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[Poster-Abstract] Formel zur Beurteilung der Blut-Liquor-Schrankenfunktion bei älteren Patienten
(1998)
Das Philadelphia-Chromosom (Ph) ist das zytogenetische Korrelat der Translokation t(9;22). 95% der chronisch myeloischen Leukämien (CML) und 20-25% der akuten lymphatischen Leukämien (ALL) des Erwachsenen sind Ph-positiv (Ph+). Bei der t(9;22) kommt es zur Fusion des abl -locus auf Chromosom 9 und des bcr-locus auf Chromosom 22. Dies führt zur Bildung des chimären bcr/abl Gens, welches für das BCR/ABL Fusionsprotein kodiert, das für die Pathogenese der Ph+ Leukämien verantwortlich gemacht wird. Das ABL-Protein ist eine nicht-Rezeptor Tyrosinkinase, die eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion und der Regulation des Zellwachstums spielt. Im BCR/ABL-Fusionsprotein wird die Kinase-Aktivität von ABL, die im Normalfall streng reguliert ist, durch die Fusion mit BCR konstitutiv, das heißt andauernd, aktiviert. Dadurch kommt es zur Deregulierung vielfältiger intrazellulärer Signalwege, was die maligne Transformation hämopoetischer Zellen zur Folge hat. Mit dem spezifischen ABL-Kinaseinhibitor Imatinib steht seit wenigen Jahren ein tumorzellspezifischer Wirkstoff für die Therapie der Ph+ Leukämien zur Verfügung, der bei der Mehrzahl der Patienten zur hämatologischen Vollremission führt. Insbesondere bei Patienten mit CML-Blastenkrise und Ph+ ALL kommt es durch klonale Expansion Imatinib-resistenter Zellen jedoch zu einem frühen Therapie-refraktären Rezidiv der Krankheit. Aufgrund der Problematik Imatinib-resistenter Rezidive wurden und werden "Nachfolger" von Imatinib mit dem Ziel entwickelt, die hohe Spezifität beizubehalten und wesentlich höhere Affinitäten zu erreichen. Derzeit befinden sich vielversprechende Substanzen in klinischen Studien: Nilotinib (Nilotinib, Novartis, Basel) ist ein spezificher ABL-Kinase Inhibitor der eine ca. 20-mal höhere Affinität gegenüber BCR/ABL hat als Imatinib. Dasatinib (BMS-354825, Bristol-Myers Squibb; New York) hat eine 325-fach höhere Affinität als Imatinib und wurde ursprünglich als Src-Kinase Inhibitor entwickelt. Die sehr hohe Affinität für die ABL-Kinase wurde erst später festgestellt (O'Hare et al., 2005b). Bei beiden Substanzen konnte eine Wirksamkeit auf die meisten klinisch relevanten Imatinib-resistenten BCR/ABL-Mutationen gezeigt werden (O'Hare et al., 2005b). Die Mutation T315I bildet die wichtigste Ausnahme. Ziel dieser Arbeit war es, die Grundlagen für neue, tumorzellspezifiche Therapiestrategien für die Behandlung BCR/ABL-positiver Leukämien, sowie deren imatinibresistenten Mutationen zu legen. Die Oligomerisierung spielt für die Aktivierung von BCR/ABL eine grundlegende Rolle und wird durch die N-terminale BCR-coiled-coil Region vermittelt. In unserer Arbeitsgruppe konnte eindeutig gezeigt werden, dass die Oligomerisierungsdomäne von BCR/ABL ein therapeutischer Angriffspunkt für ein kleines Peptid, der Helix-2, für die Behandlung Ph+ Leukämien darstellt. Der Einfluss der Helix-2 auf die Oligomerisierung des BCR/ABL Wildtyps und der damit verbundenen Sensitivitätssteigerung gegenüber Imatinib wurde in unserer Arbeitsgruppe genauestens untersucht und führte zu folgender Fragestellung: Welchen Einfluss hat die Helix-2 auf BCR/ABL Mutationen? Inwieweit ist es möglich die Imatinibresistenz bestimmter Mutationen durch Helix-2 Peptide zu vermindern oder zu überwinden? Welchen Einfluss hat die Helix-2 auf die Wirkung des Kinaseinhibitors Dasatinib verglichen mit Imatinib? Von den drei ausgewählten Punktmutationen Y253F, E255K und T315I war es bei zweien, nämlich den Mutationen Y253F und E255K, möglich die Imatinibresistenz nach Einbringen der Helix-2 in die Zellen zu überwinden. In Gegenwart von Dasatinib konnte durch die Helix-2 Peptide keine Sensitivitätssteigerung erreicht werden. Dies ist durch das verschieben des Gleichgewichtes von der aktiven hin zur inaktiven Konformation der ABL-Kinase durch die Helix-2 Peptide und durch die unterschiedlichen Angriffspunkte der zwei Tyrosinkinaseinhibitoren zu erklären. So bindet Dasatinib an der aktiven ABL-Kinase, Imatinib an der inaktiven ABL-Kinase. Die Mutation T315I warf durch ihre Resistenz gegenüber den Helix-2 Peptiden und ihrer Unabhängigkeit von der Tyrosinkinaseaktivität, eine neue Fragestellung bezüglich ihrer Arbeitsweise auf, welche im zweiten Teil dieser Arbeit untersucht wurde: Ist die 185(BCR=ABL)-T315I Mutation unabhängig von ihrer Tyrosinkinaseaktivität? Um dieser Fragestellung nach zu gehen untersuchten wir das Transformationpotential von unmutiertem p185(BCR=ABL) Deletionsmutanten, denen die Oligomerisierungsdomäne, die Coiled-Coil Domäne fehlt, und deren dazugehörigen Mutationen Y253F, E255K und T315I, denen ebenfalls die CC-Domäne fehlt. Nach Analyse aller Ergebnisse zeigte sich, dass die Mutation T315I in allen Versuchen eine Ausnahme darstellte und in allen Zellsystemen trotz fehlender CC-Domäne in der Lage ist die Zellen zu transformieren. Diese Tatsache beweist, dass die Mutation T315I unabhängig von ihrer Tyrosinkinaseaktivität das Potential zur Transformation besitzt. Die weitere Untersuchung dieser Mutation und ihrer Arbeitsweise könnte in Zukuft neue Wege aufweisen um die Aktivität dieser Mutation anzugreifen und therapeutisch gegen sie vorzugehen.
[Nachruf] Helmut Siefert
(2012)
[Kongreßabstract] Opus®-Magnum, ein neues Analysensystem für Immunoassays. Ein Methodenvergleich
(1995)
[Abstract] Serumspiegel der Immunglobuline bei gesunden Rauchern und Nichtrauchern mittleren Alters
(1993)
[Abstract der Posterpräsentation] Aussagekraft der Tumormarker SCC und CA-125 bei Zervixkarzinom
(1991)
Osteosynthesematerialien aus resorbierbaren Materialien finden aufgrund ihrer zunehmenden biomechanischen Stabilität eine immer höhere Akzeptanz. Die vorgelegte Untersuchung vergleicht die knöcherne und okklusale Stabilität von solchen Osteosynthesesystemen aus resorbierbaren Materialien im Vergleich mit konventionellen Titanminiplatten in der orthognathen Chirurgie. Untersucht wurden 100 Patienten in einem Nachsorgezeitraum von bis zu 4 Jahren. Die Beurteilung erfolgte klinisch und röntgenologisch anhand von Fernröntgen-Seiten-Aufnahmen. In die Studie gingen ein fünfzig Patienten, die mit resorbierbaren Platten versorgt worden waren, 16 davon mit Polylactid-Polyglycolid Copolymer Platten und 34 Patienten mit 70:30 Poly-L/DL-Lactid Copolymer Platten; fünfzig weitere Patienten, versorgt mit einem Titanminiplattensystem wurden als Kontrollgruppe gewertet. Zunächst konnte gezeigt werden, dass die Gruppen zueinander homogen waren, es unterschieden sich die effektiven intraoperativen Bewegungen von Studien und Kontrollgruppe statistisch nicht signifikant, gleiches galt im Vergleich der resorbierbaren Platten untereinander. Bei der Datenauswertung konnte nachgewiesen werden, dass die absolute und relative Instabilität weder zwischen den Studiengruppen noch der Kontrollgruppe noch zwischen den resorbierbaren Plattensystemen untereinander signifikant unterschiedlich war. Die postoperative 1-Jahres Stabilität unterschied sich dabei ebenfalls nicht signifikant von der 4-Jahres Stabilität. Alle untersuchten Osteosynthesesysteme zeigten im Oberkiefer eine höhere Stabilität als im Unterkiefer und gleichzeitig eine größere Stabilität in der anterior-posterioren Richtung als in der inferior-superioren Richtung. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen der klinischen Stabilität von PLGA oder P(L/DL)LA-Miniplatten gefunden. Allerdings konnte auch belegt werden, dass der Einsatz resorbierbarer Unterkieferosteosynthesen eine sehr gute Compliance des Patienten bezüglich geführter Okklusion und Nachsorge voraussetzte. Als nachteilig bei den resorbierbaren Systemen konnte sowohl für den Oberkiefer als auch für den Unterkiefer eine leicht erhöhte Mobilität bis zu 6 Wochen nach der Operation festgestellt werden, die jedoch in keinem Fall das operative Ergebnis beeinflusste. Vielmehr ermöglichten resorbierbare Osteosynthesen eine bessere postoperative okklusale Einstellung. Weiteren Nachteil der resorbierbaren Osteosynthesesysteme bedeuten die hohen Kosten, die heute noch weit über denen von Titanminiplatten liegen. Zukünftige Entwicklungen gehen dahin, das Plattendesign weiter zu optimieren, wie z.B. neuartige pinbasierte Fixationssysteme einzusetzen, wie sie in der Extremitätenchirurgie teils bereits benutzt werden. Fernziel für die Zukunft ist die Entwicklung eines resorbierbaren Osteosynthesesystems, das sich bei geringen Herstellungskosten und miniaturisiertem Plattendesign auch minimalinvasiv einbringen lässt.
Ziel der Studie: Die akute alkoholinduzierte Fettleber stellt das erste Stadium alkoholischer Leberer-krankungen dar. Bereits eine akute Alkoholintoxikation führt zu einer signifikanten Ak-kumulation von Fett in den Hepatozyten. Trotz verbesserter serologischer und bildge-bender Diagnoseverfahren ist die Leberbiopsie nach wie vor der Goldstandard zur Di-agnose einer Fettleber. Mögliche Komplikationen als invasives Verfahren, Stichproben-fehler sowie eine geringe Sensitivität im Bereich geringgradiger Verfettung sind die größten Nachteile der Leberbiopsie. Ziel dieser Studie war es, mit Hilfe der 1H-Magnetresonzspektroskopie eine akute alkoholinduzierte Fettleber zu diagnostizieren und quantitativ zu beurteilen. Um die Korrelation zwischen spektroskopisch gemesse-nem Leberfettgehalt und histologischer, biochemischer sowie laborchemischer Analyse zu bestimmen, wurde eine alkoholinduzierte Fettleber im Tiermodell verwendet.
Methodik: In 20 Lewis-Ratten wurde eine alkoholische Fettleber mittels gastraler Ethanol-Applikation induziert; 10 Ratten dienten als Kontrolle. Der intrahepatische Fettgehalt wurde mittels 1H-MRS (3.0 T) als prozentuales Verhältnis zwischen Lipid- und Was-ser-Peak berechnet. Fettgehalt sowie Triglyceride wurden nach Entnahme der Leber histologisch und biochemisch (nach FOLCH) bestimmt. Um spezifische Leberenzyme zu untersuchen, wurde Blut aus dem orbitalen Venenplexus entnommen.
Ergebnisse: In allen 20 Tieren konnte nach Ethanolapplikation eine Leberverfettung mittels 1H-MRS nachgewiesen werden. Histologisch zeigten 16 Tiere eine Fettleber. Ebenso zeigte sich nach Ethanolgabe und folgender biochemischer Analyse im Durschnitt eine Erhö-hung des Triglyceridgehalts, welcher einer Leberverfettung entsprach. Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen der histologisch bestimmten intrahepati-schen Verfettung und dem spektroskopisch gemessenen Fettgehalt (Pearson-Korrelationskoeffizient r = 0.90, p < 0.01) sowie zwischen der biochemischen Analyse nach FOLCH und 1H-MRS (r = 0.97, p < 0.01). Ebenso zeigte sich eine positive signifi-kante Korrelation zwischen spektroskopisch gemessener Leberverfettung und den Le-berparametern AST (r = 0.91, p < 0.05) und ALT (r = 0.84, p < 0.05).
Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass bereits geringgradige intrahepatische Verfettungen prä-zise quantitativ mittels 3.0 T-Protonen-MR-Spektroskopie darstellbar sind. Somit kann die Methode – bei Beachtung geeigneter Grenzwerte histologischer Messungen – als verlässliche diagnostische Alternative in Betracht gezogen werden. Bereits 48 Stunden nach Alkoholintoxikation ist mittels 1H-MRS eine exakte Differenzierung gesunder und pathologischer Lebern möglich – entscheidend vor allem im Rahmen einer Prätrans-plantationsdiagnostik bei Verdacht auf eine akute Fettleber. Darüber hinaus ist die 1H-MRS anderen bildgebenden Verfahren wie Ultraschall, CT und MRT in der genauen Quantifizierung intrahepatischen Fettgehalts überlegen. Der Einsatz erscheint auch in der Diagnostik und Verlaufskontrolle alkoholischer Lebererkrankungen in Zukunft sinnvoll. Kommende Untersuchung sollten an einem größeren Probandenkollektiv durchgeführt werden, um den Stellewert der 1H-MRS zu unterstreichen.
In einer prospektiven Studie wurden 68 Patienten mit Ersatz des vorderen und/oder hinteren Kreuzbands 2, 12, 24 Wochen, 1, 1,5 und 2 Jahre postoperativ kontrastmittelunterstützt magnetresonanztomographisch und klinisch untersucht, insgesamt wurden 160 MR-Untersuchungen durchgeführt. Sagittale, parasagittale und koronale Bilder wurden nativ mittels T1- und T2 gewichteter Spin Echo (SE) und Turbospinecho- (TSE) Sequenzen und nach Kontrastmittelgabe mit T1- und FS-Sequezen akquiriert. Die Resultate wurden mit den klinischen Untersuchungsergebnissen verglichen. Die Kriterien der MR-Auswertung umfassten die Morphologie, Signalintensität, das Kontrastmittelaufnahmeverhalten des Transplantates und Sekundärzeichen und der Vergleich mit den klinischen Untersuchungen einschließlich Stabilitäts- und Funktionstests entsprechend der Scores nach IKDC, OAK und Lysholm. Zwei Wochen postoperativ zeigten alle Kreuzbandtransplantate ein homogenes niedriges Signal in den T1 und T2 gewichteten SE Sequenzen, eine Unterscheidung zu den Signalen normaler Kreuzbänder sowie der verbliebenen Patellarsehne war nicht möglich. Innerhalb des ersten postoperativen Jahres konnte bei allen Patienten eine kontinuierliche Zunahme der Signalintensität und damit Inhomogenität des Bandersatzes beobachtet werden. Die Werte stiegen von 1,1a.u. auf 6,9 a.u. nach einem Jahr. Eine Beurteilung des Kreuzbandersatzes war nicht möglich. Im darauffolgenden postoperativen zweiten Jahr kam es zu einer Normalisierung des Signalintensitätsverhalten des Transplantates und somit zu einer besseren Abgrenzbarkeit (C/N=3,0). Alle Patienten wiesen postoperative einen unkomplizierten Verlauf mit klinisch stabilem Transplantat auf.
Ziel der Nachuntersuchung war es, 10 Jahres Ergebnisse nach arthroskopischer vorderer Kreuzbandplastik mittels Patellarsehne zu erhalten. Dafür wurden 74 Patienten, 55 Männer und 19 Frauen mit einem durchschnittlichen Alter von 38 Jahren im Mittel 113 Monaten nach arthroskopischer vorderer Kreuzbandplastik mit Interferenzschraubenfixation nachuntersucht. Evaluiert wurden die IKDC Evaluation, die Tegner - Aktivitätsskala und der Lysholm - Score. Die Bandstabilität wurde instrumentell mit dem Rolimeter getestet. Die statistische Auswertung erfolgte mittels c² Test. Die Tegner - Aktivitätsskala ergab ein durchschnittliches Aktivitätsniveau von 5,2. Vor der Verletzung lag der Wert bei 6,4. Der Lysholm - Score erreichte 93,6 von 100 Punkten. Hinsichtlich der Funktion wurden 74% und hinsichtlich der Stabilität 72% der Patienten in der IKDC Evaluation als normal bzw. als fast normal bewertet. Der mit dem Rolimeter bestimmte Lachman Test war in 88% normal und in 12% fast normal. Der pivot-shift Test war in 95% der Fälle negativ. 30% der Patienten zeigten in den Röntgenaufnahmen zum Nachuntersuchungszeitpunkt deutlich degenerative Veränderungen. Es ergibt sich eine signifikante Korrelation zwischen der Zeitdauer vom Unfall bis zur operativen Versorgung und dem Arthrosegrad. Die Beschwerden an der Transplantatentnahmestelle korrelieren signifikant mit den allgemeinen Symptomen. Das Ausmaß der Arthrose korreliert signifikant mit der Mensikusschädigung. Zur Vermeidung der Folgearthrose sollte daher bei gegebener Indikation eine frühzeitige Kreuzbandversorgung und im Falle der Begleitmeniskusverletzung dessen Erhalt mittels Refixation angestrebt werden.
Die in vivo MR-Protonenspektroskopie (1H-MRS) ist ein nichtinvasives Verfahren, das die Untersuchung biochemischer Substanzen beim Lebenden ermöglicht. In einer prospektiven Studie wurden Patienten, die an einer Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) litten, und altersentsprechende Probanden mit der 1H-MRS untersucht. Im Hirngewebe wurden Konzentrationen von Molekülen bestimmt, die Aussagen über die zelluläre Zusammensetzung ermöglichen. Das Hauptinteresse galt der Untersuchung von Glutamat und Glutamin, da ein Überangebot des Neurotransmitters Glutamat im synaptischen Spalt möglicherweise für die Neurodegeneration beim M. Alzheimer mitverantwortlich ist. Bei 29 Patienten mit einer DAT sowie 19 Probanden wurden zwei Volumina in Kortex und Marklager des Parietallappens bei 1,5 Tesla Magnetfeldstärke mit einer PRESS-Sequenz (TE = 22 ms, TR = 3 s) untersucht. Die Patienten waren kognitiv leicht bis mittelschwer beeinträchtigt (Mini Mental State Examination, MMSE, 11-27 Punkte). Die quantitative Auswertung der Spektren erfolgte nach der "phantom replacement method" mit dem Softwareprogramm LCModel. Als Kriterium für die Zuverlässigkeit der Konzentrationsangaben diente die vom Programm als %SD-Wert angegebene Auswertegenauigkeit der Einzelmessungen. Neben dem Glutamat- und Glutamingehalt wurden der Liquorgehalt im kortikalen Messvolumen und die Konzentrationen der Moleküle N-Acetyl-Aspartat und N-Acetyl-Aspartyl- Glutamat (tNAA), myo-Inositol (mI), Kreatin und Kreatinphosphat (tCr) sowie der cholinhaltigen Substanzen (tCh) bestimmt. Bei den Patienten konnten 25 aussagekräftige Spektren aus der Rindenregion und 19 aus dem Marklager des Parietallappens gemessen werden, bei den Probanden 17 Kortex- und 13 Marklager-Spektren. Glutamat und Glutamin können mit der in vivo-Spektroskopie wegen ihrer sich überlappenden Resonanzen nicht separat bestimmt werden und wurden deshalb als „Glx“ zusammengefasst. Der Glx-Gehalt betrug in der Rindenregion bei den Patienten im Durchschnitt 15,48 ± 5,15 mmol/l, bei den Probanden 13,98 ± 3,14 mmol/l. Die um 11% höhere Konzentration bei den Patienten war nicht signifikant. Die Glx-Konzentrationen im Marklager betrugen 8,16 ± 3,79 mmol/l bei den Patienten und 8,14 ± 3,71 mmol/l bei den Probanden. Nach dem Kriterium der %SD war die Zuverlässigkeit der Konzentrationsbestimmung von Glutamat und Glutamin eingeschränkt, was auf die protonenspektroskopischen Eigenschaften von Glutamat und Glutamin zurückzuführen ist. Sie erzeugen wegen ihrer gekoppelten Resonanzen breite und mehrgipflige Protonensignale, die wegen der resultierenden niedrigen Signalamplitude für LCModel von Makromolekülresonanzen oder von Artefakten, die durch ungenügende Wasserunterdrückung entstehen, schwierig abzugrenzen sind. Die %SD-Werte der Einzelmessungen von tNAA, mI, tCr und tCh waren gering, die Messergebnisse können daher als zuverlässig angesehen werden. Die tNAA-Konzentrationen in beiden Gruppen unterschieden sich weder in der grauen noch in der weißen Substanz signifikant voneinander. Im Hirnrindenvolumen zeigte sich bei den Patienten jedoch eine positive Korrelation von tNAA und MMSE-Ergebnis, also eine Reduktion von tNAA mit zunehmenden kognitiven Einbußen. Dies spricht für eine Abnahme des neuronalen Volumenanteils mit fortschreitender Erkrankung. Der durchschnittliche myo-Inositolgehalt im Marklagervolumen lag in der Patientengruppe um 20% höher als bei den Probanden. Der Unterschied erreichte jedoch kein Signifikanzniveau (p = 0,09). Im Rindenvolumen war die mittlere myo-Inositolkonzentration bei den Patienten um 7% höher als in der Kontrollgruppe, auch hier war der Unterschied nicht signifikant. Der nichtsignifikante myo-Inositolanstieg lässt sich als mäßige entzündliche oder reaktive Gliaproliferation interpretieren. Die tCr-Konzentrationen in beiden Gruppen unterschieden sich nicht, jedoch bestand bei den DAT-Patienten eine positive Korrelation des tCr-Gehalts mit der MMSE-Punktzahl in der grauen Substanz des Parietallappens, die Konzentration nahm also mit zunehmendem Schweregrad der Demenz ab. Bei der durchschnittlichen tCh-Konzentration bestanden keine Gruppenunterschiede in den untersuchten Regionen. Die Patienten wiesen eine signifikante Zunahme des mittleren Liquoranteils um 16% im kortikalen Volumen auf. Dies ist als kortikale Hirngewebeatrophie in frühen und mittleren Stadien der DAT zu werten. Während die in vivo-Konzentrationen von tNAA, mI, tCr und tCh zuverlässig bestimmt werden konnten, war die Messung von Glutamat und Glutamin bei 1,5 T mit technischen Schwierigkeiten verbunden. Wegen der hohen Standardabweichungen konnte aus dieser Untersuchung keine gesicherte Aussage zu einer möglichen Konzentrationsänderung dieser Aminosäuren bei der DAT abgeleitet werden. Es ist zu erwarten, dass hier durch MR-Geräte mit 3 T Feldstärke sowie durch den Einsatz der parallelen Bildgebung ein erheblich höheres Signal/Rausch-Verhältnis und damit genauere Ergebnisse erzielt werden können.
'Skelettfund' im Keller
(2021)
Bei der Identifizierung einer unbekannten, stark verwesten Leiche oder eines Skelettes ohne Hinweise auf die Identität durch die Auffindesituation spielt die Erstellung des sog. biologischen Profils eine entscheidende Rolle. Vorgestellt wird ein Leichenfund in einem mehr oder weniger frei zugänglichen Kellerabteil eines Mehrfamilienhauses. Der Leichnam war weitgehend skelettiert, das Skelett jedoch durch mumifizierte Weichteilreste noch nahezu vollständig zusammengehalten. Bei den Hinweisen auf die Identität ergaben sich insbesondere in der Altersschätzung scheinbare Widersprüche, die jedoch zufällig eine relativ genau zutreffende Schätzung lieferten. Die Überreste konnten mittels forensischer DNA-Analyse einer seit 4 Jahren vermissten 49-Jährigen zugeordnet werden. Als Todesursache wurde ein Kältetod diskutiert.
Der Fall wies eine außergewöhnliche Auffindesituation auf, die an Bilder von „Skelettfunden“ in Kriminalverfilmungen erinnerte. Derartige Befunde dürften jedoch in der Realität wohl nur sehr selten vorkommen. Darüber hinaus werden die Wichtigkeit und die Probleme der forensisch-osteologischen Untersuchungen bei der Identifizierung eines stark verwesten, unbekannten Leichnams demonstriert.
Die HAART hat einen Durchbruch in der Therapie der HIV-Infektion bewirkt und so zu einer drastischen Senkung der Mortalität und Morbidität geführt. Um diesen Ansprüchen weiterhin gerecht zu werden und sie bestenfalls zu übertreffen, erfordert eine ständige Weiterentwicklung der HAART mit neuen und ausgefeilteren Alternativen. Ein weiterer Schritt in diese Richtung ist die Entwicklung einer neuen Formulierung des Kombinationspräparates LPV/r (Kaletra®) von der „lipophilen Kapselform“ zur „hydrophilen Tablettenform“, aus der Wirkstoffgruppe der Proteasehemmer. Lopinavir (LPV) ist ein HIV-Proteasehemmer der mit Ritonavir (r oder RTV) als fixe Kombination (LPV/r) hergestellt wird. Der Proteasehemmer Ritonavir wird dabei in subtherapeutischer Dosierung als Booster verwendet, dadurch wird eine Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften erzielt. Der Vorteil hierbei sind die höheren Lopinavir-Plasmaspiegel die erreicht werden. Diese Kombination wird als Kaletra® (LPV/r) vermarktet.
LPV/r ist erhältlich als lipophile Kapselform (133,3/33,3mg) oder in Flüssigform (80/20mg pro ml). Beide erfordern eine kühle Lagerung und müssen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden, um optimale Lopinavir Plasmaspiegel zu erzielen.
Durch das „Melt Extrusion (Meltrex)“ Produktionsverfahren gelang die Herstellung einer „hydrophilen Tabletteform“ (200/50mg und 100/25mg) mit verbesserter Bioverfügbarkeit. Dadurch reduzierte sich die einzunehmende Anzahl von 6 Kapseln pro Tag auf 4 Tabletten pro Tag. Zudem bedarf die LPV/r Tablette keiner Kühlung und kann nahrungsunabhängig eingenommen werden.
Ziel dieser Untersuchung war es zu prüfen, welche LPV/r (Kaletra®) Darreichungsform, Kapsel oder Tablette, in einer HAART von HIV-Patienten bevorzugt wird. Es sollte ermittelt werden, ob bei gleichbleibender Wirksamkeit kombiniert mit einer verbesserten Verträglichkeit und Handhabung (weniger Tabletten, nahrungsunabhängige Einnahme und keine Kühlung), die überwiegende Mehrzahl der HIV-Patienten sich zugunsten der LPV/r Tablette, im Sinne einer verbesserten Lebensqualität bzw. Gemütszustandes, entscheiden werden.
Dies geschah anhand einer prospektiven, nicht randomisierten Studie mit 238 HIV-infizierten Patienten, die über mindesten 16 Wochen oder länger eine LPV/r Kapsel haltige antiretrovirale Kombinationstherapie einnahmen und am Tag 0 auf LPV/r Tabletten umgestellt wurden, ohne weitere Änderungen in ihrer bisherigen HAART vorzunehmen. Der darauffolgende Beobachtungszeitraum betrug 32 Wochen. Es wurden Vorher-, Nachher-Fragebogen ausgefüllt und die Patienten unterzogen sich einer Vorher-, Nachher-Laboruntersuchung (CD4 und HI-Viruslast). Zudem wurde nach der subjektiven Präferenz gegenüber beiden Darreichungsformen (Kapsel oder Tablette) gefragt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unter der LPV/r Tablette bei gleichbleibender antiretroviraler Wirksamkeit, signifikant weniger intestinale Nebenwirkungen auftraten und daran geknüpft signifikant weniger Medikamente gegen intestinale Beschwerden eingenommen wurden. Was bei den Patienten zu einer deutlichen Präferenz der LPV/r-Tablette (71,2 %) gegenüber der LPV/r Kapsel (3,0 %) führte. Die Ergebnisse zu Lebensqualität zeigten zwar eine tendenzielle Besserung aber zusammen mit den Gemütszuständen ergaben sich hier keine signifikanten Unterschiede.
Nach der vorliegenden Untersuchung muss die LPV/r Tablette im Vergleich zur LPV/r-Kapsel, als die überlegene antiretrovirale Therapieoption in Betracht gezogen werden. Angesichts zahlreicher Einschränkungen durch die Infektion und die Notwendigkeit einer lebenslangen Therapie, kann dies, ein bedeutender Beitrag zur Therapietreue sein und dadurch den Erfolg einer HIV-Therapie wesentlich mitbestimmen.
Hintergrund. Die Achtung der individuellen Autonomie ist eines von vier medizinethischen Prinzipien, das im Kontext von Medizin und Forschung insbesondere in Bezug auf die informierte Einwilligung einer Person thematisiert wird. Menschen mit Demenz können aufgrund innerer oder äußerer Faktoren in ihrer Einwilligungsfähigkeit beeinträchtigt sein, was zu einer Einschränkung ihres Rechts auf Selbstbestimmung führen kann. Im diesbezüglichen Spannungsfeld zwischen Fürsorge und Autonomie soll Entscheidungsassistenz zur Ermöglichung selbstbestimmter Entscheidungen beitragen.
Zielrichtung der Arbeit. Ziel der vorliegenden Dissertation ist die Definition, Implementierung und Evaluation von Entscheidungsassistenzmaßnahmen für Menschen mit Demenz, um deren Autonomie in Entscheidungsprozessen zu unterstützen. Drei Teilprojekte umfassen die Ermittlung des internationalen Forschungsstands zu Entscheidungsassistenz bei Demenz, die Definition und Pilotierung von Unterstützungstools in der Praxis und die Analyse des individuellen Erlebens der vereinfachten Aufklärungsgespräche durch Menschen mit Demenz.
Methode. Im ersten Teilprojekt wurde eine am PRISMA-Standard orientierte systematische Literaturrecherche in Medline und PsycINFO durchgeführt. Die extrahierten relevanten Informationen wurden inhaltlich systematisiert. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurden im zweiten Teilprojekt konkrete Unterstützungstools definiert und in reale Aufklärungsgespräche (Lumbalpunktion) implementiert. Die Tools wurden in der Pilotierung in der Praxis sowie in einem iterativen Diskussionsprozess mit Experten weiterentwickelt. Im dritten Teilprojekt wurde das individuelle Erleben der Teilnehmer der vereinfachten Aufklärungsgespräche mittels problemzentrierter Interviews untersucht und die Daten einer qualitativen Inhaltsanalyse unterzogen.
Ergebnisse. Die Datenbankrecherche ergab initial 2348 Treffer. Nach Screenings der Titel, Abstracts und Volltexte konnten 11 Artikel eingeschlossen werden. Vier der eingeschlossenen Studien sind Interventionsstudien, die übrigen sieben qualitative Interviewstudien. Die identifizierten Unterstützungsmaßnahmen wurden zunächst den beiden Kategorien Interventionen und Strategien und anschließend unter Zuhilfenahme des Konzepts des Contextual Consents fünf komplexitätssteigernden Dimensionen einer Entscheidungssituation zugeordnet (individuelle, soziale, medizinische, informationelle und Folgendimension). Darauf aufbauend wurden im zweiten Teilprojekt acht Entscheidungsassistenzmaßnahmen abgeleitet: (1) Gesprächsstruktur, (2) Elaborierte klare Sprache, (3) Ambiente / Raumgestaltung, (4) Stichwortlisten, (5) Prioritätenkarten, (6) Visualisierung, (7) Vereinfachte schriftliche Einverständniserklärung sowie (8) Personenzentrierte Haltung des Entscheidungsassistenten (1-7: Tools, 8: Grundeinstellung). Die Tools zielen überwiegend auf eine Komplexitätsreduktion in der informationellen Dimension unter Berücksichtigung der fähigkeitsbezogenen und der bedürfnisbezogenen individuellen Dimension ab. Durch Anpassungen der Informationsdarbietung oder der kommunikativen Interaktion im Gespräch dienen sie mehrheitlich der Förderung des (Informations-) Verständnisses. Die Analyse der qualitativen Daten im dritten Teilprojekt zeigt, dass die Erfahrung der vereinfachten Aufklärungsgespräche durch drei übergreifende Themen gekennzeichnet ist. Die Kategorie Formalität versus Informationsgewinn illustriert die individuelle Bedeutung des Aufklärungsgesprächs für die Teilnehmer und deren Bewertung des Prozesses der informierten Einwilligung. Die Kategorie Wahrnehmung der Unterstützung skizziert die Bewertungen der angewandten Unterstützungstools durch die Teilnehmer. Die Kategorie Der Wahrheit ins Auge sehen müssen stellt dar, dass die erlebte Situation des vereinfachten Aufklärungsgesprächs wesentlich durch die Verdachtsdiagnose Demenz bestimmt ist, die im Rahmen aller Aufklärungsgespräche besprochen wurde.
Fazit. Bislang gibt es wenig empirische Forschung zu Entscheidungsassistenz für Menschen mit Demenz und Unterstützungsmaßnahmen werden überwiegend unsystematisch entwickelt und angewendet. Die Wirksamkeit einzelner Unterstützungsmaßnahmen kann aufgrund fehlender Interventionsstudien selten beurteilt werden. Unterstützungsmaßnahmen zielen überwiegend auf eine Komplexitätsreduktion in der Informationsdarbietung und im kommunikativen Interaktionsprozess ab, wobei sie kognitive Beeinträchtigungen und Interaktions-/ Entscheidungsbedürfnisse von Menschen mit Demenz berücksichtigen. Die definierten Tools können als erste konkret handhabbare Werkzeuge verstanden werden, die das strukturierte Leisten von Entscheidungsassistenz für Menschen mit Demenz erleichtern sollen. Sie sind übertragbar auf verschiedene Entscheidungssituationen. Eine Bewertung der Wirksamkeit der definierten Tools sollte in weiteren Entscheidungssituationen und mit größeren Stichproben weiteruntersucht werden. Die Ergebnisse der Evaluation liefern jedoch erste Hinweise darauf, dass einige Teilnehmer sich von einzelnen Tools unterstützt gefühlt haben und die anvisierte Komplexitätsreduktion in der informationellen Dimension in einigen Fällen erfolgreich war. Eine wesentliche Komplexitätssteigerung in der untersuchten Entscheidungssituation entstand durch die negative Emotionen auslösende Vermittlung einer potentiellen Demenzdiagnose (Folgendimension). Dieses Ergebnis impliziert, dass die definierte „verständnisfördernde Toolbox“ um Unterstützungsmaßnahmen zur emotionalen Entlastung von Menschen mit Demenz erweitert werden muss, da davon ausgegangen werden kann, dass vielfältige Entscheidungssituationen für Menschen mit Demenz emotional hoch belastend sind.
Mit den Krankheiten häuft sich im Alter auch die Zahl der einzunehmenden Medikamente. Das bringt viele Probleme mit sich. Das Institut für Allgemeinmedizin der Goethe-Universität untersucht in enger Kooperation mit der Universität Maastricht die Folgen der Multimedikation und entwickelt gemeinsam mit Hausärzten Strategien, um unerwünschte Wirkungen zu vermeiden.
Die vorliegende Arbeit beinhaltet die tierexperimentelle Evaluierung von zwei Fragestellungen innerhalb eines Tiermodels. a) Zum einen sollten die Möglichkeiten der vaskulären MR-gesteuerten Interventionen am Model der Carotis-PTA in vivo evaluiert und optimiert, und zum anderen b) die Auswirkungen von intrakraniellen CO2-Embolien bei Herzoperationen unter CO2-Protektion evaluiert werden. Insgesamt wurden an 22 Hausschweinen Gefäßinterventionen unter MRT-Kontrolle durchgeführt. Die Punktion der A. iliaca communis, als Voraussetzung für beide Fragestellungen erfolgte im Angiographieraum. Hier erfolgte auch die Positionierung der Interventionsmaterialien im Zielgefäß, der A. carotis communis. Über das Hybridsystem erfolgte der Transport in den MRT, in dem die unterschiedlichen Interventionsmaterialien getestet und die MRT-Sequenzen angepasst werden konnten. Im zweiten Teil der Arbeit wurden über einen in der A. carotis communis liegenden Katheter unterschiedliche Mengen CO2 oder Luft intracerebral appliziert. Durch eine Diffusionssequenz (DWI) konnten die hierdurch verursachten Effekte auf das Gehirngewebe beobachtet werden. Eine lokale hyperintense Zunahme in der DWI um mehr als 20% wurde als signifikant, in Bezug auf das Vorliegen einer Gehirnischämie bezeichnet. Im Rahmen der 22 Tierexperimente des interventionell, radiologischen Teils konnten die Interventionsmaterialien gut über die entwickelte Echtzeitsequenz dargestellt werden. Durch die Weiterentwicklung dieser Sequenz konnten letztendlich sowohl die Bewegungen, als auch die Öffnungsvorgänge der Ballonkatheter mittels Echtzeitbildgebung dargestellt werden. Darüber hinaus konnten Inteventionsmaterialien bezüglich ihrer Eignung für die MR-Angiographie bewertet werden. Unsere Studie konnte zeigen, dass Interventionen im Bereich der A.carotis communis unter MR-Kontrolle möglich sind. Dies gelingt bislang jedoch nur durch passive Darstellung der Intervenionsmaterialien durch deren Suszeptibilitätsartefakte. Allerdings bedarf es noch der Entwicklung von Interventionsmaterialien, hier vor allem Führungsdrähte, welche nicht magnetisch leitend sind um eine Gefährdung des Patienten auszuschließen. Im herzchirurgischen Teil konnten 16 Tiere eingeschlossen werden. Diese wurden je nach Aplikationsgas und -menge in 3 Gruppen unterteilt: Gruppe I: Gruppe II: Gruppe III: Bei allen Tieren wurden Signalanhebungen in der Diffusionssequenz in der ipsi- und kontralateralen Hemisphäre, deren Persistenz über 25 Minuten, sowie klinische Symptome registriert. Herauszustellen sind die deutlich unterschiedlichen klinischen Reaktionen der Gruppe I zu den Gruppen II und III in unserer Studie. Die Kreislaufreaktionen, die in der Gruppe I bei 4 von 5 Tieren bis zum Kreislaufstillstand reichten, wurden von deutlichen, bilateralen Signalveränderungen in der DWI begleitet. In diesen Fällen muss von einem irreversiblen, großen cerebralen Insult ausgegangen werden. Lediglich bei 2 von 11 Tieren der beiden CO2 Gruppen, waren die Signalanhebungen progredient und dehnten sich in den späten Messungen auch auf die kontralaterale Hemisphäre aus. Bei allen übrigen Tieren dieser Gruppen waren nur leichte Signalanhebungen nach 10 Minuten zu erkennen. Daraus ist zu schließen, dass mit keinen bleibenden Schädigungen der Gehirnzellen zu rechnen ist, da die Ischämiezeit deutlich unter 15 Minuten lag.
Keine Bevölkerungsgruppe wächst so schnell wie die Gruppe der über 80-jährigen, 2050 werden es in Deutschland voraussichtlich zehn Millionen Menschen sein. Ganz ähnlich wie in vielen anderen Ländern auf allen Kontinenten, mit Ausnahme von Afrika. Aber ist die Medizin auf diese unausweichliche Entwicklung vorbereitet? »Noch nicht,« sagt Privatdozent Dr. Rupert Püllen, Altersmediziner und Chefarzt der Medizinisch-Geriatrischen Klinik der Frankfurter Diakonie- Kliniken. »Die Geriatrie führt unter den vielfältigen medizinischen Fachdisziplinen noch immer ein Schattendasein. Es mangelt an ausgebildeten Altersmedizinern ebenso wie an verlässlichen wissenschaftlichen Daten, aus denen sich evidenzbasierte Behandlungsstrategien für diese Altersgruppe ableiten lassen.« ...
"PULS." - Ein Blog als Online-Magazin für Medizinstudierende der Goethe-Universität Frankfurt
(2013)
Im Herbst 2009 forderten Studierende im Rahmen landesweiter Proteste auch am Fachbereich Medizin/Zahnmedizin der Goethe-Universität Frankfurt mehr Transparenz und Kommunikation zu Angelegenheiten ihres Studiums. Einen innovativen Lösungsansatz, um diesen Forderungen nachzukommen, bietet eines der Web 2.0 Werkzeuge: ein auf einer Blog-Software basierendes Online-Magazin für Studierende und andere Mitglieder des Fachbereichs.
Das öffentlich zugängliche Online-Magazin "PULS." (https://newsmagazin.puls.med.uni-frankfurt.de/wp/) wird mit einer freien Blog-Software (wordpress Version 3.1.3.) realisiert und von einer Online-Redakteurin konzipiert und geschrieben. Die Beiträge entstehen nach eigenen Recherchen sowie aus Anregungen und Gesprächen mit verschiedenen Personengruppen des Fachbereichs. Die datenschutzkonforme Auswertung der Zugriffe erfolgt über eine open-source Webanalyse-Software (Piwik). Zusätzlich werden jährlich mit dem Online-Umfrage-Tool Survey Monkey die Nutzer anonym befragt.
"PULS." ist seit dem 14.02.2010 ununterbrochen online und hat seitdem 806 Beiträge (Stand: 27.11.2012) publiziert und wird von ca. 2400 Besuchern monatlich gelesen. Das Themenspektrum ist zentriert auf die Anliegen der Frankfurter Medizin- und Zahnmedizinstudierenden. Die enge Zusammenarbeit mit verschiedenen Gruppierungen des Fachbereichs – Dekanat, Studierende und Lehrende – garantiert darüber hinaus ein fachbereichs-relevantes Themenspektrum. Das Online-Magazin begleitet komplexe Projekte und Entscheidungen mit Hintergrundinformationen und kommuniziert sie verständlich. Eine jährliche Nutzer-Evaluierung zeigt eine wachsende Leserzahl und eine sehr hohe Zustimmung für das Online-Magazin, seine Inhalte und seinen Stil. Das Web 2.0-Medium "Blog" und seine web-typische Sprache entsprechen dem Medienverhalten der Zielgruppe, d.h. den Studierenden des Fachbereichs Medizin.
"PULS." hat sich als ein geeignetes und strategisches Instrument erwiesen, um größere Transparenz, mehr Kommunikation und letztendlich eine stärkere Identifikation der Studierenden mit ihrem Fachbereich voranzutreiben.
Bluttransfusionen ermöglichen es jährlich tausenden von Menschen das Leben zu retten. Allerdings bringt ein unreflektierter Einsatz auch zahlreiche Nachteile mit sich. Patient Blood Management (PBM) beschäftigt sich damit, das optimale Kosten-Nutzen-Verhältnis dieser Maßnahme auszuschöpfen.
Das Programm verfolgt einen multimodalen Ansatz zur Reduktion von Transfusionen. Es zielt darauf ab präoperative Anämie zu erfassen und, wenn möglich, zu therapieren, iatrogenen Blutverlust zu reduzieren und die Anämietoleranz des Körpers maximal auszunutzen. Diese Maßnahmen wurden durch Schulungsprogramme und die Bereitstellung von Informationsmaterial begleitet, um die Sensibilität und das Wissen zu diesem Thema zu vergrößern.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den Einflüssen der Einführung von PBM auf die Mortalität und Morbidität von Malignompatienten in der Viszeralchirurgie. Die retrospektive Analyse war darauf ausgerichtet, einen Unterschied von 10 % im Zweijahresüberleben vor und nach Einführung festzustellen. Hierfür wurden die Daten von 836 Patienten ausgewertet, die sich über einen Zeitraum von vier Jahren einer onkologischen Operation in der Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Frankfurt am Main unterzogen haben. Davon befanden sich 389 vor und 447 nach der Einführung des Projekts in Behandlung.
Das Ziel der Untersuchung bestand darin, die Sicherheit und den Nutzen von PBM in dieser speziellen Patientengruppe näher zu untersuchen. Dazu wurden der primäre Endpunkt des Zweijahresüberlebens und die sekundären Endpunkte 30-Tages- und 90-Tagesüberleben, Prozentsatz an Patienten mit Anämie, Anzahl der transfundierten Erythrozytenkonzentrate (EK) sowie das Auftreten von Komplikationen nach der Dindo-Clavien Klassifikation festgelegt.
Die erhobenen Daten zeigen ein um 13,1 % (p = < 0,001) verbessertes Überleben nach zwei Jahren in den Vergleichsgruppen vor und nach Einführung des Patient Blood Managements. Es haben 21,5 % (p = < 0,001) weniger Patienten Erythrozytenkonzentrate erhalten, zudem wurde die Gesamtsumme der transfundierten Konzentrate signifikant (p = < 0,001) reduziert.
Dabei kam es zu keinem vermehrten Auftreten von Komplikationen. Dies spricht dafür, dass die Einführung von PBM zur Verbesserung der Patientensicherheit beigetragen hat. Es hat sich gezeigt, dass Patienten ohne oder mit moderaten postoperativen Komplikationen (Dindo-Claven < IIIb) von den Veränderungen im besonderen Maße profitieren.
Eine flächendeckende Implementierung des Konzepts in den klinischen Alltag ist als sicher und empfehlenswert zu betrachten. Neben den Patienten profitiert auch das ärztliche Personal, denn im Rahmen von strukturierten Fortbildungsveranstaltungen wird tiefergehendes Wissen vermittelt und klare Handlungsempfehlungen gegeben. Dies reduziert Unsicherheiten, erhöht die Sensibilität und verringert auf diesem Weg Fehler im Transfusionsmanagement. Des Weiteren ergeben sich ökonomische Vorteile. Durch Schulungen, Anämiescreening und der Anschaffung neuer blutsparender Systeme entstehen zwar zunächst zusätzliche Kosten, allerdings stehen diese Einsparungen, durch einen geringeren EK-Verbrauch sowie geringeren Ausgaben durch eine Senkung der Morbidität, gegenüber.
Es wäre von Interesse, in zukünftigen Untersuchungen die genauen Ursachen für den beobachteten Effekt im verbesserten Langzeitüberleben zu analysieren. Mit diesem Wissen kann eine optimale Nutzung der Einflussfaktoren gewährleistet werden. Zudem sollte es auf dieser Basis möglich werden, das Patientenkollektiv, das von einer Transfusion profitiert, genauer einzugrenzen.
"Medizin bringt einem den Menschen nahe", sagt Dietmar Schranz. Schon als junger Arzt bereiste er die Welt. Er behandelte Leprakranke in Pakistan und war mit "Cap Anamur – Deutsche Not-Ärzte" in Asien. Dass er schließlich Kinderkardiologe wurde, verdankt er vier geistigen Vätern. Heute ist er selbst für viele Kardiologen weltweit zu einer prägenden Figur geworden.
Psychische Störungen überschreiten alle Grenzen – es gibt sie in allen Kulturen, zu allen Zeiten, in allen soziodemografischen Schichten und in jedem Lebensalter. Sie sind häufige Themen sowohl in Talkshows, Fernsehserien und Illustrierten als auch in Literatur, Theater und bildender Kunst. Jeden können sie treffen, und beinahe jeder kennt zumindest eine Person, die an einer klinisch bedeutsamen psychischen Störung leidet. Zu deren Behandlung und Erforschung sowie zur Ausbildung von Psychologischen Psychotherapeuten wurde 1999 am Fachbereich Psychologie und Sportwissenschaften der Universität Frankfurt die Verhaltenstherapie-Ambulanz eingerichtet. Primäres Ziel der universitären Ambulanz ist dabei, die Forschung und Lehre des Fachs »Klinische Psychologie und Psychotherapie « mit der praktischen therapeutischen Arbeit an Klienten zusammenzuführen, um damit die Verbindung aus Forschung, Lehre, Ausbildung und Praxis herzustellen.
Mitochondrien sind die Kraftwerke unserer Zellen. In ihnen findet die Zellatmung statt, die unseren Körper mit lebenswichtiger Energie versorgt. Zusätzlich teilen sich die Zellorganellen und verschmelzen wieder miteinander im Minutentakt. Was aber passiert, wenn Teile dieses dynamischen Geflechts Defekte aufweisen? Die Antwort dazu könnte ein Protein sein, das auf zwei verschiedene Weisen in die Mitochondrien-Membranen eingebaut wird. Liegt keine kurze Form des Proteins vor, ist das ein Hinweis dafür, dass die Organellen defekt sind. Die Mitochondrien verbrennen die mit der Nahrung zugeführten Kohlenhydrate und Fette unter Verbrauch von Sauerstoff zu Kohlendioxid und Wasser. Bei diesem Vorgang, der Zellatmung, wird über eine Reihe von Proteinkomplexen ein elektrochemisches Potenzial aufgebaut, das zur Produktion des Energieträgers ATP (Adenosintriphosphat) genutzt wird. ATP kann aus den Mitochondrien abtransportiert werden und steht somit als eine Art Treibstoff für alle Stoffwechselprozesse zur Verfügung. Die Arbeit der Mitochondrien ist der Hauptgrund für unseren täglichen Sauerstoffbedarf. Außerdem tragen die Nano-Kraftwerke der Zelle dazu bei, unsere Körpertemperatur auf 37 °C aufrechtzuerhalten. Aufgrund dieser zentralen Funktionen ist es nicht verwunderlich, dass eine Reihe von Krankheiten beim Menschen durch den Funktionsverlust von Mitochondrien verursacht oder beeinflusst wird. Das sind in erster Linie neurologische oder muskuläre Erkrankungen, aber auch Diabetes, Fettleibigkeit, verschiedene Formen von Krebs und Alterungsprozesse. Folglich ist es von immenser Bedeutung zu verstehen, wie Mitochondrien funktionieren, wie sie ihre Funktionalität aufrechterhalten und gegebenenfalls repariert oder entsorgt werden können. Dem können wir am Wissenschaftsstandort Frankfurt hervorragend nachgehen, da sich einige international ausgewiesene Forschungsgruppen in den Fachbereichen Medizin, Biologie, Chemie und am Max-Planck-Institut für Biophysik mit verschiedenen Aspekten der mitochondrialen Biologie befassen. In zahlreichen interdisziplinären Kooperationen wird so versucht, dieses komplexe System besser zu verstehen.
Bisherige zellfreie Labormethoden und in-vitro-Diagnostik zielen darauf ab, die Zeit von der Auslösung der Gerinnung bis zur Gerinnselbildung zu messen. Sie sind aber nicht für die Messung der Wirksamkeit von rFVIIa als Medikament geeignet, das für seine hämostatische Wirksamkeit die Funktionen von Blutzellen, besonders Plättchen, benötigt. Außerdem erfassen diese Gerinnungsteste nur einen bestimmten Abschnitt der Gerinnung und ein Zeitablauffenster, welches einen geringen Anteil (<5 %) des insgesamt gebildeten Thrombins erfasst und die Dynamik der Thrombingenerierung unberücksichtigt lässt. Die Plättchen und ihre Physiologie spielen aber die Hauptrollle in der Phospholipid-Präsentation die auf der Plättchenmembran erfolgt. Dies ist Voraussetzung für eine individuell ausreichende Thrombinbildung. Die Erfassung des endogenen Thrombinpotentials (ETP) in plättchenreichem Plasma, wie sie in dieser Arbeit verwendet wurde, überwindet diese methodischen Nachteile der etablierten Teste. Damit lässt sich eine individuelle Wirkungs- und Risikovorhersage erstellen, da hämostaserelevante Charakteristika wie z.B. Erkrankungen, Komedikation, Geschlecht, Umwelt- und lebensstilabhängige Faktoren, in die Untersuchungen einbezogen werden. In dieser Arbeit wurde mit dem Thrombingenerierungstest (TGT) eine Methode etabliert und evaluiert, die inter- und intraindivuellen Unterschiede in der Thrombinbildung in plättchenreichem Plasma (PRP) zeigt. Ausgehend von den dargestellten in-vitro Ergebnissen mit gesunden Probanden wurde die Wirksamkeit von rFVIIa im TGT, zusätzlich vergleichend und validierend mit Hilfe der Durchflusszytometrie (FACS), bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann untersucht. Diese sind aufgrund einer thrombozytenfunktionsstörungsbedingten Blutungsneigung in den plasmatischen Gerinnungstesten unauffällig. Evaluiert wurden hetero- und homozygote Patienten mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Mutationen. Zuerst wurden Proben von einer Familie in-vitro untersucht, dann eine Patientin, die im Rahmen eines zahnärztlichen Eingriffs (ex-vivo-in-vitro) unter Einbindung der klinischen Beobachtung überwacht wurde. Der TGT zeigt eine deutliche prohämostatische Wirksamkeit von rFVIIa bei allen Probanden und Patienten, FACS erfasst die zugrundeliegenden Zellfunktionen. Dabei werden Unterschiede zwischen gesunden Probanden, heterozygoten und homozygoten Patienten aufgezeigt, die diagnostisch und therapeutisch verwertbar sind. Unterschiedliche Mutationen und weitere ursächliche thrombozytäre Mechanismen schlagen sich in entsprechenden Änderungen der gemessenen FACS-Parameter nieder, die zum großen Teil mit den TGT-Werten für ETP und PEAK korrelieren. Die TGT-Werte zeigen, gerade für die Patientin EG, deren Behandlung mit rFVIIa überwacht wurde, eine stärkere Korrelation mit der Klinik als die FACSMethode. Diese wiederum erfasst die zellfunktionsbedingten Ursachen analytischer. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Messung und Auswertung der TGT-Parameter ETP und PEAK, in geringerem Maße LT und TTP, die prohämostatische Wirkung Zellfunktions-basierter Medikamente in plättchenreichem Plasma erfasst. Damit erlaubt sie über die Charakterisierung von Gerinnungsstörungen hinaus prädiktive Aussagen über die individuell angemessene Dosierung von rFVIIa (NovoSeven®).
Je besser Forscher es verstehen, defekte Gene zu reparieren oder beliebige Körperzellen zu reprogrammieren, desto gefahrloser wird die Gen- und Stammzell-Therapie für Patienten, die an heute noch unheilbaren Krankheiten leiden. Gleichzeitig zeichnet sich damit die Möglichkeit ab, in ferner Zukunft vielleicht das Genom kommender Generationen zu verändern oder Menschen zu klonieren. Der Internist Prof. Hubert Serve und die Politikwissenschaftlerin Dr. Anja Karnein wagen im Gespräch mit den beiden Redakteurinnen des Wissenschaftsmagazins »Forschung Frankfurt« Dr. Anne Hardy und Ulrike Jaspers einen Ausblick jenseits aller aktuellen Debatten. Sie diskutieren aber auch über die Themen, die Patienten wie Wissenschaftler zurzeit unmittelbar berühren.