studienkohorte eingeschlossen bei denen Informationen bezüglich der Früh-Kontinenz (30-90 Tage postoperativ) vorlagen. Kontinenz wurde definiert als die Verwendung von keiner bzw. einer Sicherheitsvorlage innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden. Neben Auswertung der Kontinenz-Raten hinsichtlich des Diabetes Mellitus Status, erfolgte die Zuhilfenahme von uni- und multivariablen logistische Regressionsanalysen um den Effekt von Diabetes Mellitus auf die Kontinenz zu untersuchen. Kovariablen beinhalteten das pathologisches Tumorstadium, BMI, Alter, OP-Verfahren und Durchführung einer Nerv-Erhaltung.
Innerhalb der Studienkohorte (n=142) lag eine Diabetes Mellitus Erkrankung bei 15 Patienten (11%) vor. Mit Ausnahme eines höheren BMI (Median: 28.6 vs 26.5 m2/kg; p=0.005) bei Diabetes Mellitus Patienten, bestanden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Patienten und Tumorcharakteristika zwischen den beiden Gruppen (p>0.05). Die Früh-Kontinenz Rate war bei Diabetes Mellitus Patienten geringer im Vergleich zu der restlichen Studienkohorte (33 vs 63%; p=0.03). Dieser Unterschied spiegelte sich ebenfalls in der univariablen logistischen Regressionsanalyse wider, in der Diabetes Mellitus einen signifikanten Einfluss auf die Früh-Kontinenz aufwies (Odds Ratio [OR]: 0.29, 95%-KI [95%-Konfidenz Interval]: 0.09-0.99; p=0.03). Der signifikante Einfluss von Diabetes Mellitus blieb ebenfalls in der multivariablen logistischen Regressionsanalyse fortbestehen, nachdem weitere Kovariablen berücksichtigt wurden (OR: 0.26; 95%-KI: 0.07-0.86; p=0.03). Unter Berücksichtigung der Limitationen der vorliegenden Studie (retrospektives Studiendesign, limitierte Fallzahl) lassen die Ergebnisse darauf schließen, dass das Vorliegen einer Diabetes Mellitus Erkrankung einen negativen Einfluss auf die Wiedererlangung der Kontinenz zu einem frühen Zeitpunkt nach RP hat. Die vorliegenden Ergebnisse haben für den klinischen Alltag wichtige Implikationen. Im Rahmen der Aufklärung vor RP kann der Patient bezüglich seines individuellen Risikos einer verlängerten postoperativen Inkontinenz entsprechend aufgeklärt werden, um somit die Erwartungshaltung des Patienten realitätsgetreu zu adressieren. Betrachtet man den postoperativen Verlauf, legen die vorliegenden Ergebnisse nahe, dass Diabetes mellitus Patienten aufgrund Ihrer geringeren Früh-Kontinenz Rate von einer intensivierte Beckenboden-Training zur Wiedererlangung der Kontinenz besonders profitieren könnten.
Auf der Grundlage dieser Studie sollten multizentrische Studien mit einer umfangreicheren Kohortengröße erfolgen und den Einfluss von Diabetes Mellitus nicht nur auf die Früh-Kontinenz, sondern ebenfalls auf die langfristige Kontinenz (>12 Monate) zu untersuchen
Bei THS handelt sich um einen operativen Eingriff der Neurochirurgie, bei dem Impulse in tiefere Hirnstrukturen appliziert werden, ohne diese zu beschädigen. Die THS stellt eine etablierte Behandlungsoption bei Bewegungsstörungen von Morbus Parkinson, essentiellem Tremor und Dystonie dar. Zugleich besteht ein zunehmendes Interesse an weiteren Anwendungsmöglichkeiten für neurologische und psychiatrische Erkrankungen. Insoweit wird von einem weiterwachsenden Therapieverfahren in der Neurochirurgie auszugehen sein.
Die bislang implantierten THS-Systeme sind nicht bzw. nur eingeschränkt MRT-fähig.
Aufgrund der in den letzten Jahren zu beobachtenden steigenden Anzahl an Bildgebungen, insbesondere bei MRT-Untersuchungen, stellt sich hier die Frage nach dem Umgang mit einem bildgebenden Verfahren und der Notwendigkeit MRT-fähiger THS-Systeme für das Patientenkollektiv.
Hierzu wurde in der vorliegenden Dissertation analysiert, wie viele der mit THS versorgten Patienten überhaupt ein MRT - nach erfolgreicher Implantation - benötigt haben und zu welchen Konsequenzen dies gegebenenfalls geführt hat.
Die in diesem Zusammenhang retrospektiv gesammelten Patientendaten stammen sowohl aus dem digitalen Patientensystem als auch aus telefonischen Interviews mit Patienten, die seit mindestens 12 Monaten ein THS-System implantiert bekommen haben. Es wurde erfasst, bei wem und aus welchem Grund eine CT- oder MRT-Untersuchung stattgefunden hat. Zusätzlich sind diese Daten von einem unabhängigen Neurologen dahingehend beurteilt worden, ob ein MRT anstatt eines CTs sinnvoller gewesen wäre.
Bei 28 der 54 hier teilnehmenden Patienten ist mindestens eine Bildgebung im Rahmen einer CT- oder MRT-Untersuchung erfolgt. In 16 Fällen ist dabei bei 14 dieser Patienten die Frage aufgekommen, ob ein MRT durchgeführt werden solle. In diesem Zusammenhang sind letztlich sieben MRT-Untersuchungen an sieben Patienten durchgeführt worden, drei kraniale MRT-Untersuchungen und vier Wirbelsäulen MRT-Untersuchungen.
In sieben Fällen bei sechs Patienten hätte der unabhängige Neurologe zu einer MRT-Untersuchung anstatt der durchgeführten CT-Untersuchung geraten.
Von den durchgeführten MRT-Untersuchungen haben alle kranialen sowie zwei Wirbelsäulen MRT-Untersuchungen zu einer konservativen Therapie geführt. Zu einer operativen Therapie haben zwei der durchgeführten Wirbelsäulen MRT-Untersuchungen geführt. Während der in diesem Patientenkollektiv durchgeführten MRT-Untersuchungen ist es zu keiner kritischen Situationen oder Folgeschäden gekommen. Aus Gründen der Patientensicherheit wird trotzdem empfohlen, soweit möglich, bei Patienten mit einem THS-Implantat eine CT-Untersuchung durchzuführen.
Aus den dieser Arbeit zu Grunde liegenden Daten lässt sich konstatieren, dass der Einsatz MRT-fähiger THS-Geräte nicht zwingend geboten ist, dies insbesondere bei jüngeren Patienten jedoch durchaus in Betracht gezogen werden sollte.
Dieser Arbeit lag die Fragestellung zugrunde, welchen Einfluss die jeweilige Transfusionsstrategie auf AML-Patienten unter intensiver Induktionschemotherapie hat.
Dafür wurde ein am Universitätsklinikum Frankfurt zwischen 2007 und 2018 behandeltes Kollektiv von 352 Patienten untersucht. So erfolgte hier bis ins Jahr 2015 hinein die Transfusion eines EK ab einem Hb-Wert <8g/dl und nach Änderung des Transfusionstriggers ab einem Hb <7g/dl. AML-Patienten aus dem Jahr 2015 – dem Jahr der Änderung der Transfusionsregel – wurden von weiterer Untersuchung ausgeschlossen, um zwei klar abgrenzbare Kohorten erhalten zu können.
Es zeigte sich, dass die weniger restriktive Transfusionskohorte unter Induktionschemotherapie einen durchschnittlich um 1g/dl höheren Hb-Wert aufwies und früher als die restriktive Kohorte transfundiert wurde. Die Anzahl an Fiebertagen, CRP-Werte, Aufenthalte auf Intensivstation sowie die Dauer des Krankenhausaufenthaltes betrachtend, zeigte sich hingegen kein signifikanter Unterscheid zwischen beiden Kohorten.
Basierend auf unserer Arbeit ergeben sich keine Hinweise dafür, dass die restriktive Transfusionspraxis einer weniger restriktiven für AML-Patienten unterlegen ist. Limitierend auf die Aussagekraft der Ergebnisse wirken sich dabei die retrospektive Natur der Arbeit sowie die zeitliche Verschiebung der Behandlungszeiträume beider Kohorten aus.
Ergebnisse der bislang ausstehenden randomisierten Studien, die den Einfluss unterschiedlicher Transfusionsregimes auf Patienten mit hämatologischen Krankheiten untersuchen, sind in Bälde zu erwarten. Die bereits vorliegenden Pilotstudien und Ergebnisse der TRIST-Studie decken sich mit der von uns beobachteten Nicht-Unterlegenheit der restriktiven Transfusionspraxis für ein hämatoonkologisches Patientenkollektiv, sodass es abzuwarten gilt, ob sich dies auch in weiteren größeren randomisierten und kontrollierten Studien beweisen kann.
Angesichts der Bedrohung durch den Klimawandel sind Maßnahmen zur Reduktion von Treibhausgasemissionen dringend notwendig. Obwohl auf den Gesundheitssektor 5 bis 10 % der nationalen Treibhausgasemissionen entfallen, spielt das Thema Nachhaltigkeit in deutschen Kliniken bisher nur eine untergeordnete Rolle. Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass die Nutzung von Mehrwegartikeln gegenüber der Nutzung von Einwegartikeln in der Anästhesiologie einen Vorteil in Bezug auf die CO2-Emissionen bieten kann. Gleichzeitig stehen Kliniken vor der Herausforderung, kosteneffizient zu handeln. In der vorliegenden Promotionsarbeit werden deshalb die CO2-Emissionen sowie die Kosten von Einweg-Beatmungsschlauchsystemen, Einweg-Beatmungsmasken und Einweg-Laryngoskopspateln im Zentral-OP des Universitätsklinikums Frankfurt pro Nutzung ermittelt und diese mit den Kosten sowie den CO2-Emissionen von entsprechenden Mehrweg-Alternativen pro Nutzung verglichen. Daraus soll eine Handlungsempfehlung für die künftige Verwendung von Mehrwegmaterial oder Einwegmaterial abgeleitet und ein Beitrag zur Nachhaltigkeit in der Anästhesiologie geleistet werden.
Methodisch wurde eine deskriptive Untersuchung umgesetzt. Die Daten wurden anhand von Informationen, die von den Produktherstellern, der Host Energie GmbH, der Abteilung Einkauf und den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Materialaufbereitung des Universitätsklinikums Frankfurt zur Verfügung gestellt wurden sowie durch eigene Erhebung gesammelt. Die Kosten pro Nutzung wurden anhand der realen Bezugspreise aus dem Jahr 2022 für die Einwegmaterialien bzw. der Angebote der Anbieter für die Mehrwegprodukte errechnet. Die Kosten der Entsorgung wurden gewichtsbezogen addiert. Für die Mehrwegartikel wurden zudem die Kosten der Aufbereitung berücksichtigt. Für die Kalkulationen der CO2-Emissionen wurden die Konversionsfaktoren des DEFRA aus Großbritannien verwendet, die bei bekanntem Produktgewicht eine näherungsweise Bestimmung der Treibhausgasemissionen der Materialproduktion, der Entsorgung und der Aufbereitung erlauben. Patientendaten wurden nicht verwendet, so dass weder ein Ethikvotum noch ein Datenschutzvotum erforderlich waren.
Die Ergebnisse zeigen, dass alle untersuchten Mehrwegartikel pro Nutzung günstiger sind als die äquivalenten Einwegartikel, wobei der Preisunterschied bei den Laryngoskopspateln am größten ist. Diese kosten als Einwegartikel 2,66 € pro Nutzung, die Mehrweg-Alternative 0,12 € pro Nutzung. Gleichzeitig sind die Treibhausgasemissionen pro Nutzung für alle untersuchten Mehrwegartikel niedriger als für die entsprechenden Einwegartikel. Der Unterschied ist hier ebenfalls bei den Laryngoskopspateln am größten. Ein Einweg-Laryngoskopspatel der Größe 4 generiert pro Nutzung 0,228 kg CO2-Äquivalent, wohingegen die Mehrweg-Alternative nur 0,093 kg CO2-Äquivalent verursacht.
Im Fazit ergibt sich dadurch, dass die Verwendung von Mehrweg-Beatmungsschlauchsystemen, Mehrweg-Beatmungsmasken und Mehrweg-Laryngoskopspateln für das Universitätsklinikum Frankfurt einen sowohl ökonomischen als auch ökologischen Vorteil gegenüber der Verwendung der Einwegartikel bietet. Die Umstellung zu Mehrwegartikeln in der Anästhesiologie hat somit nicht nur das Potenzial Kosten einzusparen, sondern auch den CO2-Fußabdruck im Gesundheitssektor zu senken.
Hidradenitis suppurativa ist eine multifaktoriell-bedingte chronisch entzündliche Hauterkrankung, die durch eine Okklusion der Talgdrüseneinheit des Haarfollikels entsteht. Aus der anschließend mit Entzündung einhergehenden Ruptur des Haarfollikels entwickeln sich entzündliche Knoten, Abszesse und Fistelgänge. (39–41) In der weiteren Progression der Erkrankung kommt es zur Störung der Hautarchitektur und fibrotischen Narbenbildungen. (52) Durch Untersuchungen des entzündlichen Infiltrates konnte bereits die Beteiligung einer Reihe von Immunzellen und Entzündungsmediatoren identifiziert werden. Hierzu zählen Makrophagen, neutrophile Granulozyten, Dendritische Zellen, Lymphozyten, IL-1β sowie TNF-α. (41,45,46,51,53) Da die genaue Pathophysiologie der Hidradenitis suppurativa bislang unzureichend aufgeklärt ist, gibt es aktuell keine kausale Therapiemöglichkeit für die Betroffenen. (52) Die Wahl der Therapie wird anhand der Bewertung des Schweregrades nach Hurley getroffen. (25) Obwohl meisten Patientinnen und Patienten von der milden bis mittelschweren Form der Hidradenitis suppurativa (Hurley I und Hurley II) betroffen sind (98), werden die meisten Arzneimittel für die Behandlung von Hurley II und Hurley III von den Leitlinien empfohlen. Zu den empfohlenen Medikamenten gehören u. a. Rifampicin, meist in Kombination mit Clindamycin, sowie der TNF-α-Inhibitor Adalimumab (18,85), welche effektiv und systemisch wirken. Durch die entstehenden Nebenwirkungen wäre die Behandlung der milden bis mittelschweren Hidradenitis suppurativa mit diesen Medikamenten allerdings unverhältnismäßig. Um jedoch den im Verlauf der Krankheit entstehenden Hautdestruktionen vorbeugen zu können, müssten die Medikamente möglichst früh eingesetzt werden. (228) Vor diesem Hintergrund sollte in Kooperation mit dem Institut für Pharmazeutische Technologie der Goethe Universität Frankfurt eine Rifampicin-Nanoformulierung zur Behandlung milder bis mittelschwerer Hidradenitis suppurativa entwickelt und im Labor der dermatologischen Klinik präklinisch validiert werden.
Daher wurde im ersten Teil der vorliegenden Arbeit ein Epidermismodell aus der Haut betroffener Patientinnen und Patienten generiert, um die Rifampicin-Nanoformulierung validieren zu können. Dieses wies eine mehrschichtige Epidermis mit allen wichtigen Differenzierungsmarkern ähnlich der läsionalen Hidradenitis suppurativa auf und schüttete die proinflammatorischen Zytokine IL-1β und TNF-α aus. Als weiteres Modell wurden ex vivo Explantate aus läsionaler Hidradenitis suppurativa Haut etabliert. Für die Bewertung der Validität der Explantatkulturen wurde die Morphologie und Integrität der Epidermis mittels Hämatoxylin-Eosin sowie der Proliferationsmarker Ki-67 näher beleuchtet. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden Untersuchungen für die Festlegung eines Konzentrationsbereichs, unter Verwendung von Rifampicin in DMSO gelöst als in vitro Behandlung, durchgeführt.
Hierbei wurde gezeigt, dass die eingesetzten Konzentrationen keine negativen Effekte bezüglich Proliferationsfähigkeit der Keratinozyten oder Apoptoseinduktion ausüben. Die Behandlung von nicht entzündlichen Epidermismodellen sowie Explantatkulturen mit der Rifampicin-Nanoformulierung mit einem Wirkstoffgehalt von 0,3 % führte ebenfalls zu keinen Proliferationsverlusten, induzierte keine Apoptose oder Zytotoxizität und hatte keinen Einfluss auf die Differenzierung der Keratinozyten. Im letzten Teil der Arbeit sollte die Wirksamkeit der Rifampicin-Nanoformulierung näher beleuchtet werden. Als Antibiotikum inhibiert Rifampicin die DNA-abhängige RNA-Polymerase von Bakterien (107,108), weshalb es bei der Behandlung der Tuberkulose eingesetzt wird. (111–113) Die Hidradenitis suppurativa ist aber primär keine Infektionskrankheit, sondern eine von Bakterien getriggerte, entzündliche Erkrankung. (19,52,82) Aus diesem Grund ist der positive Effekt der systemischen Rifampicintherapie vermutlich vielmehr auf eine antiphlogistische Wirkung zurückzuführen. Diese Überlegung wird durch mehrere Artikel gestützt, die zeigten, dass Rifampicin die Ausschüttung von IL-1β und TNF-α in unterschiedlichen in vitro und in vivo Modellen hemmt. (89–91,96,97) Die anschließenden Untersuchungen zur Wirksamkeit einer in vitro Rifampicinbehandlung bestätigten die antientzündliche Wirkung in den Explantatkulturen indem es die Sekretion von IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 und TNF-α verminderte. Ebenso senkte die Rifampicin-Nanoformulierung die Ausschüttung von IL-1β in den ex vivo Explantaten, was somit die in der klinischen Praxis beobachteten antiinflammatorischen Wirkung von Rifampicin belegt. Des Weiteren stellte sich in Untersuchungen heraus, dass Rifampicin zu einer reduzierten Zahl CD4(+)-T-Zellen führte, aber auf die CD3(+)-T-Zellen keine Auswirkungen hatte, was auf eine Veränderung des T-Zell Phänotyps hinweist.
Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse zur Validierung der Rifampicin-Nanoformulierung, spricht nichts gegen die Testung der Rifampicin-Nanoformulierung in einem individuellen Heilversuch am Menschen.
Der Natrium-abhängige Kaliumkanal Slack (KNa1.1, Slo2.2, KCNT1) nimmt eine Schlüsselrolle in der Regulation neuronaler Erregbarkeit ein, indem er die Ausbildung und Feuerungsfrequenz von Aktionspotentialen kontrolliert. Sowohl in Mäusen als auch in Menschen wird Slack besonders hoch in nicht-peptidergen C-Faser-Neuronen exprimiert. Wissenschaftliche Erkenntnisse der letzten Jahre konnten die Beteiligung von Slack-Kanälen in der Signalverarbeitung neuropathischer Schmerzen, aber auch in verschiedenen Arten von Pruritus, feststellen. Dabei zeigen Slack-defiziente Mäuse ein verstärktes mechanisches Schmerzverhalten nach einer peripheren Nervenverletzung und ein erhöhtes Kratzverhalten in akuten Juckreiz-Modellen. Das als Slack-Aktivator identifizierte trizyklische Neuroleptikum Loxapin zeigt sowohl analgetische als auch antipruritische Effekte in Mäusen, jedoch ist sein klinischer Einsatz auf Grund schwerwiegender antipsychotischer Nebenwirkungen limitiert. Basierend auf Loxapins Leitstruktur wurden daher in dieser Arbeit neue Slack-Aktivatoren mit einem verbesserten pharmakologischen Profil designed und ihr Potential für die Therapie von Schmerzen sowie akutem und chronischem Pruritus in vivo untersucht.
Die Appendizitis stellt mit einer Inzidenz von 115 pro 100000 Einwohnern in Deutschland eine der häufigsten Ursachen für ein akutes Abdomen dar. Bakterielle Infektionen sind ein wesentlicher Faktor für die postoperative Morbidität nach Appendektomie.
Ziel dieser prospektiven Studie war es, das Keimspektrum und insbesondere die Prävalenz resistenter Keime bei der akuten Appendizitis zu bestimmen und die Auswirkungen resistenter Keime auf das Auftreten infektiöser Komplikationen zu analysieren. Alle erwachsenen Patient*innen mit akuter Appendizitis, die zwischen April 2022 und Juli 2023 am Universitätsklinikum Frankfurt operativ behandelt wurden, wurden prospektiv eingeschlossen. Das Keimspektrum der Appendix und die Häufigkeit von MRE in Rektalabstrichen wurden analysiert. Die klinischen Daten wurden extrahiert, um die Korrelation des Keimspektrums mit dem Auftreten von postoperativen Komplikationen, Dauer und Art der Antibiotikatherapie und dem postoperativen Verlauf zu evaluieren. 30 Tage nach der Operation wurde ein Follow-up durchgeführt. Insgesamt wurden 105 Patient*innen in die Studie eingeschlossen.
In den Appendixabstrichen gelang ein Erregernachweis bei 67,6 % aller Fälle. Hierbei betrug die Prävalenz von Keimen mit Antibiotikaresistenz 43,8 %, Multipler-Antibiotikaresistenz (MAR) 27,6 % und bei 5,7 % der Fälle gelang ein MRE-Nachweis nach CDC im Appendixabstrich. Beim MRE-Screening konnten im Rektalabstrich bei 11,4 % der Patient*innen ein MRE nachgewiesen werden. In vier Fällen zeigte sich eine Übereinstimmung zwischen rektalen und appendikulären Abstrich, somit betrug die Sensitivität des MRE-Screenings für einen Nachweis multiresistenter Keime in der Appendix lediglich 33,3 % bei einer Spezifität von 86,7 %. In einer univariaten Analyse konnte das Vorliegen eines Diabetes mellitus als Risikofaktor für das Auftreten von Keimen mit Cefuroxim- Resistenz, Multipler-Antibiotikaresistenz (MAR) und MRE identifiziert werden.
Insgesamt erhielten 47,6 % aller Patient*innen postoperativ eine Antibiotikatherapie, von denen erfolgte bei 46 % eine Umstellung der empirischen Antibiose auf eine antibiogramm-gerechte Therapie nach Erhalt des mikrobiologischen Befundes. Insbesondere Patient*innen mit komplizierter Appendizitis erhielten postoperativ eine Antibiotikatherapie, wobei 28 % eine Antibiotikaeskalation benötigten.
Patient*innen, deren Appendixabstriche eine Resistenz gegen maximal ein Antibiotikum aufwiesen, wurden als nicht multiple Resistenz (Nicht-MAR) definiert und mit Patient*innen verglichen, deren Keime mit multipler Antibiotikaresistenz (MAR) waren. Die MAR-Gruppe zeigte im Vergleich zur Nicht-MAR-Gruppe eine höhere Inzidenz postoperativer Komplikationen, insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Clavien-Dindo Grad 3 Komplikationen sowie von tiefen postoperativen Wundinfektionen (CDC Grad A3). Weiterhin benötigten Patient*innen der MAR-Gruppe häufiger eine postoperative Antibiotikatherapie und es erfolgte häufiger eine Eskalation der antibiotischen Therapie. Dies ging auch mit einem signifikant verlängerten Krankenhausaufenthalt einher.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass eine bakterielle Infektion mit Multipler Antibiotikaresistenz bei der akuten Appendizitis häufig auftritt und die Morbidität nach Appendektomie beeinflusst. Die mikrobiologische Untersuchung mittels Appendixabstrich bei operativ behandelten Fällen von akuter komplizierter Appendizitis, die eine postoperative Antibiotikatherapie erfordern, könnte somit eine gezielte und kürzere Antibiotikatherapie ermöglichen. Dies könnte dazu beitragen, längere Krankenhausaufenthalte zu vermeiden, den unnötigen Einsatz unwirksamer Antibiotika zu reduzieren und die Kosten im Gesundheitswesen zu senken.
Polygene Risikoscores (PRS) integrieren zahlreiche Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) von meist geringer Effektstärke, um Auskunft über das Erkrankungsrisiko bestimmter Krankheiten zu geben. In dieser Arbeit wurde der PRS zur genetisch generalisierten Epilepsie (GGE) von Leu et al. aus dem Jahr 2019 untersucht, um festzustellen, ob über das Erkrankungsrisiko hinaus noch Korrelationen mit weiteren phänotypischen Eigenschaften von Patienten bestehen. Der Nachweis solcher Zusammenhänge würde eine Prädiktionsfähigkeit des GGE-PRS demonstrieren, die perspektivisch ein Potential für dessen klinische Anwendbarkeit, beispielsweise im Sinne der personalisierten Medizin, aufzeigen könnte.
Die Identifizierung neuer Korrelationen sollte durch Vergleich der Phänotypen von zwei Gruppen von GGE-Patienten mit extrem hohen, beziehungsweise extrem niedrigen PRS-Werten erfolgen. Hierfür wurden von 2256 Patienten aus der Datenbank von Epi25, einem internationalen Forschungskollaborativ zur Erforschung der Relevanz genetischer Faktoren bei der Entwicklung von Epilepsie, die Patienten mit den höchsten (n=59) und den niedrigsten (n=49) GGE-PRS-Werten ausgewählt. Für diese 108 Patienten wurden retrospektive klinische Daten von den jeweiligen Behandlungszentren akquiriert. Hierzu wurde den Studienleitern der Zentren ein Questionnaire mit Fragen zu zahlreichen phänotypischen Parametern der Patienten übermittelt. Die Rücklaufrate war mit 54% gut.
Die so eingeholten Patientendaten wurden anschließend mittels Exaktem Test nach Fisher und Wilcoxon-Rangsummentest statistisch analysiert, um Unterschiede zwischen den Phänotypen beider Gruppen nachzuweisen. Im Falle der Pharmakoresistenz zeichneten sich hierbei zunächst signifikante Unterschiede ab, die ein selteneres Auftreten dieser Eigenschaft für Patienten mit hohen GGE-PRS-Werten implizierten. Diese Ergebnisse waren jedoch nach einer Bonferroni-Korrektur und bei Validierung in einer größeren Kohorte (n=825) nicht mehr signifikant. Für die anderen untersuchten Parameter waren ebenfalls keine signifikanten Unterschiede nachweisbar.
Das Ergebnis, dass für keinen der untersuchten Parameter signifikante Differenzen bestanden, obwohl zwei Kohorten mit extrem gegensätzlichen PRS-Werten untersucht wurden, spricht gegen eine Verwendung des aktuell verfügbaren GGE-PRS als prädiktiver Biomarker über das Erkrankungsrisiko hinaus und somit gegen dessen klinische Anwendbarkeit. Jedoch können die nicht-signifikanten Korrelationen im Falle der Pharmakoresistenz als Hinweis verstanden werden, dass im Bereich der Pharmakotherapie Zusammenhänge zwischen Score und Phänotyp bestehen könnten, die weiterer Untersuchungen in zukünftigen Studien bedürfen. Bei Verwendung eines verbesserten GGE-PRS mit zusätzlichen risikoassoziierten SNP und verfeinerter Wichtung der Effektstärken sowie größerer Kohorten könnten in diesem Bereich möglicherweise auch signifikante Zusammenhänge nachweisbar werden.
In Deutschland leidet ca. jeder zehnte Mensch über 40 Jahren an einer chronischen Einschränkung seiner Nierenfunktion. Nicht wenige davon sind im Laufe der Erkrankung auf eine Nierenersatztherapie angewiesen. Die Ursachen für eine Nierenschädigung sind vielfältig. Als neuartiger und vielversprechender Therapieansatz werden aktuell Mesenchymale Stamm-/Stromazellen (MSC) als Therapeutikum für diverse Nierenerkrankungen getestet. Erste Ergebnisse klinischer Phase-I-Studien zeigen, dass MSC sicher als Immunsuppressivum nach Nierentransplantation angewendet werden können. Auch für weitere Erkrankungen der Niere sind erste klinische Studien am Laufen. MSC gelten als regenerativ, immunsupprimierend und antientzündlich. Dennoch gibt es noch einige Limitationen. Nach der Transplantation der Zellen ist das Wachstum der Zellen oft eingeschränkt und es kommt zur vermehrten Apoptose. Auch wird immer wieder ein paradoxes und entzündungsförderndes Verhalten der MSC am Wirkort beobachtet. Ein wichtiger Lösungsansatz ist eine in vitro Vorbehandlung der MSC zur Modulierung der zellulären Eigenschaften. In dieser Arbeit wurden drei Substanzen und Arzneimittel auf ihre Fähigkeit untersucht, die entzündungshemmenden Eigenschaften der MSC zu verbessern und die entzündungsfördernden zu unterdrücken. Der Fokus lag hierbei auf dem Arzneimittel Niclosamid und den beiden bisher noch nicht zugelassenen Substanzen Berberin und Gedunin, die alle in vitro und in vivo bereits erste vielversprechende antientzündliche Wirkungen bewiesen haben. Für diese Arbeit wurden MSC aus Fettgewebe isoliert (ASC) und mit LPS oder einem Cytokin-Mix (Mischung aus TNF-α, IFN-γ und IL-1β) sowie den drei Substanzen stimuliert. Untersucht wurden im Anschluss die mRNA-Expressionen der gängigsten proinflammatorischen (TNF-α, IL-6, TLR-4, ICAM-1, HLA-DR) und antiinflammatorischen Marker (IDO, IL-10), sowie mittels ELISA die Protein-Freisetzung von IL-6 und IL-8. Die vielversprechendsten Ergebnisse ließen sich durch Berberin hervorrufen. Hier zeigte sich eine deutliche Senkung der IL-8-Konzentration im ELISA. Die Anwendung des Gedunin hatte keine signifikante Wirkung auf die ASC. Niclosamid hingegen scheint widererwarten sogar entzündungsfördernd zu wirken, in dem es die IL-6-, ICAM-1-mRNA-Expression steigerte und die IDO-mRNA-Expression absenkte. Unter den drei getesteten Subtanzen hat Berberin die beste Wirkung bewiesen. Nach weiterer Testung könnte eine Anwendung mit Berberin als in vitro Präkonditionierung von MSC vielversprechend sein. Die Verwendung von Niclosamid hingegen sollte vermieden werden, die Wirkung von Gedunin müsste genauer untersucht werden.