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In dieser Arbeit werden die Antidepressiva der neueren Generation im Hinblick auf ihre Relevanz für den Straßenverkehr untersucht. Die Notwendigkeit der Arbeit ergab sich dadurch, dass trotz der relativ guten Verträglichkeit der neuen Antidepressiva wenig Wissen über ihre mögliche Beeinflussung der Fahrtüchtigkeit von Verkehrsteilnehmern vorhanden ist. Der rechtsmedizinische Gutachter wird bei Verkehrsdelikten jedoch aufgefordert, den möglichen Einfluß von Medikamenten auf die Fahrtüchtigkeit aufgrund wissenschaftlicher Fakten darzulegen. Seine Beurteilung hat wesentliche strafrechtliche und versicherungsrechtliche Konsequenzen. Die juristischen Voraussetzungen für die Teilnahme am Straßenverkehr und die Anforderungen an die Verkehrsteilnehmer in der heutigen Verkehrssituation werden in der Einleitung der Arbeit erörtert. Die Problemstellung beinhaltet nicht nur die Darlegung der komplexen, von vielen Komponenten abhängigen Beurteilungslage der sachverständigen Rechtsmediziner, sondern auch die Beschreibung der vielfältigen kognitiven und psychomotorischen Leistungsanforderungen an die Kraftfahrer. Hinzu kommt die schwierige, aber geforderte, Selbstbeurteilung der Fahrtüchtigkeit durch die Verkehrsteilnehmer, die in einer eigenen Befragung von 100 Patienten untersucht und erörtert wurde. Die angeführte Routineerhebung des Instituts für forensische Toxikologie der Universität Frankfurt gibt Auskunft über die Häufigkeit des Vorkommens und über die Blutkonzentrationen von neuen Antidepressiva. Die grundsätzliche Wirkungsweise der einzelnen Antidepressiva wurde beschrieben. Diese werden in 4 große Gruppen mit verschiedenen biochemischen Reaktionen unterteilt: SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), SNARI (Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer), SNRI (Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) und NASSA (Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva). Die einzelnen Medikamente dieser Gruppen werden detailliert nach folgenden Kriterien untersucht: der biochemischen Wirkung, mit ihren möglichen verkehrsrelevanten Nebenwirkungen, ihren Interaktionen mit anderen Medikamenten und nach ihrer Bearbeitung in Studien zur Verkehrsrelevanz in der neueren internationalen wissenschaftlichen Literatur. In der eigenen Erhebung wird der Frage nach den Nebenwirkungen der Antidepressiva in der Praxis und und der Frage der Selbstbeurteilung der Patienten über ihre Fahrtüchtigkeit nachgegangen. Die aufgezeigte Routine des Instituts für forensische Toxikologie gibt über die bei Blutkontrollen gefundenen Präparate und deren Blutspiegel Auskunft. Bei den neueren Antidepressiva mit Aunahme von dem NASSA Mirtazapin wird von den Pharmafirmen angegeben, dass sie die Fahrtüchtigkeit in der Regel nicht beeinflussen. (Ausnahmen behalten sich die Pharmafirmen immer vor). In Tests wurde jedoch durchaus bei den SSRIs Citalopram, Fluoxetin und Paroxetin eine Beeinträchtigung der Langzeitvigilanz und des Gedächtnisses gefunden, die auf die serotonerge Stimulation zurückzuführen sind. Ob hierdurch in der realen Fahrsituation die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt ist oder Defizite kompensiert werden können, ist eine offene Frage. In der eigenen Untersuchung wurde hierzu festgestellt, dass Patienten durchaus über fraglich verkehrsrelevante Nebenwirkungen klagten, aber der Meinung waren, ihre Fahrtüchtigkeit sei nicht beeinträchtigt, weswegen sie sich ans Steuer setzten. Es zeigte sich, dass es nur wenige Studien gibt, die die einzelnen Medikamente in Bezug auf ihre Verkehrsrelevanz testeten. Es wurden überwiegend die kognitiven und psychomotorischen Leistungen unter Einnahme der Medikamente durch computergestützte Tests untersucht. Es gibt noch keine Studien von Antidepressiva an einem Fahrsimulator mit Einspielung von möglichen akuten Ereignissen im Straßenverkehr. Der Fahrtest auf der Strasse, bei dem die laterale Abweichung von einer Ideallinie gemessen wird, korreliert nicht mit den Studiotests. Auch korreliert eine subjektiv empfundene Müdigkeit nicht mit den computergestützten Tests. Die Aussagen über die Fahrtüchtigkeit unter Medikamenten werden überwiegend nach den Testergebnissen über kognitive und psychomotorische Beeinflussungen durch die Medikamente getroffen. Alle diese Tests sind nicht sensitiv genug, um die reale Situation im Straßenverkehr zu erfassen, geben jedoch Hinweise auf die Wirkungsweise der Medikamente. Daraus ist die äußerst schwierige Situation für den begutachtenden Sachverständigen zu erkennen. Es gibt keine generellen Grenzwerte der Blutkonzentrationen der verschiednen Medikamente, bei denen, wie bei Alkohol, eine Fahruntüchtigkeit vorliegt. Die Einzelfallbeurteilung ist unumgänglich. Hierbei müssen diverse personenbezogenen Faktoren, die für die Teilnahme im Straßenverkehr wichtig sind, erfasst werden. In der Diskussion werden diese Faktoren erörtert und aufgelistet. Diese müssen in Beziehung gesetzt werden zu den möglichen Nebenwirkungen der Medikamente. Andererseits muß auch berücksichtigt werden, dass durch die Medikamente eine Fahrtüchtigkeit wiederhergestellt werden kann, die durch die Grunderkrankung infrage gestellt war. Diese Arbeit soll dem Rechtsmediziner wissenschaftlich fundierte Fakten liefern, die er für eine Begutachtung verwerten kann.
Macrophages show a remarkable functional plasticity, which enables them to change their phenotype in response to environmental signals. They are key players during infection by initiating inflammation through the release of proinflammatory mediators. Furthermore, macrophages contribute to the resolution of inflammation by phagocytosis of apoptotic granulocytes. Phagocytosis of apoptotic cells (AC) induces an anti-inflammatory phenotype in macrophages and protects them against apoptosis. However, mechanistic details provoking these phenotype alterations are incompletely understood. Therefore, the aim of my Ph.D. thesis was to investigate the molecular basis of anti-inflammatory macrophage polarization. In the first part of my studies, I investigated the expression of heme oxygenase (HO)-1 in macrophages following treatment with supernatants from AC. HO-1 catalyzes the first and rate-limiting step of heme degradation and potentially bears anti-inflammatory as well as anti-apoptotic potential. I was able to show biphasic upregulation of HO-1 by AC supernatants. The first phase of HO-1 induction at 6 h required activation of p38 MAPK and was accomplished by the bioactive lipid sphingosine-1-phosphate (S1P) engaging S1P receptor 1 (S1P1). However, the second wave of HO-1 induction at 24 h was attributed to autocrine signaling of vascular endothelial growth factor (VEGF) A, whose expression was facilitated by S1P. The release of VEGFA from macrophages was STAT1-dependent, whereas VEGFA itself acted on the macrophage HO-1 promoter via STAT1/STAT3 heterodimer binding. Knockdown of HO-1 revealed its relevance in promoting enhanced expression of the anti-apoptotic proteins B cell leukemia/lymphoma-2 (Bcl-2) and B cell leukaemia/lymphoma-x long (Bcl-XL), as well as the anti-inflammatory adenosine receptor A2A. MHC II and indoleamine 2,3-dioxygenase expression were also affected by ACsupernanatants, but were not HO-1 dependent. Unexpectedly, S1P1 was also upregulated following treatment with AC supernatants. Thus, I considered whether S1P1 induction could specifically be mediated by alternative macrophage activating factors. The expression of S1P1 was enhanced in the presence of the alternative activation stimuli IL-4 as well as IL-10, whereas it was unchanged following incubations with LPS, interferon-g or S1P. My next aim was to investigate the expression of the different S1P receptor isoforms in macrophages following treatment with supernatants form AC. While the expressions of S1P1 as well as S1P3 were induced by exposure to supernatants from AC, S1P2 expression was unaffected. As S1P1/3 and S1P2 are conflictively involved in the regulation of cell migration, I asked for a correlation between increased S1P receptor expression and enhanced migration rate. Indeed, macrophages showed enhanced motility following treatment with supernatants form AC, which was inhibited in S1P1 knockout macrophages. In summary, my findings indicate that HO-1, which is induced by AC-derived S1P, is critically involved in macrophage polarization towards an alternatively activated macrophage phenotype. S1P1 seems to represent a central checkpoint during macrophage activation. On the one hand, S1P1 is induced by supernatants form AC and promotes migration of macrophages. On the other hand, it mediates the induction of HO-1, which is accompanied by antiinflammatory as well as anti-apoptotic signaling. Furthermore, my studies provide evidence that upregulation of HO-1 and S1P1 in macrophages may contribute to the resolution of inflammation by establishing an anti-inflammatory macrophage phenotype and provoking macrophage migration along the vascular S1P gradient out of an inflammatory environment into the lymph.
Einführung: Den Hauptgrund für das mittel- und langfristige Versagen von Kunststoff-Prothesenshunts stellt die zunehmende Stenosierung im Bereich der venösen Anastomose dar. Das Problem besteht in der Anpassung der Vene an die unphysiologische Dauerbelastung durch die Arterialisierung mit der Folge einer erhöhten transmuralen Spannung, einem erhöhten endothelialen "shear stress" und daraus resultierender Intimahyperplasie. Zielsetzung: Vergleich der kumulativen Offenheitsraten von carbonisierten ePTFE (expended polytetrafluoroethylene) Gefäßprothesen MIT versus OHNE Cuff-Anastomose als Hämodialyseshunt bei terminal niereninsuffizienten Dialysepatienten. Die Modelle unterscheiden sich lediglich durch den, ursprünglich von Scholz H handgefertigten, Patch an der Venaflo™-Prothese am Übergang vom Shunt zur venösen Anastomose. (Hersteller: Fa. BARD PERIPHERAL VASCULAR). Die Cuff-Anastomose soll die Hämodynamik im Bereich des venösen Abflusses günstig beeinflussen, so dass es zu einer Reduktion der Stenoserate kommt. Material und Methodik: Die DIVA-Studie war prospektiv, randomisiert und multizentrisch nicht doppelblind angelegt; hierfür wurden 418 Patienten (m:139, w:228) im Alter von 64,5 + 13,26 Jahre, über einen 24 monatigen Zeitraum hinsichtlich der Primären und Sekundären Offenheitsrate beobachtet. Die Studie wurde regelrecht durchgeführt, d.h. nur studiengerechte Prothesen wurden verwandt, die Ein- und Ausschlusskriterien wurden strikt eingehalten, die „lost to follow-up-Rate“ war nicht höher als zuvor erwartet (25% pro Jahr). Die von den Prüfzentren übermittelten Daten wurden durch den Monitor auf deren Plausibilität geprüft. Nach ITT (intention-to-treat) – Analyse verblieben von 359 Patienten (Standard:173, Venaflo™: 186) validen Ergebnisse, verteilt auf 19 Studienzentren. Die Rekrutierung erfolgte randomisiert. Um ein möglichst homogenes Kollektiv zu erhalten, müssen verschiedene Ein- und Ausschlusskriterien, wie eine terminale dialysepflichtige Niereninsuffizienz, der Durchmesser der drainierenden Vene und zuführenden Arterie, eine dauerhafte Hyper- bzw. Hypotonie, Antikoagulantientherapie und weitere, beachtet werden. Zwischen den Behandlungsgruppen besteht kein wesentlicher Unterschied in Hinsicht auf die demographischen Daten, die vorausgegangenen Nierenerkrankung oder die nachfolgenden Dialysebehandlungen. Als Endpunkte unterscheidet man Primäre und Sekundäre Offenheitsraten, die sich im jeweiligen Wiederherstellungseingriff wie Thrombektomie, Korrektur der venösen Anastomose oder gar vollständiger Shuntneuanlage unterscheiden. Zulässige Formen der Shuntanlage sind der Unterarm-Loopshunt, Oberarm(OA)-Loopshunt, OA-Straight und OA-Curvedshunt. Es stehen 6- und 7mm-Modelle zur Verfügung. Ergebnisse: Ungeachtet der Shuntform, des Implantationsorts und des Durchmessers, zeigt die Venaflo™-Gefäßprothese stets bessere Offenheitsraten. Primäre Offenheit (ITT) nach zwei Jahren - Venaflo™: 54,1% , Standard: 48,9% (p=0,348), Sekundäre Offenheit - Venaflo™: 70,7%, Standard: 63,1% (p=0,112). Zudem haben der Durchmesser von 7mm, sowie die Straightshunts einen positiven Effekt gezeigt. Die intra- und perioperative Komplikationsrate ist nahezu gleichverteilt. So gab es beispielsweise 4 Sofortverschlüsse in der Standard-Gruppe und 5 in der Venaflo™-Gruppe. Beträchtlich hingegen ist der Unterschied bei Studienende. Die Venaflo™-Gruppe hat deutlich mehr reguläre Studienabschlüsse (Standard:58, Venaflo™:75), weniger Shuntneuanlagen (Standard:16, Venaflo™: 14) und weniger Prothesenverlängerungen (Standard: 27, Venaflo: 13) zu verzeichnen. Schlussfolgerung: Die Venaflo™-Cuff-Prothese belegt im klinischen Einsatz den positiven Einfluss der bulbusförmig konfigurierten venösen Anastomose. Die durchschnittliche Funktionsdauer kann durch den Einsatz einer ePTFE-Prothese MIT Patch deutlich verlängert werden. Für den betroffenen Patienten bedeutet dies ein Zugewinn an Lebensqualität durch eine Verlängerung des interventionsfreien Zeitraums um mehrere Monate.
Ziel der vorliegenden, multizentrischen Studie war es, das Standardtherapieschema Mitoxantron-Chlorambucil-Prednison (MCP) mit der neueren Kombination Cladribin (2-CdA)-Mitoxantron (CdM) bezüglich Ansprechraten, Überlebensraten und Toxizität als firstline-Therapie bei Patienten mit niedrigmalignem Non-Hodgkin Lymphom zu vergleichen. Es wurden insgesamt 178 Patienten in die Studie aufgenommen, 92 wurden zu CdM randomisiert und 86 zu MCP. Es gab 15 Dropouts. Histologisch hatten 84 Patienten ein follikuläres Lymphom, 37 hatten ein Mantelzelllymphom, 28 ein Immunozytom und 14 ein Marginalzonenlymphom. Die Patienten bekamen bis zu sechs Therapiezyklen. Im Arm CdM wurden an den Tagen 1-3 5 mg/m² Cladribin als Infusion verabreicht, sowie an Tag 1+2 8 mg/m² Mitoxantron als i. v. Bolus. Die Patienten die dem Arm MCP zugeordnet waren bekamen an den Tagen 1–5 3x 3mg/m² Chlorambucil per os, sowie einmal täglich 25 mg/m² Prednison per os. An Tag 1+2 wurde außerdem 8 mg/m² Mitoxantron als i. v. Bolus verabreicht. Auf die Therapie mit MCP sprachen insgesamt 81 % der Patienten an (CR 24,1 %, PR 57 %). Die Therapie mit CdM hatte eine Remissionsrate von 85,7 % (CR 34,5 %, PR 51,2 %). Die Unterschiede waren nicht signifikant. Der Median des overall survival (OS) konnte nicht erreicht werden, in Arm CdM lag das OS nach 77 Monaten bei 64 %, im Arm MCP lag es nach 71 Monaten bei 51 %. Der Median des event-free survival lag bei MCP bei 20 Monaten und unter CdM bei 21 Monaten. Der Median des progression-free survival betrug 26 Monate bei MCP und 27 Monate bei CdM Keiner dieser Unterschiede war signifikant. Nicht-hämatologischen Nebenwirkungen gaben nur wenige Patienten an, diese waren hauptsächlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Alopezie. Häufigste hämatologische Nebenwirkung war eine Leukozytopenie. Bei CdM kam es in 81,7 % der Zyklen zu einer Leukozytopenie WHO Grad 3 oder 4, bei MCP in 64,1 % der Zyklen. Die Ergebnisse zeigen, dass CdM gegenüber MCP keine Vorteile aufweist, jedoch auch keine Nachteile hat. Die evtl. bessere Wirkung bei Mantelzelllymphomen lässt sich Aufgrund der nicht-repräsentativen Größe dieser Gruppe nur vermuten.
HINTERGRUND: Ein Großteil der anästhesiologischen Dienstleistung wird vom Patienten häufig nicht wahrgenommen. Dem anästhesiologischen Aufklärungsgespräch kommt daher zur Evaluation der wahrgenommenen Dienstleistungsqualität und der damit verbundenen Reputation des Faches in der Öffentlichkeit eine große Bedeutung zu. Abseits vom medikolegalen Mindeststandard bietet das Aufklärungsgespräch zahlreiche inhaltliche sowie organisatorische Gestaltungsmöglichkeiten. Ziel dieser prospektiven Patientenbefragung war es, im Rahmen des DIN EN ISO 9001:2000 konformen QM-Systems, die Erwartungen der Patienten an das anästhesiologische Aufklärungsgespräch in Hinblick auf die organisatorischen Rahmenbedingungen und inhaltlichen Schwerpunkte zu evaluieren. MATERIAL UND METHODEN: In einer repräsentativen Umfrage wurden 429 Patientinnen und Patienten der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie (KAIS) der Goethe-Universität Frankfurt am Main wurden vor Durchführung des Aufklärungsgespräches in einer anonymisierten schriftlichen Befragung hinsichtlich ihrer persönlichen Angsteinschätzung und zu ihren Erwartungen zu dem Aufklärungsgespräch befragt. Inhalt des Fragebogens waren neben organisatorischen Rahmenbedingungen auch inhaltliche Aspekte wie aufklärungspflichtige Risiken. Anhand einer 4stufigen Likert-Skala konnten die Patienten den von ihnen gewünschten Umfang der Aufklärung einstufen. ERGEBNISSE: Aufgrund der Erwartungen der Patienten konnten im organisatorischen Bereich Verbesserungspotetiale detektiert und realisiert werden. So wünscht die Mehrheit der Patienten (57%) das der konkrete Zeitpunkt des Gespräches bekannt ist. Essentielle Anforderungen sind weiterhin, dass der prämedizierende Anästhesist vor allem kompetent und freundlich ist und sich Zeit nehmen kann für das Gespräch. Hinsichtlich der aufklärungspflichtigen Risiken gaben zwischen 53,5% und 70,3% der befragten Patienten an, eine umfassende bzw. bis ins Detail gehende Aufklärung zu erwarten, wobei hier die subjektiv angegebene Angst vor der Anästhesie positiv mit dem gewünschten Umfang des Aufklärungsgespräches (rho 0,44-0,53) korreliert. SCHLUSSFOLGERUNG: Die Ergebnisse der Befragung fanden Eingang in die Gestaltung des Personalplans der Klinik. Sowohl die quantitative als auch qualitative Besetzung der Prämedikationsambulanz wurde optimiert, so dass die Gesprächszeit des Patienten mit dem Arzt insgesamt erhöht werden konnte. Patienten der KAIS mit subjektiv angegebener Angst vor der Narkose haben in der Mehrzahl der Fälle ein erhöhtes Informationsbedürfnis. Dies sollte von den gesprächsführenden ärztlichen Mitarbeitern bei der Durchführung des Gespräches berücksichtigt und im Gespräch ggf. aktiv nachgefragt werden.
In vorliegender Arbeit wurde eine Methode beschrieben, mit der an einem Patientenkollektiv nach dem Vorhandensein von Genvarianten im PC-Gen gesucht wurde. Das PC ist eine Serin-Protease, ihr Hauptbildungsort ist die Leber. Ein Defekt im Gen des PC erhöht das Risiko für die Manifestation thrombotischer Ereignisse. Die in einer Datenbank von 1995 zusammengefassten Mutationen sprechen für die Heterogenität des PC-Gens. Für die Untersuchung wurde aus Leukozyten gewonnene, genomische DNA verwendet. Anschließend erfolgte die Amplifizierung mittels PCR-Techniken und direkter Sequenzierung in einem Sequenzierautomaten. Die Amplifizierung des Gens erfasst Bereiche der Promotor-Region (Exon 1) sowie die kodierenden Exone 2-9 mit den flankierenden Intron-Grenzen. Insgesamt erhält man 8 PCR-Amplifikate, wobei die Exons 4 und 5 zusammen in einem Ansatz amplifiziert und sequenziert wurden. Die Amplifizierung der Exons wurde mit bereits beschriebenen Primerpaaren als auch mit eigenen Primerpaaren durchgeführt. Die PCR-Bedingungen wurden auf die im Labor zur Verfügung stehende Apparaturen etabliert. Die Sequenzierung konnte auf zwei Sequenzierautomaten der Firma PE Applied Biosystems etabliert werden (ABI 373A und ABI PRISM 310). Die Ergebnisse der Sequenzanalyse wurden mit der PC-Sequenz von Foster et al. sowie der Mutations-Datenbank von 1995 ausgewertet. Sowohl in dem zehnköpfigen Kontrollkollektiv, als auch in dem Patientenkollektiv, konnten Sequenzpolymorphismen in den Introns und Exons nachgewiesen werden. In der Kontrollgruppe konnten keine Mutationen nachgewiesen werden. Die Auswertung der Patientengruppe erbrachte bei 11 der 33 untersuchten Patienten sechs unterschiedliche Mutationen. Alle Mutationen waren vom Typ einer Missense-Mutation. Fünf der sechs Mutationen lagen im Exon 9, welches auch das größte der insgesamt 9 Exons des PC-Gens darstellt. Eine Mutation konnte im Exon 4 nachgewiesen werden. Die Mutationen A2987G (Asp46Asn) sowie T8743C (Met343Thr) konnten in ihrer heterozygoten Form, erstmalig als mit einem Typ I Mangel assoziierte neue Mutationen, beschrieben werden. Die mit einem Typ II- Mangel assoziierte Mutation D8554G (Asp280Gly) konnte ebenfalls erstmalig beschrieben werden. Alle detektierten Mutationen waren vom Typ einer Missense-Mutation. Fünf der sechs Mutationen wurden in der heterozygoten Form detektiert. Die Typ I-Mutation T8689G (Val325Ala) konnte als einzige in der homozygoten Form dargestellt werden. Die Sequenzierung des humanen PC-Gens ist eine aufwändige Methode und zum Screening von Patientenproben nicht geeignet. Ihr Einsatz ist als Ergänzung zu den gängigen Labormethoden zu sehen, die jedoch mit Störfaktoren und falschen Werten bei oraler Kumarintherapie, behaftet sind. Für Patienten mit im Normbereich oder knapp unterhalb des Normbereiches liegenden PC-Aktivitäten, können so durch Zuhilfenahme molekularbiologischer Untersuchungen, Hinweise für eine genetische Ursache eines PC-Mangels gefunden werden. Im Falle einer familiären Belastung kann unter Einbeziehung möglichst vieler Familienmitglieder ein hereditärer Verlauf nachgewiesen werden. Wird bei einem Patienten oder seinen Familienangehörigen ein Verdacht auf eine Mutation im PC-Gen bestätigt, sollten die Betroffenen in einer Risikosituation wie z.B. einem elektiven Eingriff, einer Thromboseprohylaxe zugeführt werden. Welche Bedeutung die neuen Mutationen letztlich für die Funktion des Proteins haben, wurde nicht untersucht. Analysen zur Genexpression oder Computeranimierte 3D-Strukturanalysen unter Einbeziehung der Mutationen könnten weitere Informationen über die Heterogenität und die Funktion des PC liefern.
Die Thorax-, Trachea- und Lungensonographie in der Intensiv- und Notfallmedizin hat wegen der bettseitigen Anwendbarkeit einen hohen Stellenwert. Als „hand-held“ Verfahren eignet sich der Ultraschall für die Beurteilung von Pathologien während zeitkritischer Szenarien in Notaufnahmen, auf der Intensivstation sowie in der Präklinik. Auch Interventionen wie Pleurapunktion oder die perkutane Dilatationstracheotomie können sonographiegesteuert sicherer durchgeführt werden. Die wichtigste Voraussetzung hierfür ist jedoch, dass der Untersucher in der Anwendung der Sonographie ausgebildet wurde. Ein einheitliches, funktionierendes und wissenschaftlich validiertes Kurskurrikulum lag für diesen Bereich bisher aber nicht vor. Deshalb ist das Kurskonzept zur Thorax-, Trachea- und Lungensonographie in der Intensiv- und Notfallmedizin THOLUUSE entwickelt und die Frage gestellt worden, ob Ultraschallnovizen durch ein praxisorientiertes Lernsystem die Sonographie von Thorax, Trachea und Lunge innerhalb eines Lerntages adäquat erlernen und anwenden können. Das Kurrikulum richtet sich nach den geforderten Inhalten und den Stufenkonzepten der WHO, DEGUM und EFSUMB. Es berücksichtigt Anatomie, sonographische Anatomie und Physiologie. Standarduntersuchungen und Anlotungspunkte der Lungensonographie. Ebenso ist die Darstellung der Trachea gelehrt worden. Erkrankungen von Notfall- und Intensivpatienten, die ultraschallgestützte Punktionen und die sonographischen Algorithmen zur Untersuchung von Thorax, Trachea und Lunge sind ebenfalls besprochen und an Modellen geübt worden. Der Kurs gliedert sich in theoretische und praktische Lerneinheiten. Die Teilnehmer haben theoretischen Unterricht und zwei praktische Hands-on-Trainingseinheiten erhalten. Hier konnten innerhalb eines zyklischen Lernsystems mit durchschnittlich 6 Stationen zu je 10 min. die besprochenen Themen praktisch geübt und erlernt werden. Das Verhältnis von Instruktor zu Teilnehmer hat bei 1:2 gelegen. Um den Kurs evaluieren zu können ist der Lernerfolg von 54 Kursteilnehmern, die an insgesamt 4 Kursen teilgenommen haben, vor und nach dem Kurs in Theorie und Simulation überprüft worden. Nach den Kursen hat ein praktischer Posttest stattgefunden, der ebenfalls evaluiert worden ist. Hierbei hat sich eine signifikante Verbesserung der Teilnehmer in allen geprüften Abschnitten ergeben. In der Theorie haben sich die Teilnehmer von 58% richtige Antworten auf 84% verbessern können und in der Simulation haben die Teilnehmer nach dem Kurs 80% richtige Antworten erreicht. Im praktischen Posttest konnten 95% richtige Anlotungen erreicht werden. Das bedeutet, dass THOLUUSE erfolgreich durchgeführt werden konnte und die Teilnehmer die Thorax-, Trachea- und Lungensonographie erlernen und sich im Gegensatz zu den Ausgangswerten signifikant verbessern konnten. Es konnte gezeigt werden, dass die Sonographie von Thorax, Trachea und Lunge innerhalb eines eintägigen Kursprogrammes zu erlernen ist.
Die Entzündung ist eine grundlegende und lebensnotwendige Reaktion unseres Immunsystems. Leukozyten wandern aus der Blutbahn an die Orte des entzündlichen Geschehens. Für diesen Prozess der Extravasation sind Adhäsionsmoleküle notwendig, die den gesamten Vorgang vom ersten Kontakt mit dem Endothel bis zur Transmigration durch die Basalmembran vermitteln. Eines dieser Moleküle ist das Junctional adhesion molecule-B (JAM-B), ein Immunglobulin-ähnliches Adhäsionsmolekül. JAM-B ist an der Transmigration von Leukozyten beteiligt, es bindet an T-Lymphozyten und speziell das Integrin VLA-4 (alpha4beta1) unter Beteiligung des verwandten JAM-C. JAM-B befindet sich bevorzugt im Bereich der lateralen Zellmembran von Endothelzellen, kann aber nach Stimulation mit TNFalpha auch auf der apikalen Membranseite gefunden werden. Diese Arbeit behandelt die Fragestellung, ob JAM-B auch in der frühen Phase der Extravasation mit T-Lymphozyten in Kontakt treten kann. Zuerst wurde untersucht, ob JAM-B unter dynamischen Bedingungen mit T-Lymphozyten in Kontakt treten kann. Die T-Lymphozyten wurden aus Leukozytenkonzentraten extrahiert. Sie wurden über eine mit JAM-B Protein beschichtete Glasoberfläche perfundiert und die Anzahl der rollenden Zellen, deren Geschwindigkeit und die Zahl der adhärenten Zellen bestimmt. Als Negativkontrolle diente ein mit unspezifischem Protein (BSA) beschichtete Oberfläche. Um die Rolle des möglichen Bindungspartners VLA-4 zu charakterisieren, wurden die T-Lymphozyten mit monoklonalen Antikörpern gegen VLA-4 oder der beta1 Untereinheit dieses Integrins oder JAM-C inkubiert. Von allen Antikörpern wurden zudem entsprechende Isotypkontrollen durchgeführt. In diesen Versuchen konnten bereits publizierte Beobachtungen reproduziert werden: So adhärierten die T-Lymphozyten bevorzugt auf JAM-B im Vergleich zur Kontrolle mit unspezifischem BSA. Antikörper gegen VLA-4 und beta1 Integrin vermochten die Zahl adhärenter Zellen signifikant zu senken. Es zeigte sich außerdem, dass auf JAM-B vermehrt Zellen rollten und deren Geschwindigkeit im Durchschnitt niedriger war. Damit fanden sich erstmals Hinweise darauf, dass JAM-B auch unter dynamischen Bedingungen an T-Lymphozyten bindet. Antikörper gegen VLA-4 oder beta1 Integrin führten das Rolling auf das Niveau der Kontrolle zurück. Ein JAM-C Antikörper hatte keinen Effekt, sodass JAM-B vermitteltes Rolling und Adhäsion möglicherweise unabhängig von JAM-C sind. In weiteren Experimenten wurde die Relevanz dieser Interaktionen in einer Flusskammer mit Endothelzellbeschichtung untersucht. Auf einem speziellen Objektträger mit Flusskanal wurden humane Endothelzellen (HUVEC) angezüchtet und vor Versuchsbeginn mit TNFalpha inkubiert. Anschließend wurde ein monoklonaler Antikörper gegen JAM-B aufgebracht und T-Lymphozyten durch die Flusskammer perfundiert. Die Auswertung erfolgte anhand der Parameter aus dem ersten Flusskammerexperiment. Der JAM-B Antikörper verminderte das Rolling signifikant im Vergleich zur Leerkontrolle und führte zur Erhöhung der Rollgeschwindigkeit dieser Zellen. Die Zahl adhärenter Zellen vermochte er nicht zu senken. Wenn JAM-B durch Stimulation auf der Oberfläche von Endothel exprimiert wird, kann es also an der Extravasation von T-Lymphozyten beteiligt sein. Die Daten zeigen, dass JAM-B mit T-Lymphozyten unter dynamischen Bedingungen interagieren kann und deuten darauf hin, dass es an der Extravasation beteiligt ist. Die Antikörper konnten bei Einzelgabe die Zahl adhärenter Zellen nicht senken. Möglicherweise ist dies Folge der kompensatorischen Wirkung anderer Adhäsionsmoleküle. In vivo Experimente unterstützen die These von der Beteiligung des JAM-B an der Entzündungsreaktion. Ein monoklonaler Antikörper konnte das entzündliche Infiltrat in einem Mausmodell von Kontakthypersensitivität vom Spättyp reduzieren. Da in der vorliegenden Arbeit der Antikörper die Zahl adhärenter Zellen nicht verringern konnte, kommen möglicherweise andere Mechanismen in Betracht. Für JAM-C wurden ähnliche Daten erhoben, hier lag die Ursache der milderen Entzündungsantwort nicht in einer verringerten Zahl eingewanderter Zellen. Die Blockade führte vielmehr zur vermehrten Rückwanderung der Zellen aus dem Entzündungsgebiet. Möglicherweise liegt bei JAM-B ein ähnlicher Mechanismus vor. JAM-B erfüllt als phylogenetisch altes Molekül verschiedene Aufgaben bei der Extravasation. Sein Expressionsmuster auf Endothel, besonders der lymphatischen Gefäße, macht es als Ziel für innovative anti-inflammatorische Therapieansätze interessant.
Im Jahr 2006 kam es in Deutschland lt. der Polizeilichen Kriminalstatistik zu 4584 illegalen Schusswaffeneinsätzen. Daher ist die Entwicklung verbesserter technischer Untersuchungsverfahren die zu einer Aufklärung dieser Straftaten beitragen könnten vordringlich. Mikrosensorsysteme wie der DL 1000 bieten die Möglichkeit die Abbrandgase/Schmauchgase verschiedener Munitionstypen zu analysieren und mit Hilfe eines neuronalen Netzes zu unterscheiden. Zunächst wurden 2000 Treibsätze von 10 verschiedenen Munitionstypen verbrannt und die Profile in dem neuronalen Netz gespeichert. In einem zweiten Schritt wurden mit jedem Munitionstyp je 2 relative Nahschüsse auf Schweinefüße abgegeben und das olfaktorische Profil des Waffenlaufs und der Einschusswunden analysiert. Bei Analyse der Abbrandgase unbekannter Treibsätze konnte der entsprechende Muntionstyp in ca. 84 % der Fälle identifiziert werden. Während auch die olfaktorische Analyse des Gases im Waffenlauf wenige Minuten nach der Schussabgabe noch zu sehr hohen Wiedererkennungsraten führte, sanken diese an der Einschusswunde deutlich ab. Die Ergebnisse zeigen, dass die Abbrandgase von verschiedenen Munitionstypen mit dem verwendeten Analysesystem mit hoher Sicherheit identifiziert werden können. Der Überlagerung der Abbrandgase durch Körper- oder Fäulnisgasgerüche wird vor allem durch eine Erweiterung der Datenbasis des neuronalen Netzes zu begegnen sein.
Osteoporotische Frakturen sind mit erheblichen medizinischen, psychosozialen und ökonomischen Folgen belastet. Für die Betroffenen resultieren in einem hohen Maße Einbußen an Lebensqualität, Folgemorbidität, Pflegebedürftigkeit und erhöhte Mortalität. Osteoporotische Frakturen entstehen durch ein inadäquates Trauma und können jeden Knochen betreffen, am häufigsten sind das Hüftgelenk, die Wirbelkörper und der distale Radius betroffen. Es ist von großer Bedeutung Patienten mit einem hohen Osteoporoserisiko frühzeitig zu identifizieren, über Präventionsmaßnahmen aufzuklären und bereits Erkrankte rechtzeitig zu diagnostizieren und zu therapieren, da eine bereits stattgehabte Fraktur das größte Risiko für eine Folgefraktur ist. Trotz der Verfügbarkeit einer Anzahl von effektiven diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten ist die Osteoporose weiterhin unterdiagnostiziert und unterbehandelt, vor allem in der Hochrisikogruppe von Patienten mit einer früheren Fraktur. Zahlreiche Untersuchungen aus Europa, den USA, Australien und Neuseeland zeigten dass im Mittel nur 17% der Patienten die aufgrund einer osteoporotischen Fraktur stationär aufgenommen wurden eine spezifische antiosteoporotische Therapie erhielten. Die bisher in Deutschland durchgeführten Studien bezüglich der Versorgungssituation von Patienten mit osteoporotischer Fraktur beruhen zumeist auf Krankenkassendaten. Es werden daher nur diagnostizierte Erkrankungen erfasst. Hierbei ergibt sich das Problem dass eine mögliche Dunkelziffer von nicht als osteoporotisch erkannten Frakturen nicht in die Berechnung einbezogen werden. Ziel dieser Studie war es daher, die Dunkelziffer an nicht bezüglich Osteoporose diagnostizierten Patienten zu erfassen, aber auch die Einleitung von Diagnostik und Therapie nach osteoporotischen Frakturen im Allgemeinen und unter dem Einfluß von Risikofaktoren zu analysieren. In einer retrospektiven Beobachtungsstudie an orthopädischen und unfallchirurgischen Abteilungen im Rhein-Main-Gebiet wurde eine Analyse der Jahre 2003 und 2004 durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten im Alter von >50 Jahren mit einer ICD-verschlüsselten Fraktur als Aufnahmediagnose. Die in der Krankenakte enthaltenden Daten wurden nach zuvor erlittenen Frakturen, nach für den Knochen-Stoffwechsel und für die Knochen-Stabilität relevanten Grunderkrankungen, einer vorbekannten Osteoporose, durchgeführter Diagnostik zur Sicherung oder Widerlegung der Diagnose einer Osteoporose , der Diagnosestellung einer Osteoporose und ggf. erfolgter Therapieeinleitung und -empfehlung nach einem vorliegenden Erhebungsbogen systematisch ausgewertet. Insgesamt wurden 2142 Patienten älter als 50 Jahre mit einer Fraktur ausgewertet. 1544 (72,1%) waren weiblich und 598 (27,9%) männlich. Davon wurde bei 1460 (68,2%) der Patienten die Fraktur als osteoporotisch eingestuft, 1215 (83,2%) waren weiblich und 245 (16,8%) männlich. 80,3% der Patienten mit osteoporotischer Fraktur waren älter als 70 Jahre. Die häufigste Traumaursache war der Sturz aus dem Stand. Die Hüftfraktur (55,2%) war die häufigste Frakturlokalisation, gefolgt von der Wirbelkörperfraktur (14%). 79,4% erhielten eine operative Therapie. Eine frühere Fraktur gaben 14% (n=205) in der Anamnese an, dies waren vor allem Patienten mit einer neuen Wirbelkörperfraktur. Von diesen Patienten mit einer Fraktur in der Vorgeschichte war bei 20% (n=41) eine Osteoporose bereits bei Aufnahme bekannt, aber nur 9,8% (n=20) erhielten zu diesem Zeitpunkt eine antiosteoporotische Therapie. Insgesamt nur bei 29,9% der Patienten wurde eine Osteoporose als Ursache der Fraktur diagnostiziert. Ein geschlechtsspezifischer Unterschied lag nicht vor, allerdings erfolgte die Diagnosestellung bei Patienten älter als 85 Jahre deutlich seltener. Bei 67,2% der osteoporotischen Wirbelkörperfrakturen wurde die Osteoporose erkannt, jedoch nur bei 16,3% der osteoporotischen Hüftfrakturen. Zum Zeitpunkt der Entlassung wurden 6,6% der Patienten mit einem antiosteoporotischen Medikament therapiert und bei 5,1% wurde diesbezüglich eine Empfehlung im Entlassungsbrief ausgesprochen. In den meisten Fällen war die Therapie eine Kombination aus Bisphosphonaten, Vitamin D und Calcium. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass bei 70% der Patienten die Diagnosestellung einer Osteoporose versäumt und dass 88,3% der Patienten ohne eine spezifische antiosteoporotische Therapie oder einer Therapieempfehlung aus dem Krankenhaus entlassen wurden. Somit zeigt sich eine deutliche Versorgungslücke zwischen evidenzbasierter Medizin und alltäglicher Praxis. Frakturen bei älteren Menschen führen selten zur einer Diagnostik oder Therapie bezüglich Osteoporose. Ein möglicher Weg zur Therapieoptimierung könnten strukturierte Weiterbildungsprogrammen für den behandelnden Arzt sein, im Sinne von Fachartikeln, Internetlernprogrammen und Seminaren. Zusätzlich sollten klinische Leitpfade zur Erkennung und Behandlung von Patienten mit Frakturen etabliert werden. Von Seiten des Patienten können Informationsbroschüren und Aufklärungsprogramme helfen, die Compliance zu verbessern. Die umfangreichen Möglichkeiten für verbesserte diagnostische und therapeutische Interventionen sollten genutzt werden um Frakturraten, Krankheit, Sterblichkeit und Gesundheitskosten zu senken.
Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) bezeichnet die häufigste organische Obstruktion durch gutartiges Wachstum der Prostata, resultierend aus der Proliferation von sowohl stromalen als auch epithelialen Zellen in der Transitionalzone der Prostata. Die Prävalenz der ursächlich noch weitgehend ungeklärten, benignen Prostatahyperplasie steigt mit zunehmendem Alter kontinuierlich an, so dass in der 6. Lebensdekade etwa 50 Prozent und in der 9. Lebensdekade circa 90 Prozent der Männer bioptisch histologische Zeichen einer BPH zeigen. Die chronisch progressive Erkrankung, die bei Männern mit BPH entsteht, wird als benignes Prostatasyndrom (BPS) bezeichnet und durch die variable Ausprägung von Prostatavergrößerung, Symptomen des unteren Harntrakts (LUTS) und Blasenauslassobstruktion (BOO) charakterisiert. Eine symptomatische, behandlungsbedürftige BPH äußert sich üblicherweise durch irritative als auch durch obstruktive Symptome. Eine mögliche medikamentöse Therapie der symptomatischen BPH besteht in der Gabe von α-Blockern, die durch Blockade der prostatischen α-Adrenozeptoren zu einer Relaxierung der glatten Muskulatur der Prostata führen und somit sowohl irritative als auch obstruktive Symptome reduzieren. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde auf der Basis einer selektiven Literaturrecherche und einer per Email durchgeführten Befragung von Professor Caine die Einführung der α-Blocker in die urologische Therapie beschrieben. Die Einführung des ersten α-Blockers, Phenoxybenzamin, in die urologische Therapie ist im Wesentlichen der Pionierarbeit von Doktor Marco Caine et al. zu verdanken, die Anfang der 70er Jahre die pharmakologischen Rezeptoren im unteren Harntrakt von Tieren und etwa 1973 in der menschlichen Prostata bestimmten. Aus der Erkenntnis, dass sich menschliches Prostatagewebe durch Behandlung mit Norepinephrin kontrahierte, Vorbehandlung mit Phentolamin diese Kontraktion inhibierte und folglich der α-Adrenozeptor Mediator der Kontraktion der glatten Prostatamuskulatur sein musste, entwickelte Caine das „Konzept der zwei Komponenten“, nämlich einer statischen, mechanischen Komponente infolge der durch die vergrößerte Prostata bedingten, anatomischen Obstruktion und einer überlagerten, dynamischen Komponente, die, verursacht durch den Tonus der glatten Prostatamuskulatur, je nach Ausmaß der adrenergen Aktivität im Körper, variierte. Er folgerte, durch pharmakologische Blockade der prostatischen α-Adrenozeptoren eine Verringerung der dynamischen Komponente und infolgedessen eine Besserung der Symptome erreichen zu können. Es gelang ihm 1976 seine Hypothese zu bestätigen und in einer placebo-kontrollierten, 1978 publizierten Studie die klinische Effizienz einer Therapie mit Phenoxybenzamin nachzuweisen. In einer 1981 veröffentlichten in-vitro Studie konnte er auch für Prazosin, den ersten selektiven α1-Antagonisten, einen blockierenden Effekt auf die α-Rezeptoren im menschlichen Prostatagewebe demonstrieren. Mitte der 80er Jahre publizierte Caine erste Studienergebnisse, die den Nachweis einer funktionellen Dominanz prostatischer α1-Rezeptoren in der Vermittlung der Kontraktion der glatten Prostatamuskulatur erbrachten. Unabhängig davon identifizierten Doktor Herbert Lepor und Kollegen in ihren zur Charakterisierung von α1- und α2-Adrenozeptoren der menschlichen Prostata mit Hilfe von Radioligand-Rezeptor-Bindungsmethoden realisierten, 1984-1987 publizierten, innovativen Studien den α1-Adrenozeptor als den Mediator der Kontraktion der Prostatamuskulatur. Diese Erkenntnisse bildeten die wissenschaftliche Basis für die Anwendung von α1-Adrenozeptor-Antagonisten wie Terazosin und Doxazosin in der medikamentösen Therapie der BPH. In intensiven Langzeit-Studien konnte Lepors Forschungsgruppe Mitte der 90er Jahre die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Terazosin nachweisen und Anfang des 21. Jahrhunderts den Nutzen einer Kombinationstherapie von Doxazosin mit einem 5α-Reduktase-Inhibitor wie Finasterid demonstrieren. Ferner erkannten Lepor et al. circa 1993 den dominanten α1a-Adrenozeptor-Subtyp als den Mediator der Muskelkontraktion der menschlichen Prostata und lokalisierten ihn durch Autoradiographie und Immunhistochemie im Stroma der Prostata. Dieser Nachweis forcierte die Erforschung subtyp-selektiver α1a-Blocker wie Tamsulosin, für den Lepor et al. in placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien der späten 90er Jahre eine gute Langzeit-Wirksamkeit und Verträglichkeit ohne die für nicht subtypselektive α-Blocker typischen, blutdrucksenkenden Effekte belegen konnten, was dazu beigetragen hat, dass sich die Therapie der symptomatischen BPH mit Tamsulosin zu einem bis heute genutzten Goldstandard entwickelt hat.
Ziel der Arbeit war eine in vitro Versuchsetablierung einzuführen. Hierbei sollte sowohl das Überleben der Zellen (MSC und EPC), als auch ihr Verhalten unter osteogener Stimulation histologisch mittels Färbeverfahren und auf molekularbiologischem Wege untersucht werden. Dabei sollte auch ein Vergleich zwischen den zwei Medien, nämlich dem Osteogenic Stem Cell Kit und dem selbst hergestellten Medium bestehend aus Ascorbinsäure, beta-Glycerophosphat und Dexamethason gemacht werden. Hintergrund dieser Versuchsetablierung war es, eine suffiziente Behandlungsstrategie von Frakturen zu erzielen. Jene Knochendefekte, bei denen es auf Grund von bestimmten Umständen zu einer verzögerten oder gar nicht zur Bruchheilung kommt. Unter bestimmten Konditionen, wie zum Beispiel einer ausgedehnten Knochenresektion nach einer chirurgischen Tumorentfernung oder einer ausgedehnter Fraktur, entstehen großen Frakturspalten, solche, die als sog. Critical size defect bezeichnet werden. Hier für könnte eine Therapie mit der Hilfe von Tissue Engineering erzielt werden. Stromale Knochenmarkszellen haben die Fähigkeit, unter bestimmten Bedingungen, nämlich unter dem Einfluss von Ascorbinsäure, beta- Glycerophosphat und Dexamethason, sich osteogen umzudifferenzieren. Einige Studien belegen den Nutzen dieser Fähigkeit bei der Konsolidierung der Knochenfraktur. Für eine schnelle Knochenheilung ist die frühe und adäquate Vaskularisierung der Fraktur von außerordentlicher Wichtigkeit. Somit spielen die Endothelialen Progenitorzellen eine große Rolle. Nach Asahara existieren zwei unterschiedliche Klassen der EPC, CD133+ und CD133- Zellen. Verschiedene Studien zeigen, dass die EPC an der in situ Neovaskularisierung beteiligt sind. Somit stellt sich die Frage, erstmalig zu prüfen, ob eine Mischkultur aus EPC und MSC auf einer Trägermatrix kultiviert werden kann, um dadurch womöglich eine Verbesserung der Knochenheilung zu erzielen. Bei der Versuchsetablierung zeigte sich, dass die CD133+ EPC sich unter dem Einfluss von osteogenem Medium osteogen umdifferenzierten und ihre endotheliale Differenzierung nicht mehr beibehielten. Zusätzlich zeigte sich eine fehlende Adhärenzfähigkeit der CD133+ EPC. Somit wurde die Arbeit mit CD133- EPC weitergeführt. Unter osteogenem Einfluss behielten diese ihre endotheliale Differenzierung, nämlich vWF und VEGF, bei. Diese „early“ EPC waren zudem auch adhärent, was die Kultivierung auf Trägermatrices ermöglichte. Während der Versuchsetablierung zeigte sich auch, dass beta-TCP einen osteoinduktiven Einfluss auf MSC hatte. Eine synergistische Wirkung im Sinne einer Potenzierung von osteogenem Potential konnte nicht beobachtet werden. Zu klären wären noch die Nachteile, die durch beta-TCP entstehen, nämlich geringe Elastizität, langsame Resorption und hohe Zerbrechlichkeit. Daher wurde auch die Etablierung von Collagenvlies, ein Composite aus Kollagen I und Hydroxylapatite (von der Firma Osartis), untersucht. Collagenvlies war mangelhaft in seiner Stabilität. Wir konnten durch einige Modifikationen zeigen, dass die Zellen (MSC und EPC) bis einschließlich Tag 5 auf Collagenvlies vital waren. Zwar konnten Osteonektin und vWF detektiert werden, aber valide Aussagen über die osteogene Umdifferenierung der Zellen konnten auf Grund der relativ kurzen Inkubationszeit von 5 Tagen nicht getroffen werden. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass CD 133+ EPC unter osteogener Stimulation ihre Endotheliale Differenzierung verlieren und somit für ein Vaskularisierungsvorhaben in Frakturen unter osteogener Stimulation ungeeignet erscheinen. Zudem ist das Fehlen der Adhärenz ein entscheidender Nachteil. CD133- EPC sind adhärent und behalten ihre Endotheliale Differenzierung unter osteogener Stimulation bei. Somit sind sie auch gut geeignet, um eine für die Frakturheilung essentielle frühere Vaskularisierung zu induzieren. Die vorliegende Arbeit zeigte erstmalig erfolgreich eine in vitro Kultivierung dieser Michkultur. Es stellt sich nun die Frage, wie diese Mischkultur, bestehend aus CD133- EPC und MSC, sich in vivo verhält. Dies gilt es nun in tierexperimentellen Studien zu zeigen.
Naphthalan ist ein natürliches mineralisches Schweröl mit einem hohen Anteil an gesättigten bi- bis pentazyklischen Kohlenwasserstoffen (KW). Es wird heutzutage erfolgreich in der Behandlung der Psoriasis, einer hyperproliferativen Hauterkrankung mit gleichzeitig mangelhafter terminaler Differenzierung der Keratinozyten eingesetzt. Seine Wirkungsweise ist bisher aber nicht bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von Naphthalan auf die Proliferation, Differenzierung und Toxizität von humanen Keratinozyten zu untersuchen und ggf. Rückschlüsse auf einen zu Grunde liegenden Wirkmechanismus zu ziehen. Für unsere Untersuchungen wurden zwei Fraktionen von Naphthalan verwendet: 1. eine durch Destillationsprozesse teilfraktionierte, bräunlich Subfraktion (NB) mit einem im Vergleich zur Ausgangssubstanz hohen Anteil an oligozyklischen gesättigten KW und einem sehr geringen Anteil an Aromaten und polaren KW. 2. eine farblose Subfraktion (NW), aus der die oligozyklischen gesättigten KW weitgehend entfernt wurden. Als Vergleich diente ein herkömmliches mineralisches Schweröl (MO). Die Effekte wurden an einer immortalisierten Zelllinie adulter humaner Keratinozyten (HaCaT) und an primären humanen Keratinozyten, die aus der Haut von Reduktionsplastiken isoliert wurden, untersucht, und zwar zeit- (24-72h) und konzentrationsabhängig (NB 0,001-1%; NW 0,001-1%, MO 0,01-10%). Die Untersuchung der Zellproliferation erfolgte mittels BrdU-ELISA, der Zytotoxizität mittels Trypanblau-Vitalfärbung/WST-1-Test und der Zelldifferenzierung mittels Durchflusszytometrie sowie mittels immunhistochemischer Färbung von Hautbiopsien von zuvor mit Naphthalan behandelten Patienten. Involucrin u. Cytokeratin 10/11 dienten als Zielantigene zur Untersuchung der Differenzierung. Für HaCaT- und primäre humane Keratinozyten ergab sich ein dosis- und zeitabhängiger Effekt von Naphthalan auf die Hemmung der Zellproliferation. Die max. Hemmung nach 48h betrug 89.82% (NB 1%) für HaCaT- und 71.62% (NB 1%) für primäre humane Keratinozyten (p􀂔0,0001). Bezüglich der Viabilität ergab sich im Trypanblau-Test lediglich nach prolongierter Inkubationsdauer von 48h unter NB 1% ein schwach signifikanter Effekt mit Nachweis von 14,68% avitalen HaCaT-Keratinozyten bzw. 9,54% avitalen primären humanen Keratinozyten. Hinsichtlich der Induktion der Zelldifferenzierung zeigten sich ebenfalls dosis- und zeitabhängige Effekte. Für den „frühen“ Differenzierungsmarker Cytokeratin 10/11 ergab sich für HaCaT-Keratinozyten ein max. Anstieg der Expression um 326,1% (NB 1%) und für primäre humane Keratinozyten um 264,18% (NB 1%) (p􀂔0,0002). Für den „späten“ Differenzierungsmarker Involucrin ergab sich erst nach einer prolongierten Inkubationsdauer von 48h ein signifikanter max. Anstieg der Expression um 4303,5% (NB 1%) für HaCaT-Keratinozyten und von 657,48% (NB 1%) für primäre humane Keratinozyten (p􀂔0,0002). Klinisch zeigte sich bei Patienten mit langjähriger therapierefraktärer Psoriasis nach 3-wöchiger topischer Naphthalan-Ganzkörpertherapie (1x/die 12min.) an einem Kollektiv von 5 bzw. 20 Patienten eine mittlere Reduktion des PASI-Scores von 20,2 auf 4,7 bzw. von 23,5 auf 8,3. Immunhistologisch zeigte sich eine Abnahme des Proliferationsindex von 29,3% auf 7,1%; die terminale Induktion der Keratinozytendifferenzierung konnte an der Zunahme der Cytokeratin 10/11- und Involucrin-Expression bestätigt werden. Histologisch zeigte sich eine weitgehende Normalisierung der durch Hyperproliferation, Akanthose, Hyper-/Parakeratose, Angiogenese, Vasodilatation und mononukleäre Zellinfiltration i.R. der Psoriasis gestörten Hautarchitektur. Zusammenfassend führt NB zu einer konzentrations- und zeitabhängigen hochsignifikanten Proliferationshemmung von HaCaT- und primären humanen Keratinozyten. Sie beruht nicht auf einem zytotoxischen Effekt auf die Zellen. Die Wirkung ist abhängig von den spezifischen Bestandteilen von NB, insbesondere den oligozyklischen gesättigten KW, i.e. Sterane und Hopane, die in NW und herkömmlichem Schweröl fast bzw. gar nicht vorkommen. NB führt weiterhin zu einer hochsignifikanten Zunahme der Cytokeratin 10/11- und Involucrin-Expression, zweier Markerproteine der terminalen Keratinozytendifferenzierung. Somit liegt die Ursache der Proliferationsinhibition und der klinischen Wirksamkeit von Naphthalan in der Induktion der terminalen Zelldifferenzierung. Aufgrund der einfachen topischen Anwendungsmöglichkeit, guter Verträglichkeit bei bisher nicht nachgewiesenen systemischen Nebenwirkungen, der erfolgreichen Anwendung auch in bisher therapierefraktären Fällen und aufgrund ökonomischer Betrachtungen erscheint Naphthalan als eine mögliche Therapieoption in der Behandlung der Psoriasis. Dies sollte in größeren, kontrollierten klinischen Studien überprüft werden. Gaschromatographische und massenspektrometrische Untersuchungen zeigten eine cluster-förmige Anhäufung von oligozyklischen KW aus der Gruppe der Sterane und Hopane. Der Vergleich mit strukturanalogen Substanzen (u.a. Vitamin D) legt einen Wirkmechanismus über eine MAP-Kinase-Kaskade vermittelte Modulation der Expression von Differenzierungsmarkern (Involucrin, Cytokeratin 10/11) über verschiedene Transkriptionsfaktoren, i.e. AP-1/-2, C/EBP, nahe. Hier sind zur genauen Klärung weitere Untersuchungen notwendig. Durch weitere Subfraktionierung könnte vielleicht das aktive Substrat einer möglicherweise neuen Substanzklasse isoliert werden.
Zusammenfassend stellen die neuen proximalen Anastomosenkonnektoren eine wichtige Bereicherung in der sich laufend weiterentwickelnden Therapie koronarer Herzerkrankungen dar. Allerdings kann aktuell der von uns untersuchte Nitinol-Konnektor die Anforderungen nicht erfüllen, die er gegenüber der handkonnektierten Anastomose haben sollte um sich als Standardverfahren zu etablieren. Die postoperativ ausgemessene mittlere Querschnittsfläche zeigte einen signifikant kleineren Wert als bei den handkonnektierten Bypässen. Dies könnte sich im mittel- bis langfristige Verlauf in einer höheren Bypassverschlußrate niederschlagen. Weiterhin sind bei einem relativ hohen Einkaufspreis dieses Konnektors die marktwirtschaftlichen Vorteile nicht ersichtlich. Die Kombination einer zeitsparenden nahtlosen Anastomose mit dem reduzierten traumatischen Gebiet im Bereich der Aorta stelle vor allem für kardiopulmonal deutlich vorerkrankte Patienten mit einem erhöhten Operationsrisiko eine verminderte intraoperative Belastung dar. Die Prüfung der Durchgängigkeit wurde in den meisten der bereits durchgeführten Studien über neuere distale oder proximale Anastomosematerialien mittels Koronarangiographie durchgeführt. Unter Berücksichtigung der proximalen Anastomose wurden zur Prüfung der Durchgängigkeit alternative Verfahren wie die Computertomographie untersucht [58] und für konventionelle Anastomosen bereits beschrieben. Durchgängigkeitskontrollen für distale Anastomosen, bei welchen Nitinol-Konnektoren verwendet wurden, wie es bei dem symmetrischen Aortenkonnektor an proximalen Anastomosen der Fall ist wurden bisher noch nicht durchgeführt und beschrieben. Zukünftige Studien müssen zeigen, wie sich mechanisch durchgeführte Bypassverbindungen im Vergleich zu konventionell genähten Verbindungen im Langzeitverlauf verhalten. Bisherige Studien haben gezeigt, daß Stenosen – ähnlich wie nach Einlagen von Stents in den Koronargefäße nach Ballondillatation – auftreten können. Diese Erkenntnisse geben Anlass zu großer Vorsicht bei der Verwendung und kurzfristigen Beurteilung von solchen Systemen. Die Beschichtung dieser Konnektoren mit Medikamenten, die solche Verengungen verhindern könnten, wird möglicherweise unumgänglich sein. Die Indikation dieser Konnektors ist kritisch zu stellen, weitere klinische Studien betreffend Offenheitsrate im Langzeitverlauf sind abzuwarten. Dank der Verkleinerung der Schnittwunde und der Verkürzung von komplexen Nahtvorgängen könnte die Belastung der Patienten erheblich gesenkt werden. Dies bedeutet eine Reduktion des Operationsrisikos und insgesamt eine Qualitätssteigerung.
Die Detektion von Fernmetastasen und synchronen Zweitmalignomen bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx ist zum Zeitpunkt der initialen Diagnosestellung sehr wichtig, weil dadurch die Therapieoptionen und –modalitäten sowie die Prognose wesentlich beeinflusst werden. Das Ziel dieser Studie war es, folgende Sachverhalte zu klären: In wie weit ist die PET in der Lage, histologisch bestätigte Primärtumore der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx nachzuweisen? Wie effektiv ist die PET bei der Detektion von Fernmetastasen und synchronen Zweitmalignomen bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx und gibt es eine eventuelle Korrelation zwischen den SU-Werten der PET-Befunde und einer Verifizierung in der PET, beziehungsweise eine eventuelle Grenze, oberhalb derer der Nachweis eines Befundes immer positiv war (sog. Cut-Off-Wert)? Nach der klinischen Untersuchung und nach Diagnosesicherung in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie des Klinikums der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main wurde in der Klinik für Nuklearmedizin des Klinikums der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main an 422 Patienten mit einem histologisch bestätigten Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx eine Positronen-Emissions-Tomographie (ECAT EXACT HR 47, 18F-Fluor-Desoxyglukose als Radiopharmakon) durchgeführt. Dies wurde während des Zeitraums vom 06.11.2000 bis zum 19.07.2007 vorgenommen. Aus diesem Patientenpool gab es 84 Patienten, bei denen neben dem Primärtumor ein zweiter Befund in der PET festgestellt wurde, welches den Verdacht auf eine Fernmetastase oder einen synchronen Zweittumor erhob. Diese 84 Patienten unterzogen sich zur Verifizierung des Befundes einer weiterführenden Diagnostik. Dabei handelte es sich um 62 (74%) männliche und 22 (26%) weibliche Patienten im Alter zwischen 23 und 85 Jahren. Das durchschnittliche Alter der Männer betrug zum Zeitpunkt der PET-Untersuchung 61,9 Jahre, das der Frauen 64,9 Jahre. Wurde in dieser Studie der SU-Wert betrachtet, oberhalb dessen der Nachweis eines Befundes immer positiv war, so ergab sich der Wert 6,50 als Cut-Off-Grenze. Die Lunge war mit einem Anteil von 57,6% der Hauptmanifestationsort von Fernmetastasen beziehungsweise synchronen Zweittumoren. 19,2% der Fernmetastasen beziehungsweise synchronen Zweittumore wurden in dem oberen Aerodigestivtrakt gefunden, gefolgt vom Gastrointestinaltrakt mit 11,5%. Jeweils einen Fund gab es in der Blase, im Cervix uteri sowie in der Niere. Die Hauptlokalisation des Primärtumors befand sich am Mundboden (bei 35 Patienten), gefolgt von der Zunge (bei 17 Patienten). Die meisten Patienten stellten sich mit einem Stadium-IV-Tumor vor (46 Patienten, 54,8%). Über drei Viertel der Patienten (77,4%) erschienen im fortgeschrittenen Stadium zur Diagnostik (Stadium III und IV). Die Nachweisrate des Primärtumors betrug in dieser Studie 92,5%. Die SU-Werte der erkannten Primärtumore schwankten zwischen 1,57 und 16,2 (im Durchschnitt 4,85). Es bestand eine Korrelation zwischen der klinischen T-Kategorie des Primärtumors und dem dazugehörigen SU-Wert. Je größer der Primärtumor, desto höher war in der Regel der Glukoseuptake und damit der SU-Wert. Unter den 84 fraglichen Befunden, die bei der PET-Untersuchung festgestellt worden waren, gab es 26 (31%) Befunde, die durch weiterführende diagnostische Maßnahmen bestätigt werden konnten. Die restlichen 58 (69%) verdächtigen Befunde stellten sich nicht als maligne Geschehen heraus. Die FDG-PET kann eine wichtige Funktion bei der Erstdiagnostik, dem initialen Staging und bei der Detektion von Fernmetastasen und Zweitmalignomen übernehmen. Das Aufstellen einer SU-Wert-Grenze zur Bestimmung von Malignitäten kann die Interpretation von PET-Bildern unterstützen. In Grenzfällen jedoch ist die Bestätigung durch weiterführende Diagnostik entscheidend. Die FDG-PET hilft außerdem, krankhafte Läsionen außerhalb des Bereiches des Primärtumors im gesamten Körper von Patienten mit fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle zu bestimmen und könnte deshalb als Modalität der Erstdiagnostik bei diesen Patienten hilfreich sein.
"Ciaglia Blue Rhino Punktionstracheotomie" : perioperative Komplikationen und Langzeitergebnisse
(2009)
Im klinischen Alltag der Intensivstationen haben sich in den letzten Jahren verschiedene Verfahren der perkutanen Tracheotomie aufgrund ihrer einfachen Durchführbarkeit und dem geringen Komplikationsrisiko gegenüber dem chirurgischen Verfahren durchgesetzt. Die Blue Rhino Technik nach Ciaglia ist eine Methode, bei der zur Anlage des Tracheostomas nur ein einzelner Dilatationsschritt mittels eines, mit einer speziellen hydrophilen Beschichtung versehenen, gebogenen Dilatators notwendig ist. Die vorliegende Arbeit zeigt die Auswertung der Daten von 50 Patienten, die nach dieser Methode tracheotomiert wurden. Die Evaluation beinhaltet neben der Auswertung der peri- und postoperativen Komplikationen, die Ergebnisse einer telefonischen Befragung von 19 Patienten anhand eines standardisierten Fragebogens, hinsichtlich ihrer subjektiven Einschätzung bezüglich Veränderungen der Stimme, Luftnot, Schluckbeschwerden sowie dem kosmetischen Ergebnis des verschlossenen Tracheostomas. Die Ergebnisse wurden mit den in der Literatur vorhandenen Daten der verschiedenen perkutanen Verfahren verglichen, um potentielle Vorund Nachteile der Blue Rhino Technik zu eruieren. Es konnte gezeigt, dass bei der Blue Rhino Methode im Vergleich zu anderen Verfahren keine signifikant höhere perioperative Komplikationsrate auftrat. Die in verschiedenen Arbeitenbeschriebene Häufung an Trachealspangenfrakuren konnten auch wir in unserem Patientengut finden. Einen Beweis für die klinische Relevanz dieser Beobachtung wurde aber bisher in keiner Studie erbracht. Im Gegensatz dazu kann es als gesichert angesehen werden, dass ein höherer BMI ein Risikofaktor ist, der mit einer Erhöhung der perioperativen Komplikationsrate einhergeht. Auch in unserer Untersuchung traten die beiden einzigen schwerwiegenden Komplikationen bei Patienten mit einem BMI deutlich über 30 kg/m2 auf. Postoperative Komplikationen wie Blutungen oder Infektionen des Stomas konnten wir in unserem Patientenkollektiv nicht beobachten. Nach allgemeiner Studienlage treten diese Komplikationen bei den perkutanen Verfahren auch nur in Einzelfällen auf. Die bei der Befragung ein Jahr nach der Tracheotomie gefundenen Veränderungen der Stimme, Heiserkeit und das Vorliegen von Luftnot in verschiedenen Ausprägungen lassen sich bei den meisten Patienten auf ihre Vorerkrankungen zurückführen oder sind Ausdruck einer Schädigung der Stimmbänder durch die vorangegangene orotracheale Intubation. Nur bei 2 Patienten konnten wir eine Trachealstenose nicht sicher ausschließen. Einen schlüssigen Nachweis, dass eine Stenose bei Patienten nach Tracheotomie ursächlich auf die Tracheotomie alleine zurückzuführen ist, konnten wir bei Durchsicht der Literatur nicht finden. Das kosmetische Ergebnis beurteilten die meisten unserer Patienten (79%) als sehr gut bis gut. Unter Beachtung der absoluten Kontraindikationen, die für alle perkutanen Verfahren gültig sind, erfüllt die Blue Rhino Methode nach Ciaglia hinsichtlich der leichten Durchführbarkeit und der niedrigen peri- und postoperativen Komplikationsraten alle Anforderungen, die an ein perkutanes Verfahren gestellt werden.
Der dänische Anästhesist Björn Ibsen : ein Pionier der Langzeitbeatmung über die oberen Luftwege
(2009)
The Danish anaesthesiologist Björn Ibsen should be placed among the pioneers of the development of long term ventilation by the upper airways (in this publication I have only briefly mentioned his other contributions, in particular the development of Intensive care medicine). Ibsen learned the basics of anaesthesia in the USA (1949/50). Returning to Denmark he worked as independent anaesthesiologist. In 1952, together with Mogens Björneboe, he treated newborn child who suffered from Tetanus. The treatment consisted of barbiturates and curare, in an attempt to suppress the muscular cramps of the child. The child was ventilated with manual positive pressure during the treatment. The child died but this attempt of treatment proved to be an important step in the development of long term ventilation by the upper airways. The core of this work is Ibsen’s introduction of the new treatment for treating poliomyelitis patients with respiratory insufficiency. In 1952, a severe poliomyelitis epidemic hit Copenhagen. At the time the normal treatment of poliomyelitis patients with respiratory failure was passive negative pressure ventilation. At the hospital treating the poliomyelitis patients in Copenhagen there were by far not enough respirators to treat all the severely ill patients. As several patients died from respiratory failure the epidemiologist Lassen was lead to try out a new and untested treatment, and contacted Ibsen. Because I have been able to find the records of the patient, it has now been possible to describe exactly what happened on the 27. August 1952, as Ibsen demonstrated his new treatment on a 12-year old girl. Ibsen intended to ventilate the girl by a tracheotomy, with manual positive pressure from an oxygen filled bag (he had read about his method in an American paper from 1950. here the method was being used as supplement to the negative pressure ventilation from the Iron Lung). Ventilating the patient, however, was only possible after Ibsen had anaesthetised her with barbiturate. The girl survived. As a direct consequence the treatment of the poliomyelitis patients with respiratory problems was changed to follow Ibsen’s directions. Numerous helpers would within days ventilate until 75 patients until they recovered (or died). I do not know for how long the longest ventilation-period was, but I presume it was several weeks. After the epidemic Ibsen found time to develop his method. In 1953 he treated a child with tetanus with anaesthetic drugs and curare, and had it ventilated by a tracheotomy. This positive pressure ventilation by the upper airways of an unconscious patient lasted 17 days. This time the patient survived. It was only later in his life that Ibsen received international recognition for his work (directly after the poliomyelitis epidemic it was Lassen who took the glory). He remained a modest man, something I have been able to verify my self when I interviewed him shortly before his death. He died the 7th of August 2007.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Angaben von 355 Patientinnen ausgewertet, die zwischen Januar 2000 und September 2007 aufgrund eines metastasierten Brustkrebses im onkologischen Fachzentrum Frankfurt Nord-Ost behandelt worden sind. Die 5-JÜR nach Kaplan-Meier liegt im untersuchten Kollektiv bei 76 %. Die Wahrscheinlichkeit, fünf Jahre nach Erstdiagnose einer Metastasierung überlebt zu haben beträgt 50 %. Die mittlere Überlebenszeit ab Metastasierung liegt bei 7,4 Jahren. Die Wahrscheinlichkeit für metastasenfreies Überleben nach fünf bzw. zehn Jahren beträgt 60 % bzw. 44 %. Im univariaten Log-Rank-Verfahren weisen Patientinnen mit folgenden Charakteristika eine bessere Prognose hinsichtlich der Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit auf: Prämeno-pausaler Status bei ED, Ablatio mammae, CMF-Chemotherapie sowie operative und antihormonelle Therapie der Fernmetastasen. Als prognostisch ungünstig gelten: Positiver Nodalstatus, niedriger Differenzierungsgrad, invasiv duktaler oder lobulärer Tumortyp, höheres UICC-Stadium, Stadium > 2 der St. Gallener Risikoklassifikation, First-Line-Chemotherapie, R1-resezierte Tumoren, adjuvante Chemotherapie, > 3 verschiedene Metastasenorte und zytostatische Metastasentherapie. Die Lokalisation der Fernmetastasen ermöglicht eine differenziertere prognostische Einschätzung: Viszerale Metastasen, vor allem in der Leber und im ZNS, beeinflussen die Überlebenszeit negativ. Im Verlauf auftretende Metastasen im Abdomen/ Peritoneum gehen ebenfalls mit einer schlechteren Prognose einher. Bei ossärer Metastasierung hingegen kann mit einem benigneren Krankheitsverlauf gerechnet werden, ebenso bei Erstmanifestation der Metastasen in der Haut und/oder den Weichteilen. In der multivariaten Cox-Analyse übt die Leber als primärer Metastasierungsort den größten negativen Einfluss auf die Überlebens-wahrscheinlichkeit aus. Auch eine hohe Anzahl befallener Lymphknoten, Metastasen an > 3 verschiedenen Lokalisationen sowie ein positiver Resektionsrand führen zu signifikant schlechteren Überlebensraten. Bessere Prognosen besitzen Patientinnen, die zum Diagnosezeitpunkt prämenopausal gewesen sind und deren Metastasen im Verlauf antihormonell therapiert werden konnten. In der Cox-Regressionsanalyse erwiesen sich das Grading und der Nodalstatus als unabhängige Prognoseparameter hinsichtlich des metastasenfreien Überlebens. Demnach gilt: Je schlechter der Differenzierungsgrad eines Tumors und je mehr Lymphknoten befallen sind, desto niedriger ist die Wahrscheinlichkeit nach zehn Jahren metastasenfrei überlebt zu haben.
Hintergrund und Fragestellung: Beweggrund dieser Studie war es, die Therapie von rezidivierten indolenten Non-Hodgkin Lymphomen mit neuen Kombinationen zu untersuchen. Die Kombination des monoklonalen Antikörpers Rituximab mit Fludarabin und Bendamustin wird verabreicht und im Hinblick auf Überleben, Ansprechraten und Toxizität verglichen. Patienten und Methoden: 99 Patienten mit rezidiviertem indolenten Non-Hodgkin Lymphom verschiedener Histologien und Mantelzell Lymphomen wurden in dieser multizentrischen Studie in die Arme Bendamustin-Rituximab oder Fludarabin-Rituximab randomisiert und erhielten 6 Zyklen des jeweiligen Regimes alle 4 Wochen. Die Dosierung war wie folgt: Rituximab 375 mg/m² an Tag 0 und entweder 90 mg/m² Bendamustin an Tag 1 und 2 oder 25 mg/m² Fludarabin an Tag 1-3. Ergebnisse: Von den 97 auswertbaren Patienten ergab sich eine ORR von 82% für die BR-Gruppe mit einer CR von 46% und PR von 36%. Die mit F-R behandelten Patienten erreichten eine ORR von 55% mit einer CR-Rate von 23% und PR von 32%. P-Werte für die ORR ist 0,0078. Die PFS ist signifikant unterschiedlich (p=0,0019), günstiger für BR, der Median der BR-Gruppe ist noch nicht erreicht, der der F-R Gruppe ist 12. Der Unterschied der infektiösen Toxizität ist nicht signifikant, unter Bendamustinbehandlung ereigneten sich jedoch schwerwiegendere Infektionen als unter Fludarabin, Hämatotoxizität war etwa gleich verteilt auf beide Gruppen. Schlussfolgerung: Die Kombination Bendamustin-Rituximab ermöglichte signifikant bessere Remissionsraten und PFS als die Kombination Fludarabin-Rituximab. Die vorbeschriebenen schwerwiegenden hämatotoxischen Nebenwirkungen von Fludarabin wurden in unserer Studie nicht bestätigt, unter der Kombination Bendamustin-Rituximab ereigneten sich schwerwiegendere Infektionen als unter F-R. Bendamustin erreicht signifikant bessere Therapieergebnisse als Fludarabin mit akzeptablen Nebenwirkungen in der Therapie der indolenten Non-Hodgkin-Lymphome.
Ziel dieser Arbeit war es, die Effizienz der Ambulanten Endokrinologie an der Universität Frankfurt mit Hilfe statistischer Methoden zu untersuchen. Die Basis hierfür bildeten die Karteikarten von 449 Kassenpatienten, die im Jahr 2000 die Ambulanz aufsuchten!. Dank dieser großen Zahl von Fällen konnten die meisten Aussagen, die im Rahmen dieser Arbeit gemacht wurden, statistisch signifikant belegt werden. Dies geschah mit Hilfe sogenannter statistischer Tests, mit denen es möglich ist, eine Hypothese gegen eine Alternativaussage auf ihre Gültigkeit zu testen. Zentrale Kernaussagen der Arbeit sind die folgenden: o Der Aufwand, der beispielsweise bei den Laboruntersuchungen investiert wird, ist in der Ambulanten Endokrinologie zwar hoch; er ist aber immer noch geringer als der Aufwand, der von niedergelassenen Ärzten getrieben wird, bis die richtige Diagnose feststeht. Der Grund hierfür liegt vor allem in der Anzahl der Ärzte, die vor der Ambulanz aufgesucht werden. o Der Aufwand bei anderen Untersuchungen, wie zum Beispiel Röntgenaufnahmen, Sonographie- oder Szintigraphieuntersuchungen ist in der endokrinologischen Ambulanz deutlich geringer als außerhalb. o Mitglieder der Ersatzkassen sind als Patienten in der Ambulanten Endokrinologie eindeutig überrepräsentiert, Mitglieder der AOK eindeutig unterrepräsentiert. Trotzdem bilden die AOK-Mitglieder die größte Gruppe unter den Kassenpatienten in der Ambulanz. o Die durchschnittliche Dauer bis zur Diagnose beträgt in der Ambulanten Endokrinologie 5 Tage. Ein Arztbrief wird im Mittel jedoch erst 76 Tage nach der Erstaufnahme verfaßt. Diese relativ lange Zeit ist aber immer noch kürzer als die Zeitspanne vom ersten Aufsuchen eines Arztes bis zur richtigen, als Arztbrief festgehaltenen Diagnose. Diese beträgt nämlich 110 Tage. o Obwohl man vermuten könnte, daß die Diagnosezuverlässigkeit von Hausärzten, Fachärzten und der Uniklinik unterschiedlich ist, konnte ein solcher Unterschied nicht in statistisch signifikanter Weise nachgewiesen werden. Der Anteil der Fälle, bei denen die Diagnose geändert werden mußte, betrug bei Hausärzten etwa 15%, bei Fachärzten 18% und bei anderen Abteilungen der Frankfurter Universitätsklinik 9%. Die letzte Zahl ist zwar deutlich kleiner als die anderen beiden; da aber nur 56 Karteikarten von Patienten vorlagen, die aus der Uniklinik heraus überwiesen wurden, ist hier keine sichere Aussage möglich. o Bei der Weiterversorgung der Patienten nach dem Aufsuchen der Ambulanten Endokrinologie ist in mindestens 85% der Fälle der Hausarzt involviert. In 43% aller Fälle übernimmt der Hausarzt die Weiterversorgung sogar alleine; die Ambulanz wird nicht mehr hinzugezogen. Selbst bei den verbleibenden 15% der Patienten ist davon auszugehen, daß sie sich mittelfristig wieder in die Behandlung des überweisenden Arztes begeben - auch wenn sie sich beispielsweise einer Operation unterziehen müssen. Nur 4 % der Patienten befinden sich seit mehr als 5 Jahren in der Obhut der Ambulanz. Die Befürchtung einiger Hausärzte, sie könnten die Patienten im Falle einer Überweisung an die Ambulante Endokrinologie verlieren, konnte mit all diesen Fakten eindeutig widerlegt werden. Zusammenfassend kann man sagen, daß die Effizienz der Ambulanten Endokrinologie bereits sehr hoch ist: o Eine eindeutige Diagnose ist gegeben. o Die Patienten der Ambulanten Endokrinologie erhalten eine lege artis Behandlung, insbesondere eine individuelle medikamentöse Einstellung. o Für die Krankenkassen bedeutet dies langfristig gesehen eine kostengünstige Versorgung. Neben den statistischen Ergebnissen gestattete es die Arbeit auch, Empfehlungen für eine weitere Effizienzsteigerung der Ambulanz zu machen. In diesem Zusammenhang sind die folgenden Vorschläge zu nennen: oDer Arztbrief sollte früher erstellt werden; unter anderem, um die Kommunikation mit dem Hausarzt, auf dessen Überweisung der Patient angewiesen ist, zu verbessern. o Bei den Karteikarten sollten einige zusätzliche Felder definiert werden, die in standardisierter Weise vom behandelnden Arzt auszufüllen sind. Dies gestattet es, in Zukunft ähnliche Statistiken wie die in dieser Arbeit präsentierten leichter und noch präziser auszuarbeiten. o Generell sollte die Flächendeckung der Endokrinologischen Ambulanzen verbessert werden. Auch die Öffnungszeiten könnten den Bedürfnissen berufstätiger Patienten folgend ausgeweitet werden. All dies ist zwar mit einem hohen finanziellen und personellen Aufwand verbunden; volkswirtschaftlich gesehen dürfte aber durch die präzisere Diagnostik und die bessere medikamentöse Einstellung ein gewisser Kompensationseffekt eintreten. Durch die höhere Patientenanzahl wäre eine bessere Kostendeckung gegeben. Beispielsweise wäre die Auslastung der apparativen Einrichtungen bei einer Ganztagssprechstunde deutlich höher.
Die Ergebnisse der vorgelegten Arbeit zeigen die reproduzierbare Induktion assoziativer L TP- und L TD-ähnlicher Plastizität im Motorkortex des Menschen, mit Hilfe eines IPAS-Reizprotokolls (Interventional Paired Associative Stimulation) aus 200 gepaarten Stimuli a 0,25 Hz. Die gepaarten Stimuli bestehen aus einem elektrischen afferenten Reiz des Nervus medianus und einem transkraniellen magnetischen Stimulus über dem Motorkortexareal des Musculus abductor pollicis brevis. Dabei bestätigt sich die Bedeutsamkeit assoziativer (zeitlich gekoppelter) synaptischer Ereignisse zur plastischen Modifikation neuronaler Verbindungen durch den Nachweis signifikanter fazilitatorischer Effekte in Form von vergrößerten elektromyographisch ableitbaren motorisch evozierten Potentialen (MEP) nach Intervention mit zeitgleich an Neuronen im Motorkortex auftretenden afferenten und efferenten Stimuli (Interstimulusintervall= 0 ms). Außerdem konnte mit einem analogen Reizprotokoll, die bisher nur aus tierexperimentellen Simulationsdaten bekannte assoziative LTD-ähnliche Plastizität signifikant reproduziert werden. Hierbei geht der TMS-Stimulus dem afferenten Stimulus um 5 ms voraus (Interstimulusintervall = -5 ms), was zu einer signifikanten Verkleinerung der MEP-Amplituden nach der Intervention führt. Beide Befunde untermauern das bereits bekannte Konzept der STDP (Spike Timing-Dependent Plasticity). Als wichtige Evidenz für die Beteiligung LTP- und LTD-ähnlicher Plastizität beim Erlernen neuer motorischer Fertigkeiten gilt die lediglich aus tierexperimentellen Arbeiten bekannte signifikante Abnahme der Induzierbarkeit LTP-ähnlicher Plastizität gepaart mit der signifikanten Zunahme der Induzierbarkeit LTD-ähnlicher Plastizität nach wiederholtem Training einfacher fein motorischer Bewegungsmuster, als Ausdruck eines konstant gebliebenen "synaptic modification range". Dies konnte hier durch analoge Versuche mit Training von repetitiven ballistischen Daumenabduktionen erstmals auch am Menschen nachgewiesen werden. Neue Erkenntnisse über die plastische Modellierbarkeit des adulten menschlichen Gehirns bereiten den Weg für neue Therapie- und Rehabilitationsverfahren für Schlaganfall- und andere.neurologische Patienten.
Ziel: Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Scherhaftfestigkeit zweier selbstkonditionierender Dentinhaftvermittler mit und ohne zusätzliche Ätzung durch Phosphorsäure zu untersuchen. Der Arbeitshypothese zufolge ließ eine zusätzliche Ätzung einen Anstieg der zu ermittelnden Haftfestigkeiten erwarten. Material und Methoden: Aus 60 extrahierten, kariesfreien menschlichen Molaren wurden Dentinscheiben mit einer Dicke von 800 µm gewonnen. Sie wurden mittels eines Perfusionsgerätes nach Pashley (1985) der Penetration von Ringerlösung ausgesetzt. Die Dentinscheiben wurden mit zwei Dentinadhäsiven der sechsten Generation ( Resulcin AquaPrime und MonoBond und Solist) behandelt und mit einem Hybridkomposit (Herculite XRV) beschichtet. Die Versuchreihe wurde in zwei Gruppen eingeteilt. In Gruppe A folgte die Verarbeitung der Dentinadhäsive exakt den Herstellerangaben, in Gruppe B hingegen wurden sämtliche Dentinscheiben durch 36%ige Phosphorsäure vor der Anwendung der bei den Haftvermittler konditioniert. Nach der Temperaturwechselbelastung ( 5000 Zyklen bei 5°C und 55°C) wurde die Haftkraft des Materials an den Dentinscheiben ermittelt. Zur Überprüfung der Nullhypothese wurde der Kruskal-Wallis Multiple Comparison Z-Value Test mit korrigiertem Signifikanzniveau alpha=0,05 nach Bonferroni eingesetzt. Ergebnisse: Resulcin AquaPrime und Mono Bond erzielte in Gruppe A eine mittlere Scherhaftung von 3,79 MPa. Die Haftkraft von Solist liegt in Gruppe A im Mittel bei 3,83 MPa, der Unterschied zwischen den beiden Adhäsiven ist allerdings statistisch nicht signifIkant. Nach zusätzlicher Ätzung der Dentinscheiben in Gruppe B kommt es zu einer Verschlechterung der mittleren Haftung von Resulcin auf 3,48 MPa, die mittlere Scherkraft von Solist steigt mit zusätzlicher Ätzung auf 4,87 Mpa. Die Verbesserung der Haftung von Solist ist allerdings statistisch nicht signifikant. Schlußfolgerung: Eine zusätzliche Ätzung der Dentinoberfläche mittels Phosphorsäure führte weder bei Resulcin noch bei Solist zu einer Steigerung der Haftfestigkeitswerte. Sowohl das Adhäsivsystem Resulcin AquaPrime und MonoBond als auch das Präparat Solist genügen mit der gemessenen Scherhaftung nicht den klinischen Ansprüchen. Keines der beiden Produkte kann einen langfristig erfolgreichen Randschluß zum Dentin garantieren.
Der Aufenthalt in einem Krankenhaus beginnt in der Regel mit der präklinischen Versorgung des Patienten durch den Rettungsdienst. Hier ist die Schnittstelle zwischen nichtärztlicher und ärztlicher Versorgung. Umso wichtiger ist hier ein reibungsloser und vor allem komplikationsloser Verlauf. Aus diesem Grund wurde, basierend auf Ergebnissen dieser Studie, eine Schulung zur fehlerfreien und effizienten Kommunikation für Rettungsassistenten entwickelt. Sie beinhaltete Hintergrundwissen, fünf klare Kommunikationsregeln (Schaffen einer eindeutigen Sprache, Setzen von Prioritäten, Bilden von Kommunikationsschleifen, Abschaffen eines „übertriebenen Wir-Gefühls“, Bestimmen eines Teamführers) und das BAUM-Schema zur Patientenübergabe. BAUM ist ein Akronym für Bestand, Anamnese, klinische Untersuchungsergebnisse und getroffene Maßnahmen. Fragestellung: Lassen sich durch eine kurze Schulung und die Einführung des BAUM-Schemas die Kommunikation in einem Rettungsdienstteam und die Patientenübergabe zwischen Rettungsdienstmitarbeitern und Notarzt verbessern? Methoden: In der vorliegenden Studie bildeten simulierte Notfallszenarien, die von zwei Rettungsassistenten zu bearbeiten waren, die Basis. Es wurde die Kommunikation zwischen den Teammitgliedern und das jeweilige Patientenübergabegespräch vor (Projektstufe 1) und nach einer Schulung (Projektstufe 2) evaluiert. Dabei gab es vier verschiedene Arten von Notfallszenarien; drei wurden von einem echten Patientendarsteller gespielt (Asthma bronchiale, Lungenembolie, Polytrauma) und eines mit einer Simulationspuppe dargestellt (kardiopulmonale Reanimation). Jedes Rettungsdienstteam hatte einen Fall in einem realitätsnahen Umfeld zu bearbeiten. Die Szenarien wurden digital aufgezeichnet und mit den dafür entwickelten Analysewerkzeugen evaluiert. Dabei wurde auf negative Kommunikationsereignisse, wie beispielsweise „Missverständnisse“ oder „Kompetenzgerangel“, geschaut und der Informationsfluss von Rettungsassistent zum Notarzt beobachtet. Die Schulung nach der ersten Projektstufe erfolgte in drei Unterrichtseinheiten und wurde interaktiv gestaltet; die aktive Mitarbeit durch das Bearbeiten von Arbeitsblättern sollte möglichst viele Lerntypen ansprechen. Im Anschluss an jede Schulung wurden Fragen diskutiert und Übungsaufgaben bearbeitet. Alle Probanden waren Rettungsassistenten der Berufsfeuerwehr Frankfurt am Main und nahmen nur ein einziges Mal an einer Simulation teil. Die Patientenschauspieler mussten ausreichende medizinische Kenntnisse vorweisen. Ergebnisse: In der ersten Projektstufe wurden 20 Szenarien simuliert, in der zweiten 14. Somit wurden insgesamt 68 Rettungsassistenten und 34 Übergaben evaluiert. Auf ein ausgewogenes Verhältnis der einzelnen Notfallszenarien wurde geachtet. Die Gesamtzahl der aufgezeichneten negativen Kommunikationsereignisse pro simuliertem Szenario wurde von 3,9 auf 1,4 vermindert (p=0,003). Gleichzeitig wurden die einzelnen negativen Kommunikationsereignisse pro Notfall ausgewertet. Durch die Schulung sollten sie in Projektstufe 2 vermindert werden. Hier ergab sich aber kein eindeutiger Trend zur Veränderung. Dagegen steigerte sich nach Einführung des BAUM-Schemas der Informationsgehalt in allen Übergaben von Rettungsassistenten zum Notarzt von 52,6 % auf 67,8 % (p=0,021), beim Szenario Lungenembolie wurde sogar eine Steigerung von 77,1 % erreicht. Konklusion: Die kurzen Schulungen zur Kommunikation während eines Rettungsdiensteinsatzes blieben in ihrer Effizienz hinter den Erwartungen zurück. Hier muss davon ausgegangen werden, dass andere Faktoren wie unterschiedliche Vorkenntnisse der Probanden bezüglich der Kommunikationsfähigkeit die Ursache waren. Die Patientenübergabe nach Einführung des BAUM-Schemas konnte dagegen nachweislich verbessert werden. Es führte nicht nur zu einer inhaltlichen Vervollständigung, sondern bot dem Rettungsassistenten gleichzeitig eine Gliederung zur Wiedergabe. Somit war eine sinnvolle Strukturierung der Informationen über den Patienten erreichbar. Es wurde damit dem Notarzt ermöglicht, mehr Informationen über den Patienten zu erhalten und mehr über die Lage am Notfallort zu erfahren.
Bei der vorliegenden prospektiven und verblindeten klinischen Vergleichsstudie wurde die Wirkung prophylaktisch inhalierten Iloprosts bei 40 Patienten ohne bekannte pulmonale Hypertonie untersucht, die sich einer elektiven chirurgischen Revaskularisierung der Koronargefäße unter Verwendung einer extrakorporalen Zirkulation (EKZ) unterzogen. Bei derartigen Operationen kommt es regelhaft zu einer generalisierten Entzündungsreaktion gefolgt von einer Rechtsherzbelastung unterschiedlichen Ausmaßes, was den postoperativen Verlauf teilweise erheblich kompliziert. Zur Therapie einer in diesem Rahmen aufgetretenen Rechtsherzbelastung hat sich inhaliertes Iloprost bereits vielfach als sehr wirksam erwiesen. Zusätzlich ist seit einiger Zeit auch eine antiinflammatorische Wirkung von Iloprost bekannt. Zielsetzung dieser Studie war es daher herauszufinden, ob auch die prophylaktische Applikation eine vorteilhafte Wirkung auf perioperative Hämodynamik und Oxygenierung sowie auf perioperative Inflammationsreaktion zeigen kann. Dazu wurde vor EKZ 20 Patienten 10µg aerosolisiertes Iloprost per inhalationem appliziert, 20 Patienten der Kontrollgruppe inhalierten 0,9%ige NaCl–Lösung. Nach Ende der EKZ wurden hämodynamische Parameter mittels Pulskonturanalyse (PiCCO®) und dessen Rechtsherz–Erweiterungsmonitors (VoLEF®) protokolliert sowie arterielle und gemischtvenöse Blutgasanalysen durchgeführt. Weiterhin wurden pro– und antiinflammatorische Zytokine (Interleukin–1beta, 6, 8 und 10 sowie Tumor–Nekrose–Faktor alpha) in Blutplasma und bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit bestimmt Die Ergebnisse bei den meisten beobachteten Parametern in Studien– und Kontrollguppe unterschieden sich nicht signifikant voneinander. Jedoch zeigte sich in der Studiengruppe ein erhöhtes HZV sowie ein höherer kardialer Funktionsindex als Marker der Inotropie bei gleichzeitig niedrigerem systemischem Gefäßwiderstand. Da diese Wirkung nach Ende der üblichen Wirkdauer von Iloprost auftrat, interpretieren wir dies als einen Hinweis auf eine verbesserte hämodynamische Stabilität durch die prophylaktische Inhalation von Iloprost. Ein weiteres Ergebnis war ein etwas besseres Sauerstoffangebot in der Studiengruppe gegen Ende der Untersuchung. Die Analyse der Zytokinbestimmungen aus Blutplasma und Bronchialsekret konnte keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zeigen, eine antiinflammatorische Wirkung inhalierten Iloprosts konnte hier nicht dargestellt werden. Auch eine relevante Rechtsherzbelastung wurde nicht beobachtet. Da inhaliertes Iloprost seine vorteilhafte Wirkung auf postoperative Hämodynamik und kardiale Pumpleistung vor allem durch Senkung pathologisch erhöhter intrapulmonaler Widerstände entfaltet und eine antiinflammatorische Wirkung erst bei einer Inflammation zum Tragen kommen kann, ist zu erwägen ob nicht der inflammatorische Reiz bei dem untersuchten verhältnismäßig gesunden Patientenkollektiv zu gering war, um die vermuteten Effekte zu zeigen. Im Verlauf der Studie ist kein schwerer Zwischenfall aufgetreten, auch konnte kein nachteiliger Effekt prophylaktisch inhalierten Iloprosts bei dem vorliegenden Patientenkollektiv nachgewiesen werden. Eine Studie, die die Auswirkung von inhaliertem Iloprost auf Hämodynamik, Oxygenierung und Inflammation an kardial vorbelasteten Patienten mit langer Operations– und EKZ–Dauer untersucht, erscheint daher sinnvoll.
Immunsuppressiva sind essentiell für die allogene Organtransplantation. Graff et al konnten in drei vorangegangenen Studien zeigen, dass Immunsuppressiva zu einer verstärkten Thrombozytenaktivierung führen. Diese ist für die verschiedenen Substanzen unterschiedlich stark ausgeprägt. Eine verstärkte Thrombozytenaktivierung könnte zu vermehrten kardiovaskulären Ereignissen führen. Insbesondere bei nierentransplantierten Patienten ist das kardiovaskuläre Risiko ohnehin deutlich erhöht. Es stellt sich die Frage ob diese medikamentös induzierte Plättchenaktivierung als Ko-Faktor kardiovaskulärer Ereignisse bei nierentransplantierten anzusehen ist. Im Vorfeld dieser Studie wurden in den Studien NTX, RAPA und PLANT bei insgesamt 176 nierentransplantierten Patienten mit einer Mono-Immunsuppression flowzytometrische Plättchenfunktionsmessungen durchgeführt, dabei wurden insbesondere der Degranulationsmarker CD62 und der aktivierte GP IIb/IIIa-Rezeptor PAC-1 gemessen. Diese Ergebnisse wurden in Relation zum Mittelwert der jeweiligen Kontrollgruppen gesetzt: Messwert(Patient) / Mittelwert(Gesunde_Kontrolle) Diese relativen Plättchenfunktionswerte waren zwischen den Studien vergleichbar. Des Weiteren wurden epidemiologische Eckdaten und klinische Endpunkte bis zu 5 Jahre nach der Thrombozytenmessung erfasst, im Mittel 3,7 Jahre. Aufgrund des Studiendesigns der vorangegangenen Studien wurde hier ein Kollektiv mit relativ niedrigem kardiovaskulärem Risiko untersucht, jedoch sollte durch diese Reduktion klassischer Risikofaktoren der Einfluss der Plättchenaktivität besser sichtbar sein. Die retrospektive Analyse untersuchte ob die Plättchenfunktionsparameter CD62 und PAC-1 als prädiktiver Marker für kardiovaskuläre Ereignisse geeignet sind. Insgesamt traten seit den Messungen 21 kardiovaskuläre Ereignisse auf, davon 9 akute. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Werten bei Patienten mit Ereignissen und denen ohne Ereignis: Bei CD62 (baseline) lag der Mittelwert bei 2,82±1,9 mit Ereignis vs. 2,73±1,47 ohne, für PAC-1 bei 1,76 ±1,97 vs. 1,93±1,53. Nach Aktivierung mit TRAP lag der Mittelwert für CD62 bei Ereignispatienten bei 1,57±0,88 vs. 1,76±0,83, für PAC-1 bei 1,56±1,65 vs. 1,44±1,04. In einem weiteren Schritt wurden die Patienten nach dem Ausmaß der Plättchenaktivierung klassifiziert, als Cut-Off-Werte wurden die Mittelwerte und Mediane der jeweiligen Plättchenfunktion aller Patienten gewählt, ferner noch willkürlich eine 3- bzw 5-fache Aktivierung gegenüber den gesunden Kontrollen. Hierbei wurden in den Gruppen mit hohen Funktionswerten nicht signifikant mehr Ereignisse beobachtet als in den Gruppen mit niedrigen Werten. In einer daraufhin durchgeführten Time-to-event-Analyse nach Kaplan-Meyer zeigte sich allerdings für CD62 (baseline) > 5 ein früheres Eintreten kardiovaskulärer Ereignisse, im Mittel 47,6 vs. 69,9 Monate, p = 0,05. Als Risikofaktoren in dieser Studie erwiesen sich insbesondere das Alter und das Alter bei Transplantation, letzteres erwies sich in einer logistischen Regressionsanalyse als der wichtigster Faktor. Dies ist nach unserem Wissen die erste Untersuchung, die den prädiktiven Wert von Thrombozyten-gebundenem CD62 sowie von PAC-1 für kardiovaskuläre Ereignisse evaluiert. Es ergibt sich kein Hinweis, dass diese Marker einen prädiktiven Wert haben. Somit erscheint auch eine direkte pharmakologische Beeinflussung der Thrombozytenfunktion oder eine Veränderung der Immunsuppression nicht wegweisend, um die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei nierentransplantierten Patienten zu senken.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Durchführung, Sicherheit und Verträglichkeit wiederholter niedrig-dosierter Allergenbelastungen im bronchialen Provokationsmodell bei leichten allergischen Asthmatikern untersucht. Die klinischen Symptome, die Lungenfunktion und bronchiale Hyperreagibilität wurden vor, während und nach der Belastung gemessen. Darüber hinaus wurde untersucht, inwieweit eine Diät reich an mehrfach ungesättigten Fettsäuren einen protektiven Effekt auf die Entzündung und Symptomatik bei Asthmatikern haben kann. Die vorliegende Studie sollte folgende Fragen klären: - Ist eine wiederholte niedrig-dosierte Allergenbelastung sicher? - Kommt es zu klinischen Symptomen und einem FEV1-Abfall? - Haben n-3 PUFA einen protektiven Effekt auf die klinischen Symptome bei Hausstaubmilbenallergikern mit leichtem Asthma bronchiale? - Verstärkt wiederholte niedrig-dosierte Allergenbelastung die bronchiale Hyperreagibilität? Und wenn ja, wie stark ist der Einfluss von n-3 PUFA? Zur Klärung dieser Fragestellungen wurden insgesamt 30 junge Erwachsene in die Studie eingeschlossen (16 Frauen, 14 Männer, mittleres Alter 24,0 ± 2,1 Jahre). Die Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert: Gruppe A entsprach der Verum-gruppe (n-3 PUFA-Mischung angereichert mit EPA 450 mg/Tag, DHA 180 mg/Tag, GLA 60 mg/Tag und STA 60 mg/Tag; n=15), Gruppe B entsprach der Placebo-gruppe (Fettsäuremischung bestehend aus gesättigten und einfach ungesättigten Fettsäuren, n=15). Insgesamt wurden die Patienten über einen Zeitraum von fünf Wochen mit der jeweiligen Fettsäuremischung supplementiert. In den letzten beiden Wochen der Einnahme wurde werktags täglich mit einer errechneten Dosis (FEV1-Abfall um 5%) an Hausstaubmilbenallergen (Dermatophagoides farinae bzw. Dermatophagoides pteronyssinus) eine bronchiale Provokation durchgeführt. Aufgrund eines unzureichenden Anstiegs des exhalierten NO (eNO) im Laufe der ersten Woche der niedrig-dosierten Allergenbelastungen (eNO < 30ppb) wurden sieben Patienten aus der Studie ausgeschlossen (vier männliche und drei weibliche Patienten; vier aus der Placebo- und drei aus der Verumgruppe). Diese Patienten wurden als Non-Responder auf den applizierten Entzündungsreiz betrachtet und werden in den nachfolgenden Statistiken nicht berücksichtigt. Die niedrig-dosierte Allergenbelastung wurde von allen Patienten gut vertragen. Während des gesamten Studienzeitraumes berichteten lediglich vier Patienten der Placebogruppe an manchen Studientagen über Husten, drei dieser Patienten hatten diese Beschwerden während der Phase der niedrig-dosierten Allergenbelastungen. Sowohl in der Verum- als auch in der Placebogruppe war der Gebrauch kurzwirksamer beta2-Agonisten während der beiden Wochen niedrig-dosierter Allergenbelastungen dementsprechend sehr gering. Beide Gruppen wiesen über den gesamten Studienzeitraum weder innerhalb noch zwischen den Gruppen signifikant unterschiedliche mittlere FEV1-Basiswerte (Maßeinheit Liter ± SEM: Verumgruppe: 4,27 ± 0,26; Placebogruppe: 4,24 ± 0,23) oder eine signifikant gesteigerte bronchiale Hyperreagibilität (p > 0,4) auf. Der maximale mittlere FEV1-Abfall (± SEM) innerhalb 30 Minuten nach niedrig-dosierter Allergenbelastung lag bei 10,11 % (± 1,92) in der Verum- und 9,63% (± 2,08) in der Placebogruppe und war zu keinem Zeitpunkt signifikant zwischen den Gruppen. Der während der niedrig-dosierten Allergenprovokationen erwünschte regelmäßige mittlere FEV1-Abfall in Höhe von jeweils fünf Prozent wurde weder in der Verum- noch in der Placebogruppe erzielt, sondern lag im Mittel bei 5,93% (± 2,14) in der Verum- und 5,46% (± 1,75) in der Placebogruppe. In beiden Gruppen stieg das exhalierte NO (eNO) während der Phase der niedrig-dosierten Allergenbelastungen signifikant. In der Verumgruppe war diese Erhöhung jedoch geringer ausgeprägt und die eNO-Werte (± SEM) waren über den gesamten Studienzeitraum niedriger. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren signifikant bei Visite 6 (Verumgruppe: 91,27 ppb ± 16,72; Placebogruppe: 153,73 ppb ± 21,05; p < 0,05) und Visite 7 (Verumgruppe: 68,07 ppb ± 11,35; Placebogruppe: 117,44 ppb ± 18,84; p < 0,05). Die vorliegende Studie konnte zeigen, dass wiederholte niedrig-dosierte Allergenbelastungen ohne Probleme durchführbar sind und dennoch Zeichen bronchialer Entzündung (Anstieg des eNO) hervorrufen können. Das Fehlen klinischer Symptome bei der Mehrzahl der Patienten zeigte, dass ein leichtgradiges Asthma bronchiale klinisch stumm verlaufen kann und die bronchiale Entzündung dennoch permanent durch repetitive Allergenbelastung unterhalten wird. Darüber hinaus lieferte vorliegende Arbeit weitere Hinweise, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren (n-3 PUFA) eine antientzündliche Wirkung besitzen.
Einleitung: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zählt zu den zehn häufigsten Karzinomen weltweit. Auch in Deutschland wie in anderen Industriestaaten ist die Inzidenz ansteigend. Nur wenige Patienten kommen für ein kuratives Verfahren wie Resektion oder Lebertransplantation infrage, dementsprechend ist die Prognose insgesamt schlecht. Die Prognose eines HCC lässt sich z.B. mit dem „Cancer of the Italian Liver Program“ (CLIP)-Score abschätzen. Als palliatives Verfahren ist die transarterielle Chemoembolisation etabliert. Diese Arbeit untersucht zwei Prognosefaktoren, das alpha-fetoprotein (AFP) und die Restembolisatbelegung nach TACE in Hinblick auf eine Abschätzung des Erfolges einer TACE. Darüber hinaus werden zwei Scoring-Systeme (CLIP- und Tokyo-Score) auf ihre Aussagekraft überprüft, und die Auswirkung einer Zirrhose und einer Hepatitis auf das Gesamtüberleben dargestellt. Material und Methode: Insgesamt sind 89 Patienten mit HCC mittels TACE behandelt worden (22 vor oder nach Leberresektion, 9 vor Lebertransplantation, 58 TACE alleine). Die TACE wird standardisiert mit einer Mischung aus Mitomycin C und Lipiodol Ultra-Fluid durchgeführt. Postinterventionell erfolgen Kontroll-CTs am Folgetag und vier bis sechs Wochen nach TACE zur Kontrolle des Embolisats. In dieser retrospektiven Analyse werden der AFP-Verlauf periinterventionell und die Embolisatbelegung 4-6 Wochen nach TACE in Hinblick auf das Patientenüberleben (ÜLZ) bei Patienten mit alleiniger TACEBehandlung untersucht. Ergebnisse: Bei 43 Patienten der 58 hat zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Leberzirrhose bestanden (Child A: 33, Child B: 7, Child C: 3). Der CLIP-Score verteilt sich folgendermaßen: CLIP „0“: 18, „1“: 22, „2“: 13, „3“: 4. Die Patienten haben im Median 2 Behandlungen (Range: 1-8) erhalten. Bei 13 Patienten hat der AFP-Wert vor TACE unter 15 ng/ml gelegen. Nach dem CLIP- und dem Tokyo-Score lässt sich die Überlebenszeit der Patienten nicht abschätzen (CLIP: p=0,317, Tokyo: p=0,355). Eine Zirrhose oder Hepatitis hat laut den Ergebnissen dieser Arbeit keinen Einfluss auf das Überleben (Zirrhose: p=0,136, Hepatitis: p=0,345). Wenn sich im CT vier bis sechs Wochen nach eine gute Restembolisatbelegung darstellt, liegt die Überlebenszeit bei 42 Monaten, bei den restlichen Patienten war diese 13,6 Monate (p=0,174) Eine Reduktion des AFP postinterventionell um 30, 50 oder 80 Prozent des Ausgangswertes zeigen keinen statistischen Vorteil in der medianen Überlebenszeit (30%: p=0,82, 50%: p=0,46, 80%: p=0,9). Ein AFP-Wert präinterventionell unter 15 ng/ml bedeutet statistisch keinen signifikanten Vorteil im Überleben (p=0,53). Patienten mit einem postinterventionellen AFP-Wert unter 15 ng/ml überleben 17,2 Monate länger als Patienten mit einem Wert über 15 ng/ml, insgesamt 31,4 Monate (p=0,027). Schlussfolgerung: Im Gegensatz zu vielen anderen Arbeiten zeigt sich kein Vorteil im Überleben, wenn man relative AFP-Veränderungen und AFP kleiner 15 ng/ml präinterventionell als Faktoren heranzieht. Auch eine gute Restembolisation bedeutet keinen signifikanten Vorteil hinsichtlich des Überlebens. Eine neue Erkenntnis ist die Tatsache, dass bei Patienten mit einem AFP-Wert postinterventionell kleiner als 15 ng/ml die Überlebenszeit signifikant verlängert wird. Dieser Erfolgsparameter ist bisher in keiner bisher veröffentlichten Arbeit dargestellt worden.
In einer retrospektiven Untersuchung von 388 Patienten untersuchten wir, ob eine Therapie mit Statinen (HMG-CoA-Reduktasehemmer) das mit erhöhten CRP-Serumspiegeln verbundene Risiko für kardiale Ereignisse nach koronarer Stentimplantation beeinflussen kann. Die Untersuchung zeigte, dass sich bei Patienten mit erhöhten CRP-Spiegeln ohne eine Statintherapie kardiale Ereignisse signifikant häufiger ereigneten (RR 2.37, 95% CI [1.3-4.2]). Dabei ist von Bedeutung, dass Patienten mit einem erhöhten CRP-Spiegel, die eine Statintherapie erhielten, etwa das gleiche relative Risiko für erneute Ereignisse hatten (RR 1.27[0.7-2.1]) wie Patienten in der Gruppe mit CRP–Spiegeln unter 0.6 mg/dl, die keine Statintherapie erhielten (RR1.1 [0.8-1.3]). Die Resultate dieser Arbeit demonstrieren, dass eine Statintherapie das erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit erhöhtem CRP-Serumspiegel nach koronarer Stentimplantation signifikant vermindern kann. Erhöhte CRP-Spiegel scheinen somit unabhängig von Cholesterinspiegeln ein aussagekräftiger Parameter zu sein, um den Patienten eine Statintherapie zukommen zu lassen, die ein besonders hohes Risiko für koronare Ereignisse nach Stentimplantation haben.
ApoH ist ein endogenes Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 54 kDa. Es wird sowohl in der Leber als auch in der Plazenta synthetisiert. Das monomere Protein besitzt 4 sich wiederholende Domänen und eine 5. Domäne, an die sich ein C-terminaler Schwanz anschließt. Dieser 20 Aminosäuren lange Schwanz kann durch Plasmin enzymatisch zu einer geclippten Form (cApoH) umgesetzt werden. Die physiologische Funktion des Proteins ist bis heute nicht eindeutig geklärt. Vorausgegangene Untersuchungen demonstrierten jedoch, dass ApoH Einfluß auf die Angiogenese und somit Proliferation vaskulärer Endothelzellen ausübt. Um den Einfluß von ApoH und cApoH auf Endothelzellen untersuchen zu können, wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit Proliferationsversuche im Zellkulturmodell mit humanen Endothelzellen und bovinen Kapillarendothelzellen durchgeführt. Des weiteren wurden Auswirkungen von ApoH und cApoH auf einzelne Zellzyklusphasen der Endothelzellen untersucht. Um auch die Auswirkungen von ApoH und cApoH innerhalb der Zelle beurteilen zu können, wurde in darauffolgenden Experimenten das Augenmerk auf die intrazelluläre Signalweiterleitung gelegt. Dabei wurden insbesondere die MAP-Kinasen p 38, JNK, ERK 1/2 untersucht, da es einen Zusammenhang zwischen Apoptose und ihrer Aktivierung gibt. Der intrazelluläre Proteingehalt wurde mittels Western Blot sowie Flow-Cytometrie gemessen. In den Proliferationsversuchen konnte eine deutliche Wachstumshemmung der Endothelzellen durch ApoH und cApoH festgestellt werden. Bei der Zuordnung der Zellen zu den einzelnen Zellzyklusphasen fiel auf, dass es durch ApoH und cApoH zu einer Verschiebung der Phasen zugunsten der G 2-, M- und S-Phasen kam. Eine 90-minütige Inkubation der Endothelzellen mit ApoH und cApoH bewirkte bei JNK und ERK 1/2 eine deutliche Erhöhung der Aktivität in der Flow-Cytometrie-Untersuchung. Im Falle von p 38 kam es durch ApoH jedoch zu einer Verminderung der Aktivität. Western Blot Experimente ergaben bei allen drei MAP-Kinasen eine vermehrte Expression im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen bzw. mit Plasmin behandelten Zellen. Im Rahmen der Arbeit wurde nachgewiesen, dass es unter dem Einfluß von ApoH und cApoH zu einer Hemmung der Angiogenese von Endothelzellen kommt. Es konnten sowohl Auswirkungen auf die Endothelzellmodifikation als auch auf die Endothelzellaktivität belegt werden.
Die technische Entwicklung kleiner, mobiler Ultraschallgeräte erlaubt den Einsatz der Sonographie auch außerhalb der Klinik. In der vorliegenden Arbeit wird untersucht, ob die präklinische Sonographie mit einem mobilen Ultraschallgerät eine praktikable Methode darstellt, um am Unfallort abdominelle Blutungen zu diagnostizieren und inwieweit dies Einfluß auf die Therapie und das Management schwerverletzter Patienten hat. Die präklinische Sonographie wurde an 61 Patienten durchgeführt, bei denen eine intraabdominelle Verletzung nicht auszuschließen war. Unmittelbar nach Klinikaufnahme wurde der präklinisch festgestellte Ultraschallbefund mittels erneuter Ultraschalluntersuchung bzw. Computertomographie des Abdomens im Rahmen der Schockraumdiagnostik kontrolliert. Bei einer Untersuchungsdauer von durchschnittlich 2.8 ± 1.2 min wurde bei 16 Patienten (26.2 %) freie Flüssigkeit gefunden, 7 mit massivem, 9 mit diskretem pathologischen Befund. 4 der Patienten mit ausgeprägtem Befund wurden unmittelbar nach Klinikaufnahme laparotomiert und 3 aufgrund einer Milzruptur splenektomiert. Drei Patienten verstarben am Unfallort u.a. aufgrund ihrer abdominellen Verletzungen. Die präklinische Sonographie ergab schließlich ein falsch positives Ergebnis, jedoch kein falsch negatives Ergebnis, welches eine Spezifität von 97,9% und eine Sensitivität von 100% ergibt. In 36% der Einsätze wurde das präklinische Management modifiziert und in 21 % aufgrund der sonographischen Diagnose die Wahl der Zielklinik beeinflußt. Die präklinische Sonographie hat sich als sichere und fehlerarme Methode zur präklinischen Diagnostik abdomineller Blutung bewährt und stellt für den Einsatz im Notarztdienst eine sinnvolle Erweiterung der Diagnostik dar. Die Pilotstudie war Grundlage für eine Multicenterstudie der Deutschen Rettungsflugwacht, die klären soll, ob die präklinische Sonographie generell für den Einsatz im Rettungsdienst empfohlen werden kann.
In der vorliegenden Studie wurden studienbegleitende und retrospektive Untersuchungen an 6903 HIV-infizierten Patienten bezüglich der Infektion und Erkrankung durch atypische Mykobakterien und insbesondere des Verlaufs der disserninierten Erkrankung durch Mykobakterium avium intracellulare (MAI) bei AIDS-Patienten und den Erfolg bzw. die Wirksamkeit der antimykobakteriellen und auch der antitetroviralen Therapie durchgeführt. Diese Studie wurde an der Universitätsklinik Frankfurt am Main in der Zeit von 1982 bis 2002 erstellt. Zusammenfassend lassen sich folgende Aussagen aufgrund dieser Untersuchung treffen: 1) Die Gesamtinzidenz der disserninierten MAI-Erkrankung bei HIV-infizierten Patienten war im Frankfurter Raum mit 10,1 % bzw. 4,3/100PYF trotz Verzichts auf eine medikamentöse antimykobakterielle Primärprophylaxe in dieser Region im weltweiten Vergleich eher niedrig. 2) Seit 1996 gab es bei HIV-infizierten Patienten kaum noch Neuerkrankungen mit MAL. Die Inzidenz ist deutlich rückläufig. 3) Diese Entwicklung korrelierte mit der seit dieser Zeit eingesetzten hochpotenten antiretroviralen Therapie mit Proteinaseinhibitoren und nicht nuldeosidalen Reverse-Transkriptase- Inhibitoren (HAART). 4) Unter der heute noch empfohlenen Standardtherapie mit Makroliden und Ethambutol stellte sich insgesamt nur bei 53,3 % der über 30 Tage therapierten Patienten eine Keimelimination ein. 5) Der Einfluß dieser verbesserten Therapie auf den Verlauf der disseminierten MAI-Erkrankung ist als weitaus größer anzusehen als der Einfluss der antimykobakteriellen Kombinationstherapie mit oder ohne Makrolide und geht mit einer deutlich verlängerten Überlebenszeit der Patienten einher. 6) Unter der Kombinationstherapie mit Makroliden erfolgte bei 10 % der Patienten in kurzer Zeit ein Therapieabbruch wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen. 7) Aufgrund dieser Ergebnisse ist eine Primärprophylaxe der MAI-Erkrankung mit antimykobakterieller Therapie generell nur bei einer CD4-Zellzahl unter 50 mikro-l gerechtfertigt und eine Sekundärprophylaxe dieser Erkrankung mit antimykobakterieller Therapie wäre bei Ansprechen der hochpotenten antitetroviralen Therapie nicht zu empfehlen.
Asthma bronchiale ist eine obstruktive Lungenerkrankung, die mit einer Hyperreagibilität der Atemwege verbunden ist, ausgelöst durch eine Vielzahl von Stimuli. Es stellt die häufigste chronische Erkrankung im Kindesalter dar, ist jedoch bei Säuglingen und Kleinkindern nur schwer zu diagnostizieren. In diesem Alter stellen sehr häufig rezidivierende, teilweise durch (Virus-) Infekte ausgelöste obstruktive Bronchitiden die ersten Symptome eines Asthma bronchiale dar. In der vorliegenden Arbeit wurde an einem Patientenkollektiv von 172 Säuglingen und Kleinkindern (m:w = 115:57; Alter in Monaten = 13,1+/-11) mittels Bodyplethysmographie und Metacholin-Provokation untersucht, wie häufig einer rezidivierend obstruktiven Symptomatik eine bronchiale Hyperreagibilität (BHR) zugrunde liegt, und ob Kinder mit Risikofaktoren für ein Asthma bronchiale Unterschiede in der Lungenfunktion oder in der Reaktion auf eine Metacholin-Provokation zeigen im Vergleich zu Kindern ohne vorbestehende Risikofaktoren. Als Risikofaktoren galten Atopie, Allergie (erhöhte eosinophile Leukozyten, erhöhte IgE-Werte, positiver RAST) sowie eine Passivrauch-Exposition durch Tabakrauch der Eltern, die anhand eines Fragebogens ermittelt wurden. Insgesamt reagierten 26 der 108 Kinder mit RAST (24,1%) leicht- bis hochgradig, aber nur 14 der 108 Kinder (13,0%) mittel- bis hochgradig hyperreagibel, wobei ein Anstieg des Atemwegswiderstandes von mindestens 80% des Ausgangswertes, ein Abfall der Sauerstoffsättigung unter 95% sO2 oder eine klinische Symptomatik in Form von Husten und / oder Giemen, bzw. die Erfüllung mehrerer Kriterien als positive Reaktion gewertet wurde, gemäß den PD20-Leitlinien abhängig von der verabreichten Metacholin-Dosis. Hierbei zeigten Kinder mit atopischer Dermatitis tendenziell häufiger eine mittel- bis hochgradige BHR als das Vergleichskollektiv (mittel- bis hochgradige BHR: Kinder ohne Risikofaktoren= 14,1%; Kinder mit Atopie= 20,8%). Weitere Zusammenhänge zwischen Risikofaktoren für ein Asthma bronchiale und eine BHR konnten nicht festgestellt werden. Auch fand sich zwischen Tabakrauch-Exposition (exponierte Kinder: n=36; nicht exponierte Kinder: n=102) und der BHR keine Beziehung. Unsere Untersuchungen belegen, dass eine mittel- bis hochgradige Hyperreagibilität im Sinne eines Asthmasyndroms nur bei einem geringen Anteil (13,0%) der Kinder mit obstruktiven Bronchitiden nachweisbar ist. Entsprechend kritisch sollte der Einsatz von inhalativen Steroiden bei Kindern mit obstruktiven Zeichen gestellt werden.
Orotracheale Keimverschleppung während der Umintubation und bei verschiedenen Tracheotomietechniken
(2002)
Langzeitbeatmete Patienten sind häufig von nosokomialen Pneumonien betroffen. Für diese Patienten stehen zur Optimierung des Airwaymanagement verschiedene Techniken zur Verfügung. In der vorliegenden Studie wurden diese Techniken (nasale Umintubation, konventionelle Tracheotomie und perkutane Tracheotomie einschließlich GWDF, PDT und TLT) auf eine Keimverschleppung aus den oberen in die unteren Atemwege untersucht. Bei insgesamt 200 Patienten erfolgte ein mikrobiologisches Monitoring durch Gewinnung von Rachen- und Trachealabstrichen am Morgen des Eingriffs und am darauffolgenden Tag. Abweichend hiervon wurde in der Gruppe der nasotracheal umintubierten Patienten statt eines Rachenabstrich ein Nasenabstrich gewonnen. Die Proben wurden mikrobiologisch hinsichtlich eines Wachstums von Bakterien bzw. Pilzen untersucht. Zur Differenzierung wurden bei jedem Isolat die biochemischen Eigenschaften und das antibiotische Resistenzverhalten erhoben. Die Eingriffe wurden im Mittel am 3. Tag (Umintubation), 8. Tag (konventionelle Tracheotomie und GWDF), 9. Tag (TLT) und 10. Tag (PDT) des Aufenthalts auf der Intensivstation durchgefiihrt. Bei 155 von 200 Patienten (77,5 %) gelang ein positiver Erregernachweis im Rachen- bzw. Nasenabstrich, bei 143 von 200 Patienten (71,5%) ein positiver Erregernachweis im Trachealsekret. Die am häufigsten isolierten Erreger waren S. aureus, Acinetobacter sp., Pseudomonas sp., Stenotrophomonas maltophilia und Candida sp.. Bezogen auf alle Erregernachweise (n = 859) funden sich in 165 Fällen grampositive Erreger (19,2 %), in 403 Fällen granmegative Erreger (46,9 %) und in den restlichen 291 Fällen Pilze (33,8 %). In der Gruppe der nasotracheal umintubierten Patienten kam es bei 10 von 40 Patienten (25,0 %) zu einem positiven postinterventionellen Nachweis eines Erregers im Trachealsekret, der vor der Intervention nur im Nasenabstrich nachgewiesen wurde. In den restlichen Gruppen erfolgte dieser postinterventionelle Erregernachweis im Trachealsekret bei je 6 von 40 Patienten (15 %) in den Gruppen PDT und TLT, sowie bei je 7 von 40 Patienten (17,5 %) in den Gruppen konventionelle Tracheotomie und GWDF. Die von uns ermittelte Inzidenz von Keimbesiedlungen der oberen Atemwege (77,5 %) und der unteren Atemwege (71,5 %) entspricht der allgemeinen Inzidenz bei beatmeten Intensivpatienten. Der hohe Anteil von gramnegativen Erregern (46,9 %) ist Ausdruck eines Wechsel des Erregerspektrums in den gramnegativen Bereich bei schwerstkranken Patienten auf Intensivstationen. Die TLT scheint aufgrund einer im Vergleich zu den anderen Verfahren nicht erhöhten Inzidenz einer Keimverschleppung aus den oberen in die unteren Atemwege als infektionsepidemiologisch risikoarme Technik. Die nasotracheale Umintubation weist im Vergleich zu den anderen Verfahren eine höhere, aber statistisch nicht signifikante Inzidenz von Keimverschleppungen auf. Die Nase stellt aufgrund ihrer Keimbesiedlung ein wesentliches Erregerreservoir dar, das im Zusammenhang mit der nasotrachealen Umintubation hinsichtlich nosokomialer Pneumonien eine Rolle spielen könnte.
Ziel dieser Arbeit war die Quantifizierung der Expression der NADPH-Oxidase-Isoformen in verschiedenen Organen der Maus sowie Zellkulturen aus HUVEC und VSMC von Maus, Ratte und Mensch mittels real-time RT-PCR. Darüberhinaus wurde der Einfluss von für die Pathophysiologie der Atherosklerose bedeutsamen Wachstumsfaktoren auf die Expression verschiedener NADPH-Oxidase-Untereinheiten in Gefäßmuskelzellen sowie die Bedeutung von Nox2 für die endotheliale Dysfunktion in einem Maus-Modell für renovaskuläre Hypertonie untersucht. Nox1 und Nox4 konnten bemerkenswerterweise in fast allen untersuchten Proben nachgewiesen werden, wobei sich große quantitative Unterschiede zwischen den verschiedenen Organen fanden. Für Nox1 und Nox4 betrugen diese Unterschiede bis zu drei Zehnerpotenzen, für Nox2-mRNA bis zu zwei Zehnerpotenzen. Sortiert man die verschiedenen Organe nach der Stärke ihrer Nox-Expression gilt rur Nox1 Colon> Milz> Niere> Aorta, für Nox2 Milz> Niere = Aorta> Colon und für Nox4 Niere> Milz> Colon> Aorta. Im der Aorta werden gleichzeitig drei verschiedene NADPH-Oxidase-Isoformen exprimiert: Nox1, Nox2 und Nox4. Das individuelle Expressionsmuster von Nox1, Nox2 und Nox4 in der Aorta variierte zwischen einzelnen Tieren zum Teil beträchtlich. Insbesondere Endothelzellen exprimieren alle drei Nox-Isoformen, während VSMC der Aorta nur Nox1 und Nox4 und Fibroblasten der aortalen Adventitia v. a. Nox2 exprimieren. Die in nicht-phagozytären Zellen exprimierten NADPH-Oxidasen unterscheiden sich von der Phagozyten-NADPH-Oxidase nicht nur in der maximalen ROS-Produktionskapazität und der intrazellulären Lokalisation, sondern auch in der Zusammensetzung des Enzymkomplexes aus den verschiedenen Untereinheiten. Sortiert man die verschiedenen Organe wiederum nach der Stärke der Expression der verschiedenen Untereinheiten ergibt sich für p67phox, Noxa1 und Noxo1 die gleiche Reihenfolge, Colon > Aorta > Niere. Die quantitativen Expressionsunterschiede betragen dabei für p67phox nur eine Zehnerpotenz, für Noxal drei Zehnerpotenzen und rur Noxol zwei Zehnerpotenzen. Die quantitative Untersuchung der Expression der Aktivatoruntereinheiten der NADPH-Oxidase in vaskulären Zellen ergab eine stärkere Noxa1-Expression in HUVEC als in VSMC während letztere mehr p67phox exprimieren als HUVEC. Überraschenderweise exprimierten menschliche VSMC der Aorta um ein Vielfaches mehr p67phox als murine VSMC der Aorta, während die quantitative Noxa1- und Noxo1-Expression in menschlichen und murinen, VSMC keine derart großen Unterschiede zeigten. Wahrscheinlich sind diese Expressionsunterschiede der NADPH-Oxidase-Untereinheiten Teil einer bedarfs- und situationsgerechten, zelltypspezifischen Regulation der Sauerstoffradikalproduktion durch die NADPH-Oxidase. So zeigt sich zum Beispiel in VSMC unter Stimulation mit PDGF ein Anstieg der p67phox-Expression und eine Reduktion der NoxalExpression, während Angiotensin II keinen signifikanten Effekt auf die Noxa1-Expression hat. PDGF, ein proliferationsfördernder Faktor für VSMC, unterstützt auf diese Weise eine durch Proteinkinase C-regulierte Aktivität der NADPH-Oxidase. Angiotensin II, das v. a. die Hypertrophie glatter Gefäßmuske1zellen induziert, fördert dagegen die Noxal-Expression, was eher für eine konstitutive NADPH-Oxidase-Aktivität förderlich ist. Anhand der hier gezeigten quantitativen Expressionsuntersuchungen lassen sich leider allenfalls Spekulationen über die möglichen Regulationsmechanismen der ROS-Produktion in VSMC anstrengen. Dennoch haben sich mit Hilfe der in dieser Arbeit gesammelten Ergebnisse, ähnlich einem Puzzle, dem großen Bild der NADPH-Oxidasen und ihrer Regulation ein paar kleine Teilchen hinzugefügt. An einem 2-Nieren-1-Clip-Modell für renovaskuläre Hypertonie wurde der Einfluss der NADPH-Oxidase-Aktivität und Expression auf die endotheliale Dysfunktion untersucht. In Aortenringen von geclippten Wildtyp-Mäusen kommt es zu einer erhöhten Elimination exogen zugeführten NOs sowie gestörter endothelvermittelter Relaxation der Gefäßmuskulatur auf Acetylcholin, was auch als endotheliale Dysfunktion bezeichnet werden kann. Die durch den Clip verursachte endotheliale Dysfunktion wird durch Entfernen des Endothels aus den untersuchten Gefäßabschnitten oder Elimination des Nox2-Gens aus dem Genom der Mäuse verhindert. Damit zeigt diese Untersuchung, dass die endotheliale Dysfunktion bei der renalen Hypertonie in Mäusen durch die Aktivierung der endothelialen NADPH-Oxidase verursacht wird. Die Erkenntnisse dieser Arbeit demonstrieren daher ein mögliches therapeutisches Potential von Isoform-spezifischen-NADPH-Oxidase-Hemmstoffen als wirksame Medikamente in der Behandlung vaskulärer Dysfunktionen, wie sie z. B. bei der renovaskulären Hypertonie vorkommen. Unabdingbare Vorraussetzung dafiir sind jedoch detailliertere Kenntnisse der komplexen Mechanismen der NADPH-Oxidase-Regulation im Gefßsystem.
Interleukin-18-Bindungsprotein (IL-18BP) ist ein erst kürzlich entdeckter Gegenspieler von Interleukin-18 (IL-18). Aufgrund der Eigenschaft von IL-18BP mit hoher Affinität an IL-18 zu binden, wird IL-18 neutralisiert und seine biologischen Wirkungen durch IL-18BP inhibiert. Das Zytokin IL-18 ist ein multifunktioneller Botenstoff des Immunsystems, dessen Aktivität bei der Entstehung von Entzündungen, der Abwehr von Infektionen und der Rückbildung von Tumoren beteiligt sein kann. Eine der bedeutendsten Wirkungen von IL-18 ist insbesondere seine Fähigkeit die Produktion und Freisetzung von Interferon-gamma durch T-Helfer Typ 1 (Th1) Zellen, Natürliche Killer (NK) Zellen und CD8+ zytotoxische Zellen auszulösen. Bislang war lediglich bekannt, dass es sich bei IL-18BP um ein konstitutiv exprimiertes und sezerniertes Protein handelt. Die Zielsetzung dieser Promotionsarbeit war es zu untersuchen, ob eine Regulation der Genexpression von IL-18BP in Nicht-Immunzellen stattfindet. Dazu wurde im ersten Schritt eine semiquantitative RT-PCR Methode etabliert, mit Hilfe derer eine schwache konstitutive Expression der IL-18BP mRNA in Zellkulturen von humanen renalen Mesangiumzellen, epithelialen DLD-1 Kolonkarzinomzellen und Fibroblasten nachgewiesen wurde. Im Folgenden konnte als wesentliches Ergebnis festgestellt werden, dass eine Induktion der Genexpression von IL-18BP durch Interferon-gamma erfolgt. Mit RNase Protection Assays wurden nach Interferon-gamma Exposition 20 – 30fache relative Steigerungen der IL-18BP mRNA detektiert. In humanen Mesangiumzellen führte außerdem bakterielles Lipopolysaccharid zum Anstieg der IL-18BP Genexpression. Im zweiten Teil der Untersuchungen ließ sich unter Verwendung eines eigens hergestellten polyklonalen Antiserums nachweisen, dass durch Interferon-gamma auch eine starke Vervielfachung der Freisetzung bzw. Sekretion von IL-18BP stattfindet. Weiterhin wurden Kokulturen von IL-12/IL18 aktivierten humanen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut (PBMCs) mit entweder Mesangiumzellen oder DLD-1 Zellen durchgeführt. In diesen Kokulturen bewirkte die mittels ELISA gemessene Freisetzung von endogenem Interferon-gamma durch die PBMCs ebenfalls eine Induktion der Genexpression von IL-18BP in den Mesangiumzellen und DLD-1 Zellen. Darüber hinaus wurde in anderen Experimenten untersucht, ob die Regulation von IL-18BP gleichzeitig von Änderungen im Gehalt an IL-18 begleitet wird. Während in den humanen Mesangiumzellen kein IL-18 exprimiert wurde, konnte in den DLD-1 Zellen konstitutives proIL-18 detektiert werden. Jedoch hatte Interferon-gamma in DLD-1 Zellen keinen Einfluss auf die IL-18 Expression. Die hier zusammengetragenen Resultate belegen zum ersten Mal, dass es sich bei IL-18BP nicht nur um ein konstitutiv exprimiertes Protein, sondern vielmehr um einen spezifisch regulierten Immunmodulator handelt. Die Induktion der Freisetzung von IL-18BP durch Interferon-gamma stellt den entscheidenden Schritt eines bislang unbekannten negativen Rückkopplungsmechanismus zwischen Immunzellen und ortsständigen Nicht-Immunzellen dar: Nach der Freisetzung von IL-18 bei Entzündungen, Infektionen und Tumorerkrankungen führt das von Th1-, NK- und CD8+-Zellen produzierte Interferon-gamma zu einer Sekretion von IL-18BP durch Nicht-Immunzellen. Infolgedessen kommt es konsekutiv zur Limitierung der Aktivität von IL-18 mit Reduzierung seiner proinflammatorischen Wirkungen. Da ein Übermaß an IL-18 bei der Pathogenese von chronisch entzündlichen Erkrankungen wie beispielsweise der Rheumatoiden Arthritis und dem M. Chron eine Rolle zu spielen scheint, ist von besonderem Interesse welche natürlichen Wege für die Blockierung von IL-18 existieren. Die therapeutische Applikation von IL-18BP könnte sich in Zukunft als eine neue Strategie zur erfolgreichen Behandlung dieser Krankheiten erweisen.
Das vaskuläre Endothel ist in der Lage vasoaktive Autakoide zu synthetisieren und nach entsprechenden neurohumoralen Stimuli (z.B. Bradykinin oder Acetylcholin) oder aber physikalischen Reizen, (z.B. Schubspannung oder Scherkräften) an die Umgebung abzugeben. Neben gefäßkontrahierenden Substanzen wie dem mitogenen Peptid Endothelin produziert das Endothel vasodilatierende Substanzen, von denen bislang drei identifiziert werden konnten: NO, Prostazyklin und der in seiner chemischen Struktur noch umstrittene EDHF ("endothelium-derived hyperpolarising factor"). Während die Struktur und Wirkungsweise von NO sowie Prostazyklin bereits sehr gut charakterisiert werden konnten, existieren diesbezüglich bei EDHF noch kontroverse Vorstellungen. Cannabinoide, deren hypotensiven und Bradykardie-auslösenden Wirkungen schon längere Zeit bekannt sind, sind potente Hemmstoffe der EDHF-vermittelten Relaxation und Hyperpolarisation. Mit dieser Arbeit sollte der dieser Hemmung zugrunde liegende zelluläre Mechanismus näher untersucht werden. Es konnte gezeigt werden, dass delta9-Tetrahydrocannabinol und der Cannabinoidrezeptoragonist HU210 in kultivierten Endothelzellen zu einer vermehrten Phosphorylierung und damit Aktivierung der extrazellulär regulierten Kinasenl/2 (ERKI/2) führen. delta9-Tetrahydrocannabinol bewirkt daneben auch eine Phosphorylierung des gap junction Proteins Connexin 43 und unterbindet somit die Zell-zu-Zell-Kommunikation via gap junctions. Die Phosphorylierung von Connexin 43 war empfindlich gegenüber PD98059 und U0126, zwei Hemmstoffen der ERK1/2-Aktivierung. Die Hemmung der EDHF-vermittelten Hyperpolarisation und Relaxation vorkontrahierter Schweinekoronararterien durch delta9-Tetrahydrocannabinol konnte ebenfalls durch PD98059 und U0126 verhindert werden. Daneben bewirkten PD98059 und U0126 allein eine Linksverschiebung der Konzentrations-Relaxations-Kurve nach Gabe von Bradykinin hinsichtlich EDHF-verrnittelter Relaxationen, ohne jedoch die NO-abhängige Relaxation oder den Tonus des Gefäßes zu beeinflussen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Cannabinoid-induzierte Aktivierung von ERK1/2 über eine Phosphorylierung der Connexin-43-Proteine eine Unterbrechung der Zell-zu-Zell-Kommunikation via gap junctions zur Folge hat. Dies führte zu der Hypothese, dass ERKI/2 an der EDHF-vermittelten Hyperpolarisation und Relaxation, insbesondere der Weiterleitung der Hyperpolarisation vom Endothel zur glatten Muskelzelle über gap junctions zentral steuernd beteiligt sind und damit zumindest anteilig für die Cannabinoid-induzierten Hemmung EDHF-vermittelter Gefäßrelaxationen verantwortlich gemacht werden können. Die dabei zugrunde liegende Vorstellung einer zentralen Rolle der myoendothelialen gap junctions an der EDHF-vermittelten Relaxation in Schweinekoronararterien konnte jedoch in Organbadexperimenten nicht bestätigt werden, da die typischen gap junction-Blocker (18alpha-Glyzyrrhetinsäure, 18ß-Glyzyrrhetinsäure und Carbenoxolon) keine Hemmung EDHFvermittelter Gefäßrelaxationen bewirken konnten. Es ist somit unklar, inwieweit eine Cannabinoid-induzierte, ERKl/2-verrnittelte Entkopplung der Zell-zu-Zell-Kommunikation via gap junctions and der Cannabinoid-induzierten Hemmung Gefäßrelaxationen beteiligt ist.
Die Anzahl der per- und subtrochantären Frakturen des Femurs werden, wie viele Hochrechnungen voraussagen, in den nächsten Jahren und Jahrzehnten dramatisch zunehmen. Ziel muss es sein diese Patienten, die meist höheren Alters sind, optimal zu versorgen. Wobei hier die Wiedererlangung der Mobilität im Vordergrund steht Zur Versorgung der per- und subtrochantären Femurfrakturen stehen verschiedene bewährte Osteosyntheseverfahren zur Verfügung. Seit 1992 ist der, bisher in der Literatur nur wenig beschriebene Classic-Nail, ein intramedulläres Hüftschraubensystem (lHMS), von Smith&Nephew auf dem Markt. Dieser Classic-Nail wurde in dieser Studie erstmals in modifizierter Form, mit der zusätzlichen Möglichkeit der distalen dynamischen Verriegelung, implantiert. In einer prospektiven Studie wurden die operativen Ergebnisse, sowie der weitere Verlauf der Behandlung und die Nachuntersuchungsergebnisse, innerhalb 6 Monate postoperativ, überprüft und mit den Ergebnissen des Original Classic-Nail, sowie den anderen intramedullären Hüftschraubensystemen verglichen. Allen 123 Patienten dieser Studie wurde zwischen dem 17.02.1994 und 30.09.1997 in der Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie des Klinikums Darmstadt ein modifizierter Classic-Nail implantiert. Das durchschnittliche Alter betrug 73,4 Jahre, es waren 84 weibliche und 39 männliche Patienten. Postoperativ erfolgte bei 61 Patienten (49,6%) eine Nachuntersuchung nach durchschnittlich 67,2 Tagen (27-173 Tagen). Die postoperative Mobilität wurde, wie auch präoperativ, nach einem modifizierten Score nach Jensen erfasst und verglichen. Die Ergebnisse der allgemeinen Patientendaten sind mit denen der Literatur vergleichbar. Bei der Einteilung des Frakturtyps zeigt sich in unserem Krankengut keine 31-A1- Fraktur, da diese in unserem Hause prinzipiell mit DHS versorgt wurden. Die intraoperative Komplikationsrate (7,3%) liegt unter der in der Literatur für den Original Classic-Nail und für andere intramedulläre HOftschraubensysteme angegebenen Rate. Es fällt allerdings eine hohe Infektionsrate mit insgesamt 6,5% auf, die deutlich Ober den Zahlen der Literatur liegt. Ohne diese hohe Infektionsrate liegt die Anzahl der FrOh- und SpätkompUkationen im Bereich der für den Original Classic-Nail angegebenen Komplikationen und niedriger als die des Gamma Nagels. Insbesonders zeigt sich eine deutlich niedrigere Rate von Nagelrandfrakturen. Die Krankenhausletalität betrug 10,6%, bei der Nachuntersuchung waren wieder 55,7% der Patienten in ihrer präoperativen Mobilitätsstufe, während sich 36,1 % um eine Stufe und 8,2% um zwei Stufen verschlechtert hatten. Insgesamt 54,1 % der nachuntersuchten Patienten gaben einen erst posttraumatisch aufgetretenen Schmerz an. Bei der Prüfung auf signifikante Abhängigkeiten wurden Abhängigkeiten (p<O,05) zwischen dem Alter der Patienten und der postoperativen Letalität, wie auch der prä- und postoperativen Mobilitätsstufe, gesehen. Ebenso zeigten sich signifikante Abhängigkeiten zwischen der Art der Reposition (offen, geschlossen) und dem Blutverlust. Gleiches gilt auch für das Aufbohren der Markhöhle und dem Blutverlust. Wichtig erscheint noch eine signifikante Abhängigkeit zwischen der Dynamisierungsstrecke des Nagels und der Beinlängenverkürzung. Insgesamt zeigt sich, das der modifizierte Classic-Nail ein sicheres und komplikationsarmes Implantat ist Die Komplikationsraten, besonders intraoperativ, liegen unter denen des Gamma Nagels. Allerdings konnte in dieser Studie nicht nachgewiesen werden, ob die Dynamisierungsmöglichkeit dieses Nagels zu einer Verringerung der Nagelrandbrüche gegenüber dem Original Classic-Nail führt oder nicht. Dies müssten noch größere Studien klären.
1.1 Hintergrund Diese Studie vergleicht in drei Teilen die konservative Behandlung nichtverschobener, nichtdislozierter Unterkiefergelenkfortsatzfrakturen mit der offenen Reposition und Fixierung verschobener und dislozierter Unterkiefergelenkfortsatzfrakturen bei I. Erwachsenen und II. bei Kindern. In einem speziellen III. Teil der Arbeit wird die geschlossene, konservative gegenüber der offenen, operativen Behandlung von nichtdislozierten hohen (Klasse VI nach Spiessl und Schroll1) Gelenkwalzenfrakturen verglichen. 1.2 Patienten und Methodik 1.2.1 Erwachsene 129 Patienten mit 158 Frakturen wurden von 2000 bis 2005 in die Studie aufgenommen. Klassen II bis V, d.h. verschobene und dislozierte Frakturen wurden operiert, also offen reponiert und intern fixiert, fortan als ORIF bezeichnet. Klasse I und VI (nichtverschobene, nichtdislozierte Frakturen) wurden konservativ therapiert und erhielten die geschlossene Therapie, fortan als GT bezeichnet. Nach einem Jahr wurden Gesichtssymmetrie, Schmerz, Fazialisfunktion, Narbenbildung, Reossifikation auf Röntgenkontrollen, Fragmentposition horizontal und vertikal beurteilt sowie inzisale Maximalbewegungen und die Kondylentranslation vermessen. 1.2.2 Kinder 22 Patienten jünger als 14 Jahre wurden von 2000 bis 2005 in die Studie einbezogen. Klasse II bis V nach Spiessl und Schroll, was verschobenen bzw. dislozierten Frakturen entspricht, wurden operiert; Klasse I und VI, entsprechend nicht disloziert und verschoben, konservativ behandelt. In einem Intervall von 1, 2 und 5 Jahren wurde dieses Kollektiv auf dieselbe Art und Weise nachuntersucht wie das Erwachsenenkollektiv. 1.2.3 Klasse VI Es nahmen 22 Patienten zwischen 2001 und 2005 mit 26 Klasse VI Frakturen (4 doppelt) an dieser Studie teil; in randomisiert ausgelegter Weise hatten 9 (41%) ORIF und 13 (59%) GT. Die Nachsorge erfolgte nach einem Jahr auf die bereits beschriebene Art. 1.3 Ergebnisse 1.3.1 Erwachsene Klasse I umfasste 29 Patienten, 37 Frakturen, mit einer relativen Inzidenz von 23%, Klasse II: 23/28/18%, Klasse III: 16/20/13%, Klasse IV: 30/35/22%, Klasse V: 18/23/15%, Klasse VI: 13/15/9%. Klinische Verläufe waren in Klasse I unkompliziert; Klasse II, III und IV erreichten operativ horizontale und vertikale Fragmentreposition mit geringem Knochenumbau. Einzelfälle zeigten persistierenden Schmerz, Dysokklusion und Osteosynthesefrakturen. Die Ergebnisse waren in Klasse V und VI weniger erfolgreich. Obgleich ORIF in Klasse V gute Reposition erreichte, kam es zu ausgeprägtem vertikalen Knochenabbau, Einzelfälle zeigten persistierenden Schmerz, Dysokklusion und Osteosynthesefrakturen. Klasse-VI-Fälle zeigten die schlechteste Translation, ebenfalls ausgeprägten Knochenumbau und gehäuft Dysokklusion. 1.3.2 Kinder 19 (79%) Patienten stellten sich zur Nachsorge vor: Klasse I=8, II=3, III=0, IV=2, V=5, VI=1; 11 Patienten (58%) nach 1 Jahr; 4 (21%) nach 2 Jahren und 4 (21%) nach 5 Jahren. Völlige Symptomfreiheit oder fehlende Motivation war nach telefonischer Aussage der Eltern der Grund für das Nichterscheinen zur Nachsorge. Alle Untersuchten zeigten eine suffiziente Mundöffnung. Ein Klasse-VI-Patient zeigte insuffiziente Kondylentranslation sowie drei Patienten Deflexionen; zwei Patienten partielle Fazialisparesen, die jedoch nach einem Jahr abgeklungen waren; in zwei Fällen wurden gebrochene Osteosynthesematerialien entfernt. Die vertikale und horizontale Kondylenabstützung wurde erfolgreich wiederhergestellt. Nennenswerte Kondylenresorptionen wurden in Klasse V verzeichnet; insgesamt 4 (17%) Misserfolge waren zu verzeichnen, wovon 3 auf Klasse V entfielen. 1.3.3 Klasse VI Insgesamt stellten sich 17 (77%) Patienten zur Nachuntersuchung vor; 8 (47%) wurden geschlossen und 9 (53%) offen therapiert. Alle Patienten zeigten eine normale Mundöffnung. Insuffiziente kondyläre Translation (definiert durch <6mm Translation bei Mundöffnung, Protrusion und Mediotrusion <3mm) trat jeweils bei zwei der ORIF- und GT- Patienten auf. Anhaltender Schmerz bei 2 mit ORIF, Deflexion größer als 4mm ebenfalls bei 2 mit ORIF. Bleibende Nervenparesen wurden nicht verzeichnet. Im Falle eines ORIF- Patienten wurde gebrochenes Osteosynthesematerial entfernt und im Falle eines GT- Patienten war eine starke Dysokklusion erkennbar. Die vertikale Position des medialen Fragments wurde mit ORIF erfolgreich wiederhergestellt, wenn dies auch mit einem beträchtlichen Umbauprozess verbunden war (der laterale Kondylenpol ist bei Klasse VI unverändert). Die geschlossene Therapie versagte in der vertikalen Wiederherstellung des medianen Kondylenpols, zeigte aber weniger Umbauprozesse. Die Winkelabweichung war bei ORIF erfolgreich reduziert, bei der GT konnte eine leichte Winkelvergrößerung verzeichnet werden. 1.4 Schlussfolgerung Klasse V und VI stellen im großen Kollektiv der Erwachsenen nach wie vor die komplexesten Anforderungen, während die übrigen Klassen nach den Richtlinien dieser Studie gut therapiert werden können. Beim kleineren Kollektiv der Kinder ist das Behandlungsprinzip zu 83% erfolgreich, wobei auch hier die größten Probleme bei Klasse V liegen. Innerhalb der Klasse-VI-Studie ergab die GT 2/8 (25%) und ORIF 2/9 (22%) inakzeptable Ergebnisse und postoperativen Kondylenumbau. Insgesamt erreichte hier die Erfolgsrate 75 zu 78%. Wenn hier also nicht die GT zukünftig vorzuziehen ist, könnten hochfeste resorbierbare Osteosynthesen mit intraossärer Lokalisation ein besseres Ergebnis liefern als die Mikroplatten und Schrauben an der dorsalen Kondylenzirkumferenz, die in dieser Studie verwendet wurden. Insgesamt könnte der Gelenkumbau in Klasse V und VI und die Translation in Klasse VI durch noch vorsichtigere Mobilisation und verbesserte Osteosynthese sowie von einem minimalisierten Operationstrauma profitieren.
Ziel aller medizinischen und naturwissenschaftlichen Forschung seit Beginn der Ära der Operationen am offenen Herzen unter Einbeziehung der Herz-Lungen-Maschine ist die Untersuchung ihrer Pathogenität auf den menschlichen Körper. Den schädigenden Einfluss der extrakorporalen Zirkulation zu limitieren und damit die Induktion gerinnungsaktiver Substanzen so gering wie möglich zu halten ist eine der vordringlichen Ziele im Rahmen dieser Forschung. Die vorliegende Studie mit sechsundsiebzig eingeschlossenen Patienten hatte das Ziel, unter doppelblind - randomisierten - Bedingungen zu klären, ob beschichtete extrakorporale Kreisläufe wie das SMA - System der Firma COBE® insbesondere im Hinblick auf Drainageblutverlust, Substitutionsparameter und spezielle Gerinnungsparameter fiir den herzchirurgischen Patienten Vorteile bieten. Durchgängig ist bei den analysierten Parametern wie Blutverlust, Substitution von Erythrozytenkonzentraten und FFP' s, Nachbeatmungszeit, Intensivaufenthalt, Thrombozyten, Thrombozytenfunktion, Prothrombinfragmente F1+2, D - Dimer, und Antithrombin III ein Trend pro SMA zu erkennen, welcher allerdings insgesamt nicht signifikant ausflUlt. Positiv ist dabei zu erwähnen, dass das hier untersuchte SMA - System für den Patienten ein sicher eiuzusetzender extrakorporaler Kreislauf ist, welcher im Vergleich zum Standardsystem keinerlei Nachteile bietet. Die Gesamtheit der Werte gibt aber keine Veranlassung unter Routinebedingungen Kreisläufe mit SMA - Kopolymerbeschichtung herkömmlichen Standardsystemen vorzuziehen, da sie filr den Patienten mit keinem spürbaren klinischen Vorteil verbunden, derzeit aber noch ungleich teurer als das sonst verwendete vergleichbaren Standardsystem sind. Es ist somit noch ein weiter Weg zu wirklich biokompatiblen Oberflächen, welcher über verschiedenste Ansatzpunkte beschritten werden kann und noch sehr viel Forschung, Arbeit und Mühen fordern wird. Die Kopolymerbeschichtung extrakorporaler Oberflächen wie bei SMA kann in dieser Forschung entweder mit Verbesserungen weiterentwickelt und kombiniert werden, oder zugunsten vielversprechender anderweitiger Methoden wieder verlassen werden.
In 1911 Eugen Bleuler (Bleuler, 1911) postulated that schizophrenia was a disorder resulting from inability to properly integrate mental processes. Around the same time, Carl Wernicke (Wernicke, 1894) proposed that psychosis might result from disruption of white matter tracts. Both of these statements can be considered early cornerstones of modern connectivity hypotheses developed towards the end of the twentieth century by such researchers as Karl Friston (1998) and Nancy Andreansen (1998). In the current work, the hypothesis that schizophrenia, rather than being a disorder or either anatomical or functional connectivity, is a disorder where both of these processes interact and influence the clinical presentation of patients, is examined. This is achieved through a detailed examination of a sample of chronic schizophrenia patients using a combination of functional and anatomical Magnetic Resonance Imaging techniques. The relationship of these measures to clinical symptoms is also explored. In the first study, anatomical connectivity at the whole-brain level is examined using Diffusion Tensor Imaging. The results of the study contribute to the previous literature on auditory hallucinations in schizophrenia and provide the first direct correlation between increased anatomical connectivity and increased severity of psychotic symptoms. The second study provides a thorough examination of the interhemispheric connectivity. This is achieved through a detailed examination of the corpus callosum using a combination of diffusivity and volumetric values. This is the first study to date where several anatomical methods are used in one sample. The results illustrate the importance of using different techniques to accurately characterize anatomical abnormalities observed in schizophrenia. In addition, contrary to previous research reports, the results of the current study imply that only specific sub-sections of the corpus callosum are affected by anatomical abnormalities. The pattern of these changes may influence clinical presentation of patients. Finally, functional connectivity at the whole-brain level is examined during resting-state using Independent Component Analysis. Similarly to the results of the anatomical examinations, it provides further supporting evidence that the pattern of disturbances observed in the current sample of schizophrenia patients examined herein reflects a combination of hypo- and hyperconnectivity. Moreover, the study further validates resting-state functional Magnetic Resonance Imaging as a reliable tool for examining functional abnormalities in schizophrenia.
Die elektrokardiographische (EKG) Diagnostik stellt auch heute noch eine nicht zu ersetzende Methode zur Erkennung wichtiger Erkrankungen der Inneren Medizin dar. Das Wissen um diese Methodik konnte in den letzten Jahren deutlich erweitert werden. Mehr Detailwissen verleiht der elektrokardiographischen Diagnostik höhere Präzision, stellt aber auch höhere Anforderungen an die Motivation der Studierenden und an die Qualität der Lehre. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde diese Problematik vertieft. Mittels einer umfassenden Recherche und eines Fragebogens wurden die verschiedenen Fortbildungsmethoden zur elektrokardiographischen Diagnostik (Bücher, Kurse, praktische Fälle) auf ihren Aufbau, ihre Vor- und Nachteile und ihre Beliebtheit bei Studenten untersucht. In einem zweiten Teil wurde ein Lehrbuch aus einem EKGSeminar an der Universität Frankfurt am Main entwickelt und einem Test unterzogen. Hierzu wurden 30 Teststudenten in zwei Gruppen unterteilt. Gruppe 1 („Verumgruppe“) erhielt das "Selbstlernprogramm" zur Durcharbeitung, Gruppe 2 („Kontrollgruppe“) erhielt keine zusätzliche Fortbildung. Beide Gruppen führten zwei schriftliche Prüfungen durch und die Test-Ergebnisse wurden verglichen. Es fand sich ein Trend zu einer Verbesserung des Test-Ergebnisses (p (x1<x2) = 0,0733) durch das Selbstlernprogramm im Wilcoxon-Mann-Whitney-Test. Im Hodges-Lehmann-Schätzer wurde ein Unterschied von 18 Punkten ermittelt, bei einer Maximalpunktzahl von 150 pro Prüfung. Die Auswertung des Fragebogens ergab eine hohe Beliebtheit von Kursen und praktischen Fällen, eine geringere Beliebtheit von Lehrbüchern und eine niedrige Beliebtheit von Internetquellen zur Fortbildung. Das angewandte Fortbildungskonzept und auch das Selbstlernprogramm an sich wurden als gut strukturiert und sinnvoll eingeschätzt. Die Fortbildung "Entwicklung eines Konzepts zu einem EKG-Selbstlernprogramm" soll als Anregung dienen, die Qualität der Lehre zu verbessern. Sie soll als Beispiel dienen, auf welche Weise Qualitätskontrollen im Bereich der Lehre erfolgen könnten.
Die Temporallappenepilepsie ist eine der häufigsten vorkommenden Epilepsieformen. Sie geht meist mit Schädigungen der Strukturen im Bereich des medialen Temporallappens einher, welche eine sehr wichtige Rolle bei der Verarbeitung der Emotionen und bei Gedächtnisprozessen spielen. In dieser Arbeit sollten die Auswirkungen einer Temporallappenepilepsie auf emotionale Gedächtnisprozesse untersucht werden. Dafür wurden in der Zeit von März 2006 bis März 2007 insgesamt 31 Patienten der Spezialambulanz für Epilepsie an der Klinik für Neurologie der Johann-Wolfgang-Goethe Universität Frankfurt am Main, die an einer eindeutig nachgewiesenen Temporallappenepilepsie leiden, getestet. Später wurden 5 Patienten wegen psychiatrischer Erkrankungen aus der Studie ausgeschlossen. Zum Vergleich wurden im gleichen Zeitraum 21 neurologisch und psychiatrisch unauffällige Probanden, die im Alter und im Ausbildungsstand den Patienten ungefähr gleich waren, getestet. Alle Probanden mussten 10 Wortlisten lernen, die jeweils ein emotional negatives Wort und ein perzeptiv auffälliges Wort beinhalteten. Nach einer kurzen Ablenkungsphase nach jeder Liste sollten sie diese Worte in einer anderen Wortliste wiedererkennen. Außerdem sollten sie am Ende der Testung alle Worte, die ihnen noch in Erinnerung waren, aufzählen. Bei den Patienten wurde zusätzlich noch eine neuropsychologische Testung vorgenommen, um krankheitsbedingte Leistungsdefizite zu erkennen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Patienten in den allgemeinen Leistungen kognitive Defizite gegenüber den gesunden Probanden aufweisen, und dass der Lernmechanismus für emotionale Worte bei den gesunden Probanden anders ist als bei den Patienten. So kommt es bei den gesunden Probanden zu einem besseren Wiedererkennen der emotionalen Worte und einer retrograden Amnesie für das vorherige Wort. Bei den Patienten hingegen finden sich keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit mit der die verschiedenen Worte wiedererkannt werden, obwohl die emotional negativen Worte mit der gleichen Intensität empfunden werden. Teilt man die Patienten in Untergruppen auf, sozeigen sich Zusammenhänge der Erinnerungshäufigkeiten mit verschiedenen Faktoren, wie den Ergebnissen für das Verbalgedächtnis im neuropsychologischen Test, dem Vorliegen einer Hippokampussklerose, der Anzahl der Ausbildungsjahre und der Art der Anfälle. Diese Zusammenhänge lassen darauf schließen, dass eine größere Ausdehnung der Schädigung auch den bei der Kontrollgruppe beschriebenen Effekt des emotionalen Lernens stärker reduziert. Außerdem zeigen sich besonders bei Patienten mit höherem Ausbildungsstand Verlagerungen der Lernstrategien auf andere Arten der Auffälligkeit, in diesem Fall auf perzeptiv auffallende Worte.
Ziel dieser anthropometrischen Studie war es, an einem Kollektiv von 1176 Probanden im Alter von 7-25 Jahren die Kollmann´schen Proportionen zu bestimmen und den Einfluss von Alter, Geschlecht und fazialem Wachstumstyp auf die Verteilung der Gesichtsdrittel zu analysieren. Weiterhin sollte die Übereinstimmung von anthropometrischer und kephalometrischer Messung der vertikalen Gesichtsproportionen untersucht werden. Zu diesem Zweck wurde bei 29 Probanden aus dem vorliegenden Untersuchungskollektiv die Länge von Mittel- und Untergesicht sowohl direkt im Gesicht des Probanden als auch röntgenkephalometrisch bestimmt, wobei die Zeitdifferenz zwischen den beiden Messungen durchschnittlich 3,6 1,7 Monate (1-6 Monate) betrug. Obwohl sich im Mittelgesicht wie auch im Untergesicht mit Korrelationskoeffizienten von R = 0,69 und R = 0,73 eine hohe und statistisch signifikante Übereinstimmung der anthropometrischen und kephalometrischen Messergebnisse zeigte, kann nicht von einer exakten Übereinstimmung ausgegangen werden. Der Mittelwertvergleich ergab, dass die anthropometrischen Messwerte niedriger ausfielen als die kephalometrischen. Aus diesem Grund ist in Übereinstimmung mit der Literatur der Anthropometrie bei Messungen zu Fragen der fazialen Ästhetik gegenüber der Kephalometrie der Vorzug zu geben. Die vorliegende Erhebung anthropometrischer Daten zur vertikalen Gesichtsproportionierung ergab, dass eine ideale Gesichtsdrittelung mit einer Übereinstimmung aller drei Gesichtsdrittel nur bei einem der 1176 Probanden (0,1%) zu beobachten war. Oberes und mittleres Gesichtsdrittel stimmten in 16 Fällen (1,4%) überein, mittleres und unteres Gesichtsdrittel in 8 Fällen (0,7%) und oberes und unteres Gesichtsdrittel in 73 Fällen (6,2%). Die Ermittlung von Durchschnittswerten zeigte, dass das obere und untere Gesichtsdrittel mit einem Anteil von median je 35,9% der Gesichtshöhe gleich groß waren und 28,2% auf das mittlere Gesichtsdrittel entfielen. Die erwartete altersabhängige Proportionsverschiebung vom Hirn- zum Gesichtsschädel konnte im vorliegenden Untersuchungskollektiv im Widerspruch zu den Ergebnissen anderer Studien nicht beobachtet werden. Dennoch ist für die klinische Anwendung der Kollmann´schen Proportionen festzuhalten, dass bei Kindern und Jugendlichen vor Abschluss der Pubertät eine Veränderung der Gesichtsproportionen möglich und ein Rückschluss auf das Vorliegen einer Dysgnathie daher zu diesem Zeitpunkt nicht zulässig ist. Der Einfluss des Geschlechts erwies sich für das obere Gesichtsdrittel als statistisch signifikant, wobei der Anteil bei den männlichen Probanden mit 35,6% niedriger war als bei den weiblichen Probanden mit 36,0%. Im Mittelgesicht war kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Jungen und Mädchen nachweisbar (28,2% vs. 28,4%). Der Anteil des Untergesichts war bei männlichen Probanden statistisch signifikant größer als bei weiblichen (36,5% vs. 36,0%). Die vorliegenden Ergebnisse lassen in Übereinstimmung mit der Literatur den Schluss zu, dass beim männlichen Geschlecht eine geringfügige Dominanz des Untergesichts auf Kosten des Stirndrittels vorliegt. Hinsichtlich des Einflusses des zugrundeliegenden Wachstumsmusters zeigte sich, dass die Werte für das obere Gesichtsdrittel beim brachyfazialen Typ statistisch signifikant höher waren (brachyfazial vs. dolichofazial: 36,3% vs. 35,4%; brachyfazial vs. doliochofazial/normofazial: 36,3% vs. 35,6%). Ein signifikanter Einfluss des fazialen Typs auf den Anteil des Mittelgesichts konnte nicht nachgewiesen werden. Der Anteil des unteren Gesichtsdrittels fiel beim brachyfazialen Wachstumstypus statistisch signifikant kleiner aus als beim dolichofazialen Wachstumstypus (brachyfazial vs. dolichofazial/ normofazial: 35,6% vs. 36,1%; brachyfazial vs. dolichofazial: 35,6% vs. 36,7%; brachyfazial/normofazial vs. dolichofazial: 36,0% vs. 36,7%). Zusammenfassend lassen die erzielten Resultate in Übereinstimmung mit der Literatur den Schluss zu, dass eine ideale Gesichtsdrittelung (Kollmann´sche Proportionen) bei der Mehrheit der Bevölkerung nicht nachweisbar ist und die vertikalen Gesichtsproportionen dem Einfluss von Alter, Geschlecht und Wachstumstyp unterliegen, was bei deren Bewertung berücksichtigt werden muss.
Die Verbindlichkeit von Patientenverfügungen ist umstritten. Derzeit wird in der öffentlichen und in der politischen Diskussion heftig hierüber debattiert. Der Deutsche Bundestag beabsichtigt, Gesetzesentwürfe zum Thema erneut zu diskutieren. Die Frage, wie die Wünsche von Patienten am Lebensende, wenn sie selbst nicht mehr entscheiden können, bei der Entscheidung über das Maß medizinischer Behandlungen am Lebensende berücksichtigt werden können, beschäftigt die Medizinethik und die Rechtswissenschaft seit vielen Jahren. Dem heutigen Stand der Diskussionen über Patientenverfügungen liegt die Mutmaßung zugrunde, dass eine Mehrzahl von Personen Patientenverfügungen als geeignetes Instrument erachten, die Autonomie am Lebensende im Falle der Unfähigkeit zur eigenen Entscheidung zu sichern. Aus diesem Grund wird die allgemeine Verbindlichkeit von Patientenverfügungen gefordert, um die Rechte der Patienten auch für das Lebensende zu sichern. Allerdings fehlten bislang empirische Untersuchungen, die diese Annahme belegen. Die Diskussion über Patientenverfügungen wird kontrovers geführt. Vertreter verschiedener rechtlicher, ethischer und auch medizinischer Positionen äußern Forderungen und Ansichten, die sich überschneiden oder aber gegensinnlich sind. Dies ist leicht verständlich, denn das Ausmaß der medizinischen Handlung am Lebensende versteht sich nicht von selbst. Die vorliegende Untersuchung beabsichtigte, diese Frage sozialempirisch zu beantworten. Ziel der Studie war es, empirische Daten und Informationen unter anderem zu folgenden Fragestellungen zu erheben: • Was sind die Wünsche und Präferenzen im Blick auf die inhaltliche Ausgestaltung von Patientenverfügungen, vornehmlich zur Einstellung bezüglich spezifischer Behandlungsoptionen am Lebensende? • Welche Wünsche und Präferenzen in Bezug auf den Personenkreis, der in Fragen der Gesundheitsfürsorge als Stellvertreter bevorzugt wird, haben die Befragten? • Wie hoch ist der Verbreitungsgrad von Patientenverfügungen, die Absicht eine Patientenverfügung zu verfassen und die Kenntnisse über die verschiedenen in Deutschland gültigen Formen von Vorsorgeverfügungen? • Bestehen Barrieren und Hindernisse, welche dem Verfassen einer Patientenverfügung entgegenstehen können? • Wie ist die Einschätzung der Verbindlichkeit von Patientenverfügungen anderer Personen, das heißt die Bereitschaft bzw. die ethische Verpflichtung, den schriftlich oder mündlich hinterlegten Verfügungen anderer Personen im Hinblick auf Behandlungen am Lebensende Folge zu leisten (der ethischen Verpflichtungen, nicht einer angenommen gesetzlichen Obliegenheit)? • Gibt es Determinanten, die die Verbreitung und Akzeptanz des Instrumentes Patientenverfügung beeinflussen können (demografische Daten, Selbsteinschätzungen des Gesundheitszustands und andere mehr)? In der hier vorgelegten Studie wurden 1260 Patientinnen und Patienten im Alter von 16 bis 99 Jahren, unter Zuhilfenahme eines standardisierten Fragebogens interviewt. Die Probanden wurden rekrutiert aus den Patienten, die hausärztliche Praxen im Rhein-Main Gebiet aufsuchten. Die Rekrutierung erstreckte sich über den Zeitraum vom 11.04.2006 bis zum 06.10.2006. Ergebnisse: 1. Ein relevanter Anteil von Befragten erweist sich als unsicher, Entscheidungen über lebenserhaltende Therapien im Voraus zu treffen. Diese Unsicherheit selbst könnte ein Grund sein, eine Patientenverfügung nicht auszufüllen. 2. Die Mehrheit der Befragten bevorzugt als Stellvertreter im Falle eigener Entscheidungsunfähigkeit das Zusammenwirken von Ärzten und Angehörigen. 3. Kenntnisse über Patientenverfügungen sind weit verbreitet. Dennoch füllt nur eine Minderheit solche Dokumente aus. Kenntnisse über die Vorsorgevollmacht oder die Betreuungsverfügung hingegen sind weniger verbreitet. 4. Wichtige Barrieren die dem Ausfüllen einer Patientenverfügung entgegenstehen sind: die Unsicherheit solche Entscheidungen im Voraus zu treffen (siehe oben), weiterhin verschiedenste Ängste vor dem Missbrauch dieser Dokumente. 5. Die Befragten erachten in einer großen Mehrheit Patientenverfügungen anderer nicht als verbindlich. Konfrontiert mit einem ethischen Dilemma wird in der Mehrzahl der Fälle für den Lebenserhalt plädiert. Auch die Einstellung der Befragten zu verschiedenen Behandlungsoptionen für das Lebensende generell und die schlussendlich in einem Fallbeispiel gewählte Handlung differieren deutlich. 6. Lediglich das Lebensalter der Befragten (ältere Menschen hatten eher eine Patientenverfügung) und das Vorhandensein von Kindern hat einen signifikanten Einfluss auf das Vorhandensein von Patientenverfügungen. Die in der vorliegenden Untersuchung erhobenen Ergebnisse können in der aktuellen Diskussion über Patientenverfügungen und deren Verbindlichkeit fruchtbar sein. Sie widersprechen weitverbreiteten Annahmen. Daher haben diese Ergebnisse auch in wissenschaftlichen Symposien und in der politischen Diskussion schon weite Beachtung gefunden (u.a. Posterpreise der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin und der Deutschen Krebsgesellschaft anlässlich ihrer Jahreskongresse).
Einleitung: Die Wiederverwendung resterilisierter PTCA Ballonkatheter wird in Herzzentren weltweit in steigendem Maße durchgeführt, obwohl die Ballonkatheter vom Hersteller nur zum Einmalgebrauch zugelassen sind. Methoden: Diese prospektive in vitro Studie untersucht die Qualität von PTCA Ballonkathetern nach dreimaliger Resterilisation. Vierzig PTCA Ballonkatheter zweier unterschiedlicher Hersteller (mit den jeweiligen Nominaldiametern von 1,5 mm und 3,0 mm) wurden ausgewählt. In enger Zusammenarbeit mit dem Kunststoffzentrum in Leipzig haben wir die mechanischen Parameter wie den Berstdruck, den Nominaldiameter, das Durchtrittsprofil (crossing profile) und die Ballonoberfläche untersucht. Ergebnisse: Das Durchtrittsprofil steigt um 22,5% bis 39,2% (± 4,69% bis ± 19%), ohne zusätzliche Schädigung der Ballonoberfläche nach wiederholter Resterilisation. Der Nominaldiameter steigt oder fallt mit einem Maximum von 47% (n=I). Bei den 1,5 mm grossen Ballonkathetern bleibt der Berstdruck oberhalb des Berstdruckwertes der Hersteller, wobei es bei den 3,0 mm grossen Ballonkathetern zu einem Absinken des Berstdrucks um 40% (n=l) bis 50% (n=l) kommt. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen bei beiden untersuchten Ballonkathetern im Verlauf einen Rückgang der Qualitätsparameter bei bis zu dreimaliger Resterilisation. Trotzdem können die therapeutischen Kurz- und Langzeiterfolge des Einsatzes resterilisierter PTCA Ballonkatheter nur in einer randomisierten klinischen Studie untersucht und interpretiert werden. Durch unsere Studie wurde jedoch dafiir die mechanisch-physikalische Grundlage geliefert.
Die Purinanaloga Cladribin und Fludarabin sowie die Pyrimidinanaloga Cytarabin und Gemcitabin sind wichtige Bestandteile in der Behandlung Iymphoproliferativer und hämatologischer Erkrankungen. Die zwei Hauptmechanismen der zytostatisch wirksamen Medikamente sind zum einen die Induktion der Apoptose und zum anderen die Hemmung der ZeIlproliferation. Beide Wege führen am Ende zum Untergang der Zelle und damit zur Tumorregression. In verschiedenen klinischen Studien wurde die klinische Wirksamkeit der Nukleosidanaloga demonstriert. Das Ziel der Kombinationen etablierter Substanzen mit neuen Medikamenten ist der Erhalt additiver und synergistischer Effekte, resultierend in einer Erhöhung der klinischen Effektivität. 2-CdA, ein Purinanalogon, zeigte bisher Aktivitäten als Einzelsubstanz in der Behandlung niedrigmaligner Lymphome. Chow et al untersuchten die Induktion der Apoptose durch die Einzelgabe von 2-CdA und durch 2-CdA in Kombination mit anderen antineoplastischen Medikamenten. Die Messungen der Apoptoserate (Durchflußzytometrie) induziert durch die alleinige Gabe von Cladribin, ergab eine von der Dosis abhängigen Kurvenverlaur 3x Mit Steigerung der Dosis erhöhte sich die Apoptoserate in den normalen wie in den neoplastischen Zellen. Hier wurde nun untersucht, ob sich durch die Steigerung der extrazellulären 2-CdA Konzentration, dessen intrazellulären Metabolismus erhöhen lässt und damit die Menge des aktiven Metaboliten 2-CdA TP. Als Methode eignete sich hierfür die HPLC. Die Ergebnisse zeigten, daß mit zunehmender extrazellulärer Konzentration die intrazelluläre Phosphorylierung des Cladribins in seine aktiven Metabolite signifikant anstieg. Es ist daher anzunehmen, daß höhere Dosen in vivo in der Behandlung niedrigmaligner Lymphome in einer größeren klinischen Effektivität resultieren könnte. Die klinische Effektivität könnte auch durch die Kombination mit anderen neoplastischen Substanzen erhöht werden. Untersucht wurde daher die Kombination von 2-CdA mit dem neuen Pyrimidinanalogon Gemcitabin (dFdC), welches bisher vielversprechende Aktivitäten gegenüber myeloischen und lymphatischen leukämischen Zellen gezeigt hat. Es wirkt dabei als Modulator auf den Metabolismus anderer Nukleoside, wenn diese durch die Deoxycytidinkinase phosphoryliert werden. Analysiert wurden unterschiedliche Inkubationsbedingungen (simultane und sequentielle Inkubation) an zwei myeloischen (Hel, HL 60) und an zwei lymphatischen (JURKAT, HUT 78) Zellinien. Der Einfluss von dFdC auf den intrazellulären Metabolismus des 2-CdA wurde mit Hilfe der HPLC untersucht. Es wurde beobachtet, daß eine simultane Applikation beider Substanzen zu einer antagonistischen Wirkung führte, während eine konsekutive Gabe einen synergistischen Effekt bewirkte, unabhängig von der Inkubationsdauer und dem Ursprung der Zellen (myeloisch oder lymphatisch). Die gewonnenen Daten legen nahe, daß eine gleichzeitige Kombinationstherapie von Cladribin und Gemcitabin nicht zu einer Verbesserung der klinischen Effektivität führt. In vielen Standardregimes werden Purin- und Pyrimidinanaloga zur Verbesserung der klinischen Effektivität miteinander kombiniert. Untersucht wurde bisher nur der Metabolismus der Standardtherapieschemata. Das Ziel dieser Arbeit bestand nun darin die Effektivität auf die Induktion der Apoptose, auf die Zellproliferation, auf den Zusammenbruch der Mitochondrienmembranpotentials und auf die Expression apoptoserelevanter Proteine zu analysieren. Die Hemmung der Zellproliferation und die Induktion der Apoptose sind die Hauptmechanismen der Zytotoxizität der antineoplastisch wirksamen Agenzien.65 Daher wurde hier analysiert, ob Ara-C in Kombination mit Purinanaloga einen synergistischen oder antagonistischen Effekt auf die Zellproliferation und auf die Induktion der Apoptose in AML Zellinien (HL 60 und HEL) ausübt. Daneben wurden die Effekte der Kombination von Ara-C mit Bendamustin, einem neuen bifunktionellen Agenz mit alkylierender Aktivität und mit den Eigenschaften der Purinanaloga, geprüft. Die Ergebnisse zeigen, daß Ara-C kombiniert mit Fludarabin oder Bendamustin sowohl zu antagonistischen Effekten auf die Hemmung der Zellproliferation, auf die Induktion der Apoptose als auch auf die Ruptur der Mitochondrienmembran führen, unabhängig von einer simultanen oder konsekutiven Applikation (Purinanaloga vor Ara-C), im Gegensatz zur Kombination von Cytarabin mit Cladribin. Während der Induktion der IC 50 Levels der Apoptose, konnte weder bei den antagonistischen noch bei den synergistischen Zytostatikakombinationen ein spezifisches Expressionsmuster der Apoptose assoziierten Proteine, wie der pro- oder antiapoptotischen Bcl-2-Familienmitgliedern, der Exekutionscaspasen, der IAPs, des proapoptotischen PAR-4, PARP oder p53, beobachtet werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, daß die Effektivität der Medikamentenkombinationen Ara-C plus Purinanaloga abhängig ist von dem gewählten Purinanalogon, wohingegen die Inkubationsbedingungen (gleichzeitig oder sequentiell) oder die Dosiseskalation keine Rolle spielen.
Fragestellung Die Schmeckwahrnehmung wird u.a. über Lernprozesse, kognitive Vorgänge, genetische und biochemische Faktoren reguliert. Ess- und Diätverhalten werden durch sie beeinflusst. Den anatomisch und physiologisch ersten Abschnitt der Schmeckwahrnehmung bilden die fungiformen Geschmackspapillen. In den Geschmackspapillen liegen die Geschmacksknopsen, mit deren Hilfe die Schmeckstoffe aufgenommen und in Form von Aktionspotentialen zum Thalamus, dem limbischen System,dem Gyrus postzentralis und weiteren Stellen im ZNS weitergeleitet werden, wo die bewusste Schmeckwahrnehmung lokalisiert sein soll. Die Schmeckwahrnehmung wird nach dem Stand der Literatur von der Dichte der Geschmackspapillen beeinflußt. Es wird über eine reduzierte sensorische und hedonische Schmeckwahrnehmung bei Probanden mit einer geringen Dichte von Geschmackspapillen berichtet. Dies könnte das Essverhalten beeinflussen. Ziel dieser Studie ist es, die Anzahl der fungiformen Papillen bei Patientinnen mit Essstörungen und gesunden Probandinnen zu erfassen und der Frage nachzugehen, ob zwischen der Geschmackspapillenanzahl und dem Essverhalten bzw. bei Vorhandensein einer Essstörung ein Zusammenhang besteht. Ein weiteres Ziel war die Bestimmung eines möglichen Zusammenhangs zwischen der Sensitivität für die Schmeckqualitäten süß/sauer/salzig/bitter, der Sensitivität auf 6-n-Propylthiouracil und der Geschmackspapillendichte. Es ist genetisch festgelegt, ob der Bitterstoff 6-n-Propylthiouracil wahrgenommen werden kann. Diverse Studien belegen, dass PROP-Schmecker in der Lage sind Schmeckstoffe sensitiver wahrzunehmen. Mittels einer orientierenden psychometrischen Beurteilung sollte außerdem erfasst werden, ob es objektiv nachweisbare Unterschiede in der Geschmackswahrnehmung von Patienten mit einer Essstörung und von einer gesunden Kontrollgruppe gibt. Methoden Untersucht wurden 16 gesunde Jugendliche und 27 Jugendliche mit einer Essstörung. Die Gruppe der Probanden mit einer Essstörung bestand aus 13 Patientinnen mit der klinischen Diagnose einer Anorexia nervosa (F50.0), davon 9 des restriktiven Typs (F50.00) und 4 mit aktiven Massnahmen zur Gewichtsreduktion (F50.01). Weiterhin waren 9 Patientinnen mit der klinischen Diagnose einer Bulimia nervosa (F50.2), 3 Patientinnen mit atypischer Anorexie (F50.1), sowie 2 Patientinnen mit einer Binge Eating Störung (F50.9) eingschlossen. Die Anzahl der fungiformen Papillen wurde bestimmt. Hierfür wurde die Zunge mit blauer Lebensmittelfarbe gefärbt, digital bearbeitet (Adobe Photoshop) und die Papillen wurden ausgezählt. Mit Hilfe verschiedener psychometrischer Testverfahren (YSR, EDI-2, EDI-SC, JTCI) wurden Kompetenzen, Problembereiche, Persönlichkeitsmerkmale und eine essstörungsspezifische Psychopathologie der Jugendlichen erfasst. Die Schmecktestung auf „süß/sauer/bitter/salzig“ wurde bei 15 gesunden Jugendlichen und 18 Jugendlichen mit einer Essstörung mittels Schmeckstreifen durchgeführt. Die Schmecktestung auf „fett“ in Bezug auf Texturunterschiede, Einschätzung des Fettgehaltes und die Konsistenzwahrnehmung wurde mit Naturmilchprodukten verschiedener Fettstufen untersucht. Die Sensitivität auf 6-n-Propylthiouracil wurde mit einer 6-n-Propylthiouracil-Lösung getestet. Alle Daten wurden statistisch mittels SPSS ausgewertet. Ergebnisse Patienten mit Anorexie hatten im Gegensatz zu Patienten mit Bulimie signifikant weniger fungiforme Papillen als die Probanden der gesunden Kontrollgruppe (p<0,001). Aufgeteilt nach dem Essverhalten, zeigte sich, dass Patienten mit restriktivem Essverhalten über weniger fungiforme Papillen verfügten als Patienten mit Ess-/Brechanfällen (p<0,05) und gesunde Probanden der Kontrollgruppe (p<0,001). Patienten mit Ess-/Brechanfällen hatten signifikant weniger fungiforme Papillen als gesunde Probanden (p<0,05). In Bezug auf den PROP-Tasterstatus zeigte sich, dass anorektische Nicht-Schmecker im Vergleich zu den Nicht-Schmeckern der Kontrollgruppe eine signifikant verminderte Anzahl an fungiformen Papillen hatten. Die Papillenanzahl unterschied sich nicht signifikant zwischen Schmeckern und Nicht-Schmeckern innerhalb der Kontrollgruppe und innerhalb den einzelnen Essstörungsgruppen. Die Schmecktestung zeigte Unterschiede zwischen der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen und der Gruppe mit rein restriktivem Essverhalten. Die rein restriktiven Probanden nahmen „bitter“ als angenehmer (p<005) und „süß“ als unangenehmer (p<0,05) wahr. Innerhalb der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen fanden sich weitere Unterschiede im Bezug auf die Schmecktestung. Die Nicht-Schmecker empfanden den Schmeckstoff „bitter“ angenehmer als die Schmecker (p<0,05). Die Schmecker der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen empfanden ausserdem den Schmeckstoff „süß“ als angenehmer als die gesunden Schmecker (p<0,05), und die Nicht-Schmecker der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen empfand den Schmeckstoff „salzig“ als angenehmer als die gesunden Nicht-Schmecker (p<0,05). Bei der Schmecktestung der Naturmilchprodukte nahmen die Probanden mit einer Essstörung die Stufe mit dem niedrigsten Fettgehalt als fettiger und unangenehmer als die gesunden Probanden wahr (p<0,05). Schlussfolgerungen Bei den Probanden mit Essstörungen, besonders den Probanden mit rein restriktivem Essverhalten, fällt eine reduzierte Anzahl an fungiformen Papillen im Gegensatz zu den gesunden Probanden auf. Auch die Aufteilung in PROP-Schmecker und –Nicht-Schmecker zeigt eine reduzierte Anzahl an fungiformen Papillen bei anorektischen Nicht-Schmeckern. Wir vermuten einen Zusammenhang zwischen der Anzahl der fungiformen Papillen und der Entstehung und Pathopysiologie einer Essstörung. Die Schmecktestung zeigte Unterschiede besonders bei den Schmeckrichtungen „bitter“ und „süß“. Die Schmeckrichtung „bitter“ wurde von den Probanden mit rein restriktivem Essverhalten als angenehmer, die Schmeckrichtung „süß“ als unangenehmer als von den gesunden Kontrollen bewertet. Wir konnten hier zeigen, dass die Schmeckwahrnehmung bei Betroffenen mit einer Essstörung beeinträchtigt ist. Die Aufteilung in PROP-Schmecker und –Nicht-Schmecker zeigte innerhalb der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen leicht signifikante Unterschiede in der Schmeckwahrnehmung der Schmeckstoffe „süß“, „bitter“ und „salzig“. Die Schmecktestung der Naturmilchprodukte zeigte eine erhöhte Sensitivität aller Gruppen mit einer Essstörung für low-fat-Produkte, die von diesen auch als unangenehmer als von den Probanden der Kontrollgruppe wahrgenommen wurden. Wir vermuten einen weiteren Zusammenhang zwischen der Schmeckwahrnehmung, dem PROP-Schmeckerstatus und der Entstehung und/oder Aufrechterhaltung von Essstörungen.
Immortalisierte HaCaT Keratinozyten sind im Gegensatz zu primären epidermalen Keratinozyten in der Lage, nach Exposition durch UV A Licht den hauptsächlichen Angiogenesefaktor der Haut, den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF/VPF, überzuexprimieren. Da VEGFNPF nicht nur angiogene Eigenschaften entfaltet, sondern auch den malignen Phänotyp von Tumorzellen verstärken kann, war es das Ziel der Arbeit, die molekularen Mechanismen der UV A-vermittelten VEGF/VPF Genexpression in HaCaT Zellen zu bestimmen, welche als präneoplastische Zelllinie in einem frühen Stadium der Transformierung dienten. Zusammenfassend konnten diese Untersuchungen eine AP-2 Transaktivierung als einen wesentlichen Mechanismus der UV A-induzierten VEGF/VPF Gentranskription in HaCaT Zellen identifizieren. Als funktionell wichtiges Reaktionselement wurde eine GC-reiche Region in unmittelbarer Nähe zum TranSkriptionsstart (bp -88/-70) ausgemacht. Ein kritischer Nukleotidaustausch innerhalb dieser Sequenz verhindert die UVA-induzierte VEGFNPF Gentranskription. Damit untermauern diese Befunde die zentrale Rolle von AP-2 Transkripiionsfaktor in der UVA-vermittelten Genexpression in immortalisierten HaCaT Keratinozyten. Der hemmende Einfluß potenter Singulett-Sauerstoff Quencher legt den Schluß nahe, dass die UVA-induzierte AP-2 Aktivierung an den VEGFNPF Promotor über die Generierung von Singulett-Sauerstoff vermittelt wird. Zusätzlich zeigen die vorgestellten Daten zum ersten Mal, dass den MKK1I2 und den nachgeschalteten p42/p44 MAP Kinasen in der UVA-vermittelten AP-2 Aktivierung eine besondere Bedeutung zukommt. Die gewonnenen Daten deuten auf einen potentiellen Mechanismus hin, durch den prämaligne Keratinozyten durch wiederholte UVA-induzierte VEGFNPF Expression möglicherweise einen malignen Phänotyp annehmen könnten.
Die BCR-ABL positive akute lymphatische Leukämie ist die prognostisch ungünstigste Form aller akuten lymphatischen Leukämien. Pathogenetisch verantwortlich ist die reziproke Translokation zwischen den langen Armen der Chromosome 22 und 9. Das entstehende BCR-ABL-Fusionsprodukt führt durch eine Aktivierung verschiedener Signaltransduktionskaskaden zur Proliferation und Unterdrückung der Apoptose. STI571 ist ein Inhibitor der ABL-Tyrosinkinase mit der chemischen Struktur eines 2-Phenylaminopyrimidins. In der vorliegenden Arbeit wurden die Einflüsse von STI571 auf BCR-ABL positive Zelllinien und primäre Ph+ALL-Blasten untersucht. Ziel der Arbeit war es unter anderem zu untersuchen, ob STI571 auch in einer Purging Situation zur Reduktion von leukämischen Blasten führt. STI571 beweist sich als ein potenter und spezifischer Inhibitor der ABL-Tyrosin-Kinase, unter dessen Wirkung es zu einer deutlichen Inhibition des Wachstums von Ph+ Zelllinien kommt, die durch eine Reduktion der Zellproliferation und eine Zunahme der Apoptose zu erklären ist. Trotz der potenten Inhibition des BCR-ABL-Proteins und der daraus resultierenden Wachstumsinhibition ist unter der Wirkung von STI571 keine komplette Eradikation von Ph+ Zeillinien zu beobachten. Dieses Phänomen ist angesichts der kurzen Kultivierungsdauer nicht durch die Selektion eines resistenten Klons zu erklären. Im Rahmen eines "in vitro Purging Versuches" erweist sich STI als ein potenter Inhibitor von primären unreifen Ph+ALL-Blasten. Trotz der spezifischen Wirkung von STI sind aber auch in den Kulturen primärer ALL-Blasten zu jedem Zeitpunkt residuelle Ph+ Zellen mittels einer hochsensitiven "nested"-PCR nachweisbar. Zur weiteren Reduktion der Ph+ ALL Blasten erscheint eine Kombination der Wirkung von STI571 mit anderen spezifischen Protein Inhibitoren wie zum Beispiel AG 490 oder Lonafarnib ein pathophysiologisch begründeter Ansatzpunkt. Da STI571 eine inhibierende Wirkung auf den Stammzellfaktorrezeptor c-kit aufweist, wurde eine mögliche Inhibition von hämatopoetischen Progenitor-Zellen untersucht. In CFU-GM-Kulturen und LTCIC-Kulturen ließ sich aber kein signifikanter Effekt auf die Viabilität und Proliferation von normalen hämatopoetischen Progenitorzellen beobachten.
Die monosynaptische Projektion vom primärmotorischen Kortex zu den a-Motoneuronen im Vorderhorn des Rückenmarks wird als kortikomotoneuronales System bezeichnet. Unter allen Säugern ist es beim Menschen am besten entwickelt. Es gibt starke Belege dafür, dass das kortikomotoneuronale System von entscheidender Bedeutung für die Befähigung zur Durchführung von geschickten separaten Fingerbewegungen ist. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob das Ausmaß dieses kortikalen Inputs an spinalen Motoneuronen für die drei kleinen Handmuskeln M. interosseus dorsalis I (IOD 1), M. abductor digiti minimi (ADM) und M. abductor pollicis brevis (APB) entsprechend ihrer verschiedenen funktionellen Bedeutung unterschiedlich ist. In Experiment I wurde die Exzitation der drei kleinen Handmuskeln bei gesunden Probanden durch die neue Penta-Stimulations-Technik (PST) gemessen. Die PST ist eine Ausweitung der Triple-Stimulations-Technik (TST). Die TST wurde entwickelt, um denjenigen Anteil von a-Motoneuronen quantifizieren zu können, der durch transkranielle magnetische Stimulation (TMS) des primärmotorischen Kortex zur Entladung gebracht wird. Die Technik löst das Problem der Desynchronisation von motorisch evozierten Potentialen (MEP) durch zwei Kollisionen im Verlauf des peripheren Nervs. Dadurch koppelt sie die zentrale an die periphere Erregungsleitung. Zusätzlich zu den drei Reizungen in der TST werden in der PST zwei weitere Stimulationen appliziert: Der „nicht interessierende Nerv“ (d.h. N. medianus für die Zielmuskeln IOD 1 und ADM; N. ulnaris für den APB) wird zweimalig am Handgelenk stimuliert. Daraus resultiert eine vollständige Kollision der im „nicht interessierenden Nerv“ deszendierenden durch TMS und die elektrische Plexusreizung aus gelösten Erregungen. Das erlaubt die Elimination der Volumenleitung von benachbarten Muskeln, die von diesem Nerv innerviert werden. Dies ist insbesondere dann von großer Bedeutung, wenn Thenarmuskeln untersucht werden, weil dort von N. medianus und N. ulnaris versorgte Muskeln eng benachbart lokalisiert sind. Das wesentliche Ergebnis des PST Experiments war eine signifikant gößere PST Antwort für den IOD 1 im Vergleich zum ADM und APB. In Experiment II wurden single motor unit Ableitungen durchgeführt. Diese Technik ermöglicht es, die Amplitude der an spinalen Motoneuronen durch TMS und elektrische Stimulation der Muskelspindelafferenzen (Ia Fasern) evozierten mittleren zusammengesetzten exzitatorischen postsynaptischen Potentiale (cEPSP) abzuschätzen. Die single motor unit Ableitungen ergaben eine höhere durchschnittliche Amplitude des TMS induzierten cEPSP für den IOD 1 im Vergleich zum APB und ADM. Schließlich wurde die maximale Frequenz von verschiedenen willkürlichen aktiven Fingerbewegungen in Experiment III gemessen. Die durchschnittliche maximale Frequenz war höher für die Zeigefingerabduktion (überwiegend vermittelt durch IOD 1), als für Daumenabduktion (APB) und Kleinfingerabduktion (ADM). Die individuellen Unterschiede in der maximalen Frequenz der drei Bewegungen korrelierten mit den individuellen Unterschieden in den PST-Untersuchungen. Die erhobenen Ergebnisse zeigen, dass die Stärke des ortikomotoneuronalen Systems für die drei untersuchten kleinen Handmuskeln unterschiedlich ist und weisen darauf hin, dass sich daraus direkte funktionelle Konsequenzen für die Fähigkeit zur Durchführung von separaten Fingerbewegungen ergeben.
Lebermetastasen treten im Verlauf vieler Tumorerkrankungen auf und sind maßgeblich für eine Verschlechterung der Prognose verantwortlich [5, 6, 91]. Viele Erfahrungen liegen zu Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms vor. Mehr als die Hälfte aller Patienten mit kolorektalem Karzinom entwickeln im Verlauf hepatische Metastasen, bei der Hälfte dieser Patienten bleibt die Metastasierung auf die Leber beschränkt, ohne weitere extrahepatische Manifestationen [4]. Das Überleben bei Leberbefall ist kurz, die medianen Überlebenszeiten beim unbehandelten Verlauf liegen zwischen 3 und 11 Monaten [92, 93]. Durch eine systemische Chemotherapie mit Zytostatika wie Irinotecan [94, 95] oder Oxaliplatin [96] können mediane Überlebenszeiten von 15 bis 17 Monaten erreicht werden. Bei Patienten mit isoliertem Leberbefall bietet die chirurgische Resektion einen potentiell kurativen Ansatz mit medianen Überlebenszeiten von 31 bis 42 Monaten und 5-Jahresüberlebensraten von bis zu 37 % [30-33, 97, 98]. Allerdings kommt eine chirurgische Resektion nur für Patienten mit isolierter Lebermetastasierung in Frage. Bilobulärer Befall, schwierige Lokalisation oder generelle Kontraindikationen für eine Operation sind Gründe gegen eine Operation. Zudem treten intrahepatische Rezidive nach Resektion von Lebermetastasen in bis zu zwei Dritteln der Patienten auf, eine wiederholte Leberteilresektion ist selten möglich. Minimal-invasive interventionell-radiologische Verfahren bieten hier eine Alternative. Die magnetresonanztomographisch gesteuerte laserinduzierte interstitielle Thermotherapie (LITT) ist ein Verfahren, welches sich in den letzten 12 Jahren bei über 1700 Patienten mit Leber-oder Lungenmetastasen unterschiedlicher Primarien im klinischen Einsatz bewährt hat. Die MRTBildgebung bietet eine optimale Weichteildarstellung der Leberherde. Durch thermosensitive MRT-Sequenzen mit kurzer Akquisitionszeit ist ein Monitoring der Therapie nahezu in Echtzeit möglich. So kann die Ablation des Tumors mit entsprechendem Sicherheitsabstand nachverfolgt werden, unter Schonung vulnerabler Strukturen und gesunden Leberparenchyms. Dies erscheint im Zusammenhang mit tierexperimentellen Untersuchungen interessant. So war das Wachstum residueller Tumorzellen nach Leberresektion bei Mäusen oder Ratten beschleunigt [99-102]. Beim Vergleich von LITT mit der chirurgischen Resektion zur Behandlung von implantierten Tumorzellen eines kolorektalen Karzinoms in Rattenlebern, zeigte sich bei mit LITT behandelten Tieren ein reduziertes Wachstum residueller Tumorzellen [103] sowie eine bessere Immunantwort [104]. Mittels LITT können zentral liegende Herde in schwieriger Lokalisation, sowie multiple disseminierte Herde abladiert werden. Bei intrahepatischen Rezidiven ist eine wiederholte Anwendung möglich. Schließlich ist die LITT ein komplikationsarmes Verfahren mit einer Mortalitätsrate im Promillebereich und wird in einem ambulanten Setting durchgeführt. Patienten mit Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms machen etwa die Hälfte unseres Kollektivs aus. In früheren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten wir mediane Überlebenszeiten von 34,8 Monaten bei 1-, 3- und 5-Jahresüberlebensraten von 86, 49 und 33 % beobachten [18]. In dieser Untersuchung (Gruppe 1a) zeigten sich eine mediane Überlebenszeit von 27,1 Monaten und 1- und 3- Jahresüberlebensraten von 80 und 49 %. Diese Ergebnisse sind mit den Resultaten der chirurgischen Resektion vergleichbar. Ziel dieser Arbeit war, die Effektivität der MR-gesteuerten LITT bei Patienten mit Lebermetastasen des Magenkarzinoms zu bewerten. Hier ist die Ausgangssituation schlechter als beim kolorektalen Karzinom, welches häufig hämatogen in die Leber metastasiert und oft auf die Leber beschränkt bleibt [4]. Das Magenkarzinom hingegen metastasiert ins Peritoneum, in Lymphknoten oder in den Magenstumpf nach potentiell kurativer Gastrektomie. Drei Studien zur chirurgischen Resektion von Lebermetastasen des Magenkarzinoms bezifferten den Anteil der Patienten mit Lebermetastasen an allen Patienten, die wegen eines Magenkarzinoms behandelt wurden auf 4 bis 11 %, wobei hiervon nur 10 bis 21 % für eine chirurgische Resektion in Frage kamen [16, 17, 35]. Andererseits wurden in Untersuchungen zu Rezidivmustern nach potentiell kurativer Gastrektomie bei 19 bis 34 % der Patienten Lebermetastasen beobachtet, wovon 54 bis 78 % initial isoliert auftraten [8-11]. Hier könnte ein größerer Anteil von Patienten durch Nachsorgeuntersuchungen für Leber fokussierte Therapien in Frage kommen. Das metastasierte Magenkarzinom hat eine schlechte Prognose. Bei bestmöglicher palliativer Pflege überleben die Patienten im Median nur 3 bis 5 Monate [12-14]. Palliative Kombinationschemotherapien, beispielsweise ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluorouracil) können dies auf 9 Monate verlängern [49, 50]. Neuere Substanzen wie Irinotecan, Oxaliplatin, Paclitaxel, Docetaxel oder orale Fluoropyrimidine (Tabelle 13, Tabelle 14, Tabelle 15) zeigen viel versprechende mediane Überlebenszeiten von 11 bis 14 Monaten. Kwok et al. beobachten mediane Überlebenszeiten von 4,3 Monaten bei bilobulärem und 7,8 bei unilobulärem Befall der Leber [105]. Ist dieser Befall auf die Leber beschränkt, kann bei einem Teil dieser Patienten eine chirurgische Resektion der Lebermetastasen angestrebt werden. Hier zeigten sich mediane Überlebenszeiten zwischen 9 und 21 Monaten, bei 3- Jahresüberlebensraten von 20 bis 38 % und 5-Jahresüberlebensraten von 0 bis 38 % (Tabelle 10) [15- 17, 38-40]. Eine weitere Therapiemöglichkeit bei ausschließlich hepatischem Befall bietet die hepatisch-arterielle Infusion (HAI) mit medianen Überlebenszeiten von 9 bis 23 Monaten [86, 87, 89, 90] (Tabelle 16). In dieser Untersuchung wurden 25 Patienten mit Lebermetastasen des Magenkarzinoms (Gruppe 2) mittels LITT behandelt. Sie überlebten im Durchschnitt 24,1 Monate beziehungsweise 15,1 Monate im Median ab dem Zeitpunkt der ersten Laserung und drei von ihnen waren 35,7, 62,8 und 70,9 Monate danach noch am Leben. Die kumulativen 1-, 3- und 5- Jahresüberlebensraten ab diesem Zeitpunkt betrugen 62 %, 25 % und 12 %. Als ungünstiger prognostischer Faktor konnte ein fortgeschrittener Lymphknotenbefall identifiziert werden. Patienten mit Stadium N2 und N3 hatten gegenüber solchen mit N0 oder N1 signifikant kürzere durchschnittliche Überlebenszeiten (11,7 versus 29,9 Monate, p = 0,029 im Log Rank -Test) (Abbildung 41). T-Stadium, zeitliches Auftreten der hepatischen Metastasierung, Geschlecht, Alter, Indikation zur LITT, initiale Metastasenzahl und Metastasengröße hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Überlebenszeit. Damit zeigt die LITT bei der Ablation von Lebermetastasen des Magenkarzinoms Ergebnisse, die sich mit der chirurgischen Resektion oder der hepatisch-arteriellen Infusion (HAI) messen lassen. Im Vergleich zur palliativen Chemotherapie zeigen mit LITT behandelte Patienten eine längere mediane Überlebenszeit, wobei zu bedenken gilt, dass die LITT nur bei Patienten mit einem isolierten hepatischen oligolokulärem Befall zum Einsatz kommt, während in Studien zur palliativen Chemotherapie auch Patienten mit extrahepatischem Befall oder hepatischem multilokulärem disseminiertem Befall behandelt wurden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die LITT ein komplikationsarmes minimal-invasives Verfahren zur Ablation von Lebermetastasen darstellt und bei einigen Primarien, wie dem kolorektalen Karzinom durchaus einen kurativen Ansatz bietet. Im Fall von Leberfiliae des Magenkarzinoms kommt die LITT nur bei einigen wohl ausgesuchten Patienten als Therapieoption in Frage, liefert jedoch ähnliche Ergebnisse wie andere auf die Leber gerichtete Verfahren und vermag einigen Patienten ein Langzeitüberleben zu ermöglichen.
Die über viele Jahrzehnte zu verzeichnende Zunahme invasiver Pilzinfektionen kam auch in jüngerer Zeit nicht zum Stillstand. Wir analysierten deswegen die Autopsieergebnisse an der Universitätsklinik der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main in den Jahren 1993 bis 2005 bezüglich invasiver Pilzinfektionen. Die retrospektive Analyse der 2707 obduzierten Patienten identifizierte insgesamt 221 Patienten mit invasiver Pilzinfektion. Dies entspricht einem Anteil von 8,2%. Über die Zeit verzeichneten wir eine statistisch signifikante Zunahme dieser Erkrankungen. Ausgehend von 6,6% im Zeitraum 1993-1996 stieg der Anteil auf 8,6% im Zeitraum 1997-2000 und erreichte 10,4% von 2001-2005. Diese Zahlen entsprechen in jeder Weise denen anderer Autoren für die gleiche Beobachtungszeit und schließen sich nahtlos im Sinne einer kontinuierlichen Zunahme an die Raten früherer Jahre an. Die Ursache der Zunahme lässt die Untersuchung des Sektionsgutes weder in dieser Arbeit noch in vergleichbaren anderen erkennen. Das eigene Kollektiv wurde über die Zeit weder älter noch setzte es sich anders zusammen, sieht man von Schwankungen in kleineren Untergruppen wie den Transplantierten und den AIDS Kranken ab. Patienten, die an hämatologischen Erkrankungen leiden tragen den größten Anteil invasiver Mykosen bei. Dies gilt sowohl absolut, indem hämatologische Erkrankungen in über 45% invasiven Mykosen zugrunde liegen, als auch im Sinne des relativen Risikos. Hier erfahren hämatologisch Erkrankte noch vor Transplantierten eine Überhöhung ihres Risikos um das 14-fache gegenüber dem allgemeinen Krankengut unserer Klinik. Zwar führen Aspergillusinfektionen mit 4,2-5,5% der Obduzierten der oben genannten Zeiträume vor Candida mit 1,8-4,9% das Erregerspektrum an, jedoch erfuhren Candidainfektionen als einzige eine hoch signifikante Zunahme. Die Lunge stellt zweifelsohne das am häufigsten befallene Organ dar, gefolgt vom Gastrointestinaltrakt. Hier unterscheiden sich die beiden Haupterreger deutlich. Die Aspergillusinfektion nimmt ihren Ausgang fast stets von der Lunge, die Candidainfektion dagegen häufiger vom Gastrointestinaltrakt. Vergleiche zwischen Infektionen an nur einem Ort mit generalisierten Formen erlauben den Schluss, dass sich Aspergillen nach Befall der Lunge hämatogen ausbreiten. Candida nimmt zwar den gleichen Weg, jedoch eher vom Gastrointestinaltrakt als der Lunge ausgehend. Die Autopsiefrequenz sank an unserer Klinik über den beobachteten Zeitraum kontinuierlich von 53,9 auf 17,7% ab. Dieser Trend ließ sich gleichermaßen an anderen Institutionen beobachten. Er birgt möglicherweise in Form einer Bias die Gefahr in sich, Untersuchungen wie die vorliegende zu beeinträchtigen. Da sich die Zusammensetzung des Sektionsgutes über die Zeit nicht veränderte, ergeben sich keine Belege für die Beeinflussung der Ergebnisse.
Die Rheumatoide Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung, die vor allem die Gelenke befällt. Hierbei kommt es zu einer ausgeprägten Synovialitis unter Beteiligung von Tund B-Lymphozyten, NK-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen sowie Synoviozyten vom Fibroblastentyp. Dies führt zur Zerstörung des Gelenkknorpels und schliesslich des Gelenkes selbst. Eine entscheidende Rolle bei der Ausbildung und Aufrechterhaltung der Entzündung spielen synoviale T-Zellen, die unter anderem eine gesteigerte Apoptoseresistenz zeigen. Der Insulin-like Growth Factor Type 1 Rezeptor wird auf aktivierten T-Zellen vermehrt exprimiert und führt zu einer vermehrten Proliferation und verminderten Apoptoseneigung. Insulin-like Growth Factor 2 ist ein wichtiger Ligand dieses Rezeptors und wird normalerweise nur vom väterlichen Allel transkribiert. Unter Loss of Imprinting von Insulin-like Growth Factor 2 versteht man die biallelische Expression dieses Wachstumsfaktors. LOI von IGF-2 wurde bei aktivierten, proliferienden T-Zellen beobachtet. In dieser Arbeit wurden Synovial Tissue Mononuclear Cells (STMC) aus Synovialisbiopsaten von Patienten mit aktiver RA auf ein LOI von IGF-2 hin untersucht, um herauszufinden ob LOI von IGF-2 eine Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung des lokalen Entzündungsgeschehens spielen könnte. Zusätzlich erfolgten Versuche mit Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) von gesunden Versuchspersonen, um mehr über die Zusammenhänge zwischen Stimulation, Proliferation und LOI von IGF-2 herauszufinden. Die Synovialisbiopsate stammten aus der orthopädischen Universitätsklinik, wo sie im Rahmen von gelenkchirurgischen Eingriffen bei RA-Patienten mit aktiver Synovialitis entnommen wurden. Alle untersuchten Biopsate zeigten ein Retention of Imprinting, also eine monoallelische Expression von IGF-2. Die Versuche mit PBMC konnten keinen direkten Zusammenhang zwischen Stimulation, Proliferation und LOI von IGF-2 zeigen, diese Ergebnisse sind mit neueren Untersuchungen vereinbar. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass LOI von IGF-2 als Faktor für das Auftreten oder die Aufrechterhaltung einer RA keine Rolle zu spielen scheint.
In Deutschland leiden 10-20% der Erwachsenen unter Allergien, wovon 16-36% durch Inhalationsallergene verursacht werden, von denen die Birkenpollen die hauptsächliche Ursache der allergischen Rhinitis vom Frühling bis Frühsommer in Mitteleuropa sind. Als häufigste Typ 1 Allergie ist die Birkenpollenallergie in 70% der Fälle mit einer kreuzreagierenden Nahrungsmittelallergie verbunden. Die Studienlage und die stetig steigende Inzidenz atopischer Erkrankungen weisen auf die außerordentliche Bedeutsamkeit einer effizienten Diagnostik hin, wobei die in-vitro Diagnostik neben Anamnese und Hauttests eine immer bedeutendere Rolle spielt. Mit Tests wie dem Westernblot können einzelne Allergenepitope größenmäßig erfasst und sichtbar gemacht werden. Diese genaue Differenzierung der Proteinbestandteile des Allergenspektrums erlaubt eine exaktere Einschätzung des Antikörperspektrums jedes einzelnen Patienten. In dieser vorliegenden Studie soll die Wertigkeit der Westernblot-Technologie im Rahmen der in-vitro Diagnostik pollenassoziierter Nahrungsmittelallergien bezüglich der Sensitivität, Spezifität, Praktikabilität und des Epitopspektrums bei Patienten mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie beurteilt werden. Mit dem Pricktest und einer ausführlichen Anamnese als Auswahlverfahren wurden 30 Patienten einer Kontrollgruppe, 30 einer Gruppe für Birkenpollen-Allergiker und 32 einer Gruppe für Birkenpollen-Allergiker mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie zugeordnet. Zusätzlich wurden die korrespondierenden Seren zuerst mit dem Immulite 2000® (Festphasen-basierender Chemilumineszens-Immunoassay) der Firma DPC-Biermann (Bad Nauheim) auf Birkenpollenallergene und kreuzreagierende Nahrungsmittelallergene getestet. Danach wurden die Seren mit dem Westernblot AlaBLOT®, DPC-Biermann (Bad Nauheim) und dem AlaBlot® Allergenstreifen des spezifischen Birkenpollenallergens T3 untersucht, zu dessen Auswertung eine nach WHO-Nomenklatur angefertigte Schablone verwendet wurde. Die Ergebnisse der Tests wurden mittels deskriptiver statistischer Methoden analysiert. Es konnte gezeigt werde , dass die Wertigkeit der Westernblot Technologie (Alablot Spezifisches IgE®, DPC Biermann, Bad Nauheim) im Rahmen der in-vitro Diagnostik von Birkenpollenallergien und birkenpollenassoziierter Nahrungsmittelallergien vergleichbar ist mit der spezifischen IgE-Technologie (Immulite 2000®, DPC Biermann, Bad Nauheim). Bei Birkenpollenallergikern erreichten beide Tests eine identische Sensitivität von 93%. In der Effizienz übertraf der Westernblot den spezifischen IgE-Test sogar in einem Fall: Mit Bet v 6 erreichte er eine höhere Effizienz mit 99,3% als der spezifische IgE-Test. Der Immulite 2000 erreichte eine Effizienz von 96,7%. Mit Bet v 1 und Bet v 2 erreicht der Westernblot eine 95% Effizienz und lag damit nur knapp unter dem spezifischen IgE-Test. Bei den Birkenpollenallergikern mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie war die Sensitivität ebenfalls bei beiden diagnostischen Tests identisch mit 100%. Ebenso identische Werte wiesen beide Tests in der Spezifität von 100% auf. In der Effizienz lag der Westernblot nur kurz hinter dem spezifischen IgE-Test. Der spezifische IgE-Test erreichte eine Effizienz von 100% und der Westernblot 98,4%. Mit dem Westernblot wurde kein spezifisches Birkenpollen-Allergenepitop identifiziert, das speziell bei Patienten mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie auftrat und somit ein Identifikationsepitop wäre. Die Epitopverteilung war bei Pollenallergikern und pollenassoziierten Nahrungsmittelallergikern ähnlich. Allerdings bestand ein Unterschied der beiden Allergikerkollektive in der mittleren Anzahl der Epitope. Die durchschnittliche Anzahl von allergenen Epitopen lag bei den Seren der Patienten mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie mit 6,06 Epitopen deutlich über dem der reinen Pollenallergiker mit 3,83 Epitopen. Obwohl der Westernblot Nachteile in der Praktikabilität gegenüber dem spezifischen IgE-Test aufweist, stellt er durch die vergleichbaren Sensitivitäten und Spezifitäten und die Fähigkeit, Antikörper gegen einzelne Antigenbestandteile zu differenzieren, eine Alternative zum spezifischen IgE-Test in der Diagnostik von Birkenpollenallergikern mit oder ohne pollenassoziierte Nahrungsmittelallergie dar. Der höhere Durchschnitt an Epitopen bei Patienten mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie erleichtert in der Diagnostik die schnellere Abgrenzung gegenüber reinen Pollenallergikern und beweist das Vorliegen eines komplexen Sensibilisierungsspektrums. Durch den Westernblot könnte durch die exakte Differenzierung der Allergenspektren eine individuellere spezifische Immuntherapie („patient-tailored-therapy“) ermöglicht werden, was besonders für Allergiker mit einem komplexen Sensibilisierungsspektrum von großer Relevanz wäre. Nach Identifikation der für den jeweiligen Patienten relevanten Epitope könnte die spezifische Immuntherapie an das Sensibilisierungspektrum angepasst werden und dadurch irrelevanten oder sogar unerwünschten Immunantworten vermieden werden
Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde zunächst eine sensitive Nachweismethode für HPV aus Biopsien etabliert. Auch der Nachweis aus Abstrichen ist möglich, hierbei muss aber darauf geachtet werden, dass genügend Zellmaterial gewonnen wird. Hierzu eignen sich Bürstenabstriche, von Abstrichen mit Wattetupfern sollte Abstand genommen werden, da die Zellausbeute zu gering ist (siehe 4.1). Des Weiteren wurde das Vorkommen von HPV bei Tonsillitis, Tonsillen-CA und klinisch unauffälligen Tonsillen in unserem Patientengut verglichen. Aufgrund der geringen Patientenzahlen ist eine statistische Aussage nicht möglich, es zeigt sich aber, dass in jeder der Gruppen HPV nachgewiesen werden kann. Vergleicht man die beurteilbaren Ergebnisse der Gelelektrophorese, so zeigen sich 33% der Tumorproben HPV-positiv, bei den klinisch unauffälligen Tonsillen sind 60% positiv, bei den Tonsillitiden sogar fast 70%. Diese Ergebnisse zeigen, dass HPV nicht erst in Tumoren nachweisbar ist, sondern bereits in klinisch unauffälligen Geweben. Auch deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Infektion mit HPV wohl schon im Kindesalter erfolgt.
Die hauptsächliche Funktion der menschlichen Talgdrüse ist die Sekretion des Sebums. Vermehrter Talgfluss in Verbindung mit gestörter Verhornung des Talgdrüsenausführungsganges kann zum Krankheitsbild der Acne vulgaris beitragen. Peroxisom-Proliferator-Aktivierte Rezeptoren (PPAR) sind im menschlichen Organismus als Mediatoren des Lipidstoffwechsels bekannt. Liganden der PPAR finden bereits klinische Anwendung. Da PPAR auch in menschlichen Sebozyten exprimiert sind und nachweislich Einfluss auf die Lipogenese nehmen, ist eine mögliche aknetherapeutische Nutzung denkbar. Aus der holokrinen Sekretionsform der Talgdrüse ergibt sich als Besonderheit, dass die Lipogenese der Sebozyten mit ihrer terminalen Differenzierung verknüpft ist und in vielen Aspekten der Apoptose, dem programmierten Zelltod ähnelt. In der vorliegenden Promotionsarbeit konnten in vitro durch Anfärbung mit dem Lipidfarbstoff Nile Red SZ95-Sebozyten in Lipogenese dargestellt werden. Des Weiteren konnte im Rahmen dieser Arbeit erstmals mittels eines gegen Histone gerichteten ELISA-Verfahrens zur Detektion von DNA-Fragmenten gezeigt werden, dass PPAR-Liganden in der Lage sind, sowohl die basale, als auch die durch den Apoptoseinduktor Staurosporin herbeigeführte Apoptose in SZ95-Sebozyten konzentrationsabhängig zu hemmen. Am stärksten war hierzu der PPAR-δ-Ligand L-165.041 in der Lage. Weiterhin konnte mittels Western Blot erstmals gezeigt werden, dass der PPAR-δ-Ligand L-165.041 in SZ95-Sebozyten über die Kinasen Akt, ERK1/2 und p38 signalisiert. Durch Inhibierung von Akt und ERK1/2 konnten die durch L-165.041 gezeigten basalen antiapoptotischen Effekte abgeschwächt werden, während sie durch Inhibierung von p38 verstärkt wurden. Koinkubation von Akt- bzw. ERK1/2-Inhibitoren und PPAR-δ-Ligand L-165.041 sensibilisierte die SZ95-Sebozyten für die durch Staurosporin induzierte Apoptose. Die Ergebnisse geben Anhalt zu der Annahme, dass PPAR-Liganden, insbesondere Liganden von PPAR-δ, einen therapeutisch günstigen Effekt auf Acne vulgaris haben könnten.
Mikropumpeffekt an dynamisch belasteten Implantat-Abutment-Verbindungen : in vitro Untersuchung
(2009)
In der implantat-prothetischen Therapie vollzieht sich eine Weiterentwicklung und die Erforschung effizienter Implantat-Abutment-Verbindungen (IAV) gewinnt dabei stetig an Bedeutung. Mehrere In-vitro Untersuchungen haben festgestellt, dass sich ein Mikrospalt zwischen der prothetischen Plattform des Implantats und dem Boden des Abutments ausbildet. Ein Zusammenhang zwischen der konstruktiven Umsetzung der Implantat-Abutment-Verbindung und der Größe des Mikrospaltes konnte dabei eindeutig hergestellt werden. Die beschriebene Mikrospaltbildung und ein persistierendes entzündliches Infiltrat auf der Höhe des Implantat-Abutment-Interfaces werden als auslösende Faktoren für das Phänomen der krestalen Knochenresorption angesehen. Die genauen Mechanismen, wie es dazu kommt, sind bisher allerdings nicht aufgedeckt worden. In diesem Zusammenhang entsteht die Frage, ob die Mikrobeweglichkeit und damit der sich zyklisch öffnende und schließende Mikrospalt ein Einschwemmen des Speichels in das Implantatinnere ermöglicht. Zur Aufklärung dieser Frage wurde folgende These aufgestellt. Das Öffnen des Spaltes unter angelegter Kaubelastung führt zu einer Volumenänderung der Hohlräume im Inneren des Implantatkörpers. Diese Vergrößerung des Volumens erzeugt einen Unterdruck, der einen Ansaugmechanismus für den umgebenden Speichel auslöst. Das Nachlassen der Belastung bewirkt das Schließen des Spaltes und damit eine Verkleinerung des intraimplantären Volumens. Ein Rückstrom der Flüssigkeit in Richtung periimplantäres Gewebe ist dadurch möglich. Die erneute Belastung und damit das wiederholte Öffnen und Schließen des Spaltes setzt den vermuteten Mechanismus erneut in Gang. Diese Vorgänge erinnern an die Arbeitsweise einer Pumpe, daher wurde der Begriff eines "Mikropumpeffekts an der Implantat-Abutment-Verbindung" geprägt. Zur Überprüfung, ob ein solcher Effekt an der Implantat-Abutment-Verbindung existiert, wurden sechs handelsübliche Implantatsysteme in die vorliegende Untersuchung einbezogen. Die Implantatsysteme werden nach ihrer Verbindungsgeometrie in konische Verbindungen und Stoßverbindungen unterschieden. Getestet wurden drei konische Implantat-Abutment-Verbindungen (Ankylos®, Astra Tech®, Bego®, ITI Straumann® Bone Level) und drei Stoßverbindungen (Camlog®, SICace®, Xive® S plus). Für jedes System wurden fünf Prüfkörper hergestellt. Jeder Prüfkörper simulierte eine implantatgestützte Molarenkrone im Oberkiefer. Die umgebende Schleimhaut an der Implantat-Abutment-Verbindung wurde durch ein Polyether-Abformmaterial nachgeahmt. Im Inneren der künstlichen Schleimhaut wurde ein Flüssigkeitszugang geschaffen und ein speziell dafür entwickeltes speichelähnliches Röntgenkontrastmittel eingebracht. Während der Belastung in einem zweidimensionalen Kausimulator durchstrahlte ein konstanter und divergierender Röntgenstrahl die Prüfkörper. Durch die Umwandlung der Röntgenstrahlung in sichtbares Licht konnten mit einer Highspeed Digitalkamera Röntgenvideos aufgezeichnet werden. Deren Bewertung sollte Aufschluss darüber geben, ob ein Mikropumpeffekt am Implantat-Abutment-Interface entsteht. Die Auswertung der erstellten Röntgenvideos wurde insgesamt von drei Personen mit praktischer implantat-prothetischer Erfahrung unabhängig voneinander durchgeführt. Es hat sich herausgestellt, dass am Implantat-Abutment-Komplex keiner der hier getesteten Konusverbindungen ein Mikropumpeffekt nachgewiesen werden konnte, wohingegen bei allen hier einbezogenen Stoßverbindungen ein solcher Effekt sichtbar wurde. Bemerkenswert war dabei die Wechselwirkung zwischen dem sichtbaren Mikropumpeffekt und einem durch Mikrobeweglichkeit ausgelösten Mikrospalt am Implantat-Abutment-Interface. Ein Mikropumpeffekt konnte nur dann ausgelöst werden, wenn zuvor ein sichtbarer Mikrospalt zwischen dem Implantat und dem Abutment detektiert wurde. Somit kann der Mikropumpeffekt als eine direkte Konsequenz des Mikrospalts am Implantat-Abutment-Interface angesehen werden. Ein weiterer Aspekt beim Auftreten der beschriebenen Flüsigkeitsströmung an der Implantat-Abutment-Verbindung stellte die angelegte Kraft dar. Während bei dem SICace®-System ein Mikrospalt und ein Mikropumpeffekt ab einer Belastung von 50N auftrat, konnte dieser für das Camlog®-Implantatsystem erst bei einer angelegten Kraft von 75N nachgewiesen werden. Darüber hinaus zeigte das Xive®-System plus einen Mikropumpeffekt ab einer Belastung von 125N. Die konstruktive Umsetzung des Implantat-Abutment-Komplexes und die Höhe der angelegten Kaubelastung scheint demnach für das Auftreten bzw. Ausbleiben eines Mikropumpeffekts eine entscheidende Rolle zu spielen. Unter Berücksichtigung des aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstandes und den Ergebnissen dieser In-vitro Studie erscheint das Erklärungsmodell, nach dem der Mikropumpeffekt eine Ursache von krestaler Knochenresorption ist, als wahrscheinlich. Die Veränderung des periimplantären Gewebes, insbesondere ein Knochenabbau gilt als pathologisches Zeichen, das bis zum Implantatverlust fortschreiten kann. Auch im Hinblick auf Versorgungen in ästhetisch kritischen Kieferregionen und den ästhetisch anspruchsvolleren Patienten sorgt der Erhalt des krestalen Knochens als Grundlage für stabile Weichgewebsverhältnisse für eine höhere Erfolgswahrscheinlichkeit in der Weichgewebsästhetik. Erkenntnisse aus dieser und weiteren Grundlagenuntersuchungen sollten bei der Neu- und Weiterentwicklung des Implantat-Abutment-Komplexes angemessen berücksichtigt werden.
Bei Operationen am offenen Herzen kann in den Herzkammern verbliebene Restluft zur Entstehung von Gasembolien führen, die ihrerseits neurokognitive Defizite verursachen. Die Flutung des Thorax mit Kohlendioxid soll hierbei geeignet sein, die im Herzen verbleibende Luftmenge zu verringern. Ein protektiver Effekt von Kohlendioxid-Insufflation auf die postoperative Gehirnfunktion wurde bisher jedoch noch nicht in klinischen Studien nachgewiesen. In unserer Studie waren 80 Patienten einbezogen, die sich einer Herzklappenoperation mit Sternotomie unterziehen mussten. Sie wurden randomisiert in eine Therapie- und eine Kontrollgruppe. Die präoperativen Untersuchungen der Patienten beinhalteten eine neurokognitive Testbatbatterie aus 6 Einzeltests und die Messung auditorischer Ereignis-korrelierter Potentiale (P300) als Maß für die präoperative Gehirnfunktion. Die neurokognitiven Tests und die P300-Messungen wurden am 5. postoperativen Tag unter gleichen Bedingungen wiederholt. Als neurokognitives Defizit wurde eine Verschlechterung von mindestens 20 % zur Voruntersuchung in 2 oder mehr Tests definiert. Die Gruppen wiesen keine signifikanten Unterschiede bezüglich wichtiger klinischer Parameter auf. Insbesondere die gemessenen Latenzen der P300-Messung unterschieden sich präoperativ nicht zwischen den beiden Gruppen. Fünf Tage nach der Operation waren diese Latenzen im Gruppenvergleich signifikant verlängert im Vergleich zur Vormessung. Die Gruppen unterschieden sich nicht im Vergleich der Parameter Mortalität, Auftreten von zerebrovaskulären Ereignissen und Durchgangssyndromen, sowie bezüglich der Intubationszeiten und der Krankenhausaufenthaltsdauer. Ebenso konnten in der neurokognitiven Testbatterie keine signifikanten Unterschiede dargestellt werden. Wir konnten in dieser Studie zeigen, dass die Verlängerung der postoperativ gemessenen P300-Latenz, die einen objektiven Messwert für Gehirnschäden nach Operationen am offenen Herzen darstellt, durch die Flutung des Operationsfeldes mit CO2 signifikant reduziert wurde. Die klinischen Befunde und neurokognitiven Tests korrelierten nicht zwangsläufig mit diesen Ergebnissen, stellten sich jedoch für diese Form der Studie als ungeignet heraus, da sie nicht empfindlich genug reagieren und nicht optimal für dieses Patientenkollektiv verwendbar waren. Trotzdem sollte die Kohlendioxid-Insufflation bei allen Operationen am offenen Herzen eingesetzt werden um die Entstehung von neurokognitiven Defiziten nach der Operation zu reduzieren oder gar ganz zu verhindern.
Die mechanischen Belastungen auf die einzelnen Implantatkomponenten sind durch die Zunahme von implantatgetragenen Einzelzahnversorgungen gestiegen. Die Erforschung von effizienten Implantat-Abutment-Verbindungen (IAV) gewinnt daher stetig an Bedeutung. Die Rotationssicherung des Abutments im Implantat, insbesondere unter exzentrisch einwirkender Kaukraft, stellt dabei einen möglichen Schwerpunkt dar. Viele Implantathersteller propagieren die Rotationssicherheit bzw. -stabilität der von ihnen produzierten Implantat-Abutment-Verbindungen. Veröffentlichungen zu diesem Forschungs-schwerpunkt liegen dagegen nur im geringen Maße vor. Daher sollte die vorliegende Arbeit zu diesem Aspekt einen Beitrag leisten. Zur Bewertung des Verhaltens von Implantat-Abutment-Verbindungen bezüglich ihrer Rotationsfestigkeit bei zentrischer und exzentrischer Belastung wurden 17 handelsübliche Implantatsysteme in die vorliegende Versuchsreihe einbezogen. Die Implantatsysteme werden nach ihrer Verbindungsgeometrie in konische, Stoß- und andersartige Verbindungen unterschieden. Insgesamt wurden sieben konische (Ankylos®, Astra Tech®, Bego®, ITI Straumann® Bone Level, ITI Straumann® Massiv Abutment, Nobel Biocare™ Nobel Active, Osstem Co. Ltd.), sechs Stoß- (Bredent medical, Camlog®, Nobel Biocare™ Replace Select, SICace® 4.0, SICace® 5.0 und Xive® S plus) und vier andersartige (Heraeus IQ:Nect®, ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder mit Oktagon), ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder ohne Oktagon)) Verbindungen getestet. Für jedes System sind fünf Prüfkörper hergestellt worden, um den bleibenden Versatz zwischen dem Implantat und dem Abutment bei insgesamt acht Kraftstufen zwischen 25N-200N zu ermitteln. Jeder der 85 Prüfkörper wurden mit speziell angefertigten Edelstahlrohren versehen. Auf diese Rohre wurde Reflektoren aus Kunststoff aufgebracht. Die Kaufunktion ist dabei mit einem zweidimensionalen Kausimulator imitiert worden. Der „Frankfurter Kausimulator“ wurde speziell für die Testung von Implantat-Abutment-Verbindungen konstruiert und gebaut. Die Simulation des exzentrischen Kraftvektors wurde durch das Verschieben von Krafteinleitungsstäben (KES) in der Horizontalebene simuliert. An die Zahnbreite (in mesiodistaler Richtung) eines menschlichen Prämolars angelehnt, ist eine Verschiebung der Krafteinleitungsstäbe bis maximal 3,5mm jeweils zu jeder Seite vorgenommen worden. Zwei Laserwegsensoren erfassten die Positionsänderung der Reflektoren. Insgesamt fanden pro Reflektor zwei Messungen statt. Die erste Messung erfolgte vor der Belastung, wohingegen die zweite Messung nach der Belastung vorgenommen wurde. Die Differenz beider Messungen ergab so den zurückgelegten Weg der Reflektoren. Daraus lässt sich dann der Winkel α ermitteln und durch Anwendung einer trigonometrischen Formel der bleibende Versatz in Grad bestimmen. Nach statistischer Auswertung der gewonnen Daten stellte sich heraus, dass die giebelförmige Implantat-Abutment-Verbindung des BPI®-Implantatsystems aus der Gruppe der andersartigen Verbindungen den kleinsten bleibenden Versatz (0,047°) zwischen dem Implantat und dem Abutment zeigte. Die konischen Implantat-Abutment-Verbindungen zeigten zwar einen größeren bleibenden Versatz (0,05°-0,373°), konnten sich dennoch von der schraubenlosen Verbindung des Heraeus IQ:Nect®-Systems (0,46°) und den Stoßverbindungen (0,471°-0,99°) abheben. Bei zwei Verbindungen (ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder mit Oktagon) und das ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder ohne Oktagon)) aus der Gruppe der andersartigen Implantat-Abutment-Verbindungen kam es bei allen Prüfkörpern zu einer Lockerung der Aufbauteile. Die Ergebnisse der Rotationsfestigkeit für die in dieser Untersuchung geprüften Implantat-Abutment-Verbindungen liegen innerhalb der von Binon 1996 formulierten Stabilitätsrichtwerte von bis zu 5° Rotationsfreiheit an der Implantat-Abutment-Verbindung. In der Publikation von Binon aus dem Jahre 1996 konnten bei genauerer Betrachtung aus methodischen Gründen Rotationsveränderungen erst ab einem Wert von 1,94° gemessen werden. Somit könnte eine Erklärung für den von Binon angegebenen Richtwert einer komplikationslosen Rotation von 2º, welche eine zusätzliche Stabilisierung des "screw joint" bewirke, vorliegen. Ein Fokus der Implantathersteller liegt seither auf der Weiterentwicklung der Konstruktionsprinzipien und Fertigungs-möglichkeiten für Implantat-Abutment-Verbindungen und implantatgetragenen Suprastrukturen. Eine rotationsfreie Verbindung scheint nach den Ergebnissen dieser Untersuchung dennoch bis heute nicht erreicht. Die geometrische Ausgestaltung des Implantat-Abutment-Komplexes ist für das Ausmaß des bleibenden Versatzes einer der entscheidenden Einflussgrößen. Der Konus als Grundgeometrie wirkt einem Verdrehen des Abutments effizienter entgegen als horizontal gefügte Flächen. Schlussfolgernd könnte, auch anhand der ermittelten Ergebnisse sowie nach weiterführenden Forschungen, in Betracht gezogen werden, dass die von Binon 1996 formulierten Richtwerte heute nicht mehr bindend sind.
Ziel: Evaluation der transpulmonalen Chemoembolisation TPCE als symptomatisches, palliatives Verfahren für die Therapie inoperabler primärer und sekundärer Lungentumoren. Material und Methoden: 69 Patienten (46 Männer, 23 Frauen; Durchschnittsalter: 60,9 Jahre) mit primären und sekundären Lungentumoren wurden mittles TPCE im Zeitraum von 2001 bis 2005 in durchschnittlich 3,36 Sitzungen (Range: 2 - 10 Sitzungen) behandelt. Dabei litten 17 Patienten (14 Männer, 3 Frauen; Durchschnittsalter: 64,5 Jahre; Range: 44 - 78 Jahre) an inoperablen primären Lungentumoren, 52 weitere (32 Männer, 20 Frauen, Durchschnittsalter: 59,8 Jahre; Range: 33 - 83 Jahre) zeigten Metastasen verschiedenen Ursprungs. Nach Punktion der Vena femoralis wurden die tumorversorgenden Pulmonalarterien selektiv sondiert und unter Ballonprotektion 5 - 10 mg Mitomycin C und 5 - 10 ml Lipidol sowie Microspheren (Spherex) (Durchmesser: 20 - 70 μm) appliziert. Pro Sitzung wurden Läsionen nur eines Lungenlappens behandelt. Die Diagnose und Auswertung erfolgte im 4-Wochen-Intervall mittels nativer sowie kontrastmittelverstärkter, computertomographischer Bildgebung. Das Follow-up erstreckte sich hierbei über einen Zeitraum von sechs Monaten bis zu zwei Jahren für Patienten mit primären Tumoren; für Patienten mit sekundären Tumoren lag die Nachsorgezeit zwischen sechs Monaten und 2,25 Jahren. Ergebnisse: Die Behandlung wurde von allen Patienten ohne größere Nebenwirkungen und Komplikationen toleriert; Laborparameter wurden nicht relevant beeinflusst. Eine hohe sowie moderate Lipiodolaufnahme konnte in 17 Fällen (24,6%) computertomographisch verifiziert werden, während sich in 52 Fällen (75,4%) eine niedrige Lipiodolaufnahme zeigte. Nach Beurteilung morphologischer Kriterien wurde eine Volumenreduktion der embolisierten Areale bei 20 Patienten (29,0%) um im Mittel 13,9 ml (53,9%) erreicht, während sich bei 14 Patienten (20,3%) eine Größenkonstanz zeigte. In 35 Fällen (50,7%) kam es zu einer Volumenzunahme der behandelten Tumoren. Hierbei betrug das durchschnittliche Tumorwachstum 29,4ml (131,0%). Schlussfolgerung: Die transpulmonale Chemoembolisation (TPCE) stellt eine gut verträgliche palliative Therapiemaßnahme zur Reduzierung der Tumorvolumina bei Patienten mit primären und sekundären Lungentumoren dar.
Die Fortschritte in der Molekularbiologie innerhalb des letzten Jahrzehnts und die Aufschlüsselung des menschlichen Genoms sowie Verfeinerungen der Gentechnik haben wesentlich dazu beigetragen, dass die molekularen Ursachen vieler Erkrankung besser verstanden werden können. Das EEC-Syndrom ist ein Paradebeispiel eben jener Entwicklung. Noch vor 20 Jahren war die Fachwelt im Unklaren darüber, welche Ursachen einem Symptomkomplex, bei dem ektodermale sowie mesodermale Strukturen gleichzeitig betroffen sind und wie man es dann unter dem EEC-Syndrom zusammenfasst, zu Grunde liegen. Die Entdeckung von p63, als homologes Gen des Tumorsuppressorgen p53, im Jahr 1997 hat zu einem besseren Verständnis der Entstehung und Pathogenese des EEC-Syndroms beigetragen. Die Erbinformationen von Patienten mit EEC-Syndrom sowie deren Familienmitglieder können systematisch nach Mutationen des p63 Gens untersucht werden, damit einer genetische Beratung mehr Informationen zu Verfügung stehen. Das Ziel dieser Doktorarbeit ist es, einen Überblick über das Symptomspektrum des EEC-Syndroms zu vermitteln, die genetischen Ursachen darzustellen und diese Erkenntnisse mit den Ergebnissen der Untersuchung des Patientenfalles zu vergleichen. Bei der Beschreibung der Symptome wurde besonderes Augenmerk auf die Fehlbildungen im Mund-, -Kiefer- und Gesichtsbereich gelegt. Die Problematik bestand darin, die Fallstudien der medizinischen Literatur und die wissenschaftlichen Quellen aus dem Bereich der Molekularbiologie, mit Bezug zum EEC-Syndrom, zusammenzutragen, gegenüberzustellen und zusammenzufassen. Die wichtigsten Fehlbildungen im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich sind die unilateral sowie bilateral auftretenden Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalten sowie eine Atresie des Ductus nasolacrimalis und Aplasie der Meibomschen Drüsen. Die funktionellen und ästhetischen Störungen, welche mit einer Spalte einhergehen, bedingen eine frühe operative Therapie um eine physiologische Entwicklung des orofazialen Bereichs zu ermöglichen und Sprachbildungsstörungen weitestgehend zu vermeiden. Die Atresie des Ductus nasolacrimalis und eine Aplasie der Meibomschen Drüsen können schon in frühen Jahren Epiphora, schmerzhaften Infektionen der Lidränder und Konjunktividen hervorrufen. Bei ausbleibender Therapie kann dies zur Beeinträchtigungen der Sehfähigkeiten führen.
Von den in dieser Studie 163 untersuchten Patientinnen mit Carcinom der Cervix uteri wurden 56 mit entweder postoperativer oder alleiniger Radiochemotherapie und 107 mit entweder postoperativer oder alleiniger Radiotherapie behandelt. Die Radiotherapie bestand bei allen 163 Patientinnen aus perkutaner Hochvolttherapie, in 129 Fällen kombiniert mit intrakavitärer Kontaktbestrahlung. Die Chemotherapie bestand aus der wöchentlichen Gabe von Cisplatin. 62 Patientinnen wurden vor der Therapie operiert. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung lag bei 55 Jahren mit eine Range von 21 bis 84 Jahren. Das Tumorstadium der untersuchten Patientinnen lag zwischen I und IVa, wobei die meisten Patientinnen Tumoren im Stadium II (36,8 %) oder III (27,6 %) aufwiesen. Allerdings wurde in vielen Fällen, in denen keine Operation erfolgte, das Tumorstadium nach FIGO und bei operierten Patientinnen das Tumorstadium nach TNM-Klassifikation erfasst. Bei 96,3 % der Tumoren handelte es sich histopathologisch um ein Plattenepithelcarcinom, in 3,7 % um ein Adenocarcinom. Obwohl 6 verschiedene Therapiemodalitäten eingesetzt wurden, war vor allem der Vergleich der Gruppe, die eine Radiochemotherapie erhalten hatten, mit jener, die eine alleinige Radiotherapie erhielt, von besonderem Interesse. Die akuten und chronischen Nebenwirkungen wurden nach den Richtlinien der RTOG-EORTC beurteilt. An 54 Patientinnen konnte über die Nachsorge hinaus ein Fragbogen zugesendet werden, der in Anlehnung an die Kriterien des LENT-SOMA Konzepts die subjektive Morbidität der Patientinnen abfragte. Die Gesamt 2-JÜR lag bei 70 %, die Gesamt 5-JÜR bei 58 % mit einer Rezidivrate für das Gesamtkollektiv von 14,1 %. Bei 17,4 % der Patientinnen traten Fernmetastasen sowie in 8 % der Fälle Lymphknotenmetastasen auf. Das Überleben bei Radiochemotherapie stellte sich gegenüber alleiniger Radiotherapie als verbessert (2-JÜR bei RCT von 82 % vs. 2-JÜR bei RT von 64% sowie 5-JÜR bei RCT von 69 % vs. 5-JÜR bei RT von 52 %) und die Rezidivrate (RCT 9 % vs. RT 14,1 %) als vermindert dar. Auch Fernmetastasen wurden in der RCT-Gruppe seltener verzeichnet (RCT 10,7 % vs. RT 18,3 %). Lediglich der Lymphknotenbefall war in beiden Gruppen nicht relevant unterschiedlich (RCT 7,1 % vs. RT 8,4 %). Postoperative Patientinnen wiesen zwar keine höhere Rezidivfreiheit jedoch längere Überlebensintervalle als nicht operierte Patientinnen auf. Die längsten Überlebensintervalle ließen sich für die postoperative RCT-Gruppe ermitteln. Im Vergleich wurden vor allem hämatogene Nebenwirkungen von Schweregrad 3 oder 4 in der Gruppe, die mit kombinierter Radiochemotherapie behandelt wurde, sehr viel häufiger festgestellt (RCT 35,7 % vs. RT 2,9 %). Allerdings wurde bei 32 Patientinnen der RT-Gruppe kein regelmäßiges Blutbild angefertigt. Die Therapie konnte in den meisten Fällen im geplanten Umfang erfolgen. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden in beiden Gruppen festgestellt, wobei keine großen Unterschiede zu beobachten waren. Akute Nebenwirkungen des Schweregrads 3 der Blase wurden in 2,5 % der Patientinnen ermittelt. An der Vagina war dies ebenfalls in 2,5 % der Fall. Urogynäkologische Nebenwirkungen des Schweregrads 4 wurden nicht verzeichnet. Es wurden ebenso wenig gastrointestinale Nebenwirkungen vom Grad 4 und insgesamt lediglich in 3 Fällen vom Grad 3 registriert, wobei diese alle in der RT-Gruppe (2,8 %) vorkamen. Die chronischen Nebenwirkungen waren insgesamt ebenfalls in der RCT-Gruppe etwas häufiger (RCT 17,9 % vs. RT 14 % für kumulative Häufigkeit aller chronischen Nebenwirkungen von Schweregrad 3 und 4), wobei die gastrointestinalen Nebenwirkungen in beiden Gruppen ähnlich waren (RCT 10,7 % vs. RT 10,3 % für kumulative Häufigkeit von Grad 3 und 4). Urologische Spätfolgen vom Grad 3 oder 4 wurden in der RCT-Gruppe jedoch weitaus häufiger ermittelt (kumulative Häufigkeit RCT 7,1 % vs. RT 1,9 %). Als weiterer Prognosefaktoren für Überleben wurde vor allem das Tumorstadium und ein Karnofsky-Index >70 identifiziert, wohingegen das Alter (ausgenommen die Gruppe der Patientinnen <80 Jahre) bei Therapiebeginn und vorhergehende operative Eingriffe keinen Einfluss auf die Prognose zu haben schienen. Vor allem für das Entstehen von chronischen Nebenwirkungen wurde eine Korrelation zwischen applizierter Gesamtdosis und Schwere sowie Häufigkeit von Spätfolgen der Schweregrade 3 oder 4 festgestellt (Für BED <110 Gy gastrointestinale chronische Nebenwirkungen Grad 3 und 4 in 4,5 % und der Blase in 3,4 % vs. BED >110 Gy gastrointestinale chronische Nebenwirkungen Grad 3 und 4 in 23,5 % und der Blase in 3,9 %). Patientinnen, die Grunderkrankungen wie Diabetes oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen in ihrer Anamnese hatten, litten etwas häufiger an gastrointestinalen Spätfolgen vom Schweregrad 4, während Spätfolgen vom Schweregrad 3 in der Gruppe ohne diese Grunderkrankungen häufiger ermittelt wurden. Bei der Befragung der Patientinnen wurden vor allem häufige Darmkrämpfe, Durchfälle und Schmerzen im Beckenknochen angegeben. 42,6% der Patientinnen gaben negative Auswirkungen der Therapie auf ihr Sexualleben an. Insgesamt deckt sich das Ergebnis aus dieser Arbeit mit den Ergebnissen der großen randomisierten Studien nach denen eine Radiochemotherapie eine Verbesserung der Prognose mit einer eher geringen Verstärkung von akuten und chronischen Nebenwirkungen für Patientinnen mit Carcinomen der Cervix uteri darstellt.
Die vorliegenden Arbeit analysiert 270 Traumapatienten, die durch das am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt stationierte NEF in den Schockraum der Universitätsklinik eingeliefert wurden. Der Beobachtungszeitraum erstreckt sich von Anfang Januar 2004 bis einschließlich August 2007. Als Grundlage der Studie dient der Vergleich der präklinischen Daten des Notarzteinsatzprotokolls mit den klinischen Daten, die im Schockraum erhoben wurden. Ziel der Studie war es, den Stand der präklinischen Traumaversorgung darzustellen. Eine mögliche Überversorgung sowie eine Unterversorgung soll anhand präklinischer Maßnahmen, wie die Durchführung einer endotrachealen Intubation, die Anlage einer Thoraxdrainage und die prophylaktische Immobilisation der Halswirbelsäule erfasst werden. Insgesamt bestand für 28,1 % der Patienten eine präklinische Intubationsindikation. In internationalen Studien werden Indikationen von 16 % bis 29 % angegeben und somit bestätigt. Um eine präklinische Unterversorgung hinsichtlich der endotrachealen Intubation festzustellen, wurden notwendige Intubationen innerhalb der ersten 15 Minuten im Schockraum analysiert. Nach Einzelfallprüfung zeigt sich, dass 4,5 % der Patienten, die vom NEF in den Schockraum eingeliefert wurden, als unterversorgt bezeichnet werden können. Die rasche Indikation im Schockraum zur Sicherung des Atemwegs mittels endotrachaealer Intubation, ergab sich in mehr als der Hälfte der Fälle (55,6 %) durch eine stark eingeschränkte Vigilanz (GCS<9). Zur Detektion einer hinsichtlich der endotrachealen Intubation bestehenden präklinischen Überversorgung, wurden die am Unfallort zur Intubation führenden Indikationen analysiert. Hierbei zeigte sich, dass nur ein Patient (1,47 %) ohne anerkannte Indikation, nur aufgrund des Unfallmechanismus und der zu erwartenden Verletzungen ohne klinisches Korrelat endotracheal intubiert wurde. Ein Gruppenvergleich von Patienten mit und ohne Intubation zeigte signifikante Unterschiede in Bezug auf die anhand des Injury Severity Scores erhobenen Verletzungsschwere. Die Ergebnisse dieser Studie mit 4,5 % der Patienten, die präklinisch hinsichtlich der Atemwegssicherung unterversorgt und den 1,47 % der Patienten, die überversorgt waren, sind Ausdruck der eher zurückhaltenden Indikationsstellung einer endotrachealen Intubation unter präklinischen Bedingungen unter Berücksichtigung des engen präklinischen Zeitfensters. 12,2 % der Patienten benötigten nach dem Trauma eine Thoraxdrainage. Um eine präklinische Unterversorgung hinsichtlich der Anlage einer Thoraxdrainage zu ermitteln, wurde die Dringlichkeit und die Indikation der im Schockraum gelegten Drainagen beurteilt. Patienten, die innerhalb der ersten 15 Minuten nach Ankunft in der Klinik eine Drainage erhielten, wurden als unterversorgt eingestuft. Per Definition dieser Studie sind 33,3 % der Patienten, die eine Drainage benötigten, unterversorgt, das entspricht 4,1 % vom gesamten Patientenkollektiv. Von diesen Patienten hatten mehr als 90 % auffällige Atemmuster und 54,5 % waren endotracheal intubiert und beatmet. Trotz therapeutischer Maßnahmen, wie die Sauerstoffgabe oder die Intubation, war die periphere Sauerstoffsättigung bei den Unterversorgten in 45,5 % nicht zufriedenstellend (SpO2 < 90 %). In 45,5 % der Fälle war die Traumaursache mit der offensichtlichen Gefahr eines Pneumothorax eine Stichverletzung im Thoraxbereich. Als Ursachen für diese Mängel in der Patientenversorgung sind die eingeschränkten präklinischen diagnostischen Möglichkeiten, die Invasivität der Maßnahme mit den daraus resultierenden Komplikationen und die zeitlich aufwendige, auch für lange Jahre tätige Notärzte seltene Maßnahme der Thoraxdrainagenanlage zu nennen. Die Unsicherheit in Diagnostik und Therapie lassen das präklinische Konzept des „scoop and run“ mit dem sofortigen Transport in die Klinik vorteilhaft erscheinen. Die Ergebnisse der Immobilisation der Halswirbelsäule als prophylaktische Maßnahme, um Sekundärschäden durch Rettung und Transport abzuwenden, zeigen eklatante Mängel in der Patientenversorgung. Mehr als ein Drittel (35,9 %) der Patienten mit aufgrund des Unfallmechanismus klarer Indikation zur Durchführung der Protektion wurden ohne Immobilisation der Halswirbelsäule in die Klinik eingeliefert. Um diese Versäumnisse zu analysieren, erfolgte ein Vergleich der Gruppe mit und ohne HWS-Protektion. Patienten, die eine HWS-Protektion erhielten, hatten anhand des Injury Severity Scores erhoben signifikant schwerere und multiplere Verletzungen als Patienten ohne Protektion. Unter Berücksichtigung des Unfallmechanismus führten Stürze aus größer Höhe und Verkehrsunfälle häufiger zur Anwendung einer Zervikalstütze als Stürze aus geringer Höhe. Die Vigilanz hatte hingegen keinen Einfluss auf die Häufigkeit der HWS-Immobilisation, obwohl der bewusstlose Traumapatient eine relativ eindeutige Indikation darstellt. Von den 270 Patienten dieser Studie haben sich 2,9 % eine Verletzung der Halswirbelsäule zugezogen, davon 0,37 % mit einer instabilen Fraktur in diesem Bereich. Da Frakturen der Wirbelsäule sich häufig nicht aus der präklinischen eingeschränkten Diagnostik ergeben, ist es dringend erforderlich, unter Berücksichtigung des Unfallmechanismus und der Umstände am Unfallort, Sekundärschäden durch die Anlage eine Zervikalstütze abzuwenden. Um einen Vergleich mit anderen Kliniken zu ermöglichen, wurden Patientenkollektiv und Einsatzaufkommen analysiert. Hier zeigt sich eine Dominanz der männlichen Traumapatienten in der Altersgruppe der Berufstätigen, wie sie in anderen Traumazentren beschrieben wird. Auch der jahreszeitliche Verlauf mit einer Häufung der Traumapatienten in den Sommermonaten und ein typischer zirkadianer Rhythmus, die das Verkehrsaufkommen und das Freizeitverhalten der Bevölkerung wiederspiegeln, zeigt, dass von einem repräsentativen Patientenkollektiv ausgegangen werden kann. Der größte Anteil der Patienten hatte hinsichtlich der Traumaursache einen Unfall im Straßenverkehr (41,5 %), gefolgt von Stürzen aus unterschiedlichen Höhen (36,7 %). Gewalttaten mit einem Anteil von knapp 12 % als Traumaursache spiegeln das Patientenkollektiv einer Großstadt wie Frankfurt am Main wieder. Zur Objektivierung der Ergebnisqualität der präklinischen Patientenversorgung wurde der Mainz Emergency Evaluation Score (MEES) erhoben. Entsprechend ihrem Ausgangszustand konnten 87 % der Patienten stabil oder mit einem entsprechen dem MEES verbesserten Zustand der Vitalparameter in die Klinik transportiert werden. Maßnahmen wie die suffiziente Analgesie und Verbesserungen im Bereich der Atmung durch Sauerstoffgabe und endotracheale Intubation sind dafür wesentlich verantwortlich. Die präklinische Patientenversorung und die Struktur des Rettungswesens in Deutschland genießt international einen herausragenden Ruf. Dennoch konnten Defizite in der Erkennung und Behandlung von Traumapatienten festgestellt und in dieser Studie bestätigt werden. Um diese Defizite langfristig beheben zu können, sollte ein kontinuierliches Qualitätsmanagement implementiert werden. Auf eine Verbesserung der Dokumentationscompliance in der präklinischen Phase sollte geachtet werden, um eine Qualitätsbewertung regelhaft durchführen zu können. Kontinuierliche Schulungsmaßnahmen und regelmäßiges Training durch Simulation von Notfallsituationen sollten das notwendige Wissen praxisnah vermitteln und vertiefen. Simulationstraining, wie es im „Frankfurter Institut für Notfallmedizin und Simulation (FINeST)“ angeboten wird und Schulungsprogramme mit neuen Lernkonzepten müssen regelmäßig angeboten und ausgebaut werden, um die hohe Qualität des Rettungsdienstes in Deutschland zu sichern und weiter zu verbessern.
Asthma bronchiale bezeichnet eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, wobei die milden Verlaufsformen die höchsten Prävalenzen haben. Außer den antiinflammatorisch wirksamen Substanzgruppen (Glucocorticoide, Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten) stellt eine Nahrungsergänzung mit n3-PUFA eine interessante Behandlungsalternative dar. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von n3-PUFA speziell auf die allergische Entzündung von milden Asthmatikern (n=23) zu untersuchen. Als primärer Wirkparameter wurde das eNO, ein spezifischer und sensibler Marker der allergischen Entzündung in den Atemwegen allergischer Asthmatiker untersucht. Die Patienten bekamen fünf Wochen lang entweder n3-PUFA (450 mg EPA und 180 mg DHA pro Tag) oder Plazebo als Nahrungsergänzung. Nach einer dreiwöchigen Aufsättigungsphase wurden die Patienten zwei Wochen lang mit einer niedrigen Dosis Hausstaubmilbenallergen provoziert, an jedem Termin wurde die Konzentration des eNO gemessen. Es war deutlich zu erkennen, das in der n3-PUFA-Gruppe die Entzündung weniger stark ausgeprägt war (Visite 6 Mittelwert Plazebo 153,7±21,1 ppb, n3-PUFA 91,8±16,7 ppb; p= 0,03 und Visite 7 Mittelwert Plazebo 117,4±18,8 ppb, n3-PUFA 68,1±11,4 ppb p=0,03). In der zweiten Provokationswoche kam es in beiden Gruppen zu einem weiteren Anstieg des eNO, in der n3-PUFAGruppe waren dir Werte jedoch durchweg niedriger. In der Studie konnte gezeigt werden, dass auch niedrig dosierte n3-PUFA einen positiven Effekt auf die allergische Entzündung in den Atemwegen allergischer Asthmatiker hat. Die eNO Werte waren in der n3-PUFA-Gruppe Studie durchgehend niedriger als in der Plazebo-Gruppe. Die Einnahme von n3-PUFA könnte bei milden Asthmatikern durchaus einen Therapie-Unterstützenden Effekt aufweisen, so dass unter Therapie mit den gängigen Asthma-Medikamenten, diese durchaus in einem gewissen Maße eingespart werden könnten.
Einfluß der Lagerung auf die Oxygenierung während der Einlungenventilation in der Thoraxchirurgie
(2008)
Einleitung: Die Einlungenventilation ist für thoraxchirurgische Eingriffe unerläßlich, um optimale Operationsergebnisse zu erzielen. Die hierbei vorgenommene funktionelle Trennung der Lungenflügel ermöglicht die Ruhigstellung des OP-Situs und eine kontrollierte Volumenreduktion. Aufgrund der unterbrochenen Beatmung einer Lunge gelangt desoxygeniertes, gemischt-venöses Blut in den Systemkreislauf und senkt dort den O2-Gehalt (Rechts-Links-Shunt). Das Ausmaß der durch eine Einlungenventilation entstehenden Hypoxämie ist sehr variabel, bislang nicht voraussagbar und unterliegt einer Reihe von Faktoren, welche die Größe der Durchblutung der nicht beatmeten Lunge beeinflussen. Methoden: An 50 konsekutiven Patienten der ASA-Risikogruppen I bis III wurden in Links- oder in Rechtsseitenventilation thoraxchirurgische Eingriffe vorgenommen. Zwischen den Operationstechniken bestanden keine signifikanten Unterschiede. Erhoben wurden zu determinierten Meßzeitpunkten Werte der Blutgasanalyse sowie die Beatmungsparameter. Ergebnisse: In beiden Gruppen zeigten ppeak und pplateau im Verlauf der Narkose fünf Minuten und 30 Minuten nach Beginn der Einlungenventilation eine signifikante Zunahme (p < 0,05), Sauerstoffpartialdruck und Horowitz-Quotient sanken in diesem Zeitraum signifikant (p < 0,05). Nach Wiederaufnahme der DLV bewegten sich die Parameter erneut im Ausgangsniveau. Für das AMV wurden in Linksseitenbeatmung bei DLVEnde signifikant niedrigere Werte in Bezug auf die drei vorangegangenen Meßzeitpunkte verzeichnet. In der Gruppe der Rechtsseitenventilierten wies die Sauerstoffsättigung einzig zum Meßzeitpunkt DLVEnde einen signifikanten Anstieg im Vergleich zu ELV+30 auf (p < 0,05). In der zweiten Gruppe bestand eine Signifikanz zu DLVEnde bereits bei ELV+5. Im Vergleich beider Gruppen wurden für keine der untersuchten Variablen signifikante Differenzen verzeichnet. Schlußfolgerungen: Hinsichtlich der Oxygenierung besteht bei der Anwendung der Einlungenventilation im Rahmen thoraxchirurgischer Eingriffe nach der vorliegenden Untersuchung kein signifikanter Unterschied zwischen der Durchführung in Rechts- und Linksseitenventilation. Im Verlauf der Anästhesie mußten in beiden Gruppen höhere Beatmungsdrücke appliziert werden. Es zeigten sich im Vergleich der Gruppen hinsichtlich aller drei Parameter (pmax; pplateau; PEEP) keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen dieser klinischen Studie wurde erstmals der Einfluß der Lagerung auf die Oxygenierung in Kombination mit einem speziellen Beatmungsregime während der ELV untersucht. Zur Vermeidung einer Hypoxämie unter ELV in Narkose kann hiermit festgestellt werden, daß vor allem die suffiziente Lungenseparation mit einer individuell angepaßten Beatmungsstrategie und der optimalen inspiratorischen Sauerstoffkonzentration für die Aufrechterhaltung der adäquaten Oxygenierung obligat ist.
Einfluss von Erythropoetin auf die Proliferation und Viabilität humaner Synovialisfibroblasten
(2007)
Das Glykoprotein Erythropoetin (Epo) ist ein wichtiger Regulatur der Erythropoese. Über Bindung an seinen Rezeptor regt Epo die Proliferation, Differenzierung und Ausreifung erythroider Vorläuferzellen im Knochenmark an, fördert die Hämoglobinsynthese und steigert die Erythrozytenproduktion, indem es die Apoptose erythroider Stammzellen verzögert. Rekombinantes humanes Erythropoetin (rHu-Epo) wird seit 1989 in klinischen Studien zur Korrektur der Anämie vom Typ der chronischen Infektion oder Entzündung bei Rheumatoider Arthritis eingesetzt. Hierbei konnte neben einem Anstieg des Hämoglobingehaltes mehrfach eine Reduktion der Entzündungsaktivität rheumatischer Gelenke beobachtet werden. Es fiel vor allem eine Reduktion der Anzahl geschwollener und schmerzhafter Gelenke auf. Eine protektive Wirkung von Epo auf verschiedene Arten von Gewebe ist vielfach vorbeschrieben worden. So besitzt Epo in Tiermodellen die Fähigkeit, Organe wie Gehirn, Niere und Herz vor ischämischen Schädigungen zu schützen. In vorangegangenen Arbeiten zur Epo-induzierten Reduktion der Entzündungsaktivität humaner Synovialisfibroblasten bei Rheumatoider Arthritis wurde die Expression des Epo-Rezeptors und eine Hemmung der induzierten Prostaglandinproduktion gefunden. In der hier vorgelegten Arbeit wurde an diese Erkenntnisse angeknüpft und nach weiteren Möglichkeiten gesucht, über welche Epo seine antientzündliche Wirkung ausüben könnte. Die Vermutung, dass Epo über eine reduzierte Expression von Interleukin-8 in primären Synovialiszellen anti-chemotaktisch wirken könnte, ließ sich jedoch in unserem Versuch mittels ELISA nicht bestätigen. Auch die Überlegung, dass die Expression der Hämoxygenase-1 an dem antientzündlichen Effekt beteiligt sein könnte, mussten wir verwerfen, nachdem sich im Western Blot kein Hinweis darauf fand. Da in der Literatur mehrfach sowohl eine zytoprotektive Wirkung von Epo durch Hemmung der natürlichen Apoptose als auch proliferationsfördernde Eigenschaften in extramedullären Geweben beschrieben worden ist, wurde in dieser Arbeit auch der Einfluss von Epo auf Proliferation und Viabilität in humanen Synovialisfibroblasten untersucht. Hierbei konnten wir mit Hilfe eines MTS-Assay eine gewisse durch Epo induzierte Zunahme der Anzahl humaner Synovialisfibroblasten nachweisen. Mittels Durchflusszytometrie nach Propidiumiodid-Färbung der Zellen konnte außerdem gezeigt werden, dass Epo protektiv gegen den TNF-induzierten Zelltod wirkt. Hinweise für eine proliferationsfördernde Epo-Wirkung fanden wir im Gegensatz dazu nicht. Zusammenfassend konnten wir eine zytoprotektive Wirkung von rHu-Epo auch in synovialen Zellen finden. Über den molekularen Mechanismus der gesuchten anti-entzündlichen Wirkung können wir keine Aussage treffen.
Zielsetzung: In der Bundesrepublik Deutschland wurden im Jahr 2003 mehr als 650.000 konventionelle, invasive Koronarangiographien durchgeführt. Da nur bei ca. 34% aller invasiven Koronarangiographien zusätzliche koronare Interventionen notwendig waren, hätten bei einem Großteil der restlichen ca. 66%, alternative nicht-invasive diagnostische Verfahren zur Anwendung kommen können. Ziel dieser Studie war es, das Potential eines neu entwickelten automatischen 3-D-Segmentationsalgorithmus (Fraunhofer Institut für Computergrafik, Darmstadt), als alternatives Evaluationsverfahren, das befähigt ist Koronargefäße automatisch zu segmentieren, darzustellen und zu evaluieren, zu ermitteln. Als Grundlage für die Evaluationsergebnisse wurden die Datensätze aus einer 16-Zeilen-Mehrschichtspiral-Computertomographie der Koronararterien verwendet. Die Ergebnisse wurden mit etablierten Referenzmethoden verglichen. Material und Methode: Insgesamt wurden 60 Patienten, die sich aufgrund des gleichen diagnostischen Zusammenhangs sowohl einer Herz-CT Untersuchung, als auch einer konventionellen invasiven Koronarangiographie unterzogen haben, in diese Studie aufgenommen. Es wurde für 60 Patienten sowohl eine automatische, als auch eine manuelle Evaluation aller Koronargefäße durchgeführt. Die Auswertung der Daten erfolgte retrospektiv. Mit beiden Evaluationsverfahren wurden alle Koronargefäßsegmente mit einem Lumendurchmesser von >1,5 mm und vorliegen einer signifikanten Koronarstenose (≥ 50 % Lumenreduktion) detektiert und protokolliert. Die Evaluationsergebnisse waren verblindet und mit der invasiven Koronarangiographie verglichen. Für beide Evaluationsverfahren wurde, in Referenz zur konventionellen Koronarangiographie, die Sensitivität und Spezifität ermittelt und zusätzlich wurde die Evaluationsdauer der beiden CT-basierten Evaluationsverfahren miteinander verglichen. Ergebnisse: Die Auswertung der Evaluationsergebnisse für die automatische und die manuelle Evaluation ergab eine Sensitivität und Spezifität von 89,0% vs. 92,7% und 98,1% vs. 97,7% (p<0,05). Die benötigte Evaluationsdauer war für die automatische Methode signifikant kürzer als für die manuelle Methode. Im einzelnen Betrug sie für die automatische Methode 246,0 ± 43,2 sec. und 526,9 ± 45,7 sec. für die manuelle Auswertungsmethode (p<0,0001). Bei Evaluation von 94% aller Koronararterien konnte durch die automatische Methode eine Zeitersparnis gegenüber der manuellen Auswertung erreicht werden. Der häufigste Grund für diagnostische Einschränkungen bei der Evaluation der Datensätze waren mit 45,6% Atmungs- und Bewegungsartefakte. Außerdem ist auffällig, dass bei 64,1% aller signifikanten Stenosen kalzifizierte Bereiche vorlagen, jedoch 35,9% ausschließlich frei von Kalzifikationen waren. Die Segmentationssoftware konnte bei 67,2% aller Koronarsegmentationen auf eine zusätzliche Nachsegmentation verzichten und erfasste das Koronargefäß vollständig. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der CT-basierten automatischen Evaluationsverfahren sind mit der manuellen Methode vergleichbar. Sie zeigen keinen signifikanten Unterschied in Sensitivität und Spezifität. Der automatische Segmentationsalgorithmus kann, bei annähernd gleich bleibender diagnostischer Sicherheit, die Evaluationsdauer signifikant verringern.
In der vorliegenden Autopsiestudie wurde die Gefäßmorphologie der Koronararterien bei Dialysepatienten, bei nichtdialysepflichtigen niereninsuffizienten Patienten und bei Nierengesunden direkt miteinander verglichen. Zusätzlich wurde mit Hilfe immun-histochemischer Färbungen das Vorkommen inflammatorische Zellen bei drei Patienten-Gruppen untersucht. In der Studie wurden 86 durch Autopsie gewonnene koronare Gefäße histologisch und immunologisch untersucht. Die Analyse der Präparate wurde anhand dreier Patienten-gruppen durchgeführt. Das zentrale Unterscheidungsmerkmal war die Nierenfunktion: Gruppe 1, (n1=27), Dialysepatienten, mit einer Dialysedauer von mehr als 3 Monaten; Gruppe 2, (n2=29), Patienten mit langzeitbestehender chronischer Niereninsuffizienz; Gruppe 3, (n3=30), Patienten mit normaler Nierenfunktion. An Koronararterien wurden Messungen der Intima- und Mediabreiten im stenotischen und poststenotischen Bereich vorgenommen. In der zweiten Analyse wurde auf Basis immun-histologischer Färbungen das Vorkommen inflammatorischer Zellen bestimmt. Der Vergleich der drei Gruppen hinsichtlich der Breite der Intima und Media im Stenosebereich zeigt eine hohe statistische Signifikanz. So waren sowohl Intima (p<0.01), wie auch Media (p<0,01) im Stenosebereich deutlich dicker bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Gruppe 1 und Gruppe 2) als bei Nierengesunden (Gruppe 3). Zwischen Gruppe 1 und Gruppe 2 waren keine statistischen Unterschiede feststellbar (p>0,05). Die poststenotischen Abschnitte der Gruppen 1 und 2 zeigten eine auffällig verbreiterte Gefäßwand. Statistisch gesehen fand sich eine signifikante Verbreiterung der Intima (p<0,05) und eine hochsignifikante Verbreiterung der Media (p<0,01) in den Gruppen 1 und 2 im Vergleich zur Gruppe 3. Zwischen Gruppe 1 und Gruppe 2 waren aus statistischer Sicht keine Unterschiede feststellbar (p>0,05). Die in dieser Studie durchgeführten immunhistologischen Untersuchungen konzentrierten sich auf den Nachweis von glatten Muskelzellen, Makrophagen und T-Lymphozyten. SMA-positive glatten Muskelzellen, bzw. Myofibroblasten zeigten eine hohe Präsenz in atherosklerotischen Plaques aller drei Gruppen. Die größte Dichte an Myofibroblasten wurde jeweils in der fibrösen Kappe nachgewiesen. Der Vergleich der drei Gruppen zeigt eine statistisch signifikant erhöhte SMA-Antigen Expression bei Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber Nierengesunden. Hoch signifikant erhöht sind die Anzahl der Myofibroblasten in der fibrösen Kappe bei Dialysepatienten gegenüber der nichtdialysepflichtigen niereninsuffizienten Gruppe. Die poststenotische Intima zeigte in allen drei Gruppen die höchste Dichte von Myofibroblasten. KP-1-positive Makrophagen und Schaumzellen waren in allen drei Gruppen, mit einem Häufigkeitsmaximum in den Plaquearealen vorhanden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen keine Unterschiede im Vorkommen von KP1 positiven Zellen in atherosklerotischen Plaques zwischen den drei Gruppen. Lediglich für die fibröse Kappe war ein Trend zu einer größeren Menge von Makrophagen bei Dialysepatienten erkennbar. In poststenotischen Abschnitten waren die Makrophagen überwiegend in Intima vorhanden. In der Media wurden nahezu keine inflammatorischen Zellen gefunden. Im Vergleich zu den anderen untersuchten Zellen war die Anzahl der T-Lymphozyten in allen Versuchsreihen am niedrigsten. Die größte CD3-Aktivität konnte in den Plaques nachgewiesen werden. In poststenotischen Abschnitten wurden in Intima sowie in Media nahezu keine Zellen oder nur sehr wenige Zellen gefunden. Die einleitend gestellten vier Fragen können nun wie folgt beantworten werden: - Die Gefäßveränderungen der Koronararterien sind nicht auf den Stenosebereich begrenzt. Bei niereninsuffizienten Patienten zeigte sich auch poststenotisch eine auffällig verbreiterte Gefäßwand. Diese wurde durch Media- und Intimahypertrophie verursacht. - Die Intima und Media im Stenosebereich, wie auch poststenotisch waren bei niereninsuffizienten Patienten deutlich breiter im Vergleich zu Nierengesunden. In diese Studie wurde erstmal gezeigt, dass bei Niereninsuffizienz eine poststenotische Intimaverdickung besteht. - Zwischen Dialysepatienten und nichtdialysepflichtigen niereninsuffizienten Patienten zeigt die Studie keine signifikanten Unterschiede in der Struktur der Koronargefäße. Obwohl die statistischen Daten eine hohe kardiale Letalität und Mortalität bei dialysepflichtigen Patienten zeigen, kann die Studie nicht eindeutig belegen, dass die Dialyse ein eigenständiger kardiovaskuläres Risikofaktor ist. - Das Vorkommen der glatten Muskelzellen in atherosklerotischer Plaque, mit einem Maximum in der fibröse Kappe, war bei niereninsuffizienten Patienten, insbesondere bei Dialysepflichtigen höher. Daraus kann man schließen, dass die Atherogenese nach Beginn der Dialysebehandlung nicht gestoppt wird. Die große Zellendichte in der fibrösen Kappe deutet auf eine höhere Ruptur-Gefährdung hin. Die Dialyse schützt vor einem Tod durch Urämie, verhindert aber nicht die kardiovaskuläre Letalität und Mortalität. Die Beschleunigung der arteriellen Gefäßveränderungen beginnt offenbar schon sehr früh in der Entstehung der Niereninsuffizienz und schreitet während der Dialyse fort. Eine frühzeitige Prävention und konsequente Therapie der bekannten und urämiespezifischen Risikofaktoren sind für eine Prognoseverbesserung wichtig.
Studienziel: Der Stellenwert des abdominellen Ultraschalls bei Patienten mit Morbus Crohn (MC) ist bei aktivem Krankheitsverlauf hinsichtlich morphologischer Veränderungen gut untersucht. Im Gegensatz dazu gibt es nur wenige Analysen hinsichtlich Patienten ohne Krankheitsaktivität. In der vorliegenden Studie wurden Patienten mit MC unabhängig von Krankheitsaktivität oder Symptomen einbezogen und hinsichtlich sonographischer abdomineller intestinaler und extraintestinaler Befunde untersucht. Ein weiterer Schwerpunkt lag dabei auch bei der Detektion einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC), die bekanntermaßen häufig gleichzeitig bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) auftritt. Eine periportale Lymphadenopathie bei Patienten mit PSC ist in der Literatur beschrieben, deren Prävalenz und Ursache bei Patienten mit CED aber unklar. In einem weiteren Studienteil wurde die Genauigkeit der abdominellen Sonographie bei der Detektion einer perihepatischen Lymphadenopathie bei Patienten mit CED untersucht. Methode: Bei 255 Patienten mit MC (117 m, 138 w, Altersdurchschnitt 38 ±14 Jahre) erfolgte eine sonographische Untersuchung des Abdomens mit Beurteilung der Darmwand des Dünn- und Dickdarms. Lagen pathologische Befunde vor, kamen weiterführende diagnostische und gegebenenfalls auch therapeutische Methoden (z.B. Endoskopie, Computertomographie, Biopsie oder Operation) zum Einsatz. Die Krankheitsaktivität wurde mittels Crohn Disease Activity Index (CDAI) bestimmt. Außerdem wurden 310 Patienten mit CED hinsichtlich periportaler Lymphadenopathie (Größe, Anzahl) sonographisch untersucht. Parallel erfolgte eine laborchemische Erhebung von Cholestaseparametern. Eine virale Ursache oder Autoimmunhepatitis wurde bei erhöhten Leberfunktionsund Cholestaseparametern ausgeschlossen. In Folge wurde das Vorliegen einer PSC durch eine endoskopisch retrograde Cholangiographie (ERC) evaluiert falls serologisch keine anderweitige Ursache gefunden werden konnte. Ergebnis: Bei 46/255 (18 %) der Patienten mit MC konnte sonographisch eine transmurale Entzündungsreaktion (TMR) des Darmes mit oder ohne Fistelbildung nachgewiesen werden. Dabei zeigten 29/46 (63 %) der Patienten einen aktiven (CDAI > 150) und 17/46 (37 %) der Patienten einen inaktiven Krankheitsverlauf (CDAI ≤ 150). Bei den Patienten ohne Krankheitsaktivität und TMR waren sonographisch 4 interenterische, 7 blind endende bzw. perirektale Fisteln und bei 6 Patienten eine isolierte TMR nachweisbar. Die gleichzeitig erhobenen sonographischen Befunde anderer Organe hatten bei 25/255 (10 %) eine diagnostische Konsequenz und eine therapeutische Konsequenz bei 9/255 (4 %) Patienten. Eine perihepatische Lymphadenopathie konnte sonographisch bei 27/310 (9 %) Patienten detektiert werden, bei 9 (33 %) von diesen war serologisch eine Virus- oder Autoimmunhepatitis als Ursache nachweisbar. Bei den verbleibenden 18 Patienten konnte bei fast allen (17/18, 94 %) Patienten mittels ERC eine PSC nachgewiesen werden. Pathologische Cholestaseparameter wurden bei 43/310 (14 %) bestimmt, von diesen konnte bei 5 (12 %) Patienten eine Virus- oder Autoimmunhepatitis als Ursache diagnostiziert werden. Die bei den verbleibenden 38 Patienten durchgeführte ERC zeigte bei 15 (39 %) Patienten das Vorliegen einer PSC. Entsprechend war nach Ausschluss einer Virus- oder Autoimmunhepatitis der sonographische Nachweis einer periportalen Lymphadenopathie für das Vorliegen einer PSC genauer als die konventionell durchgeführte Bestimmung der Cholestaseparameter (PPV 94 % und 39 % [p < 0,001]). Zusammenfassung: Die routinemäßig durchgeführte abdominelle Sonographie bei Patienten mit CED kann pathologische Befunde mit diagnostischer und therapeutischer Konsequenz bei symptomatischen und auch asymptomatischen Patienten erheben. Sie stellt somit eine leicht verfügbare und wertvolle Screeningmethode dar. Der sonographische Nachweis einer periportalen Lymphadenopathie stellt, nach Ausschluss einer anderen hepatischen Ursache, einen hohen prädiktiven Indikator zur Diagnose einer gleichzeitig bestehenden PSC dar.
Background and objectives: Constrictive pericarditis (CP) is the result of a spectrum of primary cardiac and non-cardiac conditions. Little data exists on the cause-specific survival after pericardiectomy in the modern era. The impact of pericardial calcification (CA) on survival is unclear. We sought to determine the association of etiology of CP, CA and other clinical variables with long-term survival after pericardiectomy. Methods: We analyzed the records of 163 patients who underwent pericardiectomy for CP over a 24-year period at a single center. The diagnosis of CP was established by surgical report. Vital status was obtained by the Social Security Death Index. The Kaplan Meier method was used to estimate overall survival and survival by etiology group. Cox proportional hazards regression analysis was performed to assess the effect of various causes for CP on longterm survival while adjusting for age. Results: The etiology of CP was idiopathic in 75 patients (46%), prior cardiac surgery in 60 (37%), radiation treatment in 15 (9%) and miscellaneous in 13 patients (8%). Vital status was obtained in 160 patients (98%). Median follow-up was 6.9 years (range: 0.8 to 24.5 years). Perioperative mortality for all patients was 6%. Idiopathic CP had the best prognosis (7 year survival: 88%, 95% confidence interval [CI] 76% to 94%) followed by postsurgical (66%, 95% CI 52% to 78%) and postradiation CP (27%, 95% CI 9% to 58%). In bootstrap-validated proportional hazards analyses, predictors of poor survival were prior radiation, worse renal function, higher pulmonary artery pressure (PAP), abnormal left ventricular (LV) systolic function, lower serum sodium level, and older age. Pericardial calcification had no impact on survival. Conclusion: Long-term survival after pericardiectomy for CP is determined by the underlying etiology of constriction, LV systolic function, renal function, serum sodium, and PAP. Patients with postsurgical as well as postradiation CP have a survival inferior to patients with idiopathic CP. Perioperative Mortality is low. The relatively good survival after pericardiectomy in patients with idiopathic CP emphasizes the safety of pericardiectomy in this group.
Das Risiko für transfusionsbedingte bakterielle Infektionen ist mindestens 3 logarithmische Stufen höher als für transfusionsbedingte Virusübertragungen wie HIV-1-, Hepatitis-B-, oder Hepatitis-C-Viren. In den vergangenen Jahren wurden daher verschiedene Screeningmethoden zum Nachweis bakterieller Kontaminationen – und somit einer Erhöhung der Sicherheit von Blut – entwickelt. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung einer kontinuierlichen Sauerstoffmessung als Screeningverfahren bakterieller Kontaminationen von Thrombozytenkonzentraten. Mithilfe spezifischer Sauerstoffsonden, die eine kontinuierliche Messung in Flüssigkeit ermöglichen, wurde die Studie in 2 Phasen durchgeführt. In der Phase 1 wurden Thrombozytenkonzentrate mit 5 verschiedenen transfusionsrelevanten Bakterienstämmen beimpft (10 CFU/ Beutel) und die Sauerstoffkonzentration in den Präparaten über 5 Tage kontinuierlich bestimmt und aufgezeichnet. Zusätzlich wurde im Abstand von 12 Stunden der pH-Wert und die bakterielle Wachstumskinetik gemessen. Darüber hinaus wurden 72 Thrombozytenkonzentrate am Tag 5 ihrer Herstellung auf den Sauerstoffgehalt hin untersucht. Die mittlere Sauerstoffkonzentration dieser bakteriell nicht kontaminierten Präparate lag bei 62,9%. Mit Bakterien beimpfte Thrombozytenkonzentrate zeigten über den Beobachtungszeitraum von 5 Tagen eine signifikante Reduktion der Sauerstoffkonzentration zwischen 20 und 40 Stunden nach dem Spiken. Die mittlere Bakterienkonzentration betrug zu diesem Zeitpunkt 2,3 x 107 CFU/ml. Der pH-Wert war über den Beobachtungszeitraum in einem Range zwischen 7,2 und 6,6 stabil. Unter der Verwendung von aeroben Bakterien bzw. fakultativ anaeroben Bakterien konnte eine Abnahme der Sauerstoffsättigung in bakteriell kontaminierten Thrombozytenkonzentraten beobachtet werden. Die durchgeführte Methode lässt sich mithilfe der RFID-Technologie abbilden und somit in ein vollautomatisches System integrieren, welches Messungen der Sauerstoffsättigung bis unmittelbar vor einer Transfusion ermöglicht. Darüber hinaus lässt sich dieses System in ein patentiertes Identifikationssystem integrieren, womit insgesamt die Hämovigilanz verbessert wird.
Die Verwendung von transkriptionellen Elementen des FXIIIA Gens zur Erhöhung der FVIII-Expression in megakaryozytischen und monozytischen Zellen. Berücksichtigt man den direkten Zugang zum Blutstrom, den immunologischen Hintergrund und die Beteiligung an der Blutgerinnung, wären Megakaryozyten und monozytische Zellen optimale Zielzellen für eine Gentherapie der Hämophilie A. Dennoch waren die Versuche, rFVIII in primären hämatopoetischen Zellen unter Verwendung eines CMV-Promoters zu exprimieren, bisher nicht effektiv. Ein Teil des Fehlschlagens wird der nur unzureichenden Transkription der CMVPromoter in hämatopoetischen Zellen zugeschrieben. Um die FVIII-Expression in hämatopoetischen Zellen zu verbessern, wurden regulatorische Elemente des FXIIIA-Gens in die FVIII-Expressionsvektoren einkloniert. Die Enhancer-Region (enh) und die 5’untranslatierte Region des FXIIIAGens wurden, einzeln und in Kombination, vor dem CMV-Promoter des Expressionplasmids pcDNA3.1 einkloniert. Zusätzlich zu den verstärkenden Elementen und den Promotern wurden sowohl B-Domänen-deletierter FVIII (BDD FVIII) als auch die Vollversion des FVIII („full length“ FVIII) in die Expressionsplasmide eingebaut. Die fertigen Vektoren wurden in die megakaryozytische Zelllinie K562, die humane embryonale Nierenzelllinie 293T und in CD14-Monozyten transfiziert. Als Methoden dienten die Elektroporation (Amaxa) und die Lipofektion (FuGene 6). Die Transduktionseffizienz wurde über fluoreszierende Proteine (EGFP-cDNA [N2]) gemessen, deren Sequenz in die Zellen als Kontrolle mittransfiziert wurde. Die FVIII-Expressionslevel wurden über chromogene Assays und RT-PCR analysiert. Mit dieser Studie war es uns möglich zu zeigen, dass die FVIII-Expressionsrate unter Verwendung der 5’untranslatierten Region des FXIIIA-Gens in Megakaryozyten und monozytischen Zellen signifikant gesteigert werden kann.
Diese Untersuchung beschreibt den peri- und postinterventionellen Verlauf von Patienten, die wegen eines Lebertumors einer chirurgischen oder radiologischen Intervention unterzogen wurden. Das Untersuchungsregime war prospektiv, je 12 Patienten wurden einer operativen, einer TACE oder einer LITT unterzogen und insgesamt mindestens über 9 Monate postinterventionem nachuntersucht. Das Hauptaugenmerk lag auf der Analyse des Lebervolumens das computertomographisch erfasst wurde und der Serumverläufe des Hepatocyte Growth Factor (HGF). Bei den 36 Patienten, die über mindestens 9 Monate nachbeobachtet werden konnten, wurden insgesamt 302 computertomographische Volumendaten erhoben und 314 Laboruntersuchungen vorgenommen. Von diesen 36 Patienten verstarben 14 (je 5 in der chirurgischen und der TACE-, 4 in der LITTGruppe) während des Nachuntersuchungszeitraumes, bei 14 Patienten war ein Tumorrezidiv nachweisbar (6 in der chirurgischen, 5 in der TACE- und 3 in der LITT-Gruppe). Zusammenfassend lassen sich folgende Ergebnisse formulieren: 1. Es findet sich eine tendenzielle Lebervolumenabnahme bei LITT-Patienten. Die chirurgischen Patienten erzielen im Schnitt am Ende des Untersuchungszeitraums in etwa das präoperative Ausgangsvolumen. Das Volumen der TACE-Patienten zeigt keine ausgeprägten Volumenänderungen. 2. Das maximale Lebervolumen korreliert mit der Körperoberfläche mit einem Lebervolumen- Körperoberflächenverhältnis von etwa 0,865 l/m². 3. Patienten, die radiologisch-interventionell behandelt wurden, wiesen niedrigere HGFSerumkonzentrationen auf als die chirurgische Kontrollgruppe. 4. Patienten mit HCC wiesen deutlich höhere Serumkonzentrationen von HGF auf als Patienten mit Metastasen, Patienten mit Metastasen eines Mammakarzinoms niedrigere als Patienten mit anderen Metastasen. Im Unterschied zu der Vergleichsgruppe in der einige Rezidive beobachtet werden konnten, entwickelte keine der Mammatumorpatienten ein Rezidiv. 5. Bei Patienten, die im Verlauf ein Rezidiv entwickelten, zeigten sich deutlich höhere HGFKonzentrationen als bei Patienten ohne Rezidiv. 6. Patienten mit erhöhten Serumtransaminasen wiesen postinterventionell höhere HGFAntworten auf als Patienten mit niedrigeren Serumtransaminasenkonzentrationen. Diese Ergebnisse decken sich mit denen anderer Arbeitsgruppen.
Zielsetzung: Die Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) gehört zu den häufigsten psychischen Störungen im Kindesalter. Eine entscheidende Rolle in der Genese des Krankheitsbildes kommt einer genetischen Prädisposition zu, ohne dass die bisherigen Studien einen einheitlichen Befund spezifischer Genvariationen ergaben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit besteht darin, zu überprüfen, inwieweit die Ausprägung bestimmter phänotypischer Erscheinungsbilder von ADHS-Patienten, Defizite neuropsychologischer Funktionen, Aspekte von Aufmerksamkeit und Impulskontrolle sowie komorbide aggressive und dissoziale Verhaltensweisen, mit dem Vorkommen bestimmter Genotypen in Anfälligkeitsgenen einhergeht. Methode: 70 Kinder mit ADHS wurden mit Fragebogenverfahren (Impulsivitätsfragebogen IVE, Achenbachskalen) und neuropsychologischen Verhaltenstests (WCST, FAIR, Go/NoGo) untersucht. Mittels Mediansplit wurde die Stichprobe hinsichtlich sämtlicher untersuchter Items dichotomisiert, jeweils in zwei Gruppen mit niedrigen und hohen Wertebereichen. Anschließend wurde die Verteilung einzelner Genpolymorphismen zwischen beiden Gruppen verglichen. Als molekulargenetische Indikatoren wurden folgende Polymorphismen untersucht: DRD4 Exon III VNTR, SLC6A3 (DAT1) 40bp VNTR, COMT Val108/158Met, MAOA 30bp VNTR sowie SLC6A4 (5-HTTLPR, SNP rs25531, Intron II VNTR). Ergebnisse: Im Einzelnen ergaben sich die folgenden relevanten Befunde: Die 10/10-Repeat-Variante in SLC6A3 war signifikant mit einer erhöhten Anzahl von Perseverationsfehlern im WCST assoziiert (p=.046). Der 4 bzw. 4/4- und 4/3- Genotyp im MAOA-Gen waren im Vergleich zur 3 bzw. 3/3-Variante hochsignifikant mit niedrigeren Qualitätswerten im FAIR assoziiert (p=.005), gingen gleichzeitig signifikant mit mehr Omission-Errors in Treat 2 der Go/NoGo Aufgabe einher (p=.03). Der 4 bzw. 4/4-Genotyp zeigte außerdem einen Trend für vermehrte Perseverationsfehler im WCST (p=.063). Der 3 bzw. 3/3-Genotyp, isoliert betrachtet, zeigte einen tendenziellen Effekt für die Skala „delinquentes Verhalten“ der CBCL (p=.07). Die L/L-Variante des 5-HTTLPR-Polymorphismus in SLC6A4 war in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe signifikant häufiger in der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.04). 5-HTTLPR-Polymorphismus und SNP rs25531 zeigten in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe einen hochsignifikanten Zusammenhang der LA/LA-Variante und der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.004). Weiter war der 12/12-Genotyp des Intron II VNTR-Polymorphismus in SLC6A4 signifikant mit einem erhöhten Schweregrad aggressiver Verhaltensweisen in der CBCL assoziiert (p=.018). Schlussfolgerung: Es ist davon auszugehen, dass an der Ausprägung von ADHS zahlreiche Gene mit jeweils geringem Effekt beteiligt sind. Unsere Befunde legen nahe, dass bestimmte Allelvarianten mitunter einen stärkeren Einfluss auf die Ausprägung spezieller Subsymptome haben. Obwohl bei bestimmten Genotypen unterschiedlicher Anfälligkeitsgene teilweise ähnliche Auswirkungen auf Neurotransmitterebene diskutiert wurden, zeigten sich in der vorliegenden Studie nicht immer vergleichbare Übereinstimmungen hinsichtlich der phänotypischen Merkmale. In der Literatur werden bisweilen inkonsistente Phänotypen ein und derselben Allelvariante berichtet. Neben einer Präzisierung des Phänotyps sollten künftige Untersuchungen daher insbesondere auch die funktionelle Interaktion einzelner Genvarianten, additive Geneffekte sowie Gen- Umwelt-Interaktionen berücksichtigen.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit Verletzungen im leistungsorientierten Kanusport. Deutsche Kanusportler der Disziplinen Rennsport, Slalomsport und Wildwasserabfahrt, unterteilt in die Kategorien Kajak und Kanadier, sollten die Verletzungen der letzten 4 Jahren vor dem Befragungszeitraum 2005 bis 2006 angeben. Ziel war es herauszufinden, welche Verletzungen für jede Kategorie und Disziplin sportarttypisch waren, ob es Unterschiede zwischen den Kategorien und Disziplinen gab, welche trainierte (Begleit-)Sportart die höchste Verletzungsrate hatte und welche endogenen und psychosozialen Faktoren Einfluss auf die Verletzungen hatten. Zu den häufigsten Verletzungen im leistungsorientierten Kanusport zählten die Handgelenkschmerzen, Blasen- und Hornhautbildung an Händen und Füßen, Schulterschmerzen, insbesondere das subakromiale Impingementsyndrom, Blockierungen der Brust- und Halswirbelsäule, Schmerzen im Lendenwirbelsäulenbereich, Dysästhesien der Beine, Knieschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelverspannungen und Muskel- und Sehnenverkürzungen. An Blasenbildung und Hornhautbildung an den Händen sowie Muskelverspannung litten die meisten Sportler aller Kategorien und Disziplinen. Die meisten Sportler der Kajakkategorien litten an Schulterschmerzen, Handgelenkschmerzen und Dysästhesien der Beine. Knieschmerzen und Schmerzen in der Lendenwirbelsäule erlitten die meisten Sportler im Kajak Renn- und Abfahrtssport. Hornhautbildung an den Füßen betraf überwiegend die Kajak-, Renn- und Slalomsportler. Blockierungen im Bereich der Hals- und Brustwirbelsäule sowie das subakromiale Impingementsyndrom erlitten nur mehr als 25% der Kajak Rennsportler. Die meisten Sportler aller Kanadierkategorien klagten über Knieschmerzen. Dysästhesien der Beine und Muskelkrämpfe gaben die meisten Kanadiersportler in den Disziplinen Slalom und Abfahrt an. Von Handgelenkschmerzen waren überwiegend nur die Kanadierrennsportler betroffen. Die Kanadierslalomsportler gaben Schulterschmerzen und Muskel-/Sehnenverkürzung an. Die Arbeit ergab, dass die meisten Verletzungen im Rahmen des Kanu- und Krafttrainings erlitten wurden. Die wenigsten Verletzungen passierten beim Training auf dem Kanuergometer. Dies lag unter anderem auch am geringen Anteil des Kanuergometertrainings am Gesamttraining. Die Sportler stellten die Verletzungen überwiegend mit den endogenen Faktoren Übermüdung, mangelndes Warm-up und fehlerhafte Technik in Zusammenhang. Psychosoziale Faktoren konnten die meisten Sportler nicht in Zusammenhang mit Verletzungen bringen. Einige Sportler gaben hierzu jedoch sozialen Stress und Wettkampfstress an.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde anhand der Auswertung von persönlichen Fragebögen von TTP-Patienten und deren behandelnder Ärzte und der Sichtung stationärer und ambulanter Krankenakten der Krankheitsverlauf bei 67 TTP-Patienten zwischen 1982 und August 2004 retrospektiv untersucht. Neben der Beschreibung der wichtigsten klinischen Symptome und Begleiterkrankungen, möglicher Triggerfaktoren, dem Rezidivverhalten und der diversen Therapieverfahren wurden die Patienten hinsichtlich ihres Geschlechts gesondert betrachtet, da der weibliche Patientenanteil den männlichen deutlich übertrifft. Des Weiteren wurden die Patienten hinsichtlich ihres Rezidivverhaltens getrennt untersucht, da es in vielen Fällen noch immer unklar ist, wann und ob Rezidive auftreten. Das Verhältnis zwischen Frauen und Männern betrug annährend 3 : 1 und entspricht somit vielen aktuellen Literaturangaben. Der Median des Alters bei Erstmanifestation betrug insgesamt 35,0 Jahre (n=67), die insgesamt 49 weiblichen Patienten waren 31,0 Jahre alt (Median) und der Median des Alters der 18 männlichen Patienten betrug 47,0 Jahre. Dieser doch sehr große Altersunterschied zum Zeitpunkt der Erstmanifestation liegt höchstwahrscheinlich an hormonellen Einflüssen (Kontrazeptiva, Schwangerschaft), denen Frauen im gebärfähigen Alter ausgesetzt sind. Im Vergleich der Rezidivpatienten mit den Nicht-Rezidivpatienten zeigt sich einerseits eine deutliche Häufung der Erstmanifestation bei Rezidivpatienten in früheren Lebensabschnitten in beiden Geschlechtern und andererseits in beiden Gruppen ein höheres Manifestationsalter bei den männlichen TTP-Patienten. Auch bei diesen Beobachtungen könnten die bereits erwähnten hormonellen Einflüsse dafür verantwortlich gemacht werden. Der Median des Body-Mass-Index als Parameter des Ernährungszustandes betrug 25,9 (n=63). Bei den 46 weiblichen Patienten war der Median des BMI 26,0 und bei den 17 männlichen Patienten ergab sich ein Median von 25,6. Verglichen mit Daten der deutschen Normalbevölkerung kann in dieser Arbeit von einer geringfügig höheren präadipösen Patientengruppe ausgegangen werden. Inwieweit dies tatsächlich als Risikofaktor einzuschätzen ist, muss Gegenstand von Studien mit größeren Patientenzahlen sein. Im direkten Vergleich der Rezidivpatienten und der Patienten ohne Rezidiv zeigt sich eine erhöhter BMI bei Rezidivpatienten. Inwieweit eine vorbestehende Adipositas prädisponierend für eine TTP wirkt, müsste auch hier Gegenstand von Studien mit größeren Patientenzahlen sein. Unter den in dieser Arbeit untersuchten Triggerfaktoren konnten nur wenige Medikamente tatsächlich als Auslösefaktoren für eine TTP identifiziert werden. Darunter befanden sich Ticlopidin und Chinin. Andere genannte Medikamente konnten trotz intensiver Literaturrecherche nicht mit dem Auftreten einer TTP in Zusammenhang gebracht werden, zumal die Einnahme der Präparate nur bei jeweils einer Person erfolgte, und somit keine validen Aussagen getroffen werden können. Hier sollten Studien mit größeren Patientenzahlen folgen. Entzündliche Erkrankungen konnten, wie auch in der Literatur beschrieben, in dieser Arbeit als potentielle Triggerfaktoren gezeigt werden. Mehr als die Hälfte der untersuchten Patienten wiesen entweder einen grippalen oder gastrointestinalen Infekt auf. Eine weitere auffallende Triggerfaktorengruppe stellten östrogen- und/oder gestagenhaltige Hormonpräparate da, welche von 38,8% (19/49) der weiblichen Patienten angewandt wurden. Es konnte auch eine Assoziation von TTP mit dem Auftreten einer Schwangerschaft gesehen werden. Somit konnten bei insgesamt 53,1% der befragten Frauen (26/49) hormonelle Regulationsmechanismen als potentielle Auslösefaktoren verantwortlich gemacht werden. Im direkten Vergleich von Rezidivpatienten und Patienten ohne Rezidiv konnten keine relevanten Unterschiede hinsichtlich bestimmter Triggerfaktoren festgestellt werden. In dem untersuchten Patientenkollektiv wiesen 76,1% der Personen (51/67) eine neurologische Symptomatik auf. Es dominierten Cephalgie, Parästhesien, Paresen und Sprachstörungen bei den genannten Symptomen. Hinsichtlich der geschlechtsspezifischen Verteilung traten zum Teil unterschiedliche Verteilungsmuster auf, Ursachen hierfür konnten aufgrund der geringen Patientenzahl und der zum Teil retrospektiven Datenerhebung nicht festgestellt werden. Auch bei dem Vergleich der Rezidivpatientengruppe und der Gruppe der Nicht-Rezidivpatienten traten keine relevanten Unterschiede auf. Sonstige häufig gefundene Symptome waren Petechien, Hämatome, diverse Blutungserscheinungen (z.B. Epistaxis, Hypermenorrhoe oder Zahnfleischblutungen) und Allgemeinsymptome wie Blässe, Müdigkeit und Fieber. Auch hier fanden sich keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der geschlechtsspezifischen Verteilung oder der Verteilung auf Rezidivpatienten und Patienten ohne Rezidiv. Als bestehende Grund- oder Begleiterkrankungen konnten als potentielle prädisponierende Faktoren bestehende Autoimmunerkrankungen, insbesondere ein SLE, diverse maligne Erkrankungen, eine gesteigerte Infektneigung und evt. eine bestehende Adipositas gesehen werden. Geschlechtsspezifische Unterschiede fanden wir nicht. Hinsichtlich der Differenzierung zwischen Rezidivpatienten und Nicht-Rezidivpatienten konnte eine gesteigerte Infekt- und Allergieneigung bei Patienten der letzteren Gruppe festgestellt werden. Des Weiteren traten maligne Erkrankungen in der Rezidivpatientengruppe häufiger auf. Bei Erstmanifestation betrieben 55,2% der Patienten (37/67) einen Nikotinabusus, und übertrafen somit deutlich den Anteil der rauchenden deutschen Gesamtbevölkerung. Ob das Rauchverhalten mit einem Auftreten einer TTP in Zusammenhang gebracht werden kann sollte Gegenstand von weiteren Untersuchungen sein. Geschlechtsspezifische Unterschiede fanden sich nicht. Rezidivpatienten hatten einen höheren Nikotinabusus als Nicht-Rezidivpatienten. Ein Zusammenhang zwischen Alkoholgenuss und TTP konnten in dem untersuchten Patientenkollektiv nicht gesehen werden, wobei Menge und Art des Alkohols in unserer Studie nicht genau differenziert wurden. Alle 67 Patienten dieser Arbeit erhielten FFP, 64 von 67 wurden mit eine Plasmapherese und 3 von 67 nur mit Plasmainfusion behandelt. Die Verträglichkeit der Plasmasubstitution war bei 91,0% der Patienten gut. Es gab keine nennenswerten Komplikationen. Die Katheter- / Shuntunverträglichkeit war bei ca. 75% der Patienten komplikationslos. Insgesamt erhielten 59,7% der Personen additiv Glucocorticoide. Immunsuppressiva wie z.B. Vincristin, Rituximab und Andere wurden bei insgesamt 46,3% der Befragten (31/67) angewandt. Weitere Therapieoptionen wurden nur bei einer sehr kleinen Patientenzahl angewandt, daher ergaben sich keine relevanten unterschiedlichen Untersuchungsbefunde. Hinsichtlich Geschlecht und Rezidivverhalten fanden sich keine größeren Unterschiede. 7,5% der befragten Patienten (5/67) litten an einer hereditären Form der TTP. Auffällig war, dass beide männliche Patienten relativ früh an TTP erkrankten, wohingegen die weiblichen Patienten deutlich später ihre Erstmanifestation erlitten. Es gab bezüglich der Triggerfaktoren, der Symptome, der Grundleiden, der Therapie und anderer Vergleiche keine Unterschiede zum restlichen Patientenkollektiv Die Rezidivhäufigkeit lag in dem befragten Patientenkollektiv bei 64,2% (43/67). Es fanden sich keine geschlechtsspezifischen Unterschiede. Die Mehrzahl der Patienten erlitten ein oder zwei Rezidive. Es zeigte sich in dieser Arbeit, dass Männer evt. zu mehr Rezidiven neigen. Von den 67 befragten Patienten konnten insgesamt 54 Fälle aufgrund einer ausreichend guten Dokumentation zur Untersuchung der rezidivfreien Intervalle herangezogen werden. Zwischen den TTP-Episoden lagen mindestens 4 Wochen, um eine Exazerbation der Erkrankung ausschließen zu können. Es blieben von dem untersuchten Patientengut 44,4 % (24/54) rezidivfrei. Der Median der Frauen mit 19 Monaten und der Median der Männer mit 26 Monaten unterschieden sich deutlich. Auch die Intervalle waren verschieden. Bei den weiblichen Patienten existierte eine deutlich längere Spannweite zwischen den einzelnen Rezidiven als bei den männlichen Patienten.
Mit ca. 55.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland ist das kolorektale Karzinom bei Frauen und Männern die zweithäufigste Krebserkrankung. Das kolorektale Karzinom ist nach dem Bronchial- karzinom beim Mann und dem Mammakarzinom bei der Frau der zweithäufigste maligne Tumor. (27) Jährlich kommt es zu ca. 30.000 Todesfällen aufgrund dieser Erkrankung. (12) Häufig werden Kolon- karzinome als Zufallsbefund einer Endoskopie oder eines Kolon- kontrasteinlaufs entdeckt. (27) 75 % der Patienten werden unter ini- tial kurativer Intention operiert. (13) Jedoch verläuft diese Krankheit im frühen Stadium oft asymptomatisch, also stellen sich bis zu 30% der Patienten erst mit Metastasierungen vor, wodurch eine 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 5% besteht. (18) Diese Überlebens- rate gilt es zu erhöhen. In vielen Fällen ist die als kurativ geltende Leberresektion aus unterschiedlichen Gründen nicht möglich. Alter- nativ müssen palliative Therapiemöglichkeiten angewandt werden. In dieser Arbeit wurden zwei verschiedene Therapiearten zur Behand- lung der nicht resektablen Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms untersucht und evaluiert. Die Transarterielle Chemo- embolisation (TACE) wurde mit der Laser-induzierten Thermothera- pie (LITT) verglichen. Im Vordergrund standen die volumetrischen Daten der Lebermetastasen, die als limitierende Faktoren der Überlebenszeit der betroffenen Patienten gelten. In der TACE- Therapiegruppe zeigte sich eine Größenzunahme der Lebermeta- stasen bei 45% (9 von 20) der Patienten, bei 40% (8 von 20) der Patienten ein Wachstumsstillstand, und bei 5% (1 von 20) der Patienten sogar eine Größenreduktion. 10% (2 von 20) der Patienten konnten nicht beurteilt werden. In dieser Arbeit brachten die Unter- suchungen der LITT-Gruppe folgendes Ergebnis. Das Nekrose- volumen der Metastasen reduzierte sich nach 36 Monaten um 92,2%. Ein direkter Vergleich der beiden Therapiegruppen ist aber nicht möglich. Neue Studien zeigen jedoch, dass diese Therapie- verfahren sich ergänzen können. In der vorliegenden Arbeit ist der Verlauf von 20 Patienten nach Chemoembolisation dokumentiert. Die eigenen Werte und evaluierten Ergebnisse wurden ausgewertet und auf die Fragestellung dieser Dissertation hin untersucht. Die Er- gebnisse dieser Arbeit deuten daraufhin, dass zukünftig durch die Transarterielle Chemoembolisation ein Verfahren entwickelt wurde, womit man den Progress der Lebermetastasen verzögern kann, eventuell sogar das Metastasenvolumen verringern kann. Folg- lich besteht die Möglichkeit, die Überlebenszeit der Erkrankten zu erhöhen. Mit dem Hintergrund, dass die Ausdehnung der Leber- metastasen den limitierenden Faktor darstellt für die prognostisch weitaus günstigeren Verfahren, wie die LITT und die, sogar teilweise kurative, Resektion, spielt die TACE eine wichtige Rolle in der Be- handlung der Lebermetastasen durch das kolorektale Karzinom. Schon Penna et al (47) stellten fest, dass die Tumorschrumpfung nach der Verabreichung von präoperativer Chemotherapie und die Verfügbarkeit von ablativen Techniken nun die Behandlung von Metastasen, die initial als nicht resezierbar galten, unter kurativer Intention erlauben. Im Idealfall kommt es dazu, dass durch die TACE-Behandlung eine solche Größenreduktion der einzelnen Lebermetastasen erzielt werden kann, dass eine nachfolgende LITT- Behandlung mit dementsprechend erhöhten Überlebenschancen eingesetzt werden kann.
Astrozytome WHO Grad III und Glioblastome WHO Grad IV gehören zu der Gruppe der hochmalignen Hirntumoren. Diese hochmalignen Gliome haben insgesamt eine schlechte Prognose. Therapiestrategien sind eine möglichst ausgedehnte chirurgische Resektion des Tumors, sowie darauf folgend eine Strahlentherapie, am besten in Kombination mit einer Chemotherapie. Die kombinierte Radiochemotherapie mit Temodal konnte in dieser Studie zeigen, dass sich das mediane Gesamtüberleben im Vergleich zur Literatur um mindestens 3 Monate verbessert hat, in einer Untergruppe sogar um 6 Monate. Der Vorteil der Therapie mit Temodal ist aber nicht nur das längere mediane Gesamtüberleben und das längere progressionsfreie Überleben, sondern auch die geringere Toxizität im Vergleich zu anderen Chemotherapeutika. Die Therapie mit Temodal gibt den Patienten ein Stück Lebensqualität zurück, da die Patienten das Medikament zu Hause einnehmen können. Die Patienten können meist ambulant bestrahlt werden und müssen nur selten für einige Tage hospitalisiert werden bei höhergradigen Hämatotoxizitäten und können dann wieder zurück zu ihrer Familie. Auch das Allgemeinbefinden wird durch die Therapie mit Temodal weitestgehend nicht gestört, da die möglicherweise auftretende Übelkeit gut mit Antiemetika kontrolliert werden kann. Meist ist die Übelkeit Ausdruck eines Hirnödems, welches mit Steroiden behandelt wird. Dies ist nicht nur ein Vorteil für die Patienten, sondern reduziert auch die Kosten durch das Ausbleiben der stationären Behandlung. Diese retrospektive Studie konnte auch ganz deutlich zeigen, dass die älteren Patienten (>= 70 Jahre) auch von einer kombinierten Radiochemotherapie mit Temodal profitieren. Im Vergleich mit den aufgetreten Toxizitäten zeigen sich die älteren Patienten gleichwertig bzw. leicht im Vorteil gegenüber den jüngeren Patienten. Es besteht somit kein Grund den älteren Patienten diese Therapie der kombinierten Radiochemotherapie mit Temodal vorzuenthalten. Die Resultate der retrospektiven Studie legen nahe, dass alle erwachsenen Patienten mit der Diagnose eines Astrozytoms WHO Grad III und/oder Glioblastomes WHO Grad IV, sowie Gliomrezidives von einer kombinierten Radiochemotherapie mit Temodal, beziehungsweise Temodal in höherer Dosis bei Rezidiv als Monotherapie, ungeachtet ihres Alters, Karnofsky-Index oder Resektionsstatus profitieren können. Zukünftige Therapieregime mit Chemotherapie, immunmodulatorische - Zielsubstanzen (z.B. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) neutralisierende Antikörper) oder anderen Therapieansätzen zur Therapie dieser hochmalignen Hirntumore, sollten sich mit diesen Auswertungen im medianen Gesamtüberleben, medianen progressionsfreien Überleben, Toxizität, Durchführbarkeit und vor allem Lebensqualität der Patienten messen können.
In der Neurochirurgie sind temporäre externe Ableitungen von Liquor cerebrospinalis häufige Eingriffe zur Behandlung von Liquorabflußstörungen. Besonders bei externen Ableitungen besteht eine unmittelbare Kommunikation zwischen Liquorraum und Hautoberfläche. Infektionen durch den Katheterweg sind häufige Komplikationen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Wirksamkeit silberhaltiger EVD Katheter in vivo zu objektivieren. Dazu wurde die Infektionshäufigkeit konventioneller unbeschichteter EVD Katheter mit dem seit 2004 eingeführten antimikrobiellen silberhaltigen EVD Katheter verglichen. Mit einer statistischen Erfassung der Infektionsparameter aller Patienten die im Studienzeitraum eine externe Ventrikel-Drainage erhielten, wurde überprüft ob eine signifikante bzw. klinisch relevante Senkung der Infektionshäufigkeit vorlag. Hierzu wurden 231 Patienten in der Klinik für Neurochirurgie der Johann Wolfgang Goethe-Universitätsklinik retrospektiv untersucht. Von 231 Patienten wurden nach Anwendung der Ausschlußkriterien 164 in die statistische Analyse aufgenommen. In der Studiengruppe mit silberhaltigen EVD Kathetern befanden sich 74 Patienten, 90 in der Kontrollgruppe. In beiden Patientenkollektiven bestanden keine statistisch relevanten Unterschiede bezüglich der klinischen Charakteristika. Besonders die Verteilung von Antibiotika und Glukokortikoiden war annähernd gleich in beiden Gruppen. In unserer Studie ist der Einsatz silberhaltiger EVD Katheter zur Behandlung chronischer oder akuter Liquorabflußstörungen hinsichtlich des primären Endpunktes positive Liquorkulturen, Katheterkolonisierungen oder erhöhten Zellzahlen im Liquor, mit einer statistisch signifikanten Abnahme der Häufigkeit von positiven Infektionsparametern gegenüber herkömmlichen EVD Kathetern assoziiert (18,9 verglichen mit 33,7%; p=0,04 Chi-Quadrat-Test). Da externe Ventrikeldrainagen die Eintrittspforte für fakultativ pathogene Keime sein können, ist die Anwendung silberhaltiger EVD Katheter im Sinne einer lokalen Infektionsbarriere sinnvoll. Das Risiko katheterassoziierter Infektionen bei neurochirurgischen Patienten kann so gesenkt werden.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu klären, ob die Resektion symptomatischer, als benigne eingeschätzte US-BI-RADS® III Läsionen (BBIII-Läsionen) mit dem HHMT im Prinzip möglich ist und eine gute Option darstellt. Aus dem Kollektiv der im Zeitraum von 7/2000 – 5/2006 in drei Brustzentren an 846 Frauen durchgeführten sonographischen Vakuumbiopsien (n=1000), wurden 374 BBIIILäsionen ausgewählt. Diese wurden zur histologischen Sicherung mit der Intention einer Komplettresektion mit dem Hand-Held-Mammotome® angegangen. In allen Fällen wurde die minimal-invasive Biopsie als Alternative zu einer bestehenden Indikation zur offenen Biopsie aufgrund der Symptomatik vorgenommen. In 343 Fällen bestand der Verdacht auf ein Fibroadenom, in 31 Fällen sollte eine symptomatische Zyste entfernt werden. Der Altersgipfel in dieser Patientinnengruppe lag zwischen 21 und 30 Lebensjahren. Fast die Hälfte (47 %) dieser benignen Veränderungen trat in den oberen äußeren Quadranten der Mamma auf. Drei Viertel der Mammaläsionen (77 %) waren bis 2 cm groß. In 96,3 % der Fälle bestätigte sich durch die gewonnene Histologie die Benignität der Verdachtsdiagnose. Alle als Zysten eingeschätzten Läsionen stellten histologisch auch Zysten dar. Von den anderen als benigne eingeschätzte Läsionen waren 77 % Fibroadenome, 12 % mastopathische Areale davon ein Drittel herdförmige Fibrosen und zwei Drittel herdförmige Adenosen. In 0,3 % ergab sich eine Narbe und in 7 % andere histologische Entitäten wie z.B. Lymphknoten oder Lipome. In 1,6 % ergab sich ein Karzinom und in 0,8 % eine ADH bzw. ALH. In 1,3 % ergab der histologische Befund eine B3-Läsion. Hiermit konnte durch das histologische Ergebnis die Korrektheit der Einteilung in BI-RADS® III bestätigt werden, in der eine Malignität unter 2 % vorliegen sollte. In 86 % aller Biopsien war nach vier Tagen ein Hämatom im Biopsiegebiet nachweisbar. Davon waren drei Viertel nach vier Monaten komplikationslos ohne Intervention resorbiert. Die Rate an Komplikationen mit 3,5 % über den gesamten Zeitraum der Erhebung war sehr niedrig. Hierbei handelte es sich um zwei Wundinfekte, einen Abszess, eine unstillbare Blutung am OP-Tag und drei Abbrüche. Zwei davon wegen Schmerzen und einen Abbruch aufgrund einer Hyperventilationstetanie. Es gab im ganzen Zeitraum sechs Hämatome, die punktiert wurden. Schwerwiegende Komplikationen gab es nicht. Alle als benigne eingeschätzten Läsionen wurden mit der Intention der Komplettresektion angegangen. Zuerst war nur die 11G Nadel auf dem Markt. Nach 2002 gab es auch die 8G Nadel, die allein aufgrund der größeren Menge an Gewebe, das gewonnen werden kann, größere Befunde leichter komplett entfernen kann. Mit der 8G Nadel gelang eine sonographische Komplettentfernung bei Befunden unter 1 cm in 100 % der Fälle, bei Befunden von 1 cm bis 2 cm in 93 %, und bei Befunden zwischen 2 cm und 3 cm in 86 % der Fälle. Um die Rate der histologischen Komplettresektion nach Hand-Held-Mammotome® abschätzten zu können, haben wir analog aus dem Gesamtkollektiv der 1000 Vakuumbiopsien die 54 Fälle einer gut messbaren Läsion, die nach der minimal-invasiven Biopsie operativ exzidiert wurden, untersucht. Dabei fanden wir in einem Drittel eine histologische Komplettentfernung, in einem Drittel fanden sich Reste bis 5 mm und in einem weiteren Drittel war der Tumorrest zwischen 6 mm und 10 mm groß, unabhängig von der Größe der Läsion. Man muss also davon ausgehen, dass nach sonographisch eingeschätzter Komplettresektion in zwei Drittel der Fälle mit Resten des Tumors zu rechnen ist. Bei B3 und B5 Läsionen darf somit nicht auf die Nachoperation verzichtet werden, und es erscheint nicht sinnvoll, bei bildgebend komplett entfernten Karzinomen auf die definitive Operation zu verzichten. Die sonographisch gesteuerte Vakuumbiopsie ist eine sinnvolle Option zur sonographischen Komplettresektion von symptomatischen, als benigne eingeschätzte Mammaläsionen mit hoher diagnostischer Sicherheit, guter Durchführbarkeit, geringen Komplikationen, und sehr guter Kosmetik, die zudem unter ambulanten Bedingungen in Lokalanästhesie durchführbar ist.
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein evolutionär konservierter pleiotroper Botenstoff. Im Nervensystem fungiert NO als Transmitter, als Komponente des unspezifischen Immunsystems wirkt es bakterizid, und im kardiovaskulären System vermittelt es Vasodilatation und Inhibition der Thrombozytenaggregation. Die Regulation der Aktivität und Verfügbarkeit der drei NO-Synthase-Isoformen (NOS) ist außerordentlich komplex, erfolgt unter anderem durch zahlreiche Proteininteraktionen und ist durch eine bemerkenswerte Dynamik der subzellulären Verteilung der NOS gekennzeichnet. Die molekularen Mechanismen dieser Prozesse sind gegenwärtig nicht vollständig verstanden. NOSIP (NOS interagierendes Protein) wurde initial als ein Protein identifiziert, das die subzelluläre Verteilung von endothelialer NOS (eNOS) verändert. Überexpression von NOSIP bewirkt eine Umverteilung der eNOS von der Plasmamembran in intrazelluläre Kompartimente, die zu einer signifikanten Aktivitätsminderung führt. Im Hinblick auf die Bedeutung der subzellulären Lokalisation in der Regulation der eNOS-Aktivität und lokaler Verfügbarkeit von NO war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, die subzelluläre Verteilung von NOSIP zu charakterisieren. Immunfluoreszenzmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass sich endogenes NOSIP vorwiegend im Zellkern findet. In Datenbankanalysen wurde kein klassisches nukleäres Lokalisationssignal (NLS) identifiziert. Bei genauer Betrachtung der Primärsequenz fand sich jedoch eine diskontinuierliche Sequenz mit einer Häufung basischer Aminosäuren. Sukzessive Mutation dieses hypothetischen Motivs führte zu einer Umverteilung des Proteins aus dem Zellkern ins Zytoplasma. Mittels Pulldown-Experimenten konnte gezeigt werden, dass NOSIP an das zur Kernimportmaschinerie gehörende Adapterprotein Importin-α bindet, während NLS-defiziente Mutanten nicht mehr in der Lage waren diese Interaktion einzugehen. Wie Heterokaryon-Experimente belegten, wandert NOSIP zwischen Zellkern und Zytoplasma. Dies deutet auf einen dynamischen nukleären Import- und Exportmechanismus hin, der die Grundlage für eine Interaktion mit zytoplasmatisch lokalisierter eNOS darstellt. Der nukleäre Export von NOSIP wurde durch Leptomycin B nicht beeinflusst, welches den Export von Proteinen blockiert, die eine Leucin-reiche nukleäre Export-Sequenz (NES) besitzen. Zusammengefasst belegen die in dieser Arbeit erhobenen Daten, dass NOSIP ein vorwiegend nukleäres Protein ist. Obwohl diese Verteilung durch ein atypisches zweiteiliges NLS vermittelt wird, umfasst der nukleäre Import von NOSIP die Interaktion mit Importin-α, welches typischerweise den Import von Proteinen vermittelt, die über ein klassisches NLS verfügen. NOSIP ist nicht topographisch im Zellkern fixiert, sondern wandert konstant zwischen Zellkern und Zytoplasma. Da der nukleäre Export von NOSIP nicht durch Leptomycin B beeinflusst wird, erscheint es unwahrscheinlich, dass NOSIP an die typische CRM1-Bindungsstelle für Frachtproteine bindet. Dies lässt sich gut mit der Tatsache in Einklang bringen, dass NOSIP kein Leucin-reiches NES besitzt. Unabhängige Beobachtungen unserer Arbeitsgruppe weisen darauf hin, dass NOSIP in der G2-Phase des Zellzyklus aus dem Zellkern ins Zytoplasma transloziert, wodurch eNOS in dieser kritischen Phase der Zellteilung inhibiert werden kann.
In dieser Studie wurde ein Tiermodell mit chronischer erhöhter Scherspannung verwendet. Es wurde eine arteriovenöse Seit-zu-Seit-Anastomose zwischen der Arteria und Vena femoralis angelegt, eine Woche nachdem die Arteria femoralis proximal beidseits ligiert wurde. Auf diesem Weg entleerte sich ein großer Teil des Kollateralblutflußes in das venöse Niederdrucksystem, was zu einem erhöhten Fluß führte. Nach einer weiteren Woche wurde das Experiment nach Durchführung einer digitalen Subtraktionsangiographie beendet. Im Anschluß erfolgte die Präparation von Kollateralarterien, Muskel und Kontrollarterien von beiden Seiten. Mit den Gewebeproben wurden 2-dimensionale Polyacrylamid-Gelelektrophoresen, Western und Northern Blots durchgeführt. Im Vergleich zur nur ligierten Seite fand sich auf der Fistelseite eine signifikant erhöhte Zahl an angiographisch sichtbaren Kollateralgefäßen. Die 2- dimensionale Polyacrylamid-Gelelektrophorese zeigte etwa 1000 Spots, von denen fast 50 in ihrer Expression verändert waren; darunter war das auf die Aktindynamik und damit Zellbewegung einwirkende Cofilin, das starke Expressionsunterschiede zwischen Ligatur- und Fistelseite aufwies. Diese Ergebnisse wurden mittels den Blotverfahren bestätigt und die unterschiedliche Ausprägung der Isoformen Cofilin 1 und 2 ausgewertet. Dabei entspricht das erstere dem undifferenzierten Status und das zweite dem differenzierten Status der glatten Muskelzellen. Dieses Tiermodell demonstriert, daß anhaltende Scherkrafterhöhung einen anhaltenden arteriogenetischen Prozeß unterhält und daß Zellmigration eine wichtige Rolle in diesem spielt, was durch die Veränderungen in der Cofilinexpression während der Kollateralentwicklung deutlich wird.
Der postoperative Infekt um ein alloplastisches Implantat stellt keine häufige jedoch schwerwiegende Komplikation dar. Bislang wurde der Infekt des Implantatlagers in aller Regel durch vorübergehende Entfernung des Implantates behandelt. Nach vollständiger Infektheilung unter antibiotischer Therapie erfolgte die Reimplantation. Für die Patientinnen bedeutet dies den Misserfolg der Operation und stellt eine erhebliche physische und psychische Belastung über mehrere Monate dar. Ein einzeitiger Implantatwechsel mit Spül-Saug-Drainage und antibiotischer Behandlung kann dagegen den Patientinnen den vorübergehenden Verlust des Implantates und die Risiken einer zweiten Operation ersparen. In der vorliegenden Studie wurde der Implantatlagerinfekt in 74 Fällen durch einen einzeitigen Implantatwechsel und anschließende antibiotische Spülungen über ein Drainagesystem behandelt. Unser Behandlungskonzept bestand aus einem Implantatwechsel mit Kapsulektomie und täglicher Instillation einer antibiotischen Lösung (Gentamycin oder Teicoplanin) über eine Spül-Saug-Drainage. Die Therapie dauerte in der Regel fünf Tage und wurde in 78,4% der Fälle von einer systemischen Antibiose begleitet. Dieses Vorgehen war in 89,2% der Behandlungen erfolgreich. Bei 10,8% der Patientinnen musste eine erneute Spül-Saug-Therapie durchgeführt werden. Ebenfalls in 10,8% der Fälle musste das Implantat entfernt werden. Die Diagnose des Infektes wurde klinisch gestellt. Vorwiegend waren grampositive Erreger an der Auslösung des Infektes beteiligt. In der Hälfte der untersuchten Fälle ließ sich kein Erreger durch Wundabstriche aus dem Implantatlager isolieren. Auch die laborchemischen Entzündungsparameter wiesen keine Korrelation zum Ausmaß des Infektes oder zur Erregerart auf. Entscheidender prognostischer Faktor war eine rasche operative Intervention innerhalb von drei Tagen nach klinischem Auftreten der Entzündung. Dies galt auch für hämatogene Spätinfekte. Als negative Indikatoren konnten ablative Verfahren mit schlechter Weichteildeckung des Implantates, strahlentherapeutische Behandlungen, Nikotinabusus und Infektionen mit Staph. aureus identifiziert werden. Beim initialen Versagen der Behandlung erwies sich eine erneute Durchführung der Spül- Saug-Therapie als mit hohem Prozentsatz erfolgreich. Ein ausgeheilter Implantatlagerinfekt in der Vorgeschichte sowie ein vorausgegangener Implantatwechsel aufgrund von Narbenkorrekturen oder Tumorrezidiv wirkten sich nicht nachteilig auf die Heilungsrate aus. Auch exponierte Implantate konnten nach entsprechender Defektdeckung mit gutem Ergebnis behandelt werden. Die Ausbildung einer Kapselfibrose Baker III und IV nach unserem standardisierten Therapiemodus entspricht der in der Literatur angegebenen Fibroserate bei blandem Verlauf eines Brustaufbaus mit Silikonimplantaten. Die Erregerart, Staph. aureus bzw. epidermidis spielte dabei eine große Rolle. Bei Behandlung von Spätinfekten oder bei erforderlicher Wiederholung der Spül-Saug- Therapie fand sich in unserer Studie keine erhöhte Kapselfibrosebildung. Die standardisierte Therapie der Implantatlagerinfekte bewies in der vorliegenden Studie ihre Wirksamkeit und Zuverlässigkeit. Bei 89,2% der behandelten Patientinnen konnte das ursprüngliche Rekonstruktionsergebnis der Brust durch operative Entfernung der infizierten fibrösen Kapsel, Implantatwechsel und topische antibiotische Spülung über fünf Tage erhalten werden. Das frühere therapeutische Konzept mit einer Entfernung des Implantates und einer sekundärer Wiedereinbringung nach einem mehrmonatigen Intervall ergibt laut Literaturresearche vergleichbare Ergebnisse. Bei geringer physischer und psychischer Belastung für die Patientinnen kann dieses neue Verfahren als Therapie der Wahl empfohlen werden.
Die weltweit steigende Teilnehmerzahl bei Volks- und Marathonläufen zeigt, dass sich das Langstreckenlaufen in den letzten Jahren zum Volkssport entwickelt hat [Merz, 2004]. Das Streben vieler Freizeitläufer, außergewöhnliche sportliche Leistungen zu erbringen und beim Marathon an die eigenen Grenzen zu stoßen, birgt jedoch auch die Gefahr von Überlastungsreaktionen und Verletzungen besonders des Kniegelenks [Hohmann et al., 2005]. In welchem Maße die Belastungen beim Langstreckenlaufen physiologische Grenzen überschreiten und damit den hyalinen Gelenkknorpel schädigen sowie die Gonarthroseentstehung begünstigen, konnte bislang noch nicht eindeutig geklärt werden. Ziel unserer Studie war es, den hyalinen Knorpel im Kniegelenk zu quantifizieren (Knorpelvolumen und -dicke), um auf dieser Grundlage Rückschlüsse auf ein möglicherweise erhöhtes Arthroserisiko bei Marathonläufern ziehen zu können. Zu diesem Zweck erfolgte die Untersuchung aller Probanden, mit einem weit verbreiteten MRT-Gerät (1.5 T Magnetom Symphony, Siemens). Spezielle MRT-Sequenzen (qMRT) in Kombination mit digitalen Bildbearbeitungsprogrammen ermöglichen eine exakte drei-dimensionale Analyse der quantitativen Knorpelparameter Volumen und mittlerer Dicke im Kniegelenk. Bei den Wettkampfanfängern (5 Frauen und 6 Männer; 39.5 ± 4.8 Jahre; 75.9 ± 18.2 kg; BMI 25.1 ± 3.5 kg/m2) erfolgten die MRT-Messungen zu Beginn ihrer sechsmonatigen Vorbereitung auf den Frankfurt-Marathon und in den ersten Tagen nach dem Rennen. Die durchschnittliche Laufleistung der Marathon-Debütanten, die im Schnitt seit 3 Jahren freizeitmäßig joggten, lag bei 34 km/Woche während des sechsmonatigen Marathontrainings. Die fortgeschrittenen Wettkampfläufer (12 Männer; 37.9 ± 7.4 Jahre; 75.2 ± 5.4 kg; BMI 23 ± 1.3 kg/m2) wurden vor und nach einem Trainings- und Wettkampfjahr untersucht, in dem sie ein durchschnittliches Laufpensum von 67 km pro Woche absolvierten. Eine validierte T1-gewichtete Gradientenechosequenz mit Wasseranregungstechnik (FLASH: TR = 49 ms, TE = 10.3 ms, FA = 30°, Auflösung = 0.156 mm x 0.156 mm, Schichtdicke 1.5 mm, Matrix = 512 Pixels x 512 Pixels, Bildausschnitt [FOV] = 160 mm x 160 mm) diente zur Akquisition koronarer Datensätze des femoralen und tibialen Knorpels (jeweils laterales und mediales Kompartiment) und transversaler Datensätze des patellaren Gelenkknorpels. Nach manueller Segmentierung und 3D-Rekonstruktion erfolgte die Analyse der quantitativen Knorpelparameter. Die Veränderungen von Knorpelvolumen und mittlerer Knorpeldicke im Zeitverlauf wurden prozentual dargestellt und die Signifikanz mittels gepaartem T-Test berechnet. Bei den Wettkampfanfängern zeigte sich keine signifikante Reduktion der Knorpeldicke oder des Knorpelvolumens, lediglich am lateralen Femur war eine signifikante Reduktion von Knorplvolumen (-3.2 ± 3.0 %, p = 0.012) und mittlerer Knorpeldicke (-1.7 ± 1.6 %, p = 0.010) zu finden. Da jedoch die Schwankungen vom Knorpelvolumen im Tagesverlauf und nach 50 Kniebeugen größer sind als die prozentualen Veränderungen am lateralen Femur, kann die berechnete signifikante Abnahme nicht als relevanter Knorpelverlust oder -verschleiß interpretiert werden. Die fortgeschrittenen Wettkampfläufer wiesen in keinem der fünf Knorpelkompartimente des Kniegelenks (laterale und mediale Tibia, lateraler und medialer Femur und Patella) eine signifikante Zu- oder Abnahme der Knorpelparameter auf. Die Ergebnisse dieser Studie legen den Schluss nahe, dass die andauernden und hohen axialen Lasten beim Langstreckenlaufen, vom Kniegelenksknorpel der Marathon-Debütanten und etablierten Wettkampfläufer gut toleriert werden. Insgesamt liefert die quantitative Analyse der Knorpelmorphologie im Kniegelenk keine Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko der vorzeitigen Arthroseentstehung bei Marathonläufern.
Das proinflammatorische Zytokin Interleukin (IL)-18 scheint an einer Vielzahl von Entstehungsprozessen pathologischer Erkrankungen, darunter rheumatoide Arthrits und Artherosklerose, sowie Tumorwachstum und Metastasierungsfähigkeit von Tumoren, beteiligt zu sein. Da die biologische Aktivität der Matrix-Metallo-Proteinase-9 (MMP-9) ebenfalls entscheidenden Einfluss auf die Pathologie dieser Erkrankungen hat, wurden die Auswirkungen von IL-18 auf die MMP-9-Produktion in peripheren Blutmonozyten (PBMC) untersucht. Darüber hinaus richtete sich unser Augenmerk auf die Möglichkeiten einer immunopharmakologischen Intervention mittels anti-Tumor-Nekrose-Faktorα (anti-TNFα) oder IL-10. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß die MMP-9-Produktion in PBMC durch IL-18 gesteigert wird. Dabei ist die Potenz von IL-18 bei der Freisetzung von MMP-9 vergleichbar mit derjenigen von TNFα. Durch die Verwendung neutralisierender monoklonaler Antikörper konnte gezeigt werden, dass die Freisetzung von MMP-9 von einer endogenen TNFα-Produktion abhängig ist. Während IL-18 und TNFα die Protease induzieren, ergibt eine Inkubation mit IFNγ keine Effekte auf die Freisetzung von MMP-9 in den PBMC. Die hier beschriebene Induktion von MMP-9 durch IL-18 ließ sich ebenfalls in humanen Vollblutkulturen nachweisen. Das antientzündliche Zytokin IL-10 ist in der Lage, die Sekretion von MMP-9 sowohl aus unstimulierten als auch aus PBMC, die zuvor mit IL-18 inkubiert wurden, konsequent zu unterdrücken. Die Produktion des tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) bleibt von einer Stimulation mit IL-18 unberührt, wohingegen eine Zugabe von IL-10 die Sekretion von TIMP-1 aus PBMC steigert. Die vorliegende Arbeit erweitert somit die proentzündlichen Wirkungsweisen von IL-18 auf PBMC, betont die herausragende Rolle einer intermediären TNFα-Produktion und stellt einen Zusammenhang her zwischen den biologischen Funktionen von IL-18 und der pathologischen Potenz von MMP-9.
Bisherige zellfreie Labormethoden und in-vitro-Diagnostik zielen darauf ab, die Zeit von der Auslösung der Gerinnung bis zur Gerinnselbildung zu messen. Sie sind aber nicht für die Messung der Wirksamkeit von rFVIIa als Medikament geeignet, das für seine hämostatische Wirksamkeit die Funktionen von Blutzellen, besonders Plättchen, benötigt. Außerdem erfassen diese Gerinnungsteste nur einen bestimmten Abschnitt der Gerinnung und ein Zeitablauffenster, welches einen geringen Anteil (<5 %) des insgesamt gebildeten Thrombins erfasst und die Dynamik der Thrombingenerierung unberücksichtigt lässt. Die Plättchen und ihre Physiologie spielen aber die Hauptrollle in der Phospholipid-Präsentation die auf der Plättchenmembran erfolgt. Dies ist Voraussetzung für eine individuell ausreichende Thrombinbildung. Die Erfassung des endogenen Thrombinpotentials (ETP) in plättchenreichem Plasma, wie sie in dieser Arbeit verwendet wurde, überwindet diese methodischen Nachteile der etablierten Teste. Damit lässt sich eine individuelle Wirkungs- und Risikovorhersage erstellen, da hämostaserelevante Charakteristika wie z.B. Erkrankungen, Komedikation, Geschlecht, Umwelt- und lebensstilabhängige Faktoren, in die Untersuchungen einbezogen werden. In dieser Arbeit wurde mit dem Thrombingenerierungstest (TGT) eine Methode etabliert und evaluiert, die inter- und intraindivuellen Unterschiede in der Thrombinbildung in plättchenreichem Plasma (PRP) zeigt. Ausgehend von den dargestellten in-vitro Ergebnissen mit gesunden Probanden wurde die Wirksamkeit von rFVIIa im TGT, zusätzlich vergleichend und validierend mit Hilfe der Durchflusszytometrie (FACS), bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann untersucht. Diese sind aufgrund einer thrombozytenfunktionsstörungsbedingten Blutungsneigung in den plasmatischen Gerinnungstesten unauffällig. Evaluiert wurden hetero- und homozygote Patienten mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Mutationen. Zuerst wurden Proben von einer Familie in-vitro untersucht, dann eine Patientin, die im Rahmen eines zahnärztlichen Eingriffs (ex-vivo-in-vitro) unter Einbindung der klinischen Beobachtung überwacht wurde. Der TGT zeigt eine deutliche prohämostatische Wirksamkeit von rFVIIa bei allen Probanden und Patienten, FACS erfasst die zugrundeliegenden Zellfunktionen. Dabei werden Unterschiede zwischen gesunden Probanden, heterozygoten und homozygoten Patienten aufgezeigt, die diagnostisch und therapeutisch verwertbar sind. Unterschiedliche Mutationen und weitere ursächliche thrombozytäre Mechanismen schlagen sich in entsprechenden Änderungen der gemessenen FACS-Parameter nieder, die zum großen Teil mit den TGT-Werten für ETP und PEAK korrelieren. Die TGT-Werte zeigen, gerade für die Patientin EG, deren Behandlung mit rFVIIa überwacht wurde, eine stärkere Korrelation mit der Klinik als die FACSMethode. Diese wiederum erfasst die zellfunktionsbedingten Ursachen analytischer. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Messung und Auswertung der TGT-Parameter ETP und PEAK, in geringerem Maße LT und TTP, die prohämostatische Wirkung Zellfunktions-basierter Medikamente in plättchenreichem Plasma erfasst. Damit erlaubt sie über die Charakterisierung von Gerinnungsstörungen hinaus prädiktive Aussagen über die individuell angemessene Dosierung von rFVIIa (NovoSeven®).
Das klarzellige Nierenzellkarzinom (RCC) ist bei eier Inzidenz von 9 / 100 000 vor allem gekennzeichnet durch seine hohe Mortalität. Die Ursache dafür ist multifaktoriell, eine späte Diagnose, lokal fortgeschrittenes Wachstum, Fernmetastasierung und das Fehlen einer suffizienten Chemo-, bzw. Immunotherapie spielen eine entscheidende Rolle. Der Mangel an therapeutischen Optionen erfordert weitergehende Forschungsmaßnahmen zur Aufklärung der Tumormetastasierungsstrategien und zur Entwicklung antitumoraler Therapien. Migration und Extravasation werden als essentielle Parameter des Metastasierungsprozesses beschrieben. In einem modellhaft geschaffenen Metastasierungsszenario wurde das dynamische Verhalten von Integrinrezeptoren bei der Adhäsion von Tumorzellen am Gefäßendothel oder der Matrix beobachtet. Zu diesem Zweck wurden mehrere Nierentumorzelllinien, teilweise auch unter Blockade- oder Stimulationsbedingungen, diesem Interaktionsprozess ausgesetzt. Die Zellen wurden in biologischen Assays, fluorometrisch, mittels konfokaler Laserscanmikroskopie und mikrobiologisch auf der RNA-, der Protein- und der zellulären Ebene bezüglich Veränderungen von Protoonkogenen, Tumorsuppressoren und Adhäsionsmolekülen untersucht. Der Nachweis auf RNA-Ebene erfolgte mittels PCR, auf der Protein-Ebene mit Hilfe von Western-Hybridisierung und Durchflusszytometrie. Ferner wurden im Rahmen dieser Arbeit funktionelle Adhäsionsstudien und Verdrängungsassays auf Endothelzellen und Matrixproteinen durchgeführt, um mögliche Unterschiede der Malignität in Bezug auf das Migrationsverhalten der Nierentumorzellen aufzuzeigen. Dabei konnte erstmalig eine transiente Integrinrezeptorreduktion auf Nierentumorzellen nach Kontakt zum Endothel mit einer sich anschließenden Re-Expression nachgewiesen werden. Für einen umschriebenen Zeitraum wird die Zell-Zell- und Zell-Matrix-Adhäsion der Tumorzellen reduziert. Dieser Adhäsionsverlust ist verbunden mit einem schnellen und reversiblen Verlust der Integrin-Subtypen α2β1, α3β1 und α5β1. Begleitend wurde eine reduzierte Expression intrazellulärer Signalkaskadenproteine wie PKCδ, PKCε, PKCγ, MEK1, ERK1, p38, p38 phosph., JNKphosph., JNK und RACK1 beobachtet. Zusammen scheinen diese Prozesse in eine dynamische Tumorzell-Migrationsstrategie involviert zu sein. Mutmaßlich spielen die dynamischen und reversiblen Veränderungen des Integrin Rezeptorprofils eine wichtige Rolle im Bereich der Tumorzellinvasion, indem die Zellen von einem adhäsiven Zustand weg, hin zu einem motilen und invasiven Status transformiert werden. Eine einzelne Zelle kann sich so im Sinne einer Metastase aus dem initialen Tumoraggregat loslösen, ein gleiches Phänomen für die Migration der Tumorzellen aus dem Gefäßsystem in das Zielgewebe wird vermutet. Allerdings muss besonders herausgestellt werden, dass die Dynamik der transendothelialen Invasion auch integrin-unabhängige Phasen beinhaltet, die ganz offensichtlich für eine zielgerichtete Motilität verantwortlich ist. Während dieser Interaktion von Tumorzellen mit Zellen des Gefäßsystems konnten außerdem morphologische Veränderungen der Tumorzellen im Sinne eines Entdifferenzierungsprozesses beobachtet werden. Der Auslöser dieses Effektes ist durch weitere Forschungsaktivitäten zu klären. Aufgrund der multifunktionalen Wirkungsweise der Integrinrezeptoren erscheint als therapeutisches Ziel die Wiederherstellung der ursprünglichen, physiologischen Integrinbalance anzustreben. Weniger die Expressionsdichte eines einzelnen Integrintyps, als vielmehr die Balance, respektive Dysbalance mehrerer Integrin-Untereinheiten reguliert Zell-Zell und Zell-Matrix Interaktionen und trägt dadurch zur Prävention der Disseminierung des lokal fortgeschrittenen bzw. metastastasierten Nierenzellkarzinomes bei.
Ein zentrales Ergebnis dieser Studie war, dass viele Patienten ein hohes Maß an Lebens-qualität zeigten. Verglichen mit anderen hämatologisch-onkologischen Kollektiven lag die Lebensqualität der Patienten dieser Studie deutlich näher bei den Werten der gesunden Normalbevölkerung. Als signifikant negative Einflussfaktoren auf die verschiedenen Dimensionen der Lebensqualität zeigte sich die allogene Stammzelltransplantation und ein Alter > 55 Jahren. Stammzelltransplantierte und ältere Patienten waren nicht nur häufiger durch Begleiterkrankungen belastet, sondern auch signifikant stärker in ihrer körperlichen und Rollen-Funktion eingeschränkt. In beiden Gruppen fanden sich zudem eine signifikant stärkere Fatigue-Ausprägung und größere finanzielle Schwierigkeiten. Während die globale Lebensqualität älterer Patienten signifikant schlechter war, hatte die Stammzelltransplantation interessanterweise keinen negativen Einfluss auf die Lebensqualität. Die Lebensqualität von SZT-Patienten korreliert also anscheinend nicht zwingend mit einem schlechteren Gesundheitszustand. Der individuelle Umgang mit der Erkrankung (Coping), sowie neue Sinn- und Wertevorstellungen scheinen somit unabhängig vom Gesundheitszustand eine zentrale Rolle in der Bewertung der eigenen Lebensqualität zu spielen. Dies zeigte sich auch im gesamten Kollektiv, z.B. bei in Freitextkommentaren der Patienten. Die Erfahrung der potenziell tödlichen Erkrankung schien für viele Patienten den Blick auf die Gegenwart verändert zu haben (intensiveres Leben, kleine Ziele, stärkere Wahrnehmung von Glück, Erkennen von wichtig und unwichtig). Sehr viele Patienten waren der Meinung, dass das Verhältnis zu Freunden und Familie durch die Erkrankung an Bedeutung gewonnen habe. Als negativ wurde überwiegend die verminderte körperliche und vor allem geistige Leistungsfähigkeit genannt. Einige körperliche Einschränkungen wurden mit Spätfolgen der Leukämieerkrankung bzw. –therapie in Verbindung gebracht (z. B. Gelenknekrosen, Haarausfall). Andere Erkrankungen, wie z.B. Hypertonus, Diabetes und kardiopulmonale Erkrankungen konnten dagegen nicht im Zusammenhang mit der Erkrankung gebracht werden und waren - verglichen mit der Normalbevölkerung - auch nicht häufiger. Bei rund der Hälfte aller Patienten mit Kinderwunsch konnte dieser auch erfüllt werden. Allerdings galt dies nur für Patienten nach Chemotherapie. Patienten nach allogener Stammzelltransplantation waren nahezu alle infertil. Insgesamt zeigten die meisten Patienten trotz oft Schwerbehinderung ein hohes Maß an beruflicher Reintegration. Ein dauerhaft hoher Grad an Behinderung (> 50%) ging jedoch deutlich häufiger mit Arbeitslosigkeit oder (Früh-)Berentungen einher. Ein wichtiges Ziel für die Zukunft ist die systematische, prospektive Erfassung von Lebensqualität und medizinischen Spätfolgen bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie im Rahmen der GMALL-Studien. Neben der Lebensqualität soll auch ein systematisches Nachsorgeprogramm - analog den bereits existierenden Programmen für Kinder (z. B. LESS ) entwickelt werden. Dabei sollte besonders die Gruppe der älteren Patienten > 55 Jahren, und die allogen stammzelltransplantierten Patienten berücksichtigt werden. Für prospektive Untersuchungen ist zudem eine gezielte Untersuchung der Fatigue-Symptomatik geplant. Für prospektive Studien ist es essenziell, die erhobenen Daten - insbesondere während der Therapie - zeitnah auszuwerten. So kann ein Verlauf erfasst werden und es besteht die Möglichkeit, bereits während Therapie Hilfsangebote - z. B. psychosoziale Unterstützung - anzubieten. Ebenso können die Daten zur Lebensqualität genutzt werden, um in Therapieentscheidungen - z. B. vor Transplantation - miteinbezogen zu werden. Patienten kann zudem ein realistischer Ausblick auf das Leben nach der Therapie gegeben werden.
Seit ca. 1973 werden die schriftlichen Staatsexamina in Deutschland in Anlehnung an das amerikanische Prüfungssystem mit Einfachauswahlfragen (auch als MC-Fragen bezeichnet) durchgeführt. Dieser Fragentypus hat sich auch für universitäre Prüfungen durchgesetzt, trotz ungeklärter Validität und Eignung dieses Fragentyps. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, den Einfluss von Formatunterschieden bei inhaltlich identischen Fragen auf das Prüfungsergebnis aufzuzeigen Hierzu wurden klassische MC-Fragen mit Freitextfragen sowie mit Mehrfachauswahlfragen verglichen. Es wurden fachspezifische Klausuren während der Übergangszeit von der 8. ÄAppO von 1989 auf die jetzt gültige 9. ÄAppO von 2002 so konstruiert, dass inhaltsidentische Fragen in einer Version als MC-Fragen, in der anderen Version in anderem Format gestellt wurden; jeweils eine Hälfte der teilnehmenden Studierenden diente als Kontrollgruppe für die Fragestellung in anderem Format. Ausgewertet wurden 11 Klausuren mit jeweils 15 MC-Fragen und 15 alternativen Fragen im Zeitraum SS 2004 bis WS 2004/2005 in den Fächern Augenheilkunde, Dermatologie, Orthopädie, Psychiatrie, Rechtsmedizin und Urologie, mit insgesamt 1219 teilnehmenden Studenten. MC-Fragen (55%) wurden im Mittel häufiger korrekt beantwortet als AW-Fragen (25%) und FT-Fragen (33%). Wenn bei Auswahlfragen Studierende mit vier von fünf zutreffenden Entscheidungen ebenfalls einbezogen werden, kommen etwa 52% der Studierenden auf „richtige“ Antworten. Insbesondere bei Freitextfragen gab es große fragenspezifische Unterschiede, in einigen Fällen wurden Freitextfragen häufiger zutreffend beantwortet als inhaltsidentische MC-Fragen. Diese Unterschiede legen nahe, dass aktives Wissen mit MC-Fragen nicht prüfbar ist. Teilwissen konnte mit Fragen in den klassischen MC-Formaten nicht ermittelt werden. Wie exemplarisch in dieser Arbeit gezeigt wird, werden bei Fragen im MCFormat für die Entscheidung richtig/falsch nicht alle Aussagen berücksichtigt. Ergebnisse aus MC-basierten Prüfungen ergeben einen deutlich höheren Anteil richtiger Antworten, als dem aktuellen Wissen entspricht; häufig scheint die Entscheidung zwischen zwei Alternativen geraten zu werden. Bei einer Umformulierung in Freitextfragen ergeben sich häufig größere fragenspezifische Differenzen, die suggerieren, dass mit MC-Fragen aktives Wissen nicht prüfbar ist. Die vorliegenden Untersuchungen begründen Zweifel an der Eignung von ausschließlich MC-basierten Prüfungen für die Prüfung höherer Wissensebenen, eine Validität MC-basierter Prüfungen für klinisches Alltags- und Basiswissen scheint nicht gegeben zu sein.
Ziel herkömmlicher Behandlungsmethoden chronischer oder traumatischer Knorpeldefekte ist die Wiederherstellung der Gelenkfunktion. Die Transplantation autologer Chondrozyten verspricht hier eine dauerhafte Korrektur des Knorpeldefekts. Ein Problem der autologen Chondrozytentransplantation (ACT) ist jedoch die Tatsache, dass die im Rahmen der ACT notwendige Invitro-Expansion der Chondrozyten oft mit einem Funktionsverlust im Sinne einer Dedifferenzierung in Fibroblasten bzw. einem Überwachsen durch Fibroblasten einhergeht. Im Rahmen dieser Dissertation sollte daher untersucht werden, inwieweit die Expansion von Chondrozyten auf eine Proliferation einzelner Vorläuferzellen zurückzuführen ist und ob sich die Frequenz von Vorläuferzellen in Chondrozytenbiopsaten quantifizieren lassen. Es zeigte sich, dass das Wachstum von Chondrozyten auf die Proliferation von Vorläuferzellen zurückzuführen ist, die unter den verwendeten Kulturbedingungen zur Ausbildung von Chondrozytenkolonien führen. Die Frequenz der koloniebildenden Einheiten (CFU-Ch) lag – in Abhängigkeit von den gewählten Kulturbedingungen – bei durchschnittlich 3,4–7,6 Kolonien pro 1000 Chondrozyten, wobei eine Beschichtung der Kulturplatten mit Kollagen und eine Substitution des Zellkulturmediums mit FGF zu einer hohen Korrelation zwischen der eingesetzten Zellzahl und der gemessenen Anzahl koloniebildender Einheiten (R2 = 0,9643) führte, die im Durchschnitt bei 7,6 CFU-Ch pro 1000 ausplattierter Chondrozyten lag. Bei Verwendung von Zellkulturmedien ohne Zytokinzusatz (DMEM) bzw. mit FGF- (CBM) oder TFG-β-Supplementation (CDM) zeigten sich deutlich unterschiedliche Ausprägungen der Chondrozytenkolonien in Bezug auf die Morphologie. So führte FGF-haltiges Medium zu einem ausgeprägten Wachstum fibroblastenähnlicher Zellen, während sich die Chondrozytenstruktur und Färbung mit Alcianblau am ehesten durch DMEM und TGF-β1-haltiges CDM erhalten ließ. Das hier etablierte Testverfahren erlaubt eine zuverlässige Quantifizierung von koloniebildenden Einheiten und könnte geeignet sein, Vorläuferzellen weiter zu charakterisieren, die zur Regeneration von funktionellem Gelenkknorpel beitragen.
Einfluss des Lungensports auf die Muskelmasse, Lebensqualität und Lungenfunktion bei COPD-Patienten
(2009)
In der vorliegenden Arbeit wurde die Auswirkung von Lungensport auf die Systemerkrankung COPD untersucht. Es nahmen 42 Patienten mit COPD Gold II-III, die in eine Kontroll- und Studiengruppe aufgeteilt wurden, an der Studie teil. Die Untersuchung fand eineinhalb Jahre lang statt und die Probanden kamen regelmäßig alle 6 Monate zu Untersuchungen. Es wurde mittels BIA-Messung die Muskelmasse, Ernährungs- und Trainingszustand der Probanden gemessen. Ebenso füllte die Studiengruppe regelmäßig einen Lebensqualitäts-Fragebogen aus, den so genannten St. George Respiratory Questionnaire, der speziell für Patienten mit Atemwegserkrankungen erstellt wurde. Ein weiterer Untersuchungsschwerpunkt lag in der Erfassung der Atmungsverbesserung, die mittels Peak Flow und Spirometrie ermittelt wurde. Die Studiengruppe nahm einmal wöchentlich am Lungensport teil. Die Kontrollgruppe trieb keinerlei Sport. Der Lungensport ist ein ambulantes Rehabilitationsprogramm für Lungenkranke, das von einer Diplom-Sportwissenschaftlerin geleitet wird. Ziel der Studie war es zu zeigen, dass Lungensport eine positive Auswirkung auf den Verlauf der COPD, als Systemerkrankung, hat. Die Ergebnisse zeigen, dass die Muskelmasse der Studiengruppe signifikant ansteigt. Ebenso bessert sich der Trainings- und Ernährungszustand der COPD in der Trainingsgruppe signifikant nach längerer Teilnahme. Dies zeigen die Werte des Phasenwinkels (p < 0,01) und des ECM/BCM-Index (p < 0,05) im Vergleich zur Kontrollgruppe nach einem Jahr Teilnahme am Lungensport. Der expiratorische Peak Flow verbessert sich signifikant nach einem Vierteljahr um 5% und nach einem halben Jahr Teilnahme am Lungensport um 10-20%. Am deutlichsten zeigen sich diese Effekte während der Belastungsphase und nach dem Training. Die Lebensqualität der COPD-Patienten verbessert sich gering in der Studiengruppe, die Ergebnisse waren nicht p-signifikant, wobei sich das Gesamtergebnis um 4 Punkte verbessert. Jones P. et al zeigte dass eine Verbesserung um 4 Punkte ein klinisch signifikantes Ergebnisse gibt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen einen positiven Einfluss von Lungensport auf die Körperzusammensetzung und die Lebensqualität der Patienten. Die schädigenden Einflüsse der COPD auf die Körperzusammensetzung können im Vergleich zu sportlich inaktiven Patienten reduziert werden, im Falle der BCM (p < 0,01) ist sogar eine Besserung möglich. Diese Studie repräsentiert einen weiteren Beleg für die Effizienz von Lungensport in der Therapie der COPD. Der Peak Flow ist ein einfacherer Parameter, um die Besserung der Leistungsfähigkeit durch Lungensport objektivieren zu können. Der expiratorische Peak Flow ist ein wichtiger Indikator für die Prognose quod vitam von COPD Patienten, der mindestens ebenso aussagekräftig ist wie der FEV1-Wert. Zusammenfassend ergab die Studie, dass die regelmäßige Teilnahme am Lungensport einen steigernden Effekt auf die Muskelmasse hat und den Ernährungszustand von COPD-Patienten verbessert. Die Lebensqualität verbessert sich klinisch signifikant um 4 Punkte. Man kann also annehmen, dass die COPD Patienten ihre Lebensqualität verbessern. Im Hinblick darauf dass die COPD eine unaufhaltsame, irreversible Systemerkrankung ist, ist dieses Ergebnis als Erfolg anzusehen. Der Lungensport ist als Evidenz basierte Maßnahme in der Behandlung der COPD anzusehen. Lungensport kann ergänzend zu den schon bestehenden etablierten Therapiemethoden, die oft sehr kostenintensiv sind, angewendet werden. Die Kombination des Lungenports und der medikamentösen Therapie hält den Verlauf der COPD auf. Die Teilnahme am Lungensport dient damit gleichfalls zur Verbesserung der Prognose, Lebenserwartung und Lebensqualität der COPD-Patienten. Er leistet neben der medizinischen Relevanz auch einen gesundheitspolitischen Beitrag durch den Einsatz kostendämpfender Maßnahmen. Leider gibt es noch nicht genügend Angebote im Lungensport um die große Anzahl der COPD-Patienten abzudecken. Was könnte getan werden, dass Lungensport etabliert wird? - Lungenfachärzte müssen informiert werden - Krankenkasse sollten die Patienten mehr unterstützen - mehr Lungensport-Gruppen zu alternativen Uhrzeiten
Das Ziel dieser vorliegenden Studie war, innerhalb eines mit Individualschäften versorgten Hüfttotalendoprothesen-Kollektivs den Anteil korrekt implantierter ebenso wie fehlpositionierter Hüftschäfte festzustellen, Planungsabweichungen zu quantifizieren und mögliche Zusammenhänge von Schaftposition und Patientenmerkmalen zu untersuchen. EBRA (EinBildRöntgenAnalyse) ist ein Computerprogramm zur Messung der Migration von Endoprothesenkomponenten. Ursprünglich wurde es zur Migrationsmessung der Hüftpfanne eingesetzt. Um die Migration des Prothesenschaftes ausmessen zu können, benötigt man die spezielle FCA (femoral component analysis) Software. EBRA-FCA benötigt digitale Röntgenserien, deren einzelne Bilder von dem Programm auf ihre Vergleichbarkeit hin überprüft werden und nur vergleichbare Bilder der Serie werden zur Messung herangezogen. Zwischen einem festgelegten Referenzpunkt am Trochanter major und der Prothesenschulter wird die Migration gemessen. Die Genauigkeit der Methode wird in der Literatur mit +/- 1 mm angegeben. In dieser Studie machte man sich die hohe Präzision des EBRA-FCA-Systems in der Messung auch kleinster Distanzen im Röntgenbild zu nutze. Es wurden indirekt Distanzen in ein und demselben Röntgenbild ausgemessen. Dabei waren die Messabläufe identisch zur Migrationsmessung. Folglich wurde EBRA-FCA angewendet, um die Frage nach dem korrekten, der Planung entsprechenden Sitz des Hüftschaftes zu beantworten. Die CTX-Individualendoprothese (Orthopedic Services, Mainhausen, Deutschland) wird seit 1992 implantiert. Bei Patienten mit ausgeprägter Dysplasiecoxarthrose oder mit Besonderheiten am proximalen Femur, die eventuell nach Umstellungsosteotomien auftreten können, wird die Indikation zur Individualendoprothese gestellt. Das Kollektiv der hier vorliegenden Studie umfasst insgesamt 91 Patienten mit 107 Hüfttotalendoprothesen, wobei es sich bei allen Fällen um zementfreie CTX-Individualprothesen handelt. Sämtliche Prothesen wurden zwischen 1995 und 2003 an der orthopädischen Universitätsklinik in Frankfurt am Main durch unterschiedliche Operateure eingesetzt. Krankenblätter, Operationsberichte, prä- und postoperativ gefertigte Röntgenbilder mit einem einheitlichen Film Fokus-Abstand lagen in allen Fällen für die Untersuchung vor. Die Daten der präoperativen Planung wurden von der die individuelle CTX-Prothese herstellenden Firma in Unkenntnis der postoperativen Implantationsdaten geliefert. Die postoperative Auswertung der Röntgenbilder mit EBRA erfolgte hierbei für jeden Patienten mehrfach und durch mindestens zwei Untersucher. Die statistische Auswertung der Abweichungen der Implantationstiefen in Abhängigkeit von unterschiedlichen Einflussgrößen (Antetorsionswinkel, Operationszugang, zurückliegende Femurosteotomie) erfolgte mit den Wilcoxon Mann Whitney-, Kruskal Wallace- oder Spearman-Tests. 59 Hüftschäfte waren relativ zur präoperativen Planung zu hoch, 16 auf den Millimeter genau und 32 zu tief implantiert. Tatsächlich waren 71% der in die Femora implantierten Hüftschäfte korrekt, d.h. mit der präoperativen Planung auf den Millimeter identisch oder um bis zu maximal 5 mm von dieser abweichend implantiert. 29% der implantierten Hüftschäfte waren fehlpositioniert, d.h außerhalb der Toleranzgrenze von +/- 5 mm zur präoperativen Computerplanung. Ein prädiktiver Wert für die zu erwartende Position des CTX-Hüftschaftes wurde in keiner der untersuchten Zielgrößen wie Body Mass Index, Voroperation am koxalen Femur, Zugangsweg oder unphysiologischem Antetorsionswinkel gefunden. Unter Berücksichtigung des endoprothetisch schwierig zu versorgenden Kollektivs wird es als Erfolg angesehen, dass die Abweichung maximal 1,1 cm und der Mittelwert der Abweichung 0,1 cm betrug. Eine zementfreie Versorgung von Femora mit abnormer Markraumanatomie gemäß präoperativen Planungsvorgaben scheint mit der CTX-Individualprothese möglich. EBRA-FCA war in der modifizierten Anwendung geeignet, die Position des Implantates im Femur zu vermessen.
Hintergrund und Fragestellung Medizinische Fehlerberichtssysteme dienen als Instrument zum Erfassen von Daten aus dem Bereich der Patientensicherheit und sollen das Lernen aus den berichteten Fehlern ermöglichen. Erfahrungen hierzu liegen hauptsächlich aus dem Umfeld der Kliniken vor, für den ambulanten bzw. hausärztlichen Bereich gibt es noch wenige Kenntnisse. Ziel dieser Arbeit ist die Erstellung und Erprobung eines praxistauglichen, deutschsprachigen Fehlerberichts- und Lernsystems für hausärztlich tätige Mediziner/innen. Weiterhin soll die Verwendung und Nutzerakzeptanz nach einem Jahr Betrieb untersucht werden. Methoden Zur Festlegung der Eigenschaften des zu erstellenden Systems wurden drei existierende Berichtssysteme analysiert, eine Befragung der Teilnehmer einer Pilotstudie (PCISME) durchgeführt sowie juristische Aspekte untersucht. Das System wurde mit Hilfe etablierter Softwareentwicklungsmethoden erstellt. Nach einem Jahr Laufzeit wurden Daten zur Verwendung des Systems ermittelt und die veröffentlichten Berichte und abgegebenen Benutzerkommentare insbesondere bezüglich Aussagen zum Feedbacksystem und zur Nutzerfreundlichkeit untersucht. Ergebnisse Im Oktober 2004 wurde mit „Jeder Fehler zählt“ das erste Fehlerberichts- und Lernsystem für Hausärzte in Deutschland freigegeben. Es ist ein komplett offenes, freiwilliges, anonymes und externes System. Die Eingabe der Fehlerberichte erfolgt über ein im Internet frei zugängliches Formular. Ausgesuchte Fehlerberichte werden von wissenschaftlichen Mitarbeitern kommentiert und veröffentlicht. Benutzer können zu den Berichten und in einem Diskussionsforum ebenfalls Kommentare eingeben. Weiterhin werden Berichte und Analysen in Fachzeitschriften publiziert. Im ersten Jahr gingen 149 Berichte ein, laut Aussagen von 23 Benutzern ist das Berichten einfach durchzuführen. Es wurden 11 „Fehler des Monats“ veröffentlicht, zu denen insgesamt 123 Kommentare abgegeben wurden. Zu 43 veröffentlichten „Fehler der Woche“ wurden 146 Kommentare abgegeben. Im Diskussionsforum wurden 46 Einträge vorgenommen. Die Beiträge der Benutzer sind zum weit überwiegenden Teil konstruktiv und sachbezogen und enthalten häufig konkrete Tipps und Hinweise zur Vermeidung von Fehlern. In deutschen und österreichischen Fachzeitschriften wurden insgesamt 11 Berichte publiziert. Diskussion Das System führt Eigenschaften der untersuchten Systeme mit eigenen Ansätzen zusammen. Da wegen der Anonymität der Berichtenden keine Möglichkeit zum Nachfragen besteht, ist für eine gute Verwertbarkeit der Berichte eine möglichst hochwertige textuelle Beschreibung der Ereignisse notwendig. Diese war in der überwiegenden Zahl der Berichte gegeben. Aus Sicht der aktiven Nutzer stellt das System grundsätzlich einen wertvollen Beitrag zur Qualitäts- und Fehlerkultur dar. Schlussfolgerung Die regelmäßige Nutzung der Internetseiten, die dort abgegebenen Kommentare und die Veröffentlichungen der Berichte in den Zeitschriften zeigen, dass auch einzelne Berichte das Lernen aus Fehlern ermöglichen können. „Jeder Fehler zählt“ kann als hypothesengenerierendes System mit vielfältigen Ansätzen zur weiteren Forschung aufgefasst werden. Bereits im ersten Jahr des Betriebs konnten wertvolle Erfahrungen gesammelt werden, die in die kontinuierliche Weiterentwicklung des Systems einfließen. Diese fokussiert auf Verbesserungen der Feedbackmethoden sowie auf eine höhere Nutzung des Systems.
Bei steigendem Patienten- (Bevölkerungs-)alter, weiterhin hoher Gonarthroseprävalenz und erweitertem klinisch wie operativem Behandlungsspektrum nimmt die Implantationsrate von Knieendoprothesen kontinuierlich zu. Aufgrund des Anspruchs einer möglichst achsgerechten Implantation, mit dem Ziel dadurch die Prothesenstandzeit weiter zu verlängern, erfreut sich die CT-freie navigierte Implantationsmethode bikondylärer Knieendoprothesen im klinischen Alltag zunehmender Beliebtheit. Bisher existieren zahlreiche Studien, die signifikant bessere postoperative radiologische Ergebnisse für navigationsgestützt implantierte Knieendoprothesen nachweisen konnten. Untersuchungen, die einen klinisch objektivierbaren Therapievorteil durch diese zeit- und kostenaufwändigere Implantationsmethode nachweisen, liegen jedoch noch nicht vor. Die vorliegende Arbeit vergleicht neuromuskuläre Veränderungen (präoperativ und postoperativ) bei Knieendoprothesenimplantation zwischen konventionell und navigiert implantierten Prothesen. Dabei sollten folgende Fragen beantwortet werden: 1. Gibt es neuromuskuläre Unterschiede auf Grund des implantationsverfahrens PFC-Sigma® konventionell versus navigiert implantiert ? 2. Hat die OP-Dauer (Blutsperrenzeit) Einfluß auf die postoperativ gemessenen neuromuskulären Parameter ? 3. Gibt es postoperative Unterschiede im Schmerzempfinden auf Grund des spezifischen Implantationsmodus ? Insgesamt wurden 36 Patienten, die aus klinischer und radiologischer Indikation heraus eine Knieendoprothese erhalten sollten, in die Studie eingeschlossen, und willkürlich den beiden Implantationsgruppen zugeordnet: PFC Sigma® konventionell und PFC Sigma® navigiert implantiert mit Hilfe des CT-freien VectorVision®-Systems der Firma BrainLab. Die Untersuchungen erfolgten sowohl präoperativ (an der gesunden sowie kranken Extremität) als auch 15 Tage postoperativ durch elektromyographische Ableitung der drei oberflächlichen Muskelanteile des M. quadriceps femoris (M. vastus medialis, M. vastus lateralis und M. rectus femoris) durch das Testgerät Ortex 3000. Als Parameter der Kraft wurde das maximale Drehmoment gemessen. Gleichzeitig erfolgte die Ableitung neuromuskulärer Parameter, der elektrischen Aktivität und medianen Frequenz der Quadrizepsmuskulatur unter dynamischen, isometrischen und statischen Belastungen. Zusätzlich wurden die klinischen Größen Schmerz, Funktion, Stabilität und Beweglichkeit, mittels HHS sowie AKS, erhoben. Die wichtigsten Ergebnisse der Untersuchungen sind: 1. Präoperativ zeigten sich in beiden Implantationsgruppen eine mehr oder weniger signifikante Reduktion des maximalen Drehmomentes sowie eine ebenfalls signifikant verminderte elektrische Aktivität der Streckmuskulatur der Gonarthroseerkrankten Extremität. Die postoperativen Untersuchungen zeigten eine signifikante Reduktion des maximalen Drehmomentes und der elektrischen Aktivität im prä- versus postoperativen Vergleich, unabhängig von der Implantationsmethode. 2. Das Implantationsverfahren hatte keinen Einfluß auf das unmittelbare postoperative Schmerzempfinden. 3. Die längere Blutsperrenzeit bei den navigiert implantierten Knieprothesen hatte keinen Einfluß auf die postoperativen neuromuskulären Parameter. 4. In der PFC-Sigma® -Gruppe navigiert implantiert zeigte sich beim statischen Belastungstest und beim dynamischen Extensionstest kein signifikanter Unterschied zwischen der zu operierenden Seite und der Gegenseite. Diese Beobachtung kann auf einen Wiederholungseffekt zurückgeführt werden, wodurch die Patienten bei der zweiten Untersuchung der kranken Seite bessere Werte erzielten. Um eine noch höhere Messgenauigkeit zu erzielen, wären mehrere Messungen über einen längeren Zeitraum zu überlegen.
Untersuchungen zur Wechselwirkung zwischen der Polo-like kinase 1 und dem CCCTC-binding factor
(2009)
Die Polo-like kinase 1 ist ein Schlüsselprotein bei der Steuerung mitotischer, meiotischer und zytokinetischer Prozesse. Um den korrekten Ablauf dieser Prozesse zu gewährleisten, muss die Menge an PLK1 in den verschiedenen Phasen des Zellzykluses genauestens reguliert werden. Eine Vielzahl verschiedener Tumorentitäten weisen eine stark erhöhte Konzentration an PLK1-Protein auf. Für die Krebsforschung ist es daher von großer Relevanz Aufschluss über solche Proteine zu erhalten, die Einfluss auf die PLK1 Expression nehmen. Dieses Wissen könnte dazu beitragen, Strategien für eine noch gezieltere Krebstherapie zu entwickeln. Die vorliegende Arbeit zeigt einerseits erste Hinweise für eine Rolle des multivalenten Transkriptionsfaktors CCCTC-binding factor (CTCF) für die Regulation des PLK1-Promotors und andererseits erste Anhaltspunkte für einen Einfluss der PLK1 auf die transkriptionsregulatorische Funktion von CTCF. Grundlage dieser Arbeit war die Identifikation einer putativen Binderegion von CTCF im Bereich des PLK1-Promotors, die die Frage aufkommen ließ, ob CTCF einen transkriptionsregulatorischen Einfluss auf den PLK1-Promotor besitzt. Deshalb wurden initial Reportergenanalysen durchgeführt, bei denen gezeigt werden konnte, dass CTCF die Promotoraktivität einer PLK1-Promotorsequenz, welche die putative CTCF-Binderegion beinhaltet, steigern kann. Zudem ist es gelungen, die Bedeutung der putativen Binderegion für die Aktivitätssteigerung herauszuarbeiten, da eine 50%ige Deletion dieses Bereiches mit einer deutlichen Reduktion der CTCFbedingten Induktion der Reportergentranskription einherging. Interessanterweise konnten in den daraufhin durchgeführten in vitro-Interaktionsstudien erste Daten, die für eine Interaktion von CTCF und PLK1 sprechen, gesammelt werden, wobei die Kombination der Ergebnisse aus dem GST-Pull-Down- und dem Co-Immunopräzipitationsexperiment die Aussage zulassen, dass diese Wechselwirkung auf Seiten der PLK1 über die Polo-Box-Domäne und auf Seiten von CTCF über die aminoterminale Domäne vermittelt wird. Mit dem Nachweis der in vitro-Phosphorylierbarkeit von CTCF durch PLK1 konnte zudem ein mögliche Funktion dieser Interaktion herausgearbeitet werden. Durch den Einsatz von CTCF-Deletionsmutanten und eines punktmutierten CTCF-Fragments gelang es in weiteren Phosphorylierungsstudien Serin-224 als PLK1-Phosphorylierungsstellen in CTCF zu identifizieren. Abschließend ist es im Zuge von Reportergenanalysen, die den Effekt einer S224A Mutante von CTCF mit demjenigen von CTCF Wildtyp verglichen, gelungen, erste Hinweise für einen Rolle von Serin 224 im Hinblick auf die transkriptionsregulatorische Modulation von CTCF zu sammeln.
Präkallikrein spielt als Kontaktphasenprotein eine wichtige Rolle in der endogenen Aktivierung der Blutgerinnung. Ein hereditärer Präkallikreinmangel ist sehr selten und wird meist wegen der Unauffälligkeit bezüglich einer Blutungsneigung nur zufällig aufgrund einer verlängerten aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) festgestellt. In der vorliegenden Arbeit wurde die genetische Variabilität des Präkallikrein-Gens bei PK-Mangel-Patienten sowie in der Normalbevölkerung untersucht. Für die Untersuchungen wurde zunächst die DNA einer phänotypisch unauffälligen Kontrollgruppe bestehend aus 200 gesunden Blutspendern auf Genvariationen im PKGen analysiert. Nach der Isolierung und der Amplifikation der DNA wurde mit sämtlichen Proben zunächst ein Mutations-Screening mittels dHPLC durchgeführt. Auffällige Abschnitte und solche, bei denen häufige und/oder mehrere Polymorphismen bereits bekannt waren, wurden sequenziert. Auf diese Weise wurden neun Polymorphismen in den kodierenden bzw. die Exone flankierenden Genabschnitten nachgewiesen. Davon wurden drei (c.-438G>A; c.490-5T>C; c.689T>A) erstmals beschrieben. Nach der Untersuchung der Normalbevölkerung wurde eine Genanalyse bei sieben Patienten mit einem stark ausgeprägten PK-Mangel durchgeführt. Insgesamt wurden dabei sechs verschiedene Mutationen nachgewiesen, davon zwei Missense-Mutationen, eine Nonsense-Mutation, zwei kleine Deletionen und eine kleine Insertion. Zwei dieser Mutationen wurden bereits in der Literatur beschrieben, die vier weiteren wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmals aufgezeigt. Da insgesamt bisher in der Literatur lediglich fünf unterschiedliche Mutationen des Präkallikrein-Gens beschrieben wurden, erhöht sich die Anzahl der bekannten Präkallikreingendefekte durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf das nahezu Doppelte. Eine der Mutationen (c.689T>A, p.Ile230Asn) wurde auch bei einem Blutspender nachgewiesen. Da es sich um eine hochkonservierte Aminosäure handelt und durch die Mutation eine neue N-Glykosilierungsstelle in dem Protein generiert wird, ist eine Beeinträchtigung der Proteinfunktion sehr wahrscheinlich. Allerdings kann erst nach weiteren funktionellen Untersuchungen ausgeschlossen werden, dass es sich um einen seltenen, für die Proteinfunktion wenig bedeutenden Polymorphismus handelt. Somit sind zusammengefasst zwei Aspekte in dieser Arbeit behandelt worden. Zum einen wurde der Frage nach dem Ausmaß der natürlich vorkommenden genetischen Variabilität des Präkallikrein-Gens nachgegangen, zum anderen wurde der Versuch unternommen, Sequenzvarianten zu finden, die verantwortlich sind für die phänotypische Variabilität bei PK-Mangel. Beide Fragestellungen sind von grundsätzlichem Interesse für die biomedizinische Forschung. Möglicherweise wird es damit dann möglich sein, Krankheitsentstehungen und ihre Verläufe besser zu verstehen und damit eine noch effektivere und nebenwirkungsärmere Therapie einzusetzen.
Die kombinierte Radiochemotherapie erzielt bei vielen Tumorerkrankungen höhere Remissionsraten als eine Monotherapie. Jedoch ist bis heute nicht eindeutig geklärt, ob dieser gesteigerte Effekt auf einer Addition der Wirkungen zweier unabhängiger Einzelbehandlungen beruht, oder ob es sich um einen Synergismus, also eine wechselseitige Verstärkung, handelt. Weiterer Klärungsbedarf besteht beim Einfluß der Reihenfolge und des zeitlichen Abstands zwischen Bestrahlung und Applikation des Chemotherapeutikums auf den Therapieerfolg. Zur Beantwortung dieser Fragen wurden in dieser Arbeit Ehrlich-Aszites-Tumorzellen (EAT) unterschiedlich lange mit 25 nmol/l Paclitaxel inkubiert und mit verschiedenem zeitlichen Abstand entweder vorher oder nachher einmalig mit gamma-Strahlung mit einer Dosis von 2 Gy bestrahlt. Als Vergleichsparameter diente das Überleben der Zellen, das mit dem Makrokolonietest bestimmt wurde. Bei kontinuierlicher Inkubation mit Paclitaxel konnten folgende Erkenntnisse gewonnen werden: * Das Überleben ist bei Inkubation mit Paclitaxel gefolgt von Bestrahlung (P --> B) immer geringer als bei Bestrahlung gefolgt von Inkubation mit Paclitaxel (B --> P). * Das Überleben nimmt mit zunehmendem zeitlichen Abstand bei B --> P zu. * Die Reihenfolge der Applikation ist bis zu einem Abstand von 6 Stunden unerheblich. * Das Überleben nimmt bis zu einem Abstand von 9 Stunden bei P --> B ab, danach steigt es wieder. * Ein Abstand von 9 Stunden zwischen Paclitaxelzugabe und Bestrahlung ist optimal in Bezug auf ein möglichst geringes Überleben. Bei zeitlich begrenzter Inkubation mit Paclitaxel ergaben sich folgende Resultate: * Das Überleben ist bei zeitlich begrenzter Inkubation mit Paclitaxel gefolgt von Bestrahlung (Pw --> B) außer bei einem Abstand und einer Inkubationsdauer von 3 Stunden geringer als bei Bestrahlung gefolgt von zeitlich begrenzter Inkubation mit Paclitaxel (B --> Pw) * Mit zunehmender Inkubationsdauer sinkt das Überleben sowohl bei B --> Pw als auch bei Pw --> B. * Bei einer Inkubationsdauer von 3 und 6 Stunden und einem Abstand von 3 und 6 Stunden ist die Reihenfolge der Verabreichung beider Noxen unerheblich. * Mit zunehmender Inkubationsdauer vergrößert sich der Abstand der Überlebensraten zwischen B --> Pw und Pw --> B. * Bei zeitlich begrenzter Inkubation mit Paclitaxel mit bis zu 12 Stunden wird bei keiner Probe ein so geringes Überleben erreicht wie bei kontinuierlicher Inkubation mit Paclitaxel. Bei kontinuierlicher Inkubation mit Paclitaxel konnten von der Reihenfolge abhängige Überlebensraten verzeichnet werden, die auf einen Synergismus schließen lassen, wenn Paclitaxel vor der Bestrahlung angewandt wird. Der in Kap. 2.3.1 beschriebene Wirkmechanismus von Paclitaxel kann diesen synergistischen Effekt erklären. Bei einem Abstand von 9 Stunden ist dieser Effekt am stärksten ausgeprägt. Des weiteren konnte gezeigt werden, dass Paclitaxel keinen Einfluß auf die Reparaturvorgänge nach Bestrahlung hat. Die Versuche mit zeitlich begrenzter Inkubation mit Paclitaxel lassen darauf schließen, dass die Zellen nach beendeter Disposition das Chemotherapeutikum abbauen oder ausscheiden können. Ebenso läßt sich ein Synergismus nicht eindeutig nachweisen. Mit den Ergebnissen dieser Arbeit und unter Berücksichtigung der Literatur zu diesem Thema (Kap. 6) muß ein allgemeiner strahlensensibilisierender Effekt des Paclitaxels weiterhin kritisch betrachtet werden, da er neben Konzentration und Inkubationsdauer auch von der Zellart abhängt. Die verwendeten EAT-Zellen zeigen eine erhöhte Strahlenempfindlichkeit durch Paclitaxeleinfluss. Diese Arbeit hat zu drei als zuverlässig einzustufende Kernaussagen geführt: 1) Die Reihenfolge P --> B ist der umgekehrten Reihenfolge klar überlegen. 2) Der optimale zeitliche Abstand liegt bei 9 Stunden. 3) Die kontinuierliche Inkubation erzielt bessere Ergebnisse als die zeitliche begrenzte Inkubation. Überträgt man diese in vitro gewonnen Resultate auf die klinische Praxis, so ließe sich mit 24-Stunden-Infusionen über 5-7 Tage eventuell nicht nur der therapeutische Nutzen gegenüber den derzeit meist verwendeten 1- bis 3-Stunden-Infusionen ein- bis dreimal pro Woche steigern, sondern auch die auftretenden Nebenwirkungen senken.
Mesenchymal stem cells (MSC), also referred to as marrow stromal cells, maintain the capacity to differentiate into multiple mesenchymal lineages such as osteoblasts, chondrocytes, adipocytes, myoblasts, stromal, neural and endothelial cells. The use of autologous MSC has generated widespread interest due to their developing application in regenerative medicine and tissue engineering in orthopedic surgery. They have become an indispensable cell source for successful implementation in many bone reconstruction procedures. In addition to their multipotency and selfrenewal capacity, they are easily harvested, have demonstrated a homing mechanism and can be efficiently expanded in vitro, thus providing a safe and costefficient tissue replacement for patients with skeletal injury or disease. Little information is currently available concerning donor characteristics for tissue engineering growth of osseous tissue. This study examines the influences of such donor characteristics, including injury pattern, gender, age, and site of harvest on the quantity, quality and osteogenic differentiation of MSC. The goal is to evaluate whether certain patient groups are practically suitable for an ex vivo expansion and therapeutic reimplantation of MSC. The effect of injury pattern on the reservoir and proliferative capacity of MSC in human bone marrow is clearly demonstrated in this analysis. Age and gender were also shown to influence MSC number and proliferation, as in previous studies. A total of 53 participants (46 patients and 7 healthy volunteers ranging from 18 to 64 years of age), who were scheduled to undergo operative procedures on the pelvis, vertebrae, tibia or hip as well as cancellous bone autografts for reconstruction of various bone defects, were included in the study. Participants were divided into 4 groups for each gender: single fracture, multiple trauma, atrophic nonunion and healthy volunteers. A minimum of 6 ml bone marrow samples were aspirated intraoperatively and processed immediately according to protocol. Following cultivation and expansion for 14 days, the cells were then stained for the colony forming unit-fibroblast (CFU-F) assay and each culture flask was photographed, digitized and converted to an 8 bit grey level TIF-format. Using the digitized CFU-F assay, the mean colony number, mean colony area and mean cell number per microscopic field of view (cell density) could be determined. In addition, confirmation of MSC phenotype was established using fluorescent activated cell sorting (FACS). MSC potential for osteogenic differentiation was quantified by von Kossa, alkaline phosphatase and alizarin staining. Furthermore, serum from a total of 39 randomly chosen participants was collected and tested for hormone levels of 17β-estradiol, testosterone and prolactin as well as the cytokine interleukin-6. These analyses demonstrate several significant trauma-related modifications in MSC reservoir and proliferation, in both male and female patients. In multiple trauma patients, the highest MSC frequency was found, independent of gender and age. Proliferative capacity was also highest in male multiple trauma patients. In the case of atrophic nonunion, the lowest MSC reservoir was detected, independent of gender. Furthermore, MSC frequency in male patients was significantly higher than in female, although analyses of hormone and interleukin-6 levels provided no correlation. Agerelated changes in MSC reservoir could also be observed, whereas the proliferative capacity produced only a tendency toward decreasing values with increasing age. Concerning the site of cell harvest, MSC isolated from the proximal extremity of the tibia, greater trochanter and vertebral body did not proliferate sufficiently enough to be included in statistical analysis, supporting the use of the iliac crest for efficient expansion of MSC. This data suggests the interaction of yet to be identified processes in bone marrow in multiple trauma situations which stimulate the activation and mobilization of MSC. Moreover, in the case of atrophic nonunion, the concentration in bone marrow is depleted and the absence of systemic stimulation present in multiple trauma results in reduced activation of proliferative capacity. Such patients, with severe injury or atrophic nonunion, represent a group of patients with an especially acute necessity for effective and successful bone reconstruction. This data can be used to determine the applicability of MSC from various patient groups for osseous tissue replacement procedures. Especially in such medically challenging situations, further research is essential not only to delineate the factors involved in MSC regulation but also to develop methods to stimulate MSC expansion and proliferation.
Der Behandlungserfolg maligner Erkrankungen mit konventionellen Chemotherapeutika wird durch hohe Morbiditäts- und Mortalitätsraten infolge schwerer Nebenwirkungen aufgrund der unselektiven Wirkung auf den proliferierenden Zellpool und durch zunehmende Resistenzentwicklungen gegen das jeweils eingesetzte Therapeutikum limitiert. Zusätzlich wirken konventionelle Chemotherapeutika bei niedrig-malignen Tumoren mit geringer Proliferationsrate nur unzureichend. Intensive Forschungen beschäftigen sich deshalb mit der Entwicklung spezifischer Therapeutika, die ausschließlich den entarteten Zellklon angreifen, indem sie den zur Transformation der Zelle führenden molekularen Mechanismus, der zur Störung der Induktion oder des Ablauf des programmierten Zelltodes (Apoptose) oder zur gesteigerten Zellprogression führt, gezielt antagonisieren. SRC-Kinase-Inhibitoren gehören zu diesen innovativen Substanzen der so genannten „Molecular Targeted Therapy“. Sie hemmen selektiv SRC-Kinasen, die zur Gruppe der intrazellulären Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen zählen und an der Pathogenese verschiedener malignen Erkrankungen beteiligt sind. Ihr antiproliferatives Potential konnte in vitro sowohl in der Therapie solider Tumoren, als auch der CML und CLL nachgewiesen werden. In dieser Dissertation wurde gezeigt, dass die neuen SRC-Kinase-Inhibitoren AZD0424, AZD0530 und AZM559756 bei Einsatz mikromolarer Konzentrationen in der Lage sind, in Bcr-Abl-, c-Kit- und PDGF-negativen B-Zell-Lymphomzelllinien Apoptose zu induzieren und die Zellprogression durch Beeinflussung des Zellzykluses zu unterdrücken. Dabei erwies sich die Substanz AZD0424 als der am stärksten wirksame Apoptose-Induktor. Durch umfangreiche Untersuchungen der Responder- (DOHH-2 und WSU-NHL) und Nonresponderzellen (Jurkat und Raji) zur Apoptosekaskade konnten die Schlüsselmoleküle des durch die neuen SRC-Kinase-Inhibitoren induzierten programmierten Zelltodes identifiziert werden. So lies sich die Aktivierung des extrinsischen und intrinsischen Apoptoseweges nachweisen. In Responderzellen erfolgten eine Aktivierung von Initiator- (-8 und -9) und Exekutorcaspasen (-3, -6 und -7), die Zerstörung des mitochondrialen Membranpotentials sowie die Spaltung von Bid, Rb und PARP. Des Weiteren konnten in den Responderzellen eine Downregulation von antiapoptotischen Bcl-xl und eine Downregulation der Apoptoseinhibitoren Survivin, cIAP-1 und c-Flip als apoptosevorantreibene Schritte identifiziert werden. Ebenso lies sich ausschließlich in den behandelten Responderzellen eine Downregulation der c-Abl-Kinase und eine Verminderung der Akt-Phosphorylierung nachweisen. Die Untersuchung der basalen Expression der SRC-Kinasen in den getesteten Lymphomzelllinien bestätigte, dass SRC-Kinasen in unterschiedlichen malignen Erkrankungen fehlgesteuert sind und sich durch ein vom Normalzustand abweichendes Expressionsmuster auszeichnen. Des Weiteren konnten Lyn, Fyn und Lck als Haupteffektor-SRC-Kinasen der neuen SRC-Kinase-Inhibitoren identifiziert werden: so lies sich in allen behandelten Zellen eine Downregulation der SRC-Kinase Lck sowie der phosphorylierten Isoformen p-Lck-Tyr505 und p-Lyn-Tyr507 nachweisen. Durch vergleichende Western Blot Analysen zwischen Responder- und Nonresponderzelllinien gelang es, Charakteristika der Zellen zu identifizieren, die Erklärungen für das unterschiedliche Ansprechen der Zellen auf SRC-Kinase-Inhibitoren anbieten. So wurde gezeigt, dass sich Responderzellen im Gegensatz zu Nonresponderzellen durch eine deutlich geringere c-Myc Expression auszeichnen. Somit deckt diese Arbeit die molekularen Mechanismen der durch SRC-Kinase-Inhibitoren induzierten Apoptosekaskade in B-Zell-Lymphomzellen auf, zeigt wesentliche Schlüsselmoleküle der SRC-vermittelten intrazellulären Signaltransduktion auf, die letztendlich zur Initiierung des programmierten Zelltodes und der Inhibition der Zellzyklusprogression führen und identifiziert entscheidende, für das Ansprechend der Zellen verantwortliche Proteine. Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass die neuen SRC-Kinase- Inhibitoren großes antiproliferatives Potential in B-Zell-Lymphomzellen besitzen. Damit stellen sie eine neue, aussichtsreiche Therapieoption in der Behandlung der Lymphomerkrankungen dar. Insbesondere für die Therapie der niedrig-malignen Non-Hodgkin-Lymphome, für die es trotz zahlreicher Forschungsbestrebungen bis heute keine kurativen Behandlungsmöglichkeiten gibt, könnten mit diesen Substanzen verbesserte Heilungschancen erzielt werden. Durch die Aufdeckung der molekularen Mechanismen der durch SRC-Kinase-Inhibitoren induzierten Apoptose, die sich in der Tat von denen der konventionellen Zytostatika unterscheiden, ergibt sich ferner die Möglichkeit, durch eine Kombination beider Chemotherapeutika synergistische Erfolge in der Behandlung maligner Erkrankungen zu erreichen. So könnten zum einen durch Einsatz niedriger Wirkstoffdosen die Nebenwirkungen für den Patienten reduziert werden. Zum anderen könnten mittels der neuen SRC-Kinase-Inhibitoren Resistenzen gegen konventionelle Zytostatika überwunden werden. Somit liefert diese Arbeit wesentliche Grundlagen für weitere, aussichtsreiche in vivo Untersuchungen der SRC-Kinase-Inhibitoren bezüglich einer Optimierung der Therapie der Lymphomerkrankungen.