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Das Dorf Omutiuanduko in einem "Herero-Homeland" im mittleren Nordwesten Namibias hat wie viele Kommunen in dieser wüstenreichen Region mit Wasserproblemen zu kämpfen. 2002 erhielt Omutiuanduko von Namwater, der staatlichen Wasserversorgung, ein Bohrloch und eine Dieselpumpe sowie praktische Anleitung zum organisatorischen Aufbau einer Wasservereinigung (orutu yorwi), in der die Herero ihre Belange selbst verwalten müssen. Danach zogen die Experten ab, die Gemeinde musste allein zurecht kommen – ein typisches Beispiel, wie lokale Entwicklungshilfe abläuft. Doch was passiert, wenn die Experten das Feld räumen? Wie wird externes Wissen angeeignet und umgesetzt? Wie verträgt sich das mit den lokalen Sprachen und der sozialen und kulturellen Dynamik vor Ort? Um solche Phänomene wissenschaftlich zu untersuchen, hat die Volkswagen-Stiftung im Schwerpunkt "Schlüsselthemen der Geisteswissenschaften" im Juni 2003 das Forschungsprojekt "Language, Gender, Sustainability" angestoßen: In multidisziplinär orientierten Studien sollen lokale Entwicklungsprojekte in der Elfenbeinküste, Indonesien und Namibia soziolinguistisch untersucht werden. Ausgangspunkt der Forschung ist die Beobachtung, dass zwar die Arbeit von Entwicklungsprojekten sehr gut dokumentiert ist und regelmäßige Kontrollen zur Durchführung vorgenommen werden. Lokale Prozesse können aus unserer Sicht erst dann verstanden werden, wenn berücksichtigt wird, wie sie in den lokal verwendeten Sprachen formuliert werden.
In einer vernetzten Welt machen Epidemien nicht an Ländergrenzen Halt. Mit der zunehmenden Verfügbarkeit von wirksamen Therapien in Entwicklungsländern wird nun auch das Wissen, das in den Industrieländern durch klinische Forschung gewonnen wurde, für Afrika und Südost-Asien interessant. Das Wissen um eine verbesserte Behandlung HIV-Infizierter mit benachteiligten Regionen in Afrika zu teilen, ist auch das Anliegen einer Klinikpartnerschaft zwischen dem Frankfurter HIVCENTER und der Karabong Klinik des Mafeteng Government Hospitals in Lesotho. Durch die Einbeziehung der Universitätsklinik in Stellenbosch, Südafrika, die eine Hochschulpartnerschaft mit der Universitätsklinik Frankfurt unterhält, soll zudem der Süd-Süd-Austausch zwischen den afrikanischen Partnern gestärkt werden.
Vom Weiler zur Großsiedlung : das erste vorchristliche Jahrtausend in der Sahelzone von Nigeria
(2006)
Europäer, die zum ersten Mal ein Dorf in der Sahelzone Westafrikas betreten, kommen sich manchmal wie Zeitreisende vor. Als stünde die Zeit seit Jahrtausenden still, so wirken die aus Lehm gebauten Häuser und mit Muskelkraft bestellten Felder. Doch der Eindruck täuscht. In Wirklichkeit durchlief gerade die Sahelzone Entwicklungen mit einer Dynamik, für die es nur wenige Parallelen in der frühen Geschichte der Menschheit gibt. Mit einer solchen Entwicklung beschäftigten sich Frankfurter Wissenschaftler in der DFG-Forschergruppe "Ökologischer Wandel und kulturelle Umbrüche in West- und Zentralafrika".
In der vorliegenden Arbeit wurde in einer Fall-Kontroll-Studie mit 295 Fällen und 327 Kontrollen das Gonarthroserisiko beim Heben und Tragen schwerer Lasten im Beruf untersucht. Dabei ergab sich eine statistisch signifikante Risikoerhöhung durch das kumulative Heben und Tragen schwerer Lasten. Ebenso ergab sich eine statistisch signifikante Risikoerhöhung durch die kumulative Dauer von Tätigkeiten im Knien/Hocken oder Fersensitz in Kombination mit dem kumulativen Heben und Tragen schwerer Lasten. Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung war nachzuweisen, was für eine kausale Verknüpfung der Ereignisse spricht. Die Ergebnisse dieser Arbeit verweisen darauf, dass erhöhte BMI-Werte mit einem erhöhten Gonarthroserisiko assoziiert sind. Die Daten wurden deshalb für den BMI adjustiert. Bestimmte sportliche Tätigkeiten gehen mit einem erhöhten Verschleiss der Kniegelenke einher. Die Ergebnisse gaben diskrete Hinweise darauf, dass das Joggen oder die Leichtathletik den Kniegelenksverschleiss begünstigen. Deshalb wurden die Daten hinsichtlich dieser Ergebnisse adjustiert, und diese sportlichen Belastungen wurden als Störvariablen, confounder, behandelt. In der vorliegenden Arbeit konnte jedoch ein doppeltes Gonarthroserisiko bereits ab einem kumulativen Heben und Tragen von schweren Lasten im gesamten Berufsleben von über 5120kg*h aufgezeigt werden. Bei der Kombination von der kumulativen Dauer von Tätigkeiten im Knien/Hocken oder Fersensitz zwischen 4757 - <10800 Stunden oder dem kumulativen Heben und Tragen von schweren Lasten zwischen 5120 - <37000 kg*h konnte ein mehr als doppeltes Gonarthroserisiko dargestellt werden. Die vorliegende Arbeit liefert die Evidenz für die Annahme eines erhöhten Gonarthroserisikos beim Heben und Tragen schwerer Lasten.
If we want to develop a semantic analysis for explicit performatives such as I promise you to free Willy, we are faced with the following puzzle: In order to account for the speech act expressed by the performative verb, one can assume that the so-called performative clause is purely performative and provides the illocutionary force of the speech act whose content is given by the semantic object denoted by the complement clause. Yet under this perspective, the performative clause that is, next to the performative verb, the indexicals I and you that refer to the speaker and to the addressee of the utterance context is semantically invisible and does not contribute compositionally its meaning to the meaning of the entire explicit performative sentence. Conversely, if we account for the truth conditional contribution of the performative clause and deny that the meaning of the performative verb is purely performative, then we have to find a way to account for the speech act expressed by the performative verb. Of course, there is already the widely accepted and very appealing indirectness account for explicit performative utterances developed by Bach & Harnish (1979). Roughly, Bach and Harnish solve this puzzle in deriving the performativity by means of a pragmatic inference process. According to them, the important speech act performed by means of the utterance of the explicit performative sentence is a kind of the conventionalized indirect speech act. However, the boundary between semantics and pragmatics can be drawn in many various ways. Therefore, I think there could be other perspectives regarding the interface between the truth-functional treatment of the declarative explicit performative sentences and the speech acts performed with their utterances and which are expressed by the performative verbs. Hence, this thesis consists in the experiment to develop a further analysis and to check out its consequences with respect to the semantics and pragmatics of explicit performative utterances and the new interface emerged. Briefly, the experiment runs as follows: First, I develop an analysis for explicit performative sentences framed by parenthetical structures such as in (1)(a). In a second step, this parenthetical analysis is applied to the proper Austinian explicit performative sentences in (1)(b). (1) a. Tomorrow, I promise you this, I will teach them Tyrolean songs. b. I promise you that I will teach them Tyrolean songs. To analyze at first explicit performatives framed by parenthetical structures bears the convenience that we are faced with two utterances of two main clauses. In (1)(a) there is the utterance of the host sentence Tomorrow I will teach them Tyrolean songs, and the utterance of the explicit parenthetical I promise you this, where the demonstrative this refers to the utterance of Tomorrow I will teach them Tyrolean songs. Since speakers perform speech acts with utterances of main clauses, I assume that the meaning of the explicit parenthetical I promise you this specifies that the actual illocutionary force of the utterance of Tomorrow I will teach them Tyrolean songs is the illocutionary force of a promise. Hence, instead of deriving an indirect illocutionary force by means of a pragmatic inference schema, we can deal with an ordinary direct speech act that is performed with the utterance of the host sentence. This kind of analysis stresses the particular discourse function of explicit performative utterances. Performative verbs are used whenever the contextual information is not sufficient to determine the illocutionary force of the corresponding implicit speech act. The resulting consequences of the parenthetical analysis are interesting since they cast a different light on performative verbs. Surprisingly, the performative verbs are not performative at all. They do not constitute the execution of a speech act, but are execution supporting. Instead of constituting the particular illocutionary force, they merely specify the illocutionary force of the utterance of the host sentence. For instance, the speaker utters the explicit parenthetical I promise you this for specifying what he is simultaneously doing. Hence the speaker does not succeed in performing the promise simply because he is uttering I promise you this. Rather, by means of the information conveyed by the utterance of I promise you this, the potential illocutionary forces of the utterance of the host sentence are disambiguated. Thus, it is not the case that explicit parentheticals are trivially true when uttered. Their function is more complex. Their self-verifying property (‘saying so makes it so’) is explained by means of disambiguation. Furthermore, according to the parenthetical analysis, instead of being purely performative, the performative verbs contribute compositionally their meanings to the truth conditions of the entire explicit performative sentence. Together with its consequences, this analysis is applied to the proper Austinian performatives, which display subordination. I assume that regardless of their structure, explicit performatives always semantically and pragmatically behave as the parenthetical analysis predicts.
Araneae (I.)
(1908)
The present paper contains an account of that portion of the Araneae collected by Dr. Lt SCHULTZE in South Africa, which falls into the families given in the following list, the numbers in the list being the total number of examples collected of each family and the number of species identified or described in this paper: Fam. Aviculariidae 66 examples 11 species (10 new) Fam. Dictynidae 14 examples 3 species (1 new) Fam. Eresidae 1057 examples 10 species ( 6 new) Fam. Sicariidae 46 examples 7 species ( 4 new) Fam. Dysdeddae 144 examples 6 species ( 4 new) Fam. Caponiidae 26 examples 1 species Fam. Prodidomidae 1 example 1 species Fam. Drassidae 557 examples 27 species (21 new) Totals: 1911 examples 66 species (46 new) Dr. SCHULTZE is to be congratulated on the large number of specimens obtained by him. The most extensive collections were made in Little Namaqualand, but a considerable number of specimens were also obtained in Great Namaqualand (including Possession Island) and in the Kalahari (in the Bechuanaland Protectorate), while a small number came from Southern Hereroland (S. Damaraland) and from the Cape Peninsula. With the exception of the last, all these localities represent practically new fields for the collector of Aranee, for, so far as I am aware, no extensive collections have ever been made in any of them before, and only a. few odd species have been recorded from time to time. Accordingly more than two-thirds of the total number of species described or identified in this paper are new to science, although the genera to which they belong are in all cases identical with those of the other and better known dry portions of the interior of Cape Colony. If the gregarious Eresidae (StegodyphuS) be excluded from the above list, it will be seen that the Drassidae are by far the most numerous both in individuals and species, being followed in number by the non-gregarious Eresidae and the Dysderidae. But it must be borne in mind that the underground Aviculariidae, particularly the Trap-door forms, were probably not collected as thoroughly as the other spiders, owing to the extreme difficulty generally experienced in discovering their retreats. Nevertheless Dr. SCHULTZE obtained at least 7 species, which may with confidence be placed among the trap-door building forms, belonging to the genera ldiops, Stasimopus, Pelmatorycter and Ancylotrypa. The two largest spiders obtained were a large Harpactira from Great and Little Namaqualand, and a new Ceratogyrus from the Kalahari, the latter having a peculiar horn in the middle of the cephalothorax above.
Die afrikanische Literatur existiert genau so wenig wie die europäische, zu vielfältig und vielschichtig sind die beteiligten Gesellschaften, Sprachen, Kulturen und Nationen. Afrika als einheitlicher Kulturraum wurde historisch von Europa erfunden: als Inspirationsquelle zivilisationsmüder Avantgarde-Bewegungen und als Projektionsfläche europäischer Phantasien und Exotismen. Tatsächlich sind auf dem Boden wirtschaftlicher Ausbeutung, religiöser Missionierung und politischer Allmachtsvorstellungen überall in Afrika höchst unterschiedliche postkoloniale Kulturen und Literaturen entstanden, die "afrikanische Identität" permanent überdenken und auf neue Weise zum Ausdruck bringen. Die Konturen dieser afrikanischen Vielfalt werden vor dem Hintergrund der Einbindung und Vernetzung der afrikanischen Literatur in der globalisierten Welt besonders deutlich.
Obwohl die reiche Artenvielfalt der westafrikanischen Savannenlandschaften erst in Ansätzen erforscht und dokumentiert ist, geht aus Beobachtungen der ansässigen Bevölkerung hervor, dass viele Pflanzenarten bedroht sind. Dies ist nicht nur ein ökologisches, sondern auch ein soziokulturelles Problem. So werden beispielsweise in Nord-Benin etwa 80 Prozent aller vorkommenden Pflanzen zu medizinischen Zwecken herangezogen und stellen damit die Basisgesundheitsversorgung besonders für die ländliche Bevölkerung dar. Neben der Verwendung der Pflanzen in der traditionellen Medizin kommt ihnen auch in der täglichen Ernährung, als Baumaterial und zur Herstellung von Kosmetika eine entscheidende Rolle zu. Das interdisziplinäre BIOTA-Projekt der Universitäten Frankfurt und Mainz, des Forschungsinstituts Senckenberg und der Universitäten Ouagadougou (Burkina Faso) und Abomey-Calavi (Benin) hat es sich zur Aufgabe gemacht, die biologische Artenvielfalt und das damit verbundene lokale Wissen zu erforschen, zu schützen und zu erhalten. Erste Erfolge konnten bereits durch die Anpflanzung besonders bedrohter Arten und die Einrichtung eines Medizinalpflanzengartens, gemeinsam mit lokalen Heilkundigen in Nord-Benin, erzielt werden.
Wissenschaftsvermittlung in der Wiege der Menschheit : das Cultural & Museum Centre Karonga, Malawi
(2006)
Karonga, der "Fossiliendistrikt" im Norden Malawis, ist reich an versteinerten Resten aus der Urzeit des Menschen. Doch wo einst die Wiege der Menschheit stand, leben Menschen heute an der Peripherie der kulturellen und wirtschaftlichen Entwicklung. Der Paläoanthropologe Friedemann Schrenk, der dort mit seinen amerikanischen Kollegen Timothy Bromage die raren Relikte unserer Vorfahren, Hominidenfossilien, entdeckte, hatte die Idee, das kulturelle und naturhistorische Erbe für die einheimische Bevölkerung in einem ungewöhnlichen Museumsprojekt erfahrbar zu machen. Das Cultural & Museum Centre Karonga präsentiert 240 Millionen Jahre Erdgeschichte "From Dinosaurs to Democracy" zum Anfassen, Erkunden und Hinterfragen.
In meinem Vortrag möchte ich Ihnen einige Überlegungen zu Fragen der vergleichenden Flexionsmorphologie vortragen und dabei wiederum speziell zur Kasusmarkierung an Substantiven. Ich werde mich dabei besonders auf das Polnische beziehen – eine Sprache, deren Kasusbildungen teils Charakteristika des fusionierenden oder flektierenden Typus zeigen, teils aber eher dem agglutinierenden Typ nahe kommen. Diese Mischung stellt, wie ich zeigen möchte, eine besondere Herausforderung für die morphologische Kasusanalyse dar. Ich werde dies im ersten Abschnitt meines Beitrags erläutern. Im zweiten Abschnitt greife ich einige bekannte Beobachtungen zu Kasussynkretismen auf, die für eine Analyse des polnischen Systems nützlich sind. Im dritten Abschnitt gebe ich für einen Ausschnitt des polnischen Deklinationssystems eine detaillierte Analyse.
Das System der lateinischen Nominalflexion wird als Beispiel eines komplexen morphologischen Systems untersucht, das alle Symptome des ‚flektierenden Syndroms’ zeigt (homonyme, synonyme und kumulative Exponenten, Genuseinteilung, unterschiedlich strukturierte Deklinationskassen, defektive Paradigmen, usw.; Plank 1991a). Im Mittelpunkt steht die Frage, wie die Form-Funktions-Beziehung in einem derartigen System ‚funktioniert’. Morphembasierte Analysen bieten kaum Einsichten in die ‚Logik’ fusionierender Flexionssysteme: Die Vielfalt der Oberflächenformen kann zwar auf verschiedene Weise reduziert werden (zugrundeliegende Formen, Allomorphie, Morphonologie; Householder 1947). Homonymien, Synonymien und Kumulationen und damit die Tatsache, daß sich das System nicht den Erwartungen einer morphemischen Perspektive fügt, bleiben jedoch bestehen: Der Gedanke, morphologische Marker als ‚Saussuresche Zeichen’ aufzufassen, erweist sich hier als nicht fruchtbar (Anderson 1992). Aber auch neuere regelbasierte Ansätze halten – trotz der Zulassung ‚indirekterer’ Beziehungen – an einer vergleichbaren Form-Inhalts-Janusköpfigkeit morphologischer Markierungen grundsätzlich fest, wenn sie morphologische Markierungen als ‚Ausbuchstabierungen’ von Merkmalen oder Merkmalsbündeln behandeln. Traditionelle Darstellungen im Rahmen einer Wort-und-Paradigma-Morphologie liefern zwar oft wenig mehr als eine Auflistung von Formen, weisen jedoch den Weg zu einer nicht-zeichenhaften Auffassung morphologischer Markierung, die Saussure (1976: 122) am Beispiel der deutschen Pluralbildung formuliert: „ce n’est pas ‘Gäste’ qui exprime le pluriel, mais l’opposition ‚Gast : Gäste’”. Danach läge die Funktion morphologischer Markierungen in derartigen Fällen nicht darin, als ‚Exponenten’ von ‚Inhalten’ zu fungieren, sondern darin Formen unterschiedlicher Funktion nur zu unterscheiden: Eine funktionale Distinktion wird zum Ausdruck gebracht, indem sie mit einer formalen Differenzierung korreliert wird. In Anwendung dieses Gedankens auf die lateinische Nominalflexion sollen (i) die auszudrückenden funktionalen Distinktionen, (ii) die zur formalen Differenzierung genutzten Ausdrucksmittel und (iii) die Art der Korrelation untersucht werden.
Schwankungen zwischen starker und schwacher Flexion werden mit unterschiedlichen Graden von Determinativhaftigkeit verschiedener Pronominaladjektive korreliert, bezogen auf eine universelle Dimension der IDENTIFIKATION (nach Seiler), sowie mit unterschiedlichen Graden der Ausgeprägtheit determinativischer (starker) Flexion, bezogen auf eine Ordnung nach formaler Markanz verschiedener Wortformen. Es wird gezeigt, dass stärkere Determinativhaftigkeit der Lexeme schwache Flexion bei folgenden Adjektiven begünstigt. Bezüglich der Varianz bei verschiedenen paradigmatischen Formen wird die Vermutung gestützt, dass das Formengewicht der Endungen eine wesentliche Rolle spielt.
Die Datenbank wird auf den Ergebnissen der Analyse einschlägiger umfangreicher Korpora des gesprochenen Deutsch basieren. Um jedoch große Korpora analysieren zu können, ist es notwendig, automatische Analyseverfahren der Variation zu entwickeln. Mit traditionellen manuellen Methoden kann der Aufbau einer korpusbasierten Datenbank kaum verwirklicht werden. Dem eigentlichen Variationsprojekt wurde daher eine kleine Pilotstudie vorgeschaltet, die die Möglichkeiten der automatischen Analyse prüfen sollte. Dabei wurde der Frage nachgegangen, ob es möglich ist, regionale Varianten des Deutschen mit Verfahren der automatischen Spracherkennung zu untersuchen, d.h., ob es möglich ist, eine verlässliche Transkription der regionalen Varianten automatisch herzustellen. Diese Pilotstudie zur automatischen Transkription stützte sich auf das im IDS bereits vorhandene System SPRAT (Speech Recognition and Alignment Tool), das zum Alignieren (Text-Ton-Synchronisation) verwendet wird. Im Rahmen der Pilotstudie wurde dieses System modifiziert und in einer Reihe von Tests dessen automatische Transkription evaluiert (vgl. Abschnitt 3). Das Ziel des vorliegenden Beitrags ist es, die Ergebnisse dieser Pilotstudie vorzustellen. Zunächst aber soll ein kurzer Exkurs verdeutlichen, um welches System es sich beim IDS-Aligner SPRAT handelt.
Gegenstand der folgenden Überlegungen sind Strukturen, in denen Demonstrativa entweder als Antezedens eines restriktiven Relativsatzes oder als Determinativ eines solchen Antezedens auftreten. In solchen Strukturen hat das Demonstrativum weder eine deiktische noch eine anaphorische Bedeutung und damit keine der für Demonstrativa zentralen Funktionen. Aus sprachvergleichender Perspektive zeigt sich, dass manche Typen von Demonstrativa überhaupt nicht mit restriktiven Relativsätzen kombinieren können, andere wiederum den Relativsatz auf spezielle Lesarten beschränken. Ziel ist es, für die fraglichen Strukturen übereinzelsprachliche Beschränkungen aufzuzeigen und aus dem Sprachvergleich Rückschlüsse für das Deutsche zu gewinnen.
Trubetzkoy's recognition of a delimitative function of phonology, serving to signal boundaries between morphological units, is expressed in terms of alignment constraints in Optimality Theory, where the relevant constraints require specific morphological boundaries to coincide with phonological structure (Trubetzkoy 1936, 1939, McCarthy & Prince 1993). The approach pursued in the present article is to investigate the distribution of phonological boundary signals to gain insight into the criteria underlying morphological analysis. The evidence from English and Swedish suggests that necessary and sufficient conditions for word-internal morphological analysis concern the recognizability of head constituents, which include the rightmost members of compounds and head affixes. The claim is that the stability of word-internal boundary effects in historical perspective cannot in general be sufficiently explained in terms of memorization and imitation of phonological word form. Rather, these effects indicate a morphological parsing mechanism based on the recognition of word-internal head constituents. Head affixes can be shown to contrast systematically with modifying affixes with respect to syntactic function, semantic content, and prosodic properties. That is, head affixes, which cannot be omitted, often lack inherent meaning and have relatively unmarked boundaries, which can be obscured entirely under specific phonological conditions. By contrast, modifying affixes, which can be omitted, consistently have inherent meaning and have stronger boundaries, which resist prosodic fusion in all phonological contexts. While these correlations are hardly specific to English and Swedish it remains to be investigated to which extent they hold cross-linguistically. The observation that some of the constituents identified on the basis of prosodic evidence lack inherent meaning raises the issue of compositionality. I will argue that certain systematic aspects of word meaning cannot be captured with reference to the syntagmatic level, but require reference to the paradigmatic level instead. The assumption is then that there are two dimensions of morphological analysis: syntagmatic analysis, which centers on the criteria for decomposing words in terms of labelled constituents, and paradigmatic analysis, which centers on the criteria for establishing relations among (whole) words in the mental lexicon. While meaning is intrinsically connected with paradigmatic analysis (e.g. base relations, oppositeness) it is not essential to syntagmatic analysis.
Dieser Beitrag beleuchtet lexikalische Ausdrücke näher, die in einer Lesart durch eine synonyme Relation verbunden sind. Im Vordergrund steht die korpusgestützte Untersuchung paradigmatischer Kontextanpassung dieser Relationspaare. Es wird gezeigt, wie diese Sinnrelation insbesondere innerhalb einer Lesart kontextuell variieren kann oder spezifiziert wird und wie anhand von Korpusdaten diese variierenden Strukturen lexikologisch erfasst und lexikografisch beschrieben werden können. Diese Beobachtungen entstanden auf der Basis der Wörterbucharbeit im Projekt elexiko und stellen erste Ergebnisse hinsichtlich variabler paradigmatischer Strukturen dar, die auf der Basis eines umfangreichen Korpus, des für lexikografische Zwecke zusammengestellten elexiko-Korpus, gewonnen wurden. Es wird dargestellt, wie Korpusbeobachtungen hinsichtlich synonymer Variabilität im Projekt elexiko lexikografisch umgesetzt werden. Dabei soll verdeutlicht werden, wie man ein Synonymwörterbuch gebrauchsorientierter gestalten kann, wie sich neu gewonnene Korpuserkenntnisse lexikografisch einarbeiten lassen und wie dabei gleichzeitig nach angemessenen Präsentationsformen gesucht werden muss.
Für das Präpositionalattribut des Deutschen existieren bei einer Übertragung ins Ungarische vielfältige Übersetzungsvarianten. Die den deutschen Präpositionalphrasen entsprechenden Postpositionalphrasen und kasussuffigierten Nominalphrasen gehen in Attributsfunktion dem Kopf der Nominalphrase in der Regel voran und sind dann in partizipiale oder adjektivische Strukturen einzubetten. Die der deutschen Konstruktion entsprechende Postponierung dieser Attribute gewinnt allerdings in der modernen Standardsprache immer mehr an Raum. Gleichfalls lässt sich in einigen Textsorten eine Ausbreitung des sog. postpositionalen Adjektivs konstatieren. Lassen sich beide Phänomene gegebenenfalls als Symptome eines Nominalstils im Ungarischen werten?
Ziel des Teilprojekts ist die thematische Erschließung der Korpora, um sowohl themenspezifische virtuelle Subkorpora zusammenstellen zu können als auch aufgrund der Analyse sachgebietsbezogener Häufigkeitsverteilungen z.B. Lesarten disambiguieren zu können. Ausgangspunkt ist die Erstellung einer Taxonomie von Sachgebietsthemen. Dies erfolgt in einem semiautomatischen Verfahren, welches die Anwendung von Textmining (Dokumentclustering) und die manuelle Zuordnung von Clustern in eine externen Ontologie beinhaltet. Es wird argumentiert, dass die so gewonnene Taxonomie sowohl intuitiver als auch objektiver ist als bestehende, rein manuelle Ansätze. Sie eignet sich zudem gleichermaßen für manuelle als auch für maschinelle Klassifikation. Für letzteres wird der Naive Bayes'sche Textklassifikator motiviert und für ein klassifiziertes Korpus von knapp zwei Milliarden Wörtern evaluiert.
Evaluating phonological status : significance of paradigm uniformity vs. prosodic group effects
(2007)
A central concern of linguistic phonetics is to define criteria for determining the phonological status of sounds or sound properties observed in phonetic surface form. Based on acoustic measurements we show that the occurrence of syllabic sonorants vs. schwa-sonorant sequences in German is determined exclusively by segmental and prosodic structure, with no paradigm uniformity effects. We argue that these findings are consistent with a uniform representation of syllabic sonorants as schwa sonorant sequences in the lexicon. The stability of schwa in CVC-suffixes (e.g. the German diminutive suffix -chen), as opposed to its phonetic absence in a segmentally comparable underived context, is argued to be conditioned by the prosodic organisation of such suffixes external to the phonological word of the stem.
Die Monografie befasst sich mit der scherzhaften Wortbildungseinheit -fex 'wer etwas in leicht übertriebener Art liebt, auf etwas versessen ist' (Kunstfex), nachgewiesen seit dem späteren 19. Jahrhundert im deutschen Sprachraum, herausgebildet aus überregional durch literarische Vermittlung bekannt gewordenen regionalsprachlichen (bayerischen und österreichischen) Komposita mit dem Substantiv Fex (Bergfex, Blüemlfex). Die Herkunft von Fex und damit auch von -fex ist bis heute ungesichert. Seit jüngerer Zeit nun wird |fex| in einen bestimmten etymologischen Zusammenhang mit dem lateinischen Suffix -i-fex (zu lateinisch facere 'machen') gebracht. |fex| wird auf das so genannte scherzlateinische Narefex zurückgeführt, das schon früher als Analogiebildung zu lateinischen Wörtern wie artifex und carnifex betrachtet wurde. Ungeachtet dieser problematischen etymologischen Herleitung stehen im Deutschen gebildete Wörter auf -fex (Küchenfex) und aus dem Lateinischen ins Deutsche entlehnte (Pontifex), auch im Deutschen und anderen europäischen Sprachen gebildete Wörter auf -i-fex (Gillifex, Zotifex, Spinifex und Tubifex) im heutigen Deutsch eigentümlich nebeneinander. Semantische Ähnlichkeiten scheinen sich mitunter zu zeigen (Versifex vs. Reimfex). Zunächst konnotative, dann integrative formale Eindeutschungen von Wörtern auf -i-fex verwischen die weitere Unterscheidung beider Gruppen (die Pluralformen Artifexe, Dramatifexe, Hexametrifexe, Pontifexe, Tubifexe und Versifexe vs. Steinfexe statt der Formen auf -i-fices). Es ist denkbar, dass deutende Sprachteilhaber von nur einer Gruppe von Wörtern bei gegebener Fugenvarianz ausgehen - wie sie bei fortschreitender Integration von Lehnkombinemen für deutsche Lehn-Wortbildungsprodukte nachweisbar ist (Bieriothek, Comicothek vs. Donnerthek, Rockthek). Die Arbeit versucht, die Entwicklung der beiden Wortbildungseinheiten -fex und -i-fex im Deutschen darzustellen und einen wortgeschichtlichen, dokumentationsgestützten Überblick über die relevanten Lehnwörter und (Lehn-)Wortbildungsprodukte zu geben. Inhalt: Register. Überblick. 1.-fex und -i-fex, eine Art etymologischer Dublette? 1.1 Lateinische Wörter mit dem Suffix -i-fex. Deutsche Lehnwörter aus dem Lateinischen und Neulateinischen mit dem Segment |ifex|. 1.2 Das Kombinem -i-fex in deutschen (europäischen) Lehn-Wortbildungsprodukten. 1.3 Ungeklärte frühe deutsche Wortbildungsprodukte mit der Sequenz ...fex. 1.4 Fex, Kürzung aus Narefex als „gesunkenem Kulturgut“? „Scherzlateinischer“ Ausgangspunkt Narefex für die Herausbildung des oberdeutschen Lexems Fex und in der Folge der deutschen Wortbildungseinheit -fex ‘wer etwas in leicht übertriebener Art liebt, auf etwas versessen ist’? 1.5 Das Substantiv Fex in oberdeutschen Regionalsprachen. 1.6 -fex- und -i-fex-/|ifex| Wörter. Ihre ‘Übereinstimmungen’. 1.6.1 Zufällige semantische Ähnlichkeit. 1.6.2 Bedingte weitere formale Übereinstimmung. Pluralformen der Sequenz ...fexe. 1.6.3 Mögliche scherzhafte Zusammenbildung. 2. Artikel- und Belegteil für alle Gruppen von Wörtern der Sequenz ...fex (in chronologischer Ordnung). 3. Anmerkungen. 4. Literatur. 5. Quellenverzeichnis. 6. Siglen für die Komponenten der Materialbasis
In der Abteilung Grammatik des Instituts für Deutsche Sprache, Mannheim, wird derzeit ein neues Projekt entwickelt, und zwar das einer Grammatik des Deutschen im europäischen Vergleich (GDE). Dieses Projekt fügt sich ein in die kontrastive Tradition des IDS, ist jedoch andererseits auch in vieler Hinsicht innovativ. Bevor ich das Projekt im Einzelnen vorstelle, versuche ich den Bogen zurück zu den kontrastiven Grammatiken zu schlagen. Gerade die Leserschaft polnischer Germanisten braucht an die Tradition kontrastiver Grammatikschreibung sicher nicht eigens erinnert zu werden. Denn diese Tradition, die untrennbar mit dem Namen Ulrich Engel verknüpft ist, ist gerade erst in der neu erschienenen deutsch-polnischen kontrastiven Grammatik kulminiert. Im Bereich der kontrastiven Grammatiken zu Sprachenpaaren, von denen das Deutsche ein Element ist, verfügt das IDS also über eine vergleichsweise reiche Tradition. Am IDS oder in Kooperation mit dem IDS wurden kontrastive Grammatiken zu den Sprachenpaaren Deutsch – Französisch (Zemb 1978), Deutsch – Serbokroatisch , Deutsch – Spanisch (Cartegena/Gauger 1989), Deutsch – Rumänisch (Engel u.a. 1993) erarbeitet. Zum Sprachenpaar Englisch – Deutsch liegt mit Hawkins 1986 eine typologisch-vergleichende Grammatik vor. Die deutsch-polnische kontrastive Grammatik, die unter der Leitung von Ulrich Engel erarbeitet wurde, ist 1999 erscheinen. Abraham 1994 und Glinz 1994 konfrontieren das Deutsche, mit durchaus unterschiedlicher Akzentsetzung, mit mehreren anderen europäischen Sprachen. An der Berliner Humboldt-Universität laufen derzeit die Vorarbeiten zu einer deutsch-russischen kontrastiven Grammatik (Initiative Wolfgang Gladrow und Michail Kotin). Die Aufgabe einer 'Grammatik des Deutschen im europäischen Kontext' ist also hinlänglich vorbereitet.
Wenn man heute neue lexikografische Projekte plant, ist es unerlässlich, sowohl den Computer als Arbeitswerkzeug, als auch das elektronische Medium als Publikationsmedium in die Konzeption einzubeziehen. Dabei ist es oft erwünscht, die einmal erarbeiteten lexikografischen Daten mehrfach zu verwerten, sei es als gedruckte und elektronische Version eines Wörterbuchs, sei es einmal als eine lange und kurze Ausführung eines lexikografischen Produkts oder als eine ausschließlich elektronische, aber benutzeradaptiv unterschiedliche Darstellung der gleichen lexikografischen Daten. (Vgl. u.a. Schryver 2003, Storrer 2001, Engelberg/Lemnitzer 2001, S. 220ff.) Solche Wünsche sind mit den heutigen Möglichkeiten des Computereinsatzes zu erfüllen, doch müssen die lexikografischen Prozesse entsprechend geplant werden. Vor allem die Frage der Strukturierung und Aufbereitung der lexikografischen Daten muss sorgfältig überlegt sein, denn hierbei wird der Grundstein dafür gelegt, wie flexibel auf die Daten zugegriffen werden kann und wie unterschiedlich darstellbar sie sind. Für einen inhaltlich wie gestalterisch möglichst flexiblen Umgang mit lexikografischen Daten ist daher eine bestimmte Form der Datenmodellierung und -auszeichnung erforderlich. Das Stichwort, das in diesem Zusammenhang immer wieder fällt, ist das der medienneutralen Datenhaltung. Doch wie müssen lexikografische Daten ausgezeichnet werden, damit diese Kodierung losgelöst von den Eigenschaften einer bestimmten Präsentation ist? Welche Richtlinien können hier projektübergreifend angewandt werden? Die moderne Wörterbuchforschung gibt darauf noch keine hinreichenden Antworten. Vor allem fehlen klare, theoretisch fundierte und intersubjektiv nachvollziehbare Richtlinien für die maßgeschneiderte Modellierung lexikografischer Daten. Denn oft ist es in lexikografischen Projekten nicht möglich, eine Standard-Modellierung wie die TEI2 oder leXeML3 anzuwenden, da diese kein ausreichend granulares und maßgeschneidertes Modellierungsinventar bieten, um die lexikografischen Daten später sehr flexibel darstellen zu können und verschiedenartige Zugriffsstrukturen zu bieten. Doch auch bei der Entwicklung einer maßgeschneiderten Modellierung ist es wichtig, einen klaren Leitfaden für die Datenmodellierung zu haben, um nicht bei jedem Phänomen neu entscheiden zu müssen, wie die Modellierung aussehen soll. Ziel dieses Aufsatzes ist es daher, ein Konzept vorzustellen, welche Eigenschaften lexikografischer Daten Gegenstand für eine Modellierung einer lexikografischen Datenbasis sein sollen, wie eine solche Modellierung aussehen kann und schließlich auch, welche Folgen diese Art der Modellierung für die lexikografische Praxis hat. Ein wichtiger Teil dieses Konzepts der Inhaltsstrukturen ist dabei auch die Entwicklung und Ausgestaltung einer eigenen Terminologie; auch in Abgrenzung zu Wiegands Konzept der Mikrostrukturen (vgl. Abschnitt 5).
In morphological systems of the agglutinative type we sometimes encounter a nearly perfect one-to-one relation between form and function. Turkish inflectional morphology is, of course, the standard textbook example. Things seem to be quite different in systems of the flexive type. Declension in Contemporary Standard Russian (henceforth Russian, for short) may be cited as a typical example: We find, among other things, cumulative markers, “synonymous” endings (e.g., dative singular noun forms in -i, -e, or -u), and “homonymous” endings (e.g., -i, genitive, dative, and prepositional singular). True, some endings are more of an agglutinative nature, being bound to a specific case-number combination and applying across declensions, e.g., -am (dative plural, all nouns); and some cross the boundaries of word classes, e.g., -o, which serves as the nominative/accusative singular ending of neuter forms of pronouns (and adjectives) and as the nominative/accusative singular ending of (most) neuter nouns as well. Still, many observers have been struck by the impression that what we face here are rather uneconomic or even, so to speak, unnatural structures. But perhaps flexive systems are not as complicated as they seem. What seems to be uneconomic complexity may be, at least partially, an artifact of uneconomic descriptions.
Objektrelativsätze mit haben
(2006)
Objektrelativsätze mit dem Vollverb haben sind im gesprochenen Deutsch vergleichsweise häufig. Sie treten als einfache Objekt-Subjekt-Verb-Strukturen auf, z.B. die ich habe, und auch erweitert durch Modalisierungen und/oder Adverbialphrasen etc., z.B. wie in die ick uff de GRUNDschule schon hatte. Um die Differenzen, die sich zwischen den Verwendungen erkennen lassen, zu erfassen, kann eine standardgrammatische Beschreibung allenfalls als Ausgangsbasis dienen. Ein konstruktionsgrammatisches Vorgehen hingegen, bei dem alle linguistischen Ebenen der Sprachbeschreibung berücksichtigt werden, zeigt die Bandbreite von haben-Relativkonstruktionen auf. In Zusammenhang mit den Matrixstrukturen und unter Berücksichtigung der Diskurspragmatik (informationsstrukturelle und konversationelle Dimensionen) lassen sich vier verschiedene Konstruktionen mit haben-Relativsätzen konturieren: eine Präsentativkonstruktion, eine Topikkonstruktion, eine cleftartige Konstruktion und eine Konstruktion mit identifizierenden haben-Relativsätzen.
Die interaktive Aushandlung von "Subjektiven Krankheitstheorien" (SKT) im Gespräch ist ein bislang wenig untersuchtes Phänomen im Bereich der Arzt/Patient-Interaktion. Hier setzt der vorliegende Beitrag an. Die Datengrundlage besteht aus 10 Erstanamnesegesprächen zwischen Patientinnen mit chronischen Gesichtsschmerzen und einem Zahnarzrt sowie 10 von einem medizinischen Laien durchgeführten Interviews. Es werden die Elemente (das "WAS"), die Darstellungsformen und -verfahren (das "WIE") sowie die Funktionalisierung (das "WOZU") von SKT als Wirkzusammenhang beleuchtet. Die häufig postulierte Dysfunktionalität von Patientendarstellungen erscheint so in einem anderem Licht. Ferner zeigt die Analyse von drei Sequenzen, in denen SKT im Arzt/Patient-Gespräch bearbeitet werden, das Misslingen der Abstimmung von Arzt- und Patientkonzept. Eine dieser Sequenzen wird mit dem Interview verglichen, in dem die Patientin im Gespräch mit dem medizinischen Laien relevante Bestandteile ihrer Theorie preisgibt, die sie dem Arzt gegenüber nicht erwähnt. Ursachen dafür lassen sich u.a. invorgängigen institutionellen Erfahrungen vermuten.
Reb Moyshe - Velvl Balegole
(2006)
Anlass für die Konversion hebräischschriftlicher Zeugnisse in ein anderes Schriftsystem ist im Falle von Bibliotheken der bibliographische Nachweis von Materialien in einem zentralen Katalog, der in einer dominanten Schrift geführt wird. Für Bibliotheken im europäischen und anglo-amerikanischen Sprachraum ist das die lateinische. Weltweit gelten und galten im Bibliotheksbereich unterschiedliche Standards für die Umschrift des Hebräischen. Die Verschiedenartigkeit der Transliterationssysteme und mangelnde Information der Nutzer durch die Bibliotheken über den jeweils verwendeten Standard führen zu großer Unsicherheit bei der Formulierung der Suchanfrage im Rahmen einer OPAC-Recherche. In der vorliegenden Arbeit werden vor diesem Hintergrund Internetauftritte und Online-Kataloge mehrerer europäischer und amerikanischer Bibliotheken betrachtet, die bedeutende Hebraica-Bestände halten. Die Untersuchung konzentriert sich einerseits auf die Frage nach der Vermittlung des für ein zuverlässiges Retrieval notwendigen Wissens. Weiterhin werden einheitliche Suchanfragen an die verschiedenen Online-Kataloge gerichtet und die Rechercheergebnisse analysiert. Ein Exkurs beschreibt die Konsequenzen der Bearbeitung hebräischsprachiger Medien für den Geschäftsgang in Bibliotheken. Diese Veröffentlichung ist die überarbeitete Fassung einer Masterarbeit im postgradualen Fernstudiengang Master of Arts (Library and Information Science) an der Humboldt-Universität zu Berlin.
Wichtiger Teilerfolg in der Gentherapie : Interview mit Dr. Marion Gabriele Ott und Dr. Manuel Grez
(2006)
Die Septische Granulomatose (CGD) ist eine seltene Erkrankung, die auf einem genetischen Defekt bestimmter weißer Blutzellen beruht, die darauf spezialisiert sind, in den Körper eingedrungene Pilze und Bakterien aufzuspüren und zu vernichten. Frankfurter Ärzten und Wissenschaftlern um Prof. Dr. Dieter Hoelzer vom Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität und Dr. Manuel Grez vom Chemotherapeutischen Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus gelang es, eine intakte Kopie des defekten Gens in Blutstammzellen von zwei erwachsenen CGD-Patienten einzuschleusen und so die Funktion der Fresszellen teilweise wieder herzustellen. Eine vollständige Heilung gelang jedoch nicht – ein Patient verstarb zwei Jahre nach der zunächst erfolgreichen Behandlung an seiner Grunderkrankung. Im Gespräch mit Dr. Anne Hardy berichten Dr. Marion Gabriele Ott (Arbeitsgruppe Hoelzer) und Dr. Manuel Grez (Georg-Speyer-Haus) über die Höhen und Tiefen ihrer gentherapeutischen Forschung.
Evidence from archaeological fish bone assemblages from the southern North Sea region of Europe is used to illuminate fishing, fish consumption and fish trade from the 1st to the 16th century AD. The fish species represented in the material indicate a very strong influence from the local fish fauna at almost all sites. The species and size of the fish indicate that several fishing methods have been employed throughout the period studied, including nets, hooks and weirs. A chronological development in fishing, for example, a tendency towards more sea-going fishing, is reflected in the fish bone assemblages in some countlres. Evidence from fishing in the Baltic region from the 5th century BC to the 16th century AD is included in the discussion. Indications of fish trade include bones of exotic species (for instance, matinc species at inland sites) and an unbalanced representation of skeletal clements (trade with decapitated stockfish or gillless hering). Of particular interest are assemblages which indicate a fish industry, for instance, large-scale processing (removal of gills) of herring in 13th century Denmark.
Nanotechnologie bringt Arzneistoffe sicher ans Ziel : bessere Wirkung bei reduzierter Nebenwirkung
(2006)
Theologie als Wissenschaft – ist das nach der Aufklärung überhaupt noch möglich? Die europäischen Nachkommen der Aufklärer tun sich schwer, auch nur den "leisesten Duft von Theologie" in und neben ihren Fächern zu dulden. Ganz anders die amerikanischen Religionsphilosophen, die schon früh eine Brücke zwischen dem gelebten Glauben und der rational gesteuerten Vernunft zu schlagen versuchten. Die Theologin und Religionsphilosophin Gesche Linde zeigt auf, welche Impulse vom amerikanischen Pragmatismus für den Dialog der Religionen, aber auch der Wissenschaften ausgehen können.
Wirkungen von Heilpflanzen, Gewürzen, Tees und Lebensmitteln werden in der Naturheilkunde seit der Antike genutzt. Pharmakologisch wirksam sind in der Regel nur die sekundären Pflanzeninhaltsstoffe. Diese in den oft aus vielen Bestandteilen zusammengesetzten Naturstoffen aufzuspüren und ihren molekularbiologischen Wirkungsmechanismus im Körper aufzuklären, ist das Ziel eines Forschungsnetzwerks am Frankfurter ZAFES (Zentrum für Arzneimittelforschung, -Entwicklung und -Sicherheit). So konnten Pharmazeuten und Kliniker gemeinsam herausfinden, wie ein Bestandteil des Rotweins, das Resveratrol, vor Darmkrebs schützt. Die Inhaltsstoffe von Salbei und Rosmarin bieten vielversprechende Ausgangspunkte für neue Medikamente gegen Altersdiabetes. Weihrauch, Myrte und Johanniskraut enthalten Wirkstoffe, die Schlüsselenzyme für Entzündungsreaktionen – etwa bei rheumatischen Beschwerden – hemmen.
Der Vater als Ernährer der Familie hat noch immer nicht ausgedient, aber längst gibt es eine breite Vielfalt von Vatertypen, die sich mit den gesellschaftlichen Erwartungen an den »neuen« Vater auf sehr unterschiedliche Weise auseinandersetzen. Diese Erwartungen sind hoch: Er soll sich aktiv, kompetent und emotional in der Kindererziehung engagieren und partnerschaftlich agieren. Am Frankfurter Institut für Sozialforschung haben die beiden Soziologen Andrea Bambey und Hans-Walter Gumbinger untersucht, wie sich die Rolle des Vaters gewandelt hat und wie sich dies auf die Familienkonstellation auswirkt. Eine einheitliche Entwicklungslinie konnten die Forscher bei der Auswertung von über 1500 Fragebögen und intensiven Einzelinterviews nicht ausmachen. Sie verstehen die Ergebnisse eher als Hinweis darauf, dass der aktuelle Wandlungsprozess vielgestaltig ist. Als Auszug aus ihrem Forschungsprojekt stellen sie drei Typen vor: den fassadenhaften, den randständigen und den egalitären Vater.
Seit über zehn Jahren werden am Institut für Sportwissenschaften die Auswirkungen von Vibrationen auf die Bewegungssteuerung des Menschen erforscht. Das Team um Dr. Christian Haas und Prof. Dietmar Schmidtbleicher fand dabei ein weites Funktionsspektrum mit physiologisch positiven, aber auch negativen Effekten. So können gleichförmige hochfrequente Vibrationen zu Wahrnehmungsstörungen führen oder einen Verlust der Reflextätigkeit bewirken. Andererseits verbessert ein Training mit variablen Vibrationsreizen, so genannten »Stochastischen Resonanzen«, die Koordination. Diese ständig wechselnden Reize trainieren das Zusammenspiel zwischen Sensoren, Gehirn und Muskulatur und bewirken effizientere, an die jeweilige Anforderungssituation angepasste Bewegungsabläufe. Interessanterweise zeigen sich diese Effekte sowohl bei Hochleistungsathleten als auch bei Patienten mit Bewegungsstörungen.
Background Cyclin B1, the regulatory subunit of cyclin-dependent kinase 1 (Cdk1), is essential for the transition from G2 phase to mitosis. Cyclin B1 is very often found to be overexpressed in primary breast and cervical cancer cells as well as in cancer cell lines. Its expression is correlated with the malignancy of gynecological cancers. Methods In order to explore cyclin B1 as a potential target for gynecological cancer therapy, we studied the effect of small interfering RNA (siRNA) on different gynecological cancer cell lines by monitoring their proliferation rate, cell cycle profile, protein expression and activity, apoptosis induction and colony formation. Tumor formation in vivo was examined using mouse xenograft models. Results Downregulation of cyclin B1 inhibited proliferation of several breast and cervical cancer cell lines including MCF-7, BT-474, SK-BR-3, MDA-MB-231 and HeLa. After combining cyclin B1 siRNA with taxol, we observed an increased apoptotic rate accompanied by an enhanced antiproliferative effect in breast cancer cells. Furthermore, control HeLa cells were progressively growing, whereas the tumor growth of HeLa cells pre-treated with cyclin B1 siRNA was strongly inhibited in nude mice, indicating that cyclin B1 is indispensable for tumor growth in vivo. Conclusion Our data support the notion of cyclin B1 being essential for survival and proliferation of gynecological cancer cells. Concordantly, knockdown of cyclin B1 inhibits proliferation in vitro as well as in vivo. Moreover, targeting cyclin B1 sensitizes breast cancer cells to taxol, suggesting that specific cyclin B1 targeting is an attractive strategy for the combination with conventionally used agents in gynecological cancer therapy.
Die Vogelkunde besitzt in Frankfurt eine weitreichende Tradition. So zum Beispiel engagierten sich Naturforscher und -liebhaber schon lange vor Gründung der Universität im Jahre 1914 in Vereinigungen wie der Senckenberg Gesellschaft für Naturforschung (SGN, gegründet 1817) oder der Zoologischen Gesellschaft Frankfurt (ZGF, gegründet 1858). Biografi sche Skizzen zeichnen den Weg von den Pionierzeiten der Frankfurter Ornithologie bis heute nach.
Bis vor wenigen Jahren war die Ribonukleinsäure, kurz RNA, ein Stiefkind der Forschung. Nicht zuletzt deshalb, weil man ihre Vielseitigkeit unterschätzte. Inzwischen weiß man, dass die RNA nicht nur die genetischen Baupläne vom Zellkern zu den Ribosomen überbringt, sondern auch wichtige katalytische und regulatorische Funktionen übernehmen kann. Dank zweier von der Aventis Foundation gestifteter Professuren für Chemische Biologie konnte die Goethe-Universität 2008 ihre Aktivitäten auf diesem Gebiet verstärken: Während Beatrix Süß die biochemischen Eigenschaften von RNA untersucht, konzentriert sich Jens Wöhnert auf die Aufklärung ihrer Struktur. ...
Biventricular pacing has been suggested in end-stage heart failure. We present a 59-year-old patient undergoing second re-do CABG (coronary artery bypass graft) and carotid artery endarterectomy. Ejection fraction was 15%, QRS-width 175 ms. Following the carotid and CABG procedure, an implanted single-chamber ICD (implantable cardioverter defibrillator) was upgraded to permanent biventricular DDD pacing by implantation of one epicardial left ventricular and one epicardial atrial electrode. At follow-up two months postoperatively ejection fraction had significantly improved to 45%, the patient underwent stress test with adequate load and reported a good quality of life.
Background Hepatitis C virus (HCV) is a leading cause of chronic liver disease, end-stage cirrhosis, and liver cancer, but little is known about the burden of disease caused by the virus. We summarised burden of disease data presently available for Europe, compared the data to current expert estimates, and identified areas in which better data are needed. Methods Literature and international health databases were systematically searched for HCV-specific burden of disease data, including incidence, prevalence, mortality, disability-adjusted life-years (DALYs), and liver transplantation. Data were collected for the WHO European region with emphasis on 22 countries. If HCV-specific data were unavailable, these were calculated via HCV-attributable fractions. Results HCV-specific burden of disease data for Europe are scarce. Incidence data provided by national surveillance are not fully comparable and need to be standardised. HCV prevalence data are often inconclusive. According to available data, an estimated 7.3–8.8 million people (1.1–1.3%) are infected in our 22 focus countries. HCV-specific mortality, DALY, and transplantation data are unavailable. Estimations via HCV-attributable fractions indicate that HCV caused more than 86000 deaths and 1.2 million DALYs in the WHO European region in 2002. Most of the DALYs (95%) were accumulated by patients in preventable disease stages. About one-quarter of the liver transplants performed in 25 European countries in 2004 were attributable to HCV. Conclusion Our results indicate that hepatitis C is a major health problem and highlight the importance of timely antiviral treatment. However, data on the burden of disease of hepatitis C in Europe are scarce, outdated or inconclusive, which indicates that hepatitis C is still a neglected disease in many countries. What is needed are public awareness, co-ordinated action plans, and better data. European physicians should be aware that many infections are still undetected, provide timely testing and antiviral treatment, and avoid iatrogenic transmission.
Background Public health systems are confronted with constantly rising costs. Furthermore, diagnostic as well as treatment services become more and more specialized. These are the reasons for an interdisciplinary project on the one hand aiming at simplification of planning and scheduling patient appointments, on the other hand at fulfilling all requirements of efficiency and treatment quality. Methods As to understanding procedure and problem solving activities, the responsible project group strictly proceeded with four methodical steps: actual state analysis, analysis of causes, correcting measures, and examination of effectiveness. Various methods of quality management, as for instance opinion polls, data collections, and several procedures of problem identification as well as of solution proposals were applied. All activities were realized according to the requirements of the clinic's ISO 9001:2000 certified quality management system. The development of this project is described step by step from planning phase to inauguration into the daily routine of the clinic and subsequent control of effectiveness. Results Five significant problem fields could be identified. After an analysis of causes the major remedial measures were: installation of a patient telephone hotline, standardization of appointment arrangements for all patients, modification of the appointments book considering the reason for coming in planning defined working periods for certain symptoms and treatments, improvement of telephonic counselling, and transition to flexible time planning by daily updates of the appointments book. After implementation of these changes into the clinic's routine success could be demonstrated by significantly reduced waiting times and resulting increased patient satisfaction. Conclusion Systematic scrutiny of the existing organizational structures of the outpatients' department of our clinic by means of actual state analysis and analysis of causes revealed the necessity of improvement. According to rules of quality management correcting measures and subsequent examination of effectiveness were performed. These changes resulted in higher satisfaction of patients, referring colleagues and clinic staff the like. Additionally the clinic is able to cope with an increasing demand for appointments in outpatients' departments, and the clinic's human resources are employed more effectively.
Einleitung: Für angehende Ärztinnen und Ärzte sind gründliche biochemische Kenntnisse von großer Bedeutung für das Verständnis molekularer Mechanismen, physiologischer Abläufe und pathologischer Entwicklungen. Entsprechend nimmt die biochemische Lehre im vorklinischen Abschnitt des Medizinstudiums viel Zeit in Anspruch. Zugleich ist aber die Biochemie bei den Studienanfängern ein ungeliebtes Fach: Die Stofffülle, die Komplexität molekularer Prozesse, das geforderte hohe Abstraktionsniveau und die oft unzureichenden schulischen Vorkenntnisse führen bei vielen Erstsemestern zu tiefer Abneigung gegenüber der molekularen Medizin. Um diesem Problem zu begegnen, bieten wir den Medizinstudierenden der Johann Wolfgang Goethe-Universität als vorklinisches Wahlfach eine neuartige Lehrveranstaltung an, die multimedial-biografische Vorträge mit biochemischem Unterricht kombiniert.
Methodik: Das Institut für Biochemie am FB Medizin führt eine propädeutische Lehrveranstaltung durch, in der Biografien bekannter Persönlichkeiten ebenso wie die korrespondierenden Krankheiten vorgestellt werden. Konzipiert als Wahlpflichtfach bietet diese multimediale Lehrveranstaltung (Titel: "Leben und Leiden berühmter Persönlichkeiten. Eine Einführung in die molekulare Medizin") den 40 teilnehmenden Studierenden in zehn wöchentlichen Doppelsitzungen pro Studienjahr einen breitgefächerten Lernstoff mit drei Lernzielen:
1. Im ersten Teil (45 Min.) jeder Doppelsitzung werden Leben, Leiden und Werk berühmter Persöhnlichkeiten aus Literatur, Musik, Politik, Kunst, Sport und Wissenschaft vorgestellt, die an einer bekannten Krankheit litten bzw. leiden. Unterstützt wird dieser biografische Vortrag in der Regel durch multimediale Einspielungen kurzer Video-Clips oder Musikstücke.
2. Im zweiten Teil (75 Min.) werden die molekularmedizinischen Hintergründe dieser Erkrankungen in einem biochemischen Vortrag vermittelt.
3. Dieser Vortrag wird durch Kurzreferate (jeweils 5 min.) der Studierenden zu grundlegenden biochemischen Strukturen und Prozessen ergänzt.
Unter den regelmäßig angebotenen Doppel-Themen sind: der Rockmusiker Freddy Mercury (AIDS), der Schriftsteller Ernest Hemingway (Alkoholismus), der Rock ´n Roll-Sänger Elvis Presley (Diabetes), der Komponist Ludwig van Beethoven (Morbus Crohn), der Boxer Muhammad Ali (Morbus Parkinson), der Rockmusiker Frank Zappa (Krebs).
Ergebnisse: Die Vortragsreihe wurde seit 2005 zum vierten Mal durchgeführt. Die Evaluation durch die Teilnehmer mittels Fragebogen ergab durchweg eine gute bis sehr gute Gesamtbewertung. Der Lernerfolg für die biochemischen Grundlagen wurde hoch eingeschätzt. Die multimedial präsentierten Biografien wurden als sinnvolle Ergänzung zu den molekularmedizinischen Themen empfunden.
Schlussfolgerung: Das studentische Feed-back bestätigt die Vermutung, dass diese spezifische Kombination die Attraktivität und Akzeptanz von Biochemie und Molekularbiologie bei den Studienanfängern erheblich steigert.
Background Ongoing changes in cancer care cause an increase in the complexity of cases which is characterized by modern treatment techniques and a higher demand for patient information about the underlying disease and therapeutic options. At the same time, the restructuring of health services and reduced funding have led to the downsizing of hospital care services. These trends strongly influence the workplace environment and are a potential source of stress and burnout among professionals working in radiotherapy. Methods and patients A postal survey was sent to members of the workgroup "Quality of Life" which is part of DEGRO (German Society for Radiooncology). Thus far, 11 departments have answered the survey. 406 (76.1%) out of 534 cancer care workers (23% physicians, 35% radiographers, 31% nurses, 11% physicists) from 8 university hospitals and 3 general hospitals completed the FBAS form (Stress Questionnaire of Physicians and Nurses; 42 items, 7 scales), and a self-designed questionnaire regarding work situation and one question on global job satisfaction. Furthermore, the participants could make voluntary suggestions about how to improve their situation. Results Nurses and physicians showed the highest level of job stress (total score 2.2 and 2.1). The greatest source of job stress (physicians, nurses and radiographers) stemmed from structural conditions (e.g. underpayment, ringing of the telephone) a "stress by compassion" (e.g. "long suffering of patients", "patients will be kept alive using all available resources against the conviction of staff"). In multivariate analyses professional group (p < 0.001), working night shifts (p = 0.001), age group (p = 0.012) and free time compensation (p = 0.024) gained significance for total FBAS score. Global job satisfaction was 4.1 on a 9-point scale (from 1 – very satisfied to 9 – not satisfied). Comparing the total stress scores of the hospitals and job groups we found significant differences in nurses (p = 0.005) and physicists (p = 0.042) and a borderline significance in physicians (p = 0.052). In multivariate analyses "professional group" (p = 0.006) and "vocational experience" (p = 0.036) were associated with job satisfaction (cancer care workers with < 2 years of vocational experience having a higher global job satisfaction). The total FBAS score correlated with job satisfaction (Spearman-Rho = 0.40; p < 0.001). Conclusion Current workplace environments have a negative impact on stress levels and the satisfaction of radiotherapy staff. Identification and removal of the above-mentioned critical points requires various changes which should lead to the reduction of stress.
Analysis of knockout/knockin mice that express a mutant FasL lacking the intracellular domain
(2009)
Fas ligand (FasL; CD178; CD95L) is a type II transmembrane protein belonging to the tumour necrosis factor family; its binding to the Fas receptor (CD95; APO-1) triggers apoptosis in the receptor-bearing cell. Signalling through this pathway plays a pivotal role during the immune response and in immune system homeostasis. Similar to other TNF family members, the intracellular domain has been reported to transmit signals to the inside of the FasL-bearing cell (reverse signalling). Recently, we identified the proteases ADAM10 and SPPL2a as molecules important for the processing of FasL. Protease cleavage releases the intracellular domain, which then is able to translocate to the nucleus and to repress reporter gene activity. To study the physiological importance of FasL reverse signalling in vivo, we established knockout/knockin mice with a FasL deletion mutant that lacks the intracellular portion (FasLDeltaIntra). Co-culture experiments confirmed that the truncated FasL protein is still capable of inducing apoptosis in Fas-sensitive cells. Preliminary immune histochemistry data suggest that, in contrast to published data, the absence of the intracellular FasL domain does not alter the intracellular FasL localization in activated T cells. We are currently investigating signalling and proliferative capacities of T cells derived from homozygous FasLDeltaIntra mice to validate a co-stimulatory role of FasL reverse signalling.
Mitochondria are essential for respiration and oxidative phosphorylation. Mitochondrial dysfunction due to aging processes is involved in pathologies and pathogenesis of a series of cardiovascular disorders. New results accumulate showing that the enzyme telomerase with its catalytic subunit telomerase reverse transcriptase (TERT) has a beneficial effect on heart functions. The benefit of short-term running of mice for heart function is dependent on TERT expression. TERT can translocate into the mitochondria and mitochondrial TERT (mtTERT) is protective against stress induced stimuli and binds to mitochondrial DNA (mtDNA). Because mtDNA is highly susceptible to damage produced by reactive oxygen species (ROS) which are generated in close proximity to the respiratory chain, the aim of this study was to determine the functions of mtTERT in vivo and in vitro. Therefore, mitochondria from hearts of adult, 2nd generation TERT-deficient mice (TERT -/-) and wt littermates were isolated and state 3 respiration was measured. Strikingly mitochondria from TERT -/- revealed a significantly lower state 3 respiration (TERTwt: 987 +/- 72 pmol/s*mg vs. TERT-/-: 774 +/- 38 pmol/s*mg, p < 0.05, n = 5). These results demonstrated that TERT -/- mice have a so far undiscovered heart phenotype. In contrast mitochondria isolated from liver tissues did not show any differences. To get further insights in the molecular mechanisms, we reduced endogenous TERT levels by shRNA and measured mitochondrial reactive oxygen species (mtROS). mtROS were increased after ablation of TERT (scrambled: 4.98 +/- 1.1% gated vs. shTERT: 2.03 +/- 0.7% gated, p < 0.05, n = 4). We next determined mtDNA deletions, which are caused by mtROS. Semiquantitative realtime PCR of mtDNA deletions revealed that mtTERT protects mtDNA from oxidative damage. To analyze whether mitochondrial integrity is required to protect from apoptosis, vectors with mitochondrially targeted TERT (mitoTERT) and wildtype TERT (wtTERT) were transfected and apoptosis was measured. mitoTERT showed the most prominent protective effect on H2O2 induced apoptosis. In conclusion, mtTERT has a protective role in mitochondria by importantly contributing to mtDNA integrity and thereby enhancing respiration capacity of the heart.
Carma-1 is required for B cell receptor-/CD40- and T cell receptor-/CD28-induced B- and T-cell activation via JNK and NF-betaB. In B cells, Carma-1 becomes phosphorylated by PKCbeta, leading to its oligomerization. Subsequent Bcl10 binding induces IKKbeta-activation and, thereby, canonical NF-KB signalling. Despite these findings it is still unknown how exactly Carma-1 is connected to the plasma membrane and to the IKK-complex. Therefore, we purified Carma-1 complexes from mouse CH12 B cells using anti-Carma-1 affinity columns. Mass spectrometric analyses of the column eluates demonstrated the presence of Carma-1 as well as three previously uncharacterized adaptor proteins in B cells, one of which was the Trk-fused gene (Tfg), an adaptor protein containing PB1 and coiledcoil domains. Whereas Tfg was originally identified as fusion partner of oncogenic Trk tyrosine kinase mutants, the normal cellular homologue of Tfg has so far not been described in B cells. However, Tfg has been shown in other systems to interact with IKKgamma and to enhance TNFinduced NF-KB activation. Tfg and Carma-1 co-localized at the plasma membrane and perinuclear structures in B cells. We further corroborated the interactions of Tfg, IKKgamma and Carma-1 by Blue Native gel electrophoresis, where Carma-1 and Tfg formed a 0.7–1 MDa complex. Ectopic expression of Tfg increased the molecular mass of IKKgamma complexes, fused IKKgamma, Bcl10 and Carma-1 complexes to a ~2 MDa complex, and increased basal and CD40-induced canonical activity of NF-KB and IKKbeta. In contrast, shRNA-mediated silencing of Tfg decreased CD40-induced IKKbeta activity. Very interestingly, in primary B cells, highest expression of Tfg was detected in marginal zone and B1 B cells, and Carma-1 and Tfg formed complexes in these B cells. Since Carma-1 is required for marginal zone B cell and B1 B cell development, we suggest that a functional interaction between Carma-1 and Tfg contributes to development and maintenance of these cells by means of canonical NF-KB signals.
Introduction: Lymphocyte infiltration (LI) is often seen in breast cancer but its importance remains controversial. A positive correlation of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) amplification and LI has been described, which was associated with a more favorable outcome. However, specific lymphocytes might also promote tumor progression by shifting the cytokine milieu in the tumor.
Methods: Affymetrix HG-U133A microarray data of 1,781 primary breast cancer samples from 12 datasets were included. The correlation of immune system-related metagenes with different immune cells, clinical parameters, and survival was analyzed.
Results: A large cluster of nearly 600 genes with functions in immune cells was consistently obtained in all datasets. Seven robust metagenes from this cluster can act as surrogate markers for the amount of different immune cell types in the breast cancer sample. An IgG metagene as a marker for B cells had no significant prognostic value. In contrast, a strong positive prognostic value for the T-cell surrogate marker (lymphocyte-specific kinase (LCK) metagene) was observed among all estrogen receptor (ER)-negative tumors and those ER-positive tumors with a HER2 overexpression. Moreover ER-negative tumors with high expression of both IgG and LCK metagenes seem to respond better to neoadjuvant chemotherapy.
Conclusions: Precise definitions of the specific subtypes of immune cells in the tumor can be accomplished from microarray data. These surrogate markers define subgroups of tumors with different prognosis. Importantly, all known prognostic gene signatures uniformly assign poor prognosis to all ER-negative tumors. In contrast, the LCK metagene actually separates the ER-negative group into better or worse prognosis.
Background Imatinib mesylate, a selective inhibitor of Abl tyrosine kinase, is efficacious in treating chronic myeloid leukaemia (CML) and Ph+ acute lymphoblastic leukaemia (ALL). However, most advanced-phase CML and Ph+ ALL patients relapse on Imatinib therapy. Several mechanisms of refractoriness have been reported, including the activation of the Src-family kinases (SFK). Here, we investigated the biological effect of the new specific dual Src/Abl kinase inhibitor AZD0530 on Ph+ leukaemic cells. Methods Cell lines used included BV173 (CML in myeloid blast crisis), SEM t(4;11), Ba/F3 (IL-3 dependent murine pro B), p185Bcr-Abl infected Ba/F3 cells, p185Bcr-Abl mutant infected Ba/F3 cells, SupB15 (Ph+ ALL) and Imatinib resistant SupB15 (RTSupB15) (Ph+ ALL) cells. Cells were exposed to AZD0530 and Imatinib. Cell proliferation, apoptosis, survival and signalling pathways were assessed by dye exclusion, flow cytometry and Western blotting respectively. Results AZD0530 specifically inhibited the growth of, and induced apoptosis in CML and Ph+ ALL cells in a dose dependent manner, but showed only marginal effects on Ph- ALL cells. Resistance to Imatinib due to the mutation Y253F in p185Bcr-Abl was overcome by AZD0530. Combination of AZD0530 and Imatinib showed an additive inhibitory effect on the proliferation of CML BV173 cells but not on Ph+ ALL SupB15 cells. An ongoing transphosphorylation was demonstrated between SFKs and Bcr-Abl. AZD0530 significantly down-regulated the activation of survival signalling pathways in Ph+ cells, resistant or sensitive to Imatinib, with the exception of the RTSupB15. Conclusion Our results indicate that AZD0530 targets both Src and Bcr-Abl kinase activity and reduces the leukaemic maintenance by Bcr-Abl.
Background The effect of additional treatment strategies with antineoplastic agents on intraperitoneal tumor stimulating interleukin levels are unclear. Taurolidine and Povidone-iodine have been mainly used for abdominal lavage in Germany and Europe. Methods In the settings of a multicentre (three University Hospitals) prospective randomized controlled trial 120 patients were randomly allocated to receive either 0.5% taurolidine/2,500 IU heparin (TRD) or 0.25% povidone-iodine (control) intraperitoneally for resectable colorectal, gastric or pancreatic cancers. Due to the fact that IL-1beta (produced by macrophages) is preoperatively indifferent in various gastrointestinal cancer types our major outcome criterion was the perioperative (overall) level of IL-1beta in peritoneal fluid. Results Cytokine values were significantly lower after TRD lavage for IL-1beta, IL-6, and IL-10. Perioperative complications did not differ. The median follow-up was 50.0 months. The overall mortality rate (28 vs. 25, p = 0.36), the cancer-related death rate (17 vs. 19, p = .2), the local recurrence rate (7 vs. 12, p = .16), the distant metastasis rate (13 vs. 18, p = 0.2) as well as the time to relapse were not statistically significant different. Conclusion Reduced cytokine levels might explain a short term antitumorigenic intraperitoneal effect of TRD. But, this study analyzed different types of cancer. Therefore, we set up a multicentre randomized trial in patients undergoing curative colorectal cancer resection. Trial registration : ISRCTN66478538
Background The differential diagnosis between follicular thyroid adenoma and minimal invasive follicular thyroid carcinoma is often difficult for several reasons. One major aspect is the lack of typical cytological criteria in well differentiated specimens. New marker molecules, shown by poly- or monoclonal antibodies proved helpful. Methods We performed global gene expression analysis of 12 follicular thyroid tumours (4 follicular adenomas, 4 minimal invasive follicular carcinomas and 4 widely invasive follicular carcinomas), followed by immunohistochemical staining of 149 cases. The specificity of the antibody was validated by western blot analysis Results In gene expression analysis QPRT was detected as differently expressed between follicular thyroid adenoma and follicular thyroid carcinoma. QPRT protein could be detected by immunohistochemistry in 65% of follicular thyroid carcinomas including minimal invasive variant and only 22% of follicular adenomas. Conclusion Consequently, QPRT is a potential new marker for the immunohistochemical screening of follicular thyroid nodules.
Introduction The prolactin-Janus-kinase-2-signal transducer and activator of transcription-5 (JAK2-STAT5) pathway is essential for the development and functional differentiation of the mammary gland. The pathway also has important roles in mammary tumourigenesis. Prolactin regulated target genes are not yet well defined in tumour cells, and we undertook, to the best of our knowledge, the first large genetic screen of breast cancer cells treated with or without exogenous prolactin. We hypothesise that the identification of these genes should yield insights into the mechanisms by which prolactin participates in cancer formation or progression, and possibly how it regulates normal mammary gland development. Methods We used subtractive hybridisation to identify a number of prolactin-regulated genes in the human mammary carcinoma cell line SKBR3. Northern blotting analysis and luciferase assays identified the gene encoding heat shock protein 90-alpha (HSP90A) as a prolactin-JAK2-STAT5 target gene, whose function was characterised using apoptosis assays. Results We identified a number of new prolactin-regulated genes in breast cancer cells. Focusing on HSP90A, we determined that prolactin increased HSP90A mRNA in cancerous human breast SKBR3 cells and that STAT5B preferentially activated the HSP90A promoter in reporter gene assays. Both prolactin and its downstream protein effector, HSP90α, promote survival, as shown by apoptosis assays and by the addition of the HSP90 inhibitor, 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG), in both untransformed HC11 mammary epithelial cells and SKBR3 breast cancer cells. The constitutive expression of HSP90A, however, sensitised differentiated HC11 cells to starvation-induced wild-type p53-independent apoptosis. Interestingly, in SKBR3 breast cancer cells, HSP90α promoted survival in the presence of serum but appeared to have little effect during starvation. Conclusions In addition to identifying new prolactin-regulated genes in breast cancer cells, we found that prolactin-JAK2-STAT5 induces expression of the HSP90A gene, which encodes the master chaperone of cancer. This identifies one mechanism by which prolactin contributes to breast cancer. Increased expression of HSP90A in breast cancer is correlated with increased cell survival and poor prognosis and HSP90α inhibitors are being tested in clinical trials as a breast cancer treatment. Our results also indicate that HSP90α promotes survival depending on the cellular conditions and state of cellular transformation.
Although the concept that dendritic cells (DCs) recognize pathogens through the engagement of Toll-like receptors is widely accepted, we recently suggested that immature DCs might sense kinin-releasing strains of Trypanosoma cruzi through the triggering of G-protein-coupled bradykinin B2 receptors (B2R). Here we report that C57BL/6.B2R-/- mice infected intraperitoneally with T. cruzi display higher parasitemia and mortality rates as compared to B2R+/+ mice. qRT-PCR revealed a 5-fold increase in T. cruzi DNA (14 d post-infection [p.i.]) in B2R-/- heart, while spleen parasitism was negligible in both mice strains. Analysis of recall responses (14 d p.i.) showed high and comparable frequencies of IFN-gamma-producing CD4+ and CD8+ T cells in the spleen of B2R-/- and wild-type mice. However, production of IFN-gamma by effector T cells isolated from B2R-/- heart was significantly reduced as compared with wild-type mice. As the infection continued, wild-type mice presented IFN-gamma-producing (CD4+CD44+ and CD8+CD44+) T cells both in the spleen and heart while B2R-/- mice showed negligible frequencies of such activated T cells. Furthermore, the collapse of type-1 immune responses in B2R-/- mice was linked to upregulated secretion of IL-17 and TNF-alpha by antigen-responsive CD4+ T cells. In vitro analysis of tissue culture trypomastigote interaction with splenic CD11c+ DCs indicated that DC maturation (IL-12, CD40, and CD86) is controlled by the kinin/B2R pathway. Further, systemic injection of trypomastigotes induced IL-12 production by CD11c+ DCs isolated from B2R+/+ spleen, but not by DCs from B2R-/- mice. Notably, adoptive transfer of B2R+/+ CD11c+ DCs (intravenously) into B2R-/- mice rendered them resistant to acute challenge, rescued development of type-1 immunity, and repressed TH17 responses. Collectively, our results demonstrate that activation of B2R, a DC sensor of endogenous maturation signals, is critically required for development of acquired resistance to T. cruzi infection. Author Summary: Antibodies and IFN-gamma-producing effector T cells are essential for the immune control of infection by Trypanosoma cruzi, the intracellular protozoa that causes human Chagas disease. Despite the potency of anti-parasite immunity, the parasites are not cleared from their intracellular niches. Instead, a low grade chronic infection prevails, provoking severe immunopathology in the myocardium. Although it is well established that innate sentinel cells sense T. cruzi through receptors for microbial structures, such as Toll-like receptors, it remained unclear whether endogenous inflammatory signals also contribute to the development of adaptive immunity. The present study was motivated by awareness that T. cruzi trypomastigotes (extracellular infective forms) are equipped with proteases that liberate the pro-inflammatory bradykinin peptide from an internal segment of kininogens. Here we demonstrate that splenic dendritic cells (DCs), the antigen-presenting cells that coordinate the adaptive branch of immunity in lymphoid tissues, are potently activated via G-protein-coupled bradykinin B2 receptors (B2R). Analysis of the outcome of infection in B2R-knockout mice revealed that the mutant mice developed a typical susceptible phenotype, owing to impaired development of IFN-gamma-producing effector T cells. Notably, the immune dysfunction of B2R-knockout mice was corrected upon cell transfer of wild-type DCs, thus linking development of protective T cells to DCs' sensing of endogenous danger signals (kinins) released by trypomastigotes.
This work presents a contribution to the literature on methods in search of lowdimensional models that yield insight into the equilibrium and kinetic behavior of peptides and small proteins. A deep understanding of various methods for projecting the sampled configurations of molecular dynamics simulations to obtain a low-dimensional free energy landscape is acquired. Furthermore low-dimensional dynamic models for the conformational dynamics of biomolecules in reduced dimensionality are presented. As exemplary systems, mainly short alanine chains are studied. Due to their size they allow for performing long simulations. They are simple, yet nontrivial systems, as due to their flexibility they are rapidly interconverting conformers. Understanding these polypeptide chains in great detail is of considerable interest for getting insight in the process of protein folding. For example, K. Dill et al. conclude in their review [28] about the protein folding problem that "the once intractable Levinthal puzzle now seems to have a very simple answer: a protein can fold quickly and solve its large global optimization puzzle simply through piecewise solutions of smaller component puzzles".
Soll Wissen nur wirtschaftliches Wachstum fördern? : Umdenken: Innovation als sozialer Prozess
(2009)
Wissenschaftliche Erkenntnisse sollen sich schnell und gewinnbringend in technologische Neuerungen umsetzen lassen, so dass Wirtschaft und Gesellschaft gleichermaßen davon profitieren können. So lässt sich das vorrangige Ziel der Innovations- und Wissenschaftspolitik umschreiben, wie sie beispielsweise von der Europäischen Union betrieben wird. Doch ist diese lineare Betrachtungsweise überhaupt noch zeitgemäß? Zeigen nicht neue Theorien der Ökonomie, dass dieses einfache Fortschrittsverständnis zu kurz greift? Wie müssen sich die herkömmlichen Politikmuster verändern, um Innovation als sozialen Prozess zu verstehen? Wie könnte eine Innovationspolitik aussehen, die Bildung und Wissenschaft nicht nur als Mittel zum ökonomischen Fortschritt instrumentalisiert? Diese und ähnliche aktuelle Fragen wirft unser Forschungsprojekt "Der Beitrag der Neuen Wachstumstheorie zur Koevolution von Wissenskultur und technischem Fortschritt" im Forschungskolleg "Wissenskultur und gesellschaftlicher Wandel" auf.
Die derzeitige Therapie der chronischen Hepatitis C ist komplex und mit zahlreichen Nebenwirkungen assoziiert. Um den Therapieerfolg frühzeitig vorhersagen zu können und die Behandlung individuell zu optimieren, greifen Forscher des Frankfurter Leberzentrums auf mathematische Modellierung zurück. ...
Methodik: Die Daten von 1553 Patienten mit Knotenstrumen, die in den Jahren 2004 und 2005 im Bürgerhospital Frankfurt am Main operiert worden sind, wurden analysiert. Patienten mit einem bereits klinisch manifestem C-Zell-Karzinom, mit einem Rezidiv oder mit einem durch ein genetisches Familienscreening (MEN 2a, MEN 2b, fCZK) entdeckten C-Zell-Karzinom wurden aus der weiteren Analyse vorerst herausgenommen und in einer gesonderten Gruppe zusammengefasst. Im weiteren Verlauf erfolgte die Aufteilung der 1553 Patienten in einen Teil, der bereits mit vorbestimmten basalen Calcitoninwerten in das Bürgerhospital überwiesen wurde und in einen anderen Teil, bei dem diese Bestimmung erstmalig im Rahmen des im Bürgerhospital routinemäßig durchgeführten Calcitoninscreenings bei Strumapatienten erfolgte. Bei beiden Gruppen wurden dann diejenigen Patienten näher betrachtet, die einen pathologischen, präoperativen, basalen Calcitoninwerte hatten. Die Grenzwerte für ein pathologisches Ergebnis wurden hierbei nach Geschlecht differenziert: für Männer galt basal 10 [ng/l], für Frauen hingegen 5 [ng/l]. Auf einen pathologisch hohen basalen Calcitoninwert folgte in der Regel bei jedem Patienten ein Calcitoninstimulationstest mit Pentagastrin (i.v. Injektion von 0,5 [mikro-g/kg Körpergewicht], Bestimmung des CT bei Minute 0, 2, 5 10, höchster gemessener CT-Wert galt als stimuliertes CT (sCT)). Hier lagen die Grenzwerte auch nach Geschlecht differenziert bei 100 [ng/l] für Männer und 50 [ng/l] für Frauen. Nach dem Ergebnis des Stimulationswertes richtete sich die Wahl der Operationsmethode: Fiel der Stimulationstest pathologisch aus, so wurde eine Thyreoidektomie (TTX) oder isthmuserhaltende Thyreoidektomie (IPTB) durchgeführt. War der Stimulationstest dagegen negativ, so wurde eine subtotale Entfernung der Schilddrüse angestrebt. Bei allen Patienten erfolgte postoperativ neben der histologischen auch eine immunhistologische Untersuchung des entfernten Schilddrüsengewebes, sowie eine erneute Bestimmung der basalen und stimulierten Serumcalcitoninwerte. Stellte sich in der Immunhistologie eine C-Zell-Pathologie heraus, so wurde bei dem betroffenen Patienten weiterhin noch eine genetische Analyse auf das Vorliegen eines MEN 2a, 2b oder familiären C-Zell-Karzinoms durchgeführt. Die statistische Analyse der Daten erfolgte rein deskriptiv. Dabei wurden das arithmetische Mittel, der Median, die Range und der Quartilabstand verwendet. Die Bestimmung einer Signifikanz war zur Beantwortung der Fragestellung nicht nötig. Ergebnisse: Von den 1553 Patienten hatten insgesamt 120 ein präoperativ erhöhtes Calcitonin. Von diesen 120 Patienten hatten 14 ein C-Zell-Karzinom, 40 eine C-Zell-Hyperplasie und 66 keine C-Zell- Pathologie. Trennt man diese Gruppe der 120 Patienten in diejenigen, die schon von extern mit einem gemessenen Calcitoninwert kamen (Gruppe A) und diejenigen bei, denen intern im Bürgerhospital im Rahmen des routinemäßigen Calcitoninscreenings erstmals der basale Calcitoninwert bestimmt wurde (Gruppe B), so entfallen auf die Externen 37 und auf die Internen 83 Patienten. Bei den externen Patienten gab es 11 C-Zell-Karzinome (30 %), 22 CZell-Hyperplasien (60 %) und vier Patienten hatten keine C-Zell-Pathologie (10 %). Bei den intern bestimmten Patienten gab es drei C-Zell-Karzinome (4 %), 18 C-Zell-Hyperplasien (22 %) und 62 Patienten hatte keine C-Zell-Pathologie (74 %). Im präoperativ erfolgten Calcitoninstimulationstest waren in der Gruppe A 27 der 36 getesteten Patienten pathologisch stimulierbar. Von den neun nicht stimulierbaren Patienten hatten 6 eine CZH und drei keine CZP. In der Gruppe B waren 14 der 57 getesteten Patienten pathologisch stimulierbar. Von den 43 nicht stimulierbaren Patienten hatten 9 eine CZH und 33 keine CZP. Bei den extern überwiesenen Patientinnen fand sich kein Fall mit einem basalen Calcitoninwert über 5 [ng/l] und unter 10 [ng/l]. Die Zahl derjenigen Patientinnen, die intern bestimmt worden sind und diese Kriterien erfüllten lag bei 39. Von diesen 39 Patientinnen hatte eine Patientin ein C-Zell-Karzinom, drei eine C-Zell-Hyperplasie und 35 hatten keine C-Zell-Pathologie. Die Kosten für die Stimulationstests, die bei diesen 39 Patientinnen mit einem niedrig pathologischen Calcitoninwert von über 5 [ng/l] aber unter 10 [ng/l] in den Jahren 2004 und 2005 angefallen sind, beliefen sich auf 2.073,60 €. Schlussfolgerung: Die Berücksichtigung der verschiedenen Normalbereiche bei der Calcitoninbestimmung von Männern und Frauen und der daraus resultierenden verschieden hohen Grenzwerte führte zu der präoperativen Diagnose von einem C-Zell-Karzinome und drei C-Zell-Hyperplasien (davon ein Indexfall) in der Gruppe der intern bestimmten Patienten, die bei den bisherigen Grenzwerten von 10 [ng/l] basal nicht aufgefallen wären. Nachteilig war eine hohe Anzahl an falsch positiven Ergebnissen bei Patienten die keine C-Zell-Pathologie aufwiesen. Die durch die differenzierten Grenzwerte entstehende finanzielle Mehrbelastung ist zwar deutlich, aber in Anbetracht der Ergebnisse vertretbar, so dass weiterhin eine Differenzierung angestrebt werden sollte.
Warum übt diese kurze Geschichte bis heute eine unmittelbare Faszination sowohl auf Kinder als auch auf Erwachsene aus? Warum konnte sie in den letzten 200 Jahren zu verschiedensten Zwecken eingesetzt werden? Zur Entdeckung "normaler" kindlicher Widerspenstigkeit in der Zeit aufkommender bürgerlicher Emanzipation, im Dienste einer autoritären Erziehung in der Wilhelminischen Ärea (Struwwelliese), zur Vorbereitung auf den Militärdienst während des Ersten Weltkriegs, als Symbol eines nicht bezähmbaren Revolutionärs, als sarkastische Progaganda gegen nationalsozialistische Ideologien ("Struwwelhitler") oder schließlich einer aufgeklärten "anti-autoritären" Erziehung wie im "ANTI-Struwwelpeter" von F. K. Waechter? Im Folgenden ein kurzer Versuch einer psychoanalytischen Erklärung als Ergänzung zu anderen Annäherungen : Heinrich Hoffmann ist es in den Struwwelpeter-Geschichten mit bewundernswert treffsicherer Intuition gelungen, ubiquitäre unbewusste Fantasien von Kindern, aber auch von Erwachsenen, anzusprechen und die damit assoziierten Erinnerungen an intensivste Emotionen, Ängste und Konflikte wachzurufen.
Ein deutsches Bilderbuch des 19. Jahrhunderts hat weltweiten Ruhm erlangt und bewegt auch heute noch die Gemüter: Gemeint ist »Der Struwwelpeter«, dessen ursprünglicher Titel »Lustige Geschichten und drollige Bilder für Kinder von 3 bis 6 Jahren« lautet. Verfasst wurde das Buch von dem Frankfurter Arzt, Psychiatriereformer und Gelegenheitsliteraten Heinrich Hoffmann. Dessen 200. Geburtstag gibt der Stadt Frankfurt wie auch der Goethe-Universität Gelegenheit, sich erneut mit einer überaus interessanten und vielseitigen Gestalt der Stadt-, Wissenschafts- und Kulturgeschichte auseinanderzusetzen.
Bienen sind wegen ihres Honigs beliebt und wegen ihrer Bestäubungsleistung wirtschaftlich unverzichtbar. Nicht nur in den Vereinigten Staaten nimmt das Bienensterben allerdings bisweilen dramatische Ausmaße an. Auch unsere heimischen Bienenvölker sind bedroht. Das hat eine Vielzahl von Forschungsprojekten zur Biologie der Biene und zu ihrem Schutz initiiert. Das Institut für Bienenkunde der Polytechnischen Gesellschaft und der Goethe-Universität in Oberursel untersucht in einem integrierten Forschungsansatz die kognitiven Leistungen von Bienen und wie sie durch Krankheit, Stress und Insektizidvergiftungen beeinträchtig werden.
Während des Ersten Weltkriegs sollen allein in Deutschland 28 Milliarden Feldpostbriefe zwischen Front und Heimat gewechselt worden sein. Erhalten und für die historische Forschung zugänglich ist jedoch nur ein Bruchteil dieser riesigen Menge an Ego-Dokumenten, die Aufschluss über Mentalitäten und deren Wandel in Zeiten des Krieges geben können. Einem glücklichen Zufall ist es zu verdanken, dass Historiker nun 1800 Briefe, die das Hamburger Ärzteehepaar Anna und Lorenz Treplin von 1914 bis 1918 schrieb, umfassend analysieren und somit einen Beitrag zur bürgerlichen Briefkultur leisten konnten.
Im ersten Teil dieser Arbeit wurden Lewis-Säure-katalysierte Friedel-Crafts-Alkylierungen unter Verwendung von Bismut(III)-Salzen als Katalysator untersucht. Bismut(III)-Salze haben gegenüber vielen anderen Metallsalzen den Vorteil, dass sie ungiftig, luftstabil und preiswert sind. In der Regel werden bei der Friedel-Crafts-Alkylierung überstöchiometrische Mengen einer Lewis-Säure wie AlCl3 benötigt und insbesondere Alkylchloride als Reaktionspartner eingesetzt, was eine hohe Menge unerwünschter Abfallprodukte zur Folge hat. Der Einsatz katalytischer Mengen Bi(OTf)3 und die Verwendung von Benzylalkoholen als elektrophile Reaktionspartner beheben diesen gravierenden Nachteil, da hier lediglich Wasser als Nebenprodukt gebildet wird. So konnte innerhalb der vorliegenden Arbeit zunächst eine effiziente Bi(OTf)3-katalysierte Alkylierungen von 1,3-Diketonen unter Verwendung von Benzyl- und Allylalkoholen als Elektrophile entwickelt werden. Mit lediglich 1 Mol-% Bi(OTf)3 konnten die gewünschten 3-alkylierten 1,3-Diketone in guten Ausbeuten isoliert werden. Weiterhin konnten neben Allyl- und Benzylalkoholen auch Styrene als Elektrophile genutzt werden. Unter Verwendung von 0.5 - 5 Mol-% Bi(OTf)3 konnten sowohl Arene, als auch 1,3-Dicarbonylverbindungen wie z. B. Acetylacetonat als nucleophile Reaktionspartner eingesetzt werden. Die entsprechenden 1,1-Diarylalkane und benzylierten 1,3-Dicarbonyle wurden dabei in hohen Ausbeuten erhalten. Um eine Anwendung für die zuvor entwickelten Methoden zu schaffen, wurde im weiteren Verlauf die Bismut(III)-katalysierte Benzylierung und Hydroalkylierung von 4-Hydroxycoumarinen untersucht. Die so erhaltenen Warfarinderivate sind von hohem medizinischem Nutzen, da diese Verbindungen als hoch potente Vitamin K Antagonisten eine breite Anwendung in der Thrombosevorbeugung oder als Rodentizide finden. Im zweiten Teil dieser Arbeit ging es um die Entwicklung neuer, chiraler Brønsted-Säure Katalysatoren. Die asymmetrische Brønsted-Säure Katalyse ist ein wachsendes Forschungsfeld und es konnten in den letzten Jahren viele enantioselektive Transformationen unter Verwendung chiraler BINOL-Phosphorsäurediester entwickelt werden. Bis vor kurzem waren BINOL-Phosphorsäurediester aufgrund ihres milden pH-Werts auf die Aktivierung von prochiralen Iminen beschränkt. Kürzlich wurden jedoch N-triflierte Phosphoramide als eine neue Klasse hoch potenter Brønsted-Säuren beschrieben. Während dieser Arbeit wurden zunächst verschiedene BINOL-basierte N-Triflylphosphoramide synthetisiert. Ausgehend von H8-BINOL konnte hier eine effiziente 3-Schritt Synthese dieser neuen Katalysatorklasse entwickelt werden. Dieser Syntheseweg verzichtet auf Schutzgruppen und ist daher in kürzerer Zeit und in besseren Ausbeuten durchführbar, als die zuvor beschrieben Synthesewege der ungesättigten BINOL-Phosphate oder N-Triflylphosphoramide. Strukturell wurden die auf diese Weise synthetisierten N-Triflylphosphoramide durch Röntgenstrukturanalyse, NMR und TXRF weiter untersucht und deren Aktivität gegenüber verschiedenen prochiralen Carbonylverbindungen überprüft. Hierbei wurde festgestellt, dass N-Triflylphosphoramide, im Vergleich zu BINOL-Phosphorsäurediestern, deutlich besser in der Lage sind, die asymmetrische Nazarov-Cyclisierung von Divinylketonen zu katalysieren. Die gewünschten Cyclopentenone konnten nach sehr kurzen Reaktionszeiten in hohen Ausbeuten und sehr guten Selektivitäten von bis zu 98% ee isoliert werden. Darauf aufbauend wurde die Brønsted-Säure-katalysierte Aktivierung von ungesättigten α-Ketoestern untersucht. Bei der Verwendung von N-Methylindol als Nucleophil konnten die 4-substituierten α-Ketoester unter Verwendung von 5 Mol-% eines 3,3’-silylierten-N-triflylphosphoramids in hohen Ausbeuten und sehr guten Enantioselektivitäten isoliert werden. Neben der erwarteten 1,4-Addition trat, abhängig von der gewählten Brønsted-Säure, eine Doppeladdition des Indols in 2-Position des α-Ketoesters auf. Das so erhaltene Bisindol zeigte hierbei völlig unerwartet atropisomeres Verhalten. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Bildung dieses Bisindols vermutlich über eine carbokationische Spezies verläuft und es sich somit um eine enantioselektive Sn1-artige nucleophile Substitution handelt. Darauf aufbauend wurde eine N-Triflylphosphoramid-katalysierte Alkylierung von γ-Hydroxylactamen entwickelt. Hier kommt es Brønsted-Säure-katalysiert zu der Bildung eines N-Acyliminium-Ions, welches schließlich durch Indol als Nucleophil abgefangen wird. Auf diese Weise konnten verschieden substituierte γ-Hydroxylactame in die entsprechenden Indol-substituierten Analoga in hohen Enantioselektivitäten überführt werden. Dies ist das erste Beispiel einer hoch enantioselektiven, Brønsted-Säure-katalysierten Substitution von γ-Hydroxylactamen.
This study addresses the structure-function relationships of three essential membrane proteins: Porin from Paracoccus denitrificans, Porin OmpG from Eschericia coli and BetP from Corynobacterium glutamicum using Fourier transform infrared (FT-IR) spectroscopy and Attenuated Total Reflection (ATR) techniques. The structure of porin from P. denitrificans is known for more than a decade; however, the mechanism for loss of functionality together with the monomerization was not clear. In this study we have addressed the role of lipids for the functionality of porin using FT-IR. OmpF porin was found to interact with the lipid molecules via the aromatic girdles surrounding the protein for functionality. In this study, molecular bonds and groups of the lipids were established as reporter groups probing at different depths of the bilayer in order to understand the interaction partner of the aromatic girdles of porins. Monomerization of the trimeric assembly of OmpF porin reconstituted in lipids is induced by increasing the temperature. Porin (OmpF) was found to be extremely stable: The secondary structure of the protein was unaltered up to the temperature-induced main transition, around 80-90 °C, above which it is denatured. However, the interaction of the aromatic girdle with the lipid molecules exhibited distinct changes at much lower temperature values (40 - 50°) where, according to the previous functional studies, monomerization and the loss of function occurs. The results are compared with OmpG porin from E.coli, for which the functional unit is a monomer. The aromatic girdle-lipid interaction was monitored by the tyrosine aromatic ring C=C vibrational mode, a universal marker for the protein stability and interaction. We have also found that the aromatic girdles of porins are interacting with the interfacial region of the lipid bilayer instead of lipid headgroups. Lipid-protein interaction was found to be not only essential for the structural stability, but also for the functionality of OmpF porin. We have also studied the structural properties of OmpG from E.coli. The structure of OmpG at two pH values has been resolved using X-ray crystallography and the channel has been proposed to attain different states at different pH values as closed (pH < 5.5) and open (pH >7.5). This study, using IR spectroscopy, revealed that the pH-induced opening and closing of the channel is reflected by the frequency shifts of the ? sheet structure. OmpG has more rigid ? barrel properties upon opening of the channel. IR spectral analysis revealed multiple ? sheet signals with different hydrogen bond strengths. This enabled us to monitor the formation of hydrogen bridges between the extracellular loops upon opening of the channel. The conclusion that OmpG porin having two states at different pH values was also confirmed by the three mutants where the role of the histidine pair (H231 & H261) and loop 6 has been addressed. Temperature-profiling of the wild type (WT) protein and the mutants did not show pH dependent structural stability differences in detergent solution. However, the WT protein was found to be more stable in the open form in 2D crystals than the closed form. Reconstitution into lipids has increased the transition temperature value by ~20 °C in the closed state and ~25 °C in the open state. Therefore we conclude that the open and closed state of OmpG has structural stability differences that are only revealed in the lipid environment. A comparison of the transition temperature values of OmpG WT and the mutants suggested that the hydrogen bond network among S218-H231-H261-D267, together with the formation of 12 residue-long ?-sheet contributes to the structural stability of the open channel. In the process of closing and opening of the channel, the globular structure of the protein remains mainly unchanged, while there are changes in the side chain moieties. In addition to the role of the histidine pair and the loop L6, in situ opening/closing experiments showed that the negatively charged amino acids, i.e. Asp and Glu, and Arg residues also play an active role; possibly by interacting with each other inside the pore lumen. Therefore it could be concluded that the closure of the channel at acidic pH values is not only via closing the channel entrance by loop 6, but also via changing the electric potential inside the lumen due to the different states of charged amino acids in order to effectively block the gateway. BetP from C.glutamicum attains an active and inactive state in order to adjust its glycine betaine uptake rate to the osmotic conditions that the cell encounters. The structure of BetP is not yet available. The WT protein exhibited structural differences in the presence of excess K+, which is one of the activation conditions. In 2D crystals, increasing the ionic strength to 700 mM K+ was shown to induce changes in the ?-helical moiety with contributions from the ester groups and one Tyr residue using ATR-FTIR. An increase in ionic strength to 220 mM K+ was found to be the threshold value of potassium concentration ([K+]) where the protein exhibits structural alterations in detergent solution. The determined [K+] values are in good agreement with the previous functional studies. However, there are differences in the activation profile of BetP in 2D crystals and in detergent solution, which points out that the lipids are involved in the conformational transition from the inactive to the active state and their absence can lead to different structural properties. BetP WT was found to have ~65% alpha-helix, ~25% random coil and ~10% turn structure in detergent solution. In the presence of excess K+, the WT protein is found to adapt more unordered structure. Secondary structure analysis of the mutants revealed that both the N- and C-terminus are in ?-helical conformation. Reconstitution of WT protein in 2D crystals increased the main transition (denaturation) temperature value from ~62 °C to ~85 °C, a clear indication that the protein is more stable in lipid environment. Temperature-profiling of the two forms of the WT protein revealed that the structural breakdown is preceeded by monomerization of the trimeric assembly. Comparing the two forms of the WT protein and the mutant BetA, we conclude that the oligomeric status is stabilized via the interactions among hydrophilic regions involving the N terminus. H/D exchange and activation with excess K+ in D2O-buffer revealed that activation of the protein involves the interaction of Arg and Asp/Glu residues in the cytoplasmic region of the protein. BetP WT and the two mutants tested, i.e. BetA and BetP?C45, showed differences in protein packing upon activation. The WT protein and BetP?C45 mutant also show changes in the hydrogen bonding properties of turns. Since BetA does not show such a property in activation, we conclude that the N-terminus interacts with the loops in the inactive state via the interaction of charged amino acids for the WT protein and that this interaction is altered during the activation. It could be argued that the protein packing is affected via the changes in turns upon activation. We also have found experimental evidence that one Tyr residue has different orientations in the active and inactive state of BetP. Based on the previous functional studies, it could be one of the five Tyr residues in the cytoplasmic region of the protein (in loop 3, 6, 7 or C-terminus). The mutant BetP?C45, on the other hand, showed fewer differences between the active and inactive state conditions and based on the H/D exchange rates, the mutant shows the properties of an active WT protein, proving that the C-terminal truncation impairs the conformational transition between the active and inactive states.
Chromosomale Aberrationen des humanen MLL Gens (Mixed Lineage Leukemia) sind mit der Entstehung von akuten Leukämien assoziiert. 5-10% aller akuten myeloischen und lymphatischen Leukämien beruhen auf einer Translokation des MLL Gens mit einem von mehr als 50 bekannten Partnergenen. Die reziproke Translokation t(4;11), die zur Entstehung der zwei Fusionsgene MLL/AF4 und AF4/MLL führt, stellt die häufigste genetische Veränderung des MLL Gens dar und prägt sich in Form einer akuten lymphatischen Leukämie aus. Besonders häufig sind von dieser Erkrankung Kleinkinder und Patienten mit einer Sekundärleukämie betroffen. Aufgrund einer ungewöhnlich hohen Resistenz der leukämischen Blasten gegenüber gängigen Therapie-Protokollen ist diese Erkrankung mit einer schlechten Prognose verbunden. Die beiden erzeugten Fusionsgene der t(4;11) werden als Fusionsproteine MLL/AF4 (der11) und AF4/MLL (der4) exprimiert. Transduktionsexperimente verschiedener MLL Translokationen zeigten, dass in vielen Fällen das jeweilige der11 Fusionsprotein (MLL_N/Translokationspartner) starkes onkogenes Potential besitzt und daher vermutlich ursächlich für die Transformation der betroffenen Zellen ist. Im Fall der Translokation t(4;11) hingegen, konnte für das der11 Fusionsprotein MLL/AF4 nur sehr schwaches onkogenes Potential nachgewiesen werden, während das der4 AF4/MLL Fusionsprotein sich als potentes Onkoprotein herausstellte. Untersuchungen zur Aufklärung des pathologischen Mechanismus des AF4/MLL Fusionsproteins zeigten, dass es, analog zum MLL Wildtyp Protein, einer Prozessierung durch die Taspase 1 unterliegt. Desweiteren ist bekannt, dass die gebildeten Proteinfragmente, der4_N und der4_C (MLL_C), über intramolekulare Interaktionsdomänen des MLL Proteins, in der Lage sind miteinander zu komplexieren. In der unprozessierten Form wird das Fusionsprotein über einen Bereich des AF4 Proteins unter Einsatz der E3-Ligasen SIAH 1/2 dem proteasomalen Abbau zugeführt. Nach der Proteolyse und Komplexbildung findet weiterhin eine Erkennung durch die SIAH Proteine statt, jedoch erfolgt keine Degradation mehr. Auf diese Weise kommt es zur Akkumulation des Komplexes, was letztendlich zur Transformation der betroffenen Zellen führt. Eine Möglichkeit dem onkogenen Charakter des AF4/MLL Fusionsproteins entgegen zu wirken, besteht in der Inhibition der Interaktion der zwei Proteinfragmente der4_N und der4_C (=MLL_C). Für eine mögliche Inhibition stellt die Kenntnis der minimalen Kontaktdomäne des MLL Proteins (und damit gleichermaßen des AF4/MLL Proteins) eine Grundvoraussetzung dar. Die grundlegende Aufgabe der vorliegenden Arbeit bestand daher in der Bestimmung des minimalen intramolekularen Interaktionsinterface. Zu diesem Zweck wurden Interaktionsanalysen verschiedener C-terminaler und N-terminaler MLL Proteinfragmente unter Verwendung des bakteriellen Zwei-Hybrid-Systems sowie eines zellbasierten Protein-Translokation-Biosensor-Systems durchgeführt. Dabei ist es gelungen, die Größe der minimalen Interaktionsdomänen von den bis heute publizierten >150 Aminosäuren auf 58 Aminosäuren im N-terminalen Proteinfragment (FYRN_A3) bzw. 56 Aminosäuren im C-terminalen MLL Fragment (FYRC_B3) einzugrenzen. Eine weitere Verkleinerung führte zu einem Stabilitätsverlust der Interaktion. Eine ungewöhnliche Akkumulation einiger C-terminaler MLL Fragmente, die während der Interaktionsstudien beobachtet wurde, führte zu der Hypothese, dass die generierten Fragmente mit dem zellulären Wildtyp MLL interagieren und möglicherweise als Inhibitor der intramolekularen Interaktion agieren können. Zusätzlich wurde bei diesen Transfektionen eine abnorm hohe Anzahl abgestorbener Zellen festgestellt. Dies wäre damit zu erklären, dass das zelluläre MLL, durch Interaktion mit dem kleinen MLL Fragment, nicht mehr in der Lage ist, seinen natürlichen Funktionen nachzukommen. Der Nachweis der Interaktion des minimierten C-terminalen MLL Proteinfragments FYRC_B3 mit den full length Proteinen MLL sowie AF4/MLL konnte über Co-Immunopräzipitationsversuche erbracht werden. Durchflusscytometrische Analysen transfizierter und Propidiumiodid gefärbter HeLa Zellen sowie t(4;11)-positiver SEM Zellen zeigten eindeutig letale Effekte einiger FYRC-Fragmente auf. Anhand dieser Daten kann postuliert werden, dass die Fragmente FYRB_B3 und FYRC_B1 durch Interaktion mit MLL_N bzw. der4_N die Interaktion der nativen Proteinfragmente MLL_N/der4_N mit MLL_C verhindern und dies in der Folge zum Absterben der Zellen führt. Die Tatsache, dass diese Fragmente einen solch deutlichen Effekt auf die sehr therapieresistenten SEM Zellen haben, zeigt, dass die Inhibierung der intramolekularen Proteininteraktion einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz für Leukämien mit einer Translokation t(4;11) darstellt.
The characterization of microscopic properties in correlated low-dimensional materials is a challenging problem due to the effects of dimensionality and the interplay between the many different lattice and electronic degrees of freedom. Competition between these factors gives rise to interesting and exotic magnetic phenomena. An understanding of how these phenomena are driven by these degrees of freedom can be used for rational design of new materials, to control and manipulate these degrees of freedom in order to obtain desired properties. In this work, we study these effects in materials with small exchange interaction between the magnetic ions such as metal-organic and inorganic dilute compounds. We overcome the dfficulties in studying these kind of materials by combining classical and quantum mechanical ab initio methods and many-body theory methods in an effective theoretical approach. To treat metal-organic compounds we elaborate a novel two-step methodology which allows one to include quantum effects while reducing the computational cost. We show that our approach is an effective procedure, leading at each step, to additional insights into the essential features of the phenomena and materials under study. Our investigation is divided into two parts, the first one concerning the exploration of the fundamental physical properties of novel Cu(II) hydroquinone-based compounds. We have studied two representatives of this family, a polymeric system Cu(II)-2,5-bis(pyrazol-1-yl)-1,4-dihydroxybenzene (CuCCP) and a coupled system Cu2S2F6N8O12 (TK91). The second part concerns the study of magnetic phenomena associated with the interplay between different energy scales and dimensionality in zero-, one- and two-dimensional compounds. In the zero-dimensional case, we have performed a comprehensive study of Cu4OCl6L4 with L=diallylcyanamide=NC-N-(CH2-CH=CH2)2 (Cu4OCl6daca4). Interpretations of the magnetic properties for this tetrameric compound have been controversial and inconsistent. From our studies, we conclude that the common models usually applied to this and other representatives in the same family of cluster systems fail to provide a consistent description of their low temperature magnetic properties and we thus postulate that in such systems it is necessary to take into account quantum fluctuations due to possible frustrated behavior. In the one-dimensional case, we studied polymeric Fe(II)-triazole compounds, which are of special relevance due to the possibility of inducing a spin transition between low and high spin state by applying a external perturbation. A long standing problem has been a satisfactory microscopic explanation of this large cooperative phenomenon. A lack of X-ray data has been one mitigating reason for the absence of microscopic studies. In this work, we present a novel approach to the understanding of the microscopic mechanism of spin crossover in such systems and show that in these kind of compounds magnetic exchange between high spin Fe(II) centers plays an important role. The correct description of the underlying physics in many materials is often hindered by the presence of anisotropies. To illustrate this difficulty, we have studied a two dimensional dilute compound K2V3O8 which exhibits an unusual spin reorientation effect when applying magnetic fields. While this effect can be understood when considering anisotropies in the system, it is not sufficient to reproduce experimental observations. Based on our studies of the electronic and magnetic properties in this system, we predict an extra exchange interaction and the presence of an additional magnetic moment at the non-magnetic V site. This sheds a new light into the controversial recent experimental data for the magnetic properties of this material.
Die vorliegende Arbeit setzt sich mit Béla Balázs‘ Monographie Der sichtbare Mensch oder die Kultur des Films von 1924 auseinander, seinem ersten von insgesamt vier filmtheoretischen Büchern. Der aus Ungarn stammende Balázs (1884-1949) legt 1924 seine Erfahrungen, Beobachtungen und Reflexionen über das narrative Stummfilmkino vor, die er als Kinogänger, Drehbuchschreiber und Filmkritiker im Wiener Exil gesammelt hat.
Wer unseren Planeten erforschen will, muss sich auf die Socken machen. Forschungsreisen gehören für fast alle Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, die in diesem Heft Ergebnisse ihrer Arbeit präsentieren, selbstverständlich zum Beruf. Dass sie dabei natürlich neben rein forschungsbezogenen auch ganz persönliche Erfahrungen machen, bereichert ihr Leben. Und sie haben wunderbare kleine Geschichten zu erzählen, die wir unseren Lesern nicht vorenthalten wollen. ...
Prädiktoren der Remission bei Patienten mit Morbus Basedow : eine Verlaufsbeobachtung über 30 Monate
(2008)
Eine Verringerung der Schilddrüsenantikörper, besonders des TSH- Rezeptor- Antikörpers, ist ein Marker für die Voraussagbarkeit einer Remission des Morbus Basedow. Auffallend ist, dass es nicht detektierbare TSH- Level in unbehandelten, sich in Remission befindlichen Patienten gibt. Die klinische Verwertbarkeit dieses Befundes ist jedoch noch nicht hinreichend untersucht. 88 Patienten mit Morbus Basedow wurden im Mittel über einen Zeitraum von dreizig Monaten beobachtet. Zu sieben verschieden Zeitpunkten wurden TSH, fT3, fT4 und die thyroidalen Antikörper gemessen. Drei dieser Zeitpunkte wurden genauer untersucht, eingeteilt in einen Anfangszeitpunkt, einen mittleren Zeitpunkt und einen Endzeitpunkt. Im zuletzt gemessenen Zeitpunkt waren 77 % der Patienten in Remission. In der Gruppe die wir nach thyreostatischer Therapie beobachteten, waren 86 % der Patienten in Remission, in der Gruppe mit L-Thyroxin behandelten Patienten wiesen 80 % der Patienten eine Remission auf. Von den Patienten, die wir unter laufender medikamentöser Therapie untersuchten, hatten 62 % eine Remission. Zu diesem Zeitpunkt bekamen die Patienten, die sich in der Gruppe nach medikamentöser Therapie befanden, im Schnitt für 12 – 18 Monate thyreostatische Medikamente. Patienten, die unter thyreostatischer Medaktion standen, erhielten im Schnitt für 12 – 24 Monate Thyrostatika. Patienten, die nun mit L-T4 behandelt werden, erhielten im Schnitt für 12 - 24 Monate vorab medikamentöse Therapie. Durchschnittliche TSH Werte bei Patienten ohne Therapie sind 1.211 mU/ml (±0.900), bei Patienten, die L-T4 erhielten, 2,255 mU/ml (±3,404) und in Patienten mit antithyroiden Medikamenten 1,695 mU/ml (±2,575). TSH- Level in der Gruppe der unbehandelten Patienten waren signifikant niedriger (p<0.05) als in den Patientengruppen, die Levothyroxin oder medikamentöse Therapie erhielten. TRAK waren signifikant niedriger in der Gruppe der Patienten nach thyreostatischer Therapie (durchschnittlich 1.64±1.55 U/l) als in der mit L-T4 behandelten Gruppe (durchschnittlich 3.578 ±6.428 U/l) oder in der antithyroidalen Gruppe (durchschnittlich 2.758 ±2.741U/l). TRAK war bei allen Patienten, die in Remission blieben, deutlich verringert. Die Patienten, die ein Rezidiv hatten, wiesen im Schnitt weiterhin einen deutlich erhöhten TRAK – Level auf. Anders als in anderen Studien observierten wir nur einen weiblichen Patienten mit undetektierbaren TSH- Level in klinischer und biochemischer Remission. Diese Patientin hatte durchgehend nicht detektierbare TRAK- Spiegel. Der sinkende TRAK während der Behandlung und auch im weiteren Verlauf scheint ein glaubwürdiger Vorhersagewert für eine Remission des Morbus Basedow zu sein. Bei unseren untersuchten Patienten in Remission stellten wir keine bedeutsame Zahl mit nicht nachweisbarem TSH- Level fest. TSH stellt keinen prädiktiven Wert für die Prognose dar. Die Höhe des TRAK – Wertes ist dagegen prognostisch verwertbar.