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Background: The Birch Allergoid, Tyrosine Adsorbate, Monophosphoryl Lipid A (POLLINEX® Quattro Plus 1.0 ml Birch 100%) is an effective, well‐tolerated short course subcutaneous immunotherapy. We performed 2 phase II studies to determine its optimal cumulative dose.
Methods: The studies were conducted in Germany, Austria and Poland (EudraCT numbers: 2012‐004336‐28 PQBirch203 and 2015‐000984‐15 PQBirch204) using a wide range of cumulative doses. In both studies, subjects were administered 6 therapy injections weekly outside the pollen season. Conjunctival Provocation Tests were performed at screening, baseline and 3‐4 weeks after completing treatment, to quantify the reduction in Total Symptom Scores (as the primary endpoint) with each cumulative dose. Multiple Comparison Procedure and Modeling analysis was used to test for the dose response, shape of the curve and estimation of the median effective dose (ED50), a measure of potency.
Results: Statistically significant dose responses (P < .01 & .001) were seen, respectively. The highest cumulative dose in PQBirch204 (27 300 standardized units [SU]) approached a plateau. Potency of the PQBirch was demonstrated by an ED50 2723 SU, just over half the current dose. Prevalence of treatment‐emergent adverse events was similar for active doses, most being short‐lived and mild. Compliance was over 85% in all groups.
Conclusion: Increasing the cumulative dose of PQBirch 5.5‐fold from 5100 to 27 300 SU achieved an absolute point difference from placebo of 1.91, a relative difference 32.3% and an increase in efficacy of 50%, without compromising safety. The cumulative dose response was confirmed to be curvilinear in shape.
Die vorliegende Promotionsarbeit befasst sich mit der retrospektiven Untersuchung von dentalen Implantaten, die nach Augmentation mit einem synthetischen Knochenersatzmaterial Nanobone® (Artoss, Rostock, Germany) inseriert wurden.
Ziel der vorangegangenen Studie war die Untersuchung, ob durch die Verkürzung der Einheilzeit von 6 auf 3 Monaten ein vergleichbares Ergebnis an Knochenneubildung erreicht werden kann. Es konnte gezeigt werden, dass eine Sinusbodenaugmentation mit dem synthetischen Knochenersatzmaterial Nanobone® schon nach einer Einheilzeit von 3 Monaten ein suffizientes Implantatbett vorweist und somit eine langzeitstabile Implantatrestauration (3-Jahres Follow up) ermöglicht.
Im Rahmen des 10-Jahres Follow-up konnten 12 der insgesamt 14 Patienten klinisch nachuntersucht werden.
Somit standen für die durchgeführte Nachuntersuchung noch 24 der insgesamt 27 Implantate zur Verfügung.
Hiervon wurden 17 Implantate nach 3 Monaten und 7 Implantate nach 6 Monaten inseriert.
Zehn Jahre nach der primären Augmentation und zweizeitigen Implantation zeigten sich bei der Nachuntersuchung 22 der 24 Implantate stabil und reizfrei in situ.
Die Parameter, die in der klinischen Untersuchung erhoben wurden waren, neben der festen und stabilen in situ Insertion der Implantate, eine Periotest-Messung (Medizintechnik Gulden, Modautal, Deutschland), das Bluten auf Sondieren (Bleeding on probing, BOP), die Bestimmung des Plaqueindex sowie die Untersuchung des Weichgewebes auf Rezessionen und Weichgewebsdehiszenzen.
Zwei der 24 Implantate mussten explantiert werden, eines davon bereits ein Jahr nach Implantation aufgrund von progredienten Entzündungszeichen und Lockerung.
Dies entspricht einer mittleren Implantatüberlebensrate von 91,66% oder einer Verlustrate von 8,34%.
Anders als im 3 Jahres Follow-up zeigte sich im Gruppenvergleich 3- zu 6 Monaten ein deutlicher Unterschied mit einer Implantatüberlebensrate in der 6- Monatsgruppe von 100% (7 von 7 Implantaten in situ) zu einer Implantatüberlebensrate der 3-Monatsgruppe von 88,24% (15 von 17 Implantaten in situ).
Somit ergibt sich ein deutlich besseres Outcome 10 Jahre post implantationem im Sinne einer erhöhten Implantatüberlebensrate und einer niedrigeren Komplikationsrate für die 6-Monatskontrollgruppe im Vergleich zu den Patienten, bei denen bereits 3 Monate post augmentationem implantiert wurde.
Die vorliegenden Untersuchungen zeigen, dass die Langzeitergebnisse nach Verwendung von alloplastischen KEM NanoBone®, auch nach 10 Jahren, mit vergleichbaren Langzeitergebnissen zu autologen Knochenersatz zur Knochenaugmentation im Oberkieferbereich mit gegebenenfalls kombinierter Sinusbodenaugmentation und zweizeitiger Implantatversorgung einhergehen.
Die Vasektomie stellt eine der einfachsten und effektivsten Methoden der permanenten Empfängnisverhütung dar. Trotzdem bevorzugen mehr Paare die Tubenligatur der Frau, die verglichen mit der Vasektomie sowohl größere Kosten als auch größere Risiken mit sich bringt. Durch mangelnde Informationen haben immer noch viele Männer Angst, dass sich eine Vasektomie negativ auf ihr Sexualleben auswirken könnte. Mit dieser Studie sollten diese Auswirkungen näher untersucht werden, um Männern und auch ihren Partnerinnen die Angst vor möglichen negativen Konsequenzen zu nehmen.
Hierfür wurden 294 vasektomierten Männern und ihren Partnerinnen drei Fragebögen zugeschickt. 95 Männer beantwortete den allgemeinen Fragebogen, 90 den IIEF und 74 Frauen den FSFI Fragebogen. Die Ergebnisse wurden mit Kontrollgruppen aus der Literatur verglichen.
Im IIEF-Fragebogen erreichten die vasektomierten Männer in allen fünf Domänen signifikant höhere Scores als das Vergleichskollektiv mit einer erektilen Dysfunktion aus der Literatur. In vier der fünf Domänen erreichten sie signifikant höhere Scores als die gesunde Kontrollgruppe aus der Literatur. Nur in der Domäne „generelle Zufriedenheit“ gab es keinen signifikanten Unterschied.
Die Partnerinnen der vasektomierten Männer erreichten in allen 19 Fragen des FSFI-Fragebogens sowie in allen sechs Domänen signifikant höhere Scores als Patientinnen mit einer sexuellen Dysfunktion aus der Literatur. In allen 19 Fragen und fünf der sechs Domänen gab es keinen signifikanten Unterschied zu der gesunden Kontrollgruppe aus der Literatur. Lediglich in der Domäne „Erregung“ hatten die Partnerinnen vasektomierter Männer signifikant bessere Ergebnisse.
Die Vasektomie hat keine negativen Auswirkungen auf das Sexualleben des Paares. Die Zufriedenheit der Partnerinnen wird nicht negativ beeinflusst. Die vasektomierten Männer sind mit ihrem Sexualleben sogar zufriedener und erzielen signifikant bessere Werte im IIEF-Fragebogen als eine nicht-vasektomierte Kontrollgruppe.
Background: Prostate cancer is the most common cancer in men in the UK. NICE guidelines on recognition and referral of suspected cancer, recommend performing digital rectal examination (DRE) on patients with urinary symptoms and urgently referring if the prostate feels malignant. However, this is based on the results of one case control study, so it is not known if DRE performed in primary care is an accurate method of detecting prostate cancer.
Methods: The aim of this review is to ascertain the sensitivity, specificity, positive and negative predictive value of DRE for the detection of prostate cancer in symptomatic patients in primary care.
CENTRAL, MEDLINE, EMBASE and CINAHL databases were searched in august 2015 for studies in which a DRE was performed in primary care on symptomatic patients and compared against a reference diagnostic procedure.
Results: Four studies were included with a total of 3225 patients. The sensitivity and specificity for DRE as a predictor of prostate cancer in symptomatic patients was 28.6 and 90.7%, respectively. The positive and negative predictive values were 42.3 and 84.2%, respectively.
Conclusion: This review found that DRE performed in general practice is accurate, and supports the UK NICE guidelines that patients with a malignant prostate on examination are referred urgently for suspected prostate cancer. Abnormal DRE carried a 42.3% chance of malignancy, above the 3% risk threshold which NICE guidance suggests warrants an urgent referral. However this review questions the benefit of performing a DRE in primary care in the first instance, suggesting that a patient’s risk of prostate cancer based on symptoms alone would warrant urgent referral even if the DRE feels normal.
Lysophosphatidic acid (LPA) is a synaptic phospholipid, which regulates cortical excitation/inhibition (E/I) balance and controls sensory information processing in mice and man. Altered synaptic LPA signaling was shown to be associated with psychiatric disorders. Here, we show that the LPA-synthesizing enzyme autotaxin (ATX) is expressed in the astrocytic compartment of excitatory synapses and modulates glutamatergic transmission. In astrocytes, ATX is sorted toward fine astrocytic processes and transported to excitatory but not inhibitory synapses. This ATX sorting, as well as the enzymatic activity of astrocyte-derived ATX are dynamically regulated by neuronal activity via astrocytic glutamate receptors. Pharmacological and genetic ATX inhibition both rescued schizophrenia-related hyperexcitability syndromes caused by altered bioactive lipid signaling in two genetic mouse models for psychiatric disorders. Interestingly, ATX inhibition did not affect naive animals. However, as our data suggested that pharmacological ATX inhibition is a general method to reverse cortical excitability, we applied ATX inhibition in a ketamine model of schizophrenia and rescued thereby the electrophysiological and behavioral schizophrenia-like phenotype. Our data show that astrocytic ATX is a novel modulator of glutamatergic transmission and that targeting ATX might be a versatile strategy for a novel drug therapy to treat cortical hyperexcitability in psychiatric disorders.
Background: The use of cell salvage and autologous blood transfusion has become an important method of blood conservation. So far, there are no clinical data about the performance of the continuous autotransfusion device CATSmart.
Methods: In total, 74 patients undergoing either cardiac or orthopedic surgery were included in this prospective, bicenter and observational technical evaluation to validate red cell separation process and washout quality of CATSmart. The target of red cell separation process was defined as a hematocrit value in the packed red cell unit of 55–75% and of washout quality of 80–100% removal ratio.
Results: Hematocrit values measured by CATSmart and laboratory analysis were 78.5% [71.3%; 84.0%] and 73.7% [67.5%; 75.5%], respectively. Removal ratios for platelets 94.7% [88.2%; 96.7%], free hemoglobin 89.3% [85.2%; 94.9%], albumin 97.9% [96.6%; 98.5%], heparin 99.9% [99.9%; 100.0%], and potassium 92.5% [90.8%; 95.0%] were within the target range while removal of white blood cells was slightly worse 72.4% [57.9%; 87.3%].
Conclusion: The new autotransfusion device enables sufficient red cell separation and washout quality.
Objective: Imaging studies in diffuse low-grade gliomas (DLGG) vary across centers. In order to establish a minimal core of imaging necessary for further investigations and clinical trials in the field of DLGG, we aimed to establish the status quo within specialized European centers.
Methods: An online survey composed of 46 items was sent out to members of the European Low-Grade Glioma Network, the European Association of Neurosurgical Societies, the German Society of Neurosurgery and the Austrian Society of Neurosurgery.
Results: A total of 128 fully completed surveys were received and analyzed. Most centers (n = 96, 75%) were academic and half of the centers (n = 64, 50%) adhered to a dedicated treatment program for DLGG. There were national differences regarding the sequences enclosed in MRI imaging and use of PET, however most included T1 (without and with contrast, 100%), T2 (100%) and TIRM or FLAIR (20, 98%). DWI is performed by 80% of centers and 61% of centers regularly performed PWI.
Conclusion: A minimal core of imaging composed of T1 (w/wo contrast), T2, TIRM/FLAIR, PWI and DWI could be identified. All morphologic images should be obtained in a slice thickness of ≤ 3 mm. No common standard could be obtained regarding advanced MRI protocols and PET.
Importance of the study: We believe that our study makes a significant contribution to the literature because we were able to determine similarities in numerous aspects of LGG imaging. Using the proposed "minimal core of imaging" in clinical routine will facilitate future cooperative studies.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Medikamentenadhärenz an die Therapie mit oralen Antikoagulanzien (OAT) in der Schlaganfall-Sekundärprophylaxe und leitet auf Basis einer prospektiven Untersuchung Rückschlüsse über das Einnahmeverhalten unter verschiedenen Behandlungsformen ab.
Orale Antikoagulanzien werden erfolgreich zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern eingesetzt. Über Jahrzehnte waren Vitamin K-Antagonisten (VKA) die einzige Therapieoption, in der Praxis jedoch mit Schwierigkeiten verbunden, wie etwa Medikamenten- und Nahrungsmittelinteraktionen sowie häufige Gerinnungskontrollen. Als ab dem Jahr 2011 die ersten nicht-Vitamin K oralen Antikoagulanzien (NOAK) zugelassen wurden (zunächst Rivaroxaban und Dabigatran), lag ein besonderes Augenmerk auf der Frage, ob die fehlenden Gerinnungskontrollen und dadurch selteneren Arztkontakte unter Einnahme von NOAK einen negativen Einfluss auf die Adhärenz ausüben könnte.
In der vorliegenden Studie wurden prospektiv Daten zur Adhärenz und Persistenz in Bezug auf die Therapie mit OAT zu Zwecken der Schlaganfall-Sekundärprophylaxe gesammelt. Hierbei stand die Selbsteinschätzung der Patienten anhand der 8-Punkte-Morisky Medication Adherence Scale (MMAS-8) im Vordergrund. Die Daten der Untersuchung wurden an drei großen akademischen Schlaganfallzentren der Universitätskliniken Frankfurt, Würzburg und Marburg (Klinikum Fulda) erhoben. Während des Zeitraums Oktober 2011 bis September 2012 wurden alle 596 Patienten mit der Entlassungsdiagnose eines ischämischen Schlaganfalls oder einer transient ischämischen Attacke in Kombination mit Vorhofflimmern in die Studie aufgenommen. Dabei bildeten diejenigen 324 Patienten, die nach Entlassung eine orale Antikoagulation (VKA, Dabigatran oder Rivaroxaban) erhielten, die Untersuchungskohorte dieser Arbeit. Ein Jahr nach Entlassung wurden in einem Follow-up (1) die Adhärenz bzw. Persistenz in Bezug auf die verschriebene Medikation, (2) etwaige Therapiewechsel und deren Gründe, sowie (3) patientenseitige Einflussfaktoren erfragt.
Insgesamt konnte eine sterblichkeitskorrigierte Antwortrate von 73,3% (209 Patienten) erzielt werden. Von diesen Patienten erhielten 92,8% weiterhin eine Art der oralen Antikoagulation. Auch innerhalb der spezifischen ursprünglich verschriebenen OAT konnte eine gute Persistenz festgestellt werden (VKA 80,9%; NOAK 74,8%; P=0,243), wobei Dabigatran tendenziell, aber nicht-signifikant, am schwächsten abschnitt. Sofern Wechsel zwischen verschiedenen Formen der OAT erfolgten, wurden diese zumeist mit Nachteilen der jeweiligen Wirkstoffeigenschaften, wie z.B. gastrointestinale Nebenwirkungen, eine Verschlechterung der Nierenfunktion, sowie die vereinfachte Einnahme anderer Antikoagulanzien mit nur einer täglichen Dosis, begründet.
Zusätzlich stellte sich im Rahmen einer multivariaten Analyse insbesondere der Grad der Behinderung (Modifizierte Rankin Skala, mRS) zum Zeitpunkt des Follow-ups als signifikanter Einflussfaktor auf die Adhärenz heraus. Die Wahl der OAT hatte hingegen keinen relevanten Einfluss.
Zusammenfassend wurde in der Studie eine sehr gute Einnahmetreue von über 90% beobachtet, sofern man konventionelle und neue Antikoagulanzien in Summe zählt. Zudem wurde gezeigt, dass die Wahl der spezifischen OAT keinen signifikant positiven oder negativen Einfluss auf die Adhärenz nach sich zieht. Dieses Ergebnis widerspricht der Befürchtung einer generell niedrigeren Adhärenz an NOAK. Vielmehr könnte eine Erweiterung der Therapieoptionen durch die neuen oralen Antikoagulanzien es erlauben, besser auf spezielle Patientenbedürfnisse wie beispielsweise Medikamentenverträglichkeit oder Komorbiditäten einzugehen, und in Folge die Einnahmetreue zu Zwecken der Schlaganfall-Sekundärprophylaxe zu verbessern.
Zwangsmaßnahmen stellen in der psychiatrischen Versorgung ein umstrittenes Thema dar. Obwohl soweit wie möglich eine zwangsfreie Psychiatrie angestrebt wird, können psychiatrische Erkrankungen in einzelnen Fällen die Selbstbestimmungsfähigkeit der Patienten einschränken und Zwangsmaßnahmen notwendig machen. Diese können eine erhebliche Belastung für die betroffenen Patienten darstellen und bringen das medizinische Personal unter Umständen in ein ethisches Dilemma zwischen Fürsorgepflicht für erkrankte Patienten und deren Autonomiewahrung. Da sowohl national als auch international noch kein einheitlicher Konsens bezüglich möglicher Prädiktoren einer Zwangseinweisung und deren Auswirkung auf den Therapieverlauf erreicht wurde, besteht dazu noch weiterer Forschungsbedarf.
Um diese Lücke zu verkleinern, wurde eine aktuelle, retrospektive Studie auf der Grundlage der besonderen rechtlichen Situation in Hessen bezüglich des Hessischen Freiheitsentzugsgesetzes (HFEG) durchgeführt. Hierfür wurden die Patientenakten aller volljährigen Patienten, die freiwillig oder unfreiwillig (nach §10 HFEG, §1906 BGB und §1 HFEG) auf eine der drei geschützten Stationen der Psychiatrie des Universitätsklinikums Frankfurt am Main während der Quartale I/2015 und II/2015 aufgenommen wurden, ausgewertet. Dabei wurden die Unterschiede der freiwillig und der unfreiwillig aufgenommenen Patienten in soziodemographischen Prädiktoren und die Auswirkung des Aufnahmemodus auf den Therapieverlauf durch Signifikanzprüfungen und dem Verfahren der logistischen Regression betrachtet. Analysiert wurden 543 Patienten, von denen ca. 70% freiwillig und 30% unfreiwillig aufgenommen wurden.
Es konnten vier mögliche Prädiktoren einer unfreiwilligen Aufnahme identifiziert werden: Initiierung der Aufnahme, Aufnahmezeitpunkt, Hauptdiagnose und somatische Nebendiagnosen. Eine unfreiwillige Aufnahme wurde eher durch Passanten, den Betreuer/die Einrichtung oder Nachbarn/Freunde initiiert, während freiwillige Aufnahmen eher durch die Familie oder Eigeninitiative motiviert waren. Die Betrachtung der Initiierung einer Aufnahme erfolgte in der Literatur bisher selten. Übereinstimmend mit anderen Studien wurden zwangseingewiesene Patienten eher wochentags außerhalb der Kernarbeitszeiten oder am Wochenende/Feiertag aufgenommen, während freiwillige Aufnahmen vermehrt in der Kernarbeitszeit stattfanden. Die Diagnosen F0 und F4 erwiesen sich in der Regressionsanalyse als Risikofaktoren für eine Zwangseinweisung, wodurch der in der Literatur bestehende Kenntnisstand eines Zusammenhangs zwischen der Diagnose und dem Aufnahmemodus bestätigt wurde. Unfreiwillig aufgenommene Patienten wiesen zudem signifikant weniger somatische Nebendiagnosen auf. Der Einfluss der Nebendiagnosen ist in der Literatur noch nicht ausreichend untersucht, auch wenn die Ergebnisse der vorhandenen Studien größtenteils mit der vorliegenden Studie übereinstimmen.
Hinsichtlich des Therapieverlaufs unterschieden sich die beiden Gruppen in den Variablen Aufenthaltsdauer, Unterbringung im Verlauf, Zwangsfixierung, Zwangsmedikation, medikamentöse Einstellung, Antidepressiva und andere Medikamente. Zwangseingewiesene Patienten zeigten eine kürzere Aufenthaltsdauer, was möglicherweise der besonderen rechtlichen Situation in Hessen geschuldet ist. Sie wurden zudem häufiger im Verlauf des Aufenthalts untergebracht, waren öfter von Zwangsmaßnahmen wie Fixierungen oder Zwangsmedikationen betroffen und erhielten generell weniger Medikamente. Möglicherweise wurde dies durch eine fehlende Behandlungsmotivation oder eine kürzere Aufenthaltsdauer bedingt. In zusätzlichen Analysen zeigte sich, dass sich einfach und mehrfach aufgenommene Patienten in Baseline-Parametern nicht signifikant unterschieden.
Auch wenn Limitierungen wie das Vorliegen einer unizentrischen Studie oder einem Auswertungszeitraum von einem halben Jahr vorliegen, geben die in dieser Studie gefundenen Zusammenhänge wichtige Hinweise, um das Zustandekommen und die Auswirkungen von Zwangseinweisungen besser zu verstehen. Mit dieser Studie als Vergleichsgrundlage kann in Zukunft eine erstmalige Evaluierung der PsychKHG-Einführung in Hessen durchgeführt werden.
Obesity is considered as a type of chronic inflammation. It enhances the risk of developing cardiovascular disease, diabetes, and some cancers. The key players in the induction of inflammation in adipose tissue are macrophages. However the mechanism of macrophage activation in obese fat tissue is still not fully understood. Elevated level of saturated fatty acids in adipose tissue promotes inflammation and insulin resistance. Exposure of macrophages to saturated fatty acids stimulates pro-inflammatory c-Jun N-terminal kinase (JNK), nuclear factor kappa B (NF-kB) signaling, and production of pro-inflammatory cytokines, such as IL-6, IL-8, IL-1β, and TNFα. Palmitate is a major saturated free fatty acid released by adipocytes. It activates inflammatory pathways through Toll-like receptors (TLR) 2 and 4, provokes endoplasmic reticulum (ER) stress and increases levels of diacylglycerols (DAGs) and ceramides. Saturated fatty acids also affect cellular oxidative metabolism. Thus, mitochondrial fatty acid oxidation reduces ER-stress and expression of inflammatory cytokines in palmitate-treated macrophages. On the other hand mitochondrial reactive oxygen species (ROS) promote palmitate-mediated pro-inflammatory cytokine production. Recently, mitochondrial functions were linked to their morphology. Mitochondrial fission has been reported in β-cells and myocytes in response to high levels of glucose and free fatty acids, and was associated with disruption of mitochondrial functions, increased ROS level, and cell death. The aim of this study was to investigate the role of mitochondrial fragmentation in palmitate-induced inflammation in human macrophages. In our settings fatty acids, independently of their saturation, affected mitochondrial morphology. Mixtures of long chain saturated and unsaturated fatty acids as well as triglyceride-rich lipoprotein lipolysis products promoted mitochondrial fission. Mitochondrial fragmentation in palmitate-treated macrophages revealed a time- and concentration-dependent character, and was reversible upon palmitate removal. This observation, together with unaltered levels of mitochondrial protein and DNA content, and intact mitochondrial respiration, suggested that mitochondria were not damaged and were functionally active. Mechanistically, palmitate-induced mitochondrial fragmentation was not regulated by ER stress or loss of mitochondrial membrane potential. However, inhibition of palmitate incorporation into mitochondrial membrane phospholipids decreased mitochondrial fragmentation. Other approach to prevent mitochondrial fission was the inhibition of dynamin-related protein 1 (DRP1) activity, which drives mitochondrial fission by forming ring- like structures around mitochondria and constricting mitochondrial membranes. Palmitate altered mitochondrial membrane lipid composition and promoted DRP1-oligomerization. The inhibition of palmitate-induced mitochondrial fragmentation enhanced mitochondrial ROS production, c-Jun phosphorylation, and upregulated expression of pro-inflammatory cytokines. Taken together, these results suggest that mitochondrial fragmentation is a protective mechanism attenuating palmitate-induced inflammatory responses. Future experiments will be required to investigate the role of mitochondrial fragmentation in obesity-associated diseases in vivo.
HIV ist heutzutage eine gut behandelbare, chronische Erkrankung. Insbesondere bei chronischen Erkrankungen ist es entscheidend, auch die psychischen und physischen Auswirkungen auf die Lebenssituation zu untersuchen und dabei auch geschlechtsspezifische Aspekte in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von PLWH mit einzuschließen.
Ziel dieser monozentrischen Beobachtungsstudie ist es, die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Patientinnen und Patienten des HIVCENTERs Frankfurt darzustellen und diesbezügliche Einflussfaktoren zu identifizieren. Im Zuge dessen wurden zusätzlich geschlechtsspezifische Unterschiede ausgewertet. Der Mental Component Score stellte die primäre Zielgröße der Studie dar, der Physical Component Score die sekundäre.
Zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde der SF-12v2 Fragebogen verwendet, der insgesamt zwölf Fragen beinhaltet. Inhaltlich gliedert sich der Bogen in acht Skalen und zwölf Items, die den Mental- und Physical Component Score bilden. Zur näheren Erfassung der aktuellen Lebenssituation der Patientinnen und Patientinnen des HIVCENTERs Frankfurt, wurde ein eigens für die Studie entwickelter Fragebogen verwendet. Dieser erfasste mit 19 Fragen unter anderem soziodemographische Daten, sowie Parameter zu Religiosität oder Sexualität. Retrospektive Daten aus der Epidem-Datenbank des HIVCENTERs und aus den Patientinnen- und Patientenakten wurden ebenfalls in die Auswertung einbezogen.
Die statistische Auswertung beinhaltete neben deskriptiven Methoden, einfache Varianzanalysen für geschlechtsunabhängige Zusammenhänge und Varianzanalysen mit Interaktion für das Geschlecht zur Ermittlung von geschlechtsspezifischen Einflussgrößen. Des Weiteren wurden Spearmankorrelationen berechnet und zur Identifikation von potenziellen Prädiktoren Regressionen mit Rückwärtsausschluss durchgeführt. Für beide Zielgrößen wurde identisch verfahren. Alle statistischen Tests waren zweiseitig und nutzen ein Signifikanzniveau von alpha=5%.
Im Zeitraum von September 2016 bis Mai 2017 wurden insgesamt 275 Patientinnen und Patienten in die Studie eingeschlossen, darunter 123 Frauen, 150 Männer und 2 transgender Personen. Letztere wurden aufgrund der geringen Fallzahl nicht über die deskriptive Statistik hinaus in den Berechnungen berücksichtigt. Das durchschnittliche Alter in der Studienpopulation betrug 46 Jahre. Frauen hatten ein Durchschnittsalter von 44, Männer von 48 Jahren. 97% der Patientinnen und Patienten waren zum Erhebungszeitpunkt unter antiretroviraler Therapie. Im Durchschnitt erzielten die Teilnehmerinnen und Teilnehmer im Vergleich mit der Referenzpopulation einen unterdurchschnittlichen Mental Component Score von 46. Die Frauen der Studie erzielten einen signifikant schlechteren MCS als die Männer (45 vs. 48; p=0,02). Im Kontext mit den übrigen Prädiktoren des Regressionsmodells erreichten Frauen einen um durchschnittlich 13 Punkte schlechteren MCS als Männer (B=-13; p=<0,001). Als geschlechtsunabhängige negative Prädiktoren auf den MCS stellten sich unter anderem regelmäßiger Alkohol- und Drogenkonsum heraus, sowie das Unterlassen von regelmäßigem Sport oder eine negative Zukunftsaussicht. Als geschlechtsabhängiger negativer Prädiktor erwies sich bei den Frauen eine afrikanische versus westeuropäische Herkunft (B=-5; p=0,028). Arbeitslosigkeit stellte sich bei Männern als geschlechtsabhängiger negativer Prädiktor heraus (B=-5; p=0,033).
Vorliegende Dissertation macht deutlich, dass PLWH auch heute noch eine unterdurchschnittliche gesundheitsbezogene Lebensqualität aufweisen und darüber hinaus deutliche geschlechtsabhängige Unterschiede existieren. HIV-positive Frauen erreichten in dieser Studie signifikant schlechtere Werte für den Mental Component Score als Männer und waren hinsichtlich negativer Einflussgrößen überrepräsentiert. Anhand der hier verwendeten Fragebögen wird es behandelnden Ärztinnen und Ärzten innerhalb der Routinesprechstunde ermöglicht, ein regelmäßiges Monitoring der HRQoL durchzuführen und auch ihren Verlauf zu beurteilen. Zudem wäre ein Screening nach den in dieser Arbeit ermittelten negativen Prädiktoren der HRQoL möglich, wodurch entsprechenden Patientinnen und Patienten ein zielgruppenspezifisches Angebot erhalten könnten.
The goal of this special issue is to address research concerning risks and problems related to the diagnosis and therapy of adenomyosis and myomata. During the last years, there have been several controversies in the scientific community regarding these topics. The original papers gathered in this special issue highlight and inform the readers about the innovations made in this field. ...
Aims. To investigate the correlation between the apparent diffusion coefficient (ADC) value and cervical intervertebral disc degeneration in adult symptomatic patients.
Methods. A total of 52 symptomatic and 40 healthy volunteers were included. DWI and routine MRI examinations were performed to their cervical spines. The cervical discs (from C2-C3 to C6-C7) were graded according to the Pfirrmann grading system, and ADC values of the nucleus pulposus (NP) were measured. Differences of the ADC values between different genders and anatomic levels were analyzed; the correlation between the ADC value and the Pfirrmann grade was investigated. The cut-off ADC values of each Pfirrmann grade were calculated.
Results. The mean ADC value of the NP decreased with increasing Pfirrmann grade (I–V) upon both patients and asymptotic volunteers. The ADC value decreased descendingly from C2-C3 to C5-C6 (P<0.05) and then increased at C6-C7 (P<0.05). Additionally, the comparison of the ADC values between different genders achieved statistical significance at each anatomical level (P<0.05), except at C6-C7 (P<0.05). Significant negative correlations between the ADC value and either age or Pfirrmann grade were observed.
Conclusions. Our preliminary findings suggest that the ADC value obtained by DWI can provide a reliable indicator to evaluate the cervical disc degeneration.
Background and Aim. Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is one of the most common complications of liver cirrhosis. Antibiotics are the main treatment regimen of SBP. Traditional Chinese medicine Xuebijing injection has been used in such patients. Our study aimed to overview the efficacy of Xuebijing injection combined with antibiotics for the treatment of SBP.
Method. We searched the PubMed, Embase, China National Knowledge Infrastructure, VIP, and Wanfang databases. The search items included "Xuebijing", "peritonitis", "liver cirrhosis", and "random" to identify all relevant randomized controlled trials (RCTs). The Cochrane risk of bias tool was used to assess the study quality. The odd ratios (ORs) with 95% confidence intervals (CIs) were calculated by using a random-effect model. Heterogeneity was also calculated.
Results. A total of 9 RCTs were included. The study quality was unsatisfied. The overall (OR = 2.95, 95% CI = 1.97–4.42, p<0.00001) and complete (OR = 2.18, 95% CI = 1.57–3.04, p<0.00001) responses were significantly higher in the Xuebijing injection combined with antibiotics group than the antibiotics alone group. The incidence of cirrhosis related complications, including hepatic encephalopathy and hepatorenal syndrome, was lower in the Xuebijing injection combined with antibiotics group than the antibiotics alone group. No significant heterogeneity was observed among studies.
Conclusion. Additional use of Xuebijing injection may improve the efficacy of antibiotics for the treatment of SBP in liver cirrhosis. However, due to a low level of current evidence, we did not establish any recommendation regarding the use of Xuebijing injection for the treatment of SBP.
Background. The purpose of this systematic review was to accurately assess the procedural success of ridge preservation technique through the application of strict inclusion and exclusion criteria.
Data Sources. A methodical search of PubMed of the US National Library of Medicine and the Cochrane Central Register of Controlled Trials was conducted for applicable articles. Only randomized controlled trials comparing ridge preservation treatment with a nongrafting control, ten-subject minimum sample size, and three or more months of follow-up were included in our study.
Types of Studies Reviewed. In a screening between January 1980 and September 2017, articles meeting predetermined criteria were further examined in a qualitative data analysis. A thorough search of the databases provided 1876 articles. Of these records, 174 were assessed for eligibility through the systematic employment of inclusion and exclusion criteria.
Results. Two records were appropriate for further data analysis. One study used a mixture of a deproteinized cancellous bovine bone and porcine collagen fibers in a block form (DBB/CF), while the other study used leukocyte-platelet-rich fibrin (L-PRF). The use of DBB/CF reduced the magnitude of vertical bone resorption, yet the study showed high risk of bias. The use of L-PRF reduced the magnitude of both the horizontal and vertical crestal bone resorption; however, the low sample size created wide standard deviations between the test and control groups. Inherent weaknesses were present in both studies. Through methodical analysis of both records, the dissimilarities prevented the conduction of a meta-analysis.
Implications of Key Findings. Within the limitations of this systematic review, L-PRF reduced the magnitude of vertical and horizontal bone resorption, which places L-PRF as a potential material of choice for ridge preservation procedures. Conclusions. Within the limitations and weaknesses of both studies, the use of DBB/CF prevented the vertical crestal bone resorption while the L-PRF prevented both the horizontal and vertical crestal bone resorption. More randomized controlled clinical trials are needed to eliminate all the confounding factors, which bias the outcome of ridge preservation techniques.
The hippocampal dentate gyrus plays a role in spatial learning and memory and is thought to encode differences between similar environments. The integrity of excitatory and inhibitory transmission and a fine balance between them is essential for efficient processing of information. Therefore, identification and functional characterization of crucial molecular players at excitatory and inhibitory inputs is critical for understanding the dentate gyrus function. In this minireview, we discuss recent studies unraveling molecular mechanisms of excitatory/inhibitory synaptic transmission, long-term synaptic plasticity, and dentate granule cell excitability in the hippocampus of live animals. We focus on the role of three major postsynaptic proteins localized at excitatory (neuroligin-1) and inhibitory synapses (neuroligin-2 and collybistin). In vivo recordings of field potentials have the advantage of characterizing the effects of the loss of these proteins on the input-output function of granule cells embedded in a network with intact connectivity. The lack of neuroligin-1 leads to deficient synaptic plasticity and reduced excitation but normal granule cell output, suggesting unaltered excitation-inhibition ratio. In contrast, the lack of neuroligin-2 and collybistin reduces inhibition resulting in a shift towards excitation of the dentate circuitry.
Patients with inflammatory conditions such as inflammatory bowel disease (IBD), chronic heart failure (CHF), and chronic kidney disease (CKD) have high rates of iron deficiency with adverse clinical consequences. Under normal circumstances, serum ferritin levels are a sensitive marker for iron status but ferritin is an acute-phase reactant that becomes elevated in response to inflammation, complicating the diagnosis. Proinflammatory cytokines also trigger an increase in hepcidin, which restricts uptake of dietary iron and promotes sequestration of iron by ferritin within storage sites. Patients with inflammatory conditions may thus have restricted availability of iron for erythropoiesis and other cell functions due to increased hepcidin expression, despite normal or high levels of serum ferritin. The standard threshold for iron deficiency (<30 μg/L) therefore does not apply and transferrin saturation (TSAT), a marker of iron availability, should also be assessed. A serum ferritin threshold of <100 μg/L or TSAT < 20% can be considered diagnostic for iron deficiency in CHF, CKD, and IBD. If serum ferritin is 100–300 μg/L, TSAT < 20% is required to confirm iron deficiency. Routine surveillance of serum ferritin and TSAT in these at-risk groups is advisable so that iron deficiency can be detected and managed.
Nachdem die Sicherheit der Blutprodukte in den letzten Jahrzehnten vor allem bei transfusionsmedizinisch relevanten Viren wie HIV-1, HCV und HBV wesentlich durch die Einführung von molekularen Nachweismethoden auf Restrisiken unter 1 zu 1 Million reduziert werden konnte, liegt der aktuelle Fokus der Transfusionsmedizin auf der Vermeidung von bakteriellen Übertragungen. Dabei stehen vor allem die Thrombozytenkonzentrate im Vordergrund, da diese bei Raumtemperatur gelagert werden und somit für viele Bakterien ideale Wachstumsbedingungen darstellen. Die vorliegende Arbeit hat dabei in vier aufeinander aufbauenden Phasen systematisch die klinische Effizienz eines photochemischen Pathogeninaktivierungsverfahrens untersucht.
Phase 1: Darstellung des Wachstumsverhaltens von 8 transfusionsmedizinisch relevanten Keimen mittels der Spiking-Versuche in Thrombozytenkonzentraten. Für die nachfolgenden Phasen sind nur die Bakterienstämme ausgewählt worden, die nachweislich zu einer Vermehrung in Thrombozytenkonzentraten geeignet sind.
Phase 2: In den Experimenten mit Vollblutkonzentraten zeigt sich bei der Spikingkonzentration von 100 CFU/Beutel für alle ausgewählten Keime eine 100%ige Inaktivierungseffizienz. Bei der Anfangskonzentration von 1000 CFU/Beutel ergibt sich für den Keim Klebsiella pneumoniae (PEI-B-08-09) eine Inaktivierungseffizienz von 75% und für den Keim Bacillus cereus eine Inaktivierungseffizienz von 50%. Alle anderen Keime haben in den Experimenten mit der höheren Spikingkonzentration eine Inaktivierungseffizienz von 100%.
Phase 3: Für den Keim Klebsiella pneumoniae (PEI-B-08-09) zeigt sich in den Experimenten mit Pool-TKs schon bei der niedrigen Anfangskonzentration eine Inaktivierungseffizienz von 75%. Bei der Spikingkonzentration von 1000 CFU/Beutel ergibt sich erneut für die Keime Klebsiella pneumoniae und Bacillus cereus eine Inaktivierungseffizienz von 50%. Alle anderen Keime weisen sowohl bei der niedrigen als auch bei der hohen Bakterienkonzentration eine 100%ige Pathogeninaktivierungseffizienz auf.
Phase 4: In den Experimenten mit Apherese-TKs zeigt sich für alle untersuchten Keime sowohl bei der niedrigen als auch bei der hohen Spikingkonzentration eine 100%ige Inaktivierungseffizienz.
Aus diesen Experimenten geht hervor, dass man mittels photochemischen Pathogeninaktivierungsverfahrens keine 100%ige Inaktivierungseffizienz erreichen kann. Vielmehr ist die Inaktivierungseffizienz zum einen von der bakteriellen Ausgangskonzentration, zum anderen aber auch vom Zeitpunkt der Anwendung des Verfahrens abhängig. Somit sollte der Begriff „ Pathogeninaktivierungsverfahren“ besser durch den Begriff des Pathogenreduktionsverfahrens ersetzt werden. Ferner wird anhand der Ergebnisse deutlich, dass die Anwendung von Pathogenreduktionsverfahren möglichst schnell nach der Spende erfolgen sollte. In diesem Zusammenhang haben Apherese-Thrombozytenkonzentrate gegenüber Pool-Thrombozytenkonzentraten einen Sicherheitsvorteil.
Our understanding of human biology and disease is based on the last millennia’s gain of knowledge, which has been exponentially accelerated since the invention of optical and "biochemical" microscopes like transcriptomics and other omics technologies.
In order to broaden our knowledge of an important human transcription factor, T-Cell Acute Lymphocytic Leukemia 1 (TAL1), some of these technologies were used.
TAL1’s gene or promoter structure is altered in about 20-30% of T-ALL. In addition, there is an increase in TAL1 expression in ca. 60% of pediatric and about 45% of adult T-ALL. Physiologically, TAL1 is an indispensable factor in hematopoiesis: in the murine knockout model, blood cells vanish in the early embryonic period. In addition, the TF is also relevant in adult erythropoiesis.
Accordingly, the identification of novel TAL1 target genes was significant both for clinical reasons and in order to understand the hematopoietic functions.
We performend a combined RNA- and ChIPseq approach. After a lentiviral mediated knockdown in K562 cells RNAseq was performed using the Illumina high-throughput method. Overall, the RNAseq yielded one billion good quality sequencing fragments. They made identification of up- and downregulated transcripts as well as associated biological processes, cellular components, molecular function and dominant KEGG signaling pathways possible. Furthermore, more than 2-fold altered coding transcripts and lncRNA were analyzed for relevant TAL1-binding in the transcription start area. There were 3205 significantly altered coding transcripts and 5136 significantly altered lncRNA. By integrating an Encode TAL1-ChIPseq in K562 cells (using a cutoff fold change of 2x) a relevant TAL1 binding could be detected with 71 coding and 416 lncRNA genes.
The combination of RNA- and ChIPseq yields a wealth of relevant results. Accordingly, TAL1 has complex pro- and anti-malignant effects in all areas of oncogenesis like described by Hanahan and Weinberg. Various interactions with target genes and signaling cascades in inter alia proliferation (e.g. HEMGN, MYC, AHI1, YPEL3, BTG2), angiogenesis (e.g. EGFL7, LTBP3), apoptosis (e.g. BCL3, BCL2A1, BMF), immune evasion (e.g. CMTM6) and inflammation (e.g. IL23 and PTGS1) have been revealed, thus complementing the knowledge about pro- and anti-oncogenic effects of TAL1. In addition, it was possible to identify target genes relevant for erythropoiesis and possible osteogenesis. Concerning lncRNA, interesting potential effectors have been identified. However, they still need to be functionally characterized. Relating the results to Virchow’s first description of leukemia as "white blood" the role of TAL1 in leukemia’s genesis but also in erythropoiesis has been confirmed and extended, thus contributing to explain Virchow’s observation: "...therefore, when I speak of white blood, I mean in fact a blood in which the proportion between the red and colorless (in white) blood corpuscles is reversed ...” (Virchow R. Weisses Blut. Frorieps Notizen 1845;36:151-156).
Background: Peritoneal metastasis is a common and dismal evolution of several gastrointestinal (GI) tumors, including gastric, colorectal, hepatobiliary, pancreatic, and other cancers. The therapy of peritoneal metastasis is largely palliative; with the aim of prolonging life and preserving its quality. In the meantime, a significant pharmacological advantage of intraperitoneal chemotherapy was documented in the preclinical model, and numerous clinical studies have delivered promising clinical results.
Methods: This is a prospective, open, randomized multicenter phase III clinical study with two arms that aims to evaluate the effects of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) combined with systemic chemotherapy vs. intravenous systemic chemotherapy alone on patients with metastatic upper GI tumors with a peritoneal seeding. Upper GI-adenocarcinomas originated from biliary tract, pancreas and stomach, or esophago- gastric junction are eligible. Patients in the study are treated with standard of care systemic palliative chemotherapy (mFOLFOX6) vs. PIPAC with intravenous (i.v.) chemotherapy (mFOLFOX6). Patients in first line with first diagnosed peritoneal seeding are eligible. Primary outcome is progression free survival (PFS).
Conclusions: PIPAC-procedure is explicit a palliative method but it delivers cytotoxic therapy like in hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC)-procedure directly to the tumor in a minimally invasive technique, without the need for consideration of the peritoneal-plasma barrier. The technique of PIPAC is minimally invasive and very gentle and the complete procedure takes only round about 45 min and, therefore, optimal in a clearly palliative situation where cure is not the goal. It is also ideal for using this approach in a first line situation, where deepest response should be achieved. The symbiosis of systemic therapy and potentially effective surgery has to be well-planned without deterioration of the patient due to aggressive way of surgery like in cytoreductive surgery (CRS)+HIPEC.
Trial registration: EudraCT: 2018-001035-40.
Background: Patient Blood Management (PBM) is a systematic quality improving clinical model to reduce anemia and avoid transfusions in all kinds of clinical settings. Here, we investigated the potential of PBM in oncologic surgery and hypothesized that PBM improves 2-year overall survival (OS).
Methods: Retrospective analysis of patients 2 years before and after PBM implementation. The primary endpoint was OS at 2 years after surgery. We identified a sample size of 824 to detect a 10% improvement in survival in the PBM group.
Results: The analysis comprised of 836 patients that underwent oncologic surgery, 389 before and 447 after PBM, was implemented. Patients in the PBM+ presented significantly more frequent with normal hemoglobin values before surgery than PBM− (56.6 vs. 35.7%; p < 0.001). The number of transfusions was significantly reduced from 5.5 ± 11.1 to 3.0 ± 6.9 units/patient (p < 0.001); moreover, the percentage of patients being transfused during the clinic stay was significantly reduced from 62.4 to 40.9% (p < 0.001). Two-year OS was significantly better in the PBM+ and increased from 67.0 to 80.1% (p = 0.001). A normal hemoglobin value (> 12 g/dl in female and > 13 g/dl in male) before surgery (HR 0.43, 95% CI 0.29–0.65, p < 0.001) was the only independent predictive factor positively affecting survival.
Conclusions: PBM is a quality improvement tool that is associated with better mid-term surgical oncologic outcome. The root cause for improvement is the increase of patients entering surgery with normal hemoglobin values.
Bluttransfusionen ermöglichen es jährlich tausenden von Menschen das Leben zu retten. Allerdings bringt ein unreflektierter Einsatz auch zahlreiche Nachteile mit sich. Patient Blood Management (PBM) beschäftigt sich damit, das optimale Kosten-Nutzen-Verhältnis dieser Maßnahme auszuschöpfen.
Das Programm verfolgt einen multimodalen Ansatz zur Reduktion von Transfusionen. Es zielt darauf ab präoperative Anämie zu erfassen und, wenn möglich, zu therapieren, iatrogenen Blutverlust zu reduzieren und die Anämietoleranz des Körpers maximal auszunutzen. Diese Maßnahmen wurden durch Schulungsprogramme und die Bereitstellung von Informationsmaterial begleitet, um die Sensibilität und das Wissen zu diesem Thema zu vergrößern.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den Einflüssen der Einführung von PBM auf die Mortalität und Morbidität von Malignompatienten in der Viszeralchirurgie. Die retrospektive Analyse war darauf ausgerichtet, einen Unterschied von 10 % im Zweijahresüberleben vor und nach Einführung festzustellen. Hierfür wurden die Daten von 836 Patienten ausgewertet, die sich über einen Zeitraum von vier Jahren einer onkologischen Operation in der Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Frankfurt am Main unterzogen haben. Davon befanden sich 389 vor und 447 nach der Einführung des Projekts in Behandlung.
Das Ziel der Untersuchung bestand darin, die Sicherheit und den Nutzen von PBM in dieser speziellen Patientengruppe näher zu untersuchen. Dazu wurden der primäre Endpunkt des Zweijahresüberlebens und die sekundären Endpunkte 30-Tages- und 90-Tagesüberleben, Prozentsatz an Patienten mit Anämie, Anzahl der transfundierten Erythrozytenkonzentrate (EK) sowie das Auftreten von Komplikationen nach der Dindo-Clavien Klassifikation festgelegt.
Die erhobenen Daten zeigen ein um 13,1 % (p = < 0,001) verbessertes Überleben nach zwei Jahren in den Vergleichsgruppen vor und nach Einführung des Patient Blood Managements. Es haben 21,5 % (p = < 0,001) weniger Patienten Erythrozytenkonzentrate erhalten, zudem wurde die Gesamtsumme der transfundierten Konzentrate signifikant (p = < 0,001) reduziert.
Dabei kam es zu keinem vermehrten Auftreten von Komplikationen. Dies spricht dafür, dass die Einführung von PBM zur Verbesserung der Patientensicherheit beigetragen hat. Es hat sich gezeigt, dass Patienten ohne oder mit moderaten postoperativen Komplikationen (Dindo-Claven < IIIb) von den Veränderungen im besonderen Maße profitieren.
Eine flächendeckende Implementierung des Konzepts in den klinischen Alltag ist als sicher und empfehlenswert zu betrachten. Neben den Patienten profitiert auch das ärztliche Personal, denn im Rahmen von strukturierten Fortbildungsveranstaltungen wird tiefergehendes Wissen vermittelt und klare Handlungsempfehlungen gegeben. Dies reduziert Unsicherheiten, erhöht die Sensibilität und verringert auf diesem Weg Fehler im Transfusionsmanagement. Des Weiteren ergeben sich ökonomische Vorteile. Durch Schulungen, Anämiescreening und der Anschaffung neuer blutsparender Systeme entstehen zwar zunächst zusätzliche Kosten, allerdings stehen diese Einsparungen, durch einen geringeren EK-Verbrauch sowie geringeren Ausgaben durch eine Senkung der Morbidität, gegenüber.
Es wäre von Interesse, in zukünftigen Untersuchungen die genauen Ursachen für den beobachteten Effekt im verbesserten Langzeitüberleben zu analysieren. Mit diesem Wissen kann eine optimale Nutzung der Einflussfaktoren gewährleistet werden. Zudem sollte es auf dieser Basis möglich werden, das Patientenkollektiv, das von einer Transfusion profitiert, genauer einzugrenzen.
Bone metabolism appears to influence insulin secretion and sensitivity, and insulin promotes bone formation in animals, but similar evidence in humans is limited. The objectives of this study are to explore if bone turnover markers were associated with insulin secretion and sensitivity and to determine if bone turnover markers predict changes in insulin secretion and sensitivity. The study population encompassed 576 non-diabetic adult men with normal glucose tolerance (NGT; n = 503) or impaired glucose regulation (IGR; n = 73). Baseline markers of bone resorption (CTX) and formation (P1NP) were determined in the fasting state and after a 2-h hyperinsulinaemic, euglycaemic clamp. An intravenous glucose tolerance test (IVGTT) and a 2-h oral glucose tolerance test (OGTT) were performed at baseline, and the OGTT was repeated after 3 years. There were no differences in bone turnover marker levels between NGT and IGR. CTX and P1NP levels decreased by 8.0% (p < 0.001) and 1.9% (p < 0.01) between baseline and steady-state during the clamp. Fasting plasma glucose was inversely associated with CTX and P1NP both before and after adjustment for recruitment centre, age, BMI, smoking and physical activity. However, baseline bone turnover markers were neither associated with insulin sensitivity (assessed using hyperinsulinaemic euglycaemic clamp and OGTT) nor with insulin secretion capacity (based on IVGTT and OGTT) at baseline or at follow-up. Although inverse associations between fasting glucose and markers of bone turnover were identified, this study cannot support an association between insulin secretion and sensitivity in healthy, non-diabetic men.
Background: Ambroxol relieves cough symptoms based on its secretagogue, anti-inflammatory, anti-oxidant, anti-bacterial, anti-viral, immunomodulatory and local anesthetic effects. The present study was designed to explore differential patient profiles and efficacy against acute respiratory symptoms of four formulations registered as over-the-counter medicines.
Methods: Nine hundred sixty-five pharmacy customers purchasing one of four branded ambroxol formulations (extended release capsules, adult syrup, pediatric syrup and soft pastilles) filled a questionnaire including a patient-adapted version of the Bronchitis Severity Scale, several questions on degree of impairment by acute cough, time to onset of symptom relief and duration of treatment. Data on pediatric syrup users were entered by their parents. Based on the exploratory character of the study, no hypothesis-testing statistical analysis was applied.
Results: Users of the pediatric syrup and the pastilles reported somewhat less severe baseline symptoms. The patient-adapted Bronchitis Severity Scale proved feasible as a self-administered tool. Among BSS items, ambroxol formulations improved chest pain while coughing to the largest and sputum to smallest degree (− 75% vs. -40%). Reported efficacy was comparable among formulations with minor differences in favor of the pediatric syrup. Time to onset of symptom relief was less than 60 min in more than 90% of patients and occurred prior to known systemic tmax. Time to onset was the parameter with the greatest differences between formulations, being reported fastest with pastilles and pediatric syrup and, as expected, slowest with extended release capsules. All ambroxol formulations were well tolerated.
Conclusions: We conclude that over-the-counter formulations of ambroxol exhibit comparable user profiles and efficacy. Differences in speed of onset of symptom relief may involve not only those in systemic pharmacokinetics but also local anesthetic effects of immediate release formulations. Differences between pediatric and adult syrup may in part reflect reporting bias.
Objective: Immune cell adaptor protein SKAP1 couples the antigen-receptor (TCR/CD3) with the activation of LFA-1 adhesion in T-cells. Previous work by ourselves and others have shown that SKAP1 can directly bind to other adaptors such as ADAP and RapL. However, it has been unclear whether SKAP1 can form homodimers with itself and the regions within SKAP1 that mediated homodimer formation.
Results: Here, we show that SKAP1 and SKAP2 form homodimers in cells. Homodimer formation of immune adaptor protein SKAP1 (SKAP-55) are mediated by residues A17 to L21 in the SKAP1 N-terminal region. SKAP1 dimer formation was not needed for its binding to RapL. These data indicate that the pathway linking SKAP1 to RapL is not dependent on the homo-dimerization of SKAP1.
The Gleason grading system remains the most powerful prognostic predictor for patients with prostate cancer since the 1960s. Its application requires highly-trained pathologists, is tedious and yet suffers from limited inter-pathologist reproducibility, especially for the intermediate Gleason score 7. Automated annotation procedures constitute a viable solution to remedy these limitations. In this study, we present a deep learning approach for automated Gleason grading of prostate cancer tissue microarrays with Hematoxylin and Eosin (H&E) staining. Our system was trained using detailed Gleason annotations on a discovery cohort of 641 patients and was then evaluated on an independent test cohort of 245 patients annotated by two pathologists. On the test cohort, the inter-annotator agreements between the model and each pathologist, quantified via Cohen’s quadratic kappa statistic, were 0.75 and 0.71 respectively, comparable with the inter-pathologist agreement (kappa = 0.71). Furthermore, the model’s Gleason score assignments achieved pathology expert-level stratification of patients into prognostically distinct groups, on the basis of disease-specific survival data available for the test cohort. Overall, our study shows promising results regarding the applicability of deep learning-based solutions towards more objective and reproducible prostate cancer grading, especially for cases with heterogeneous Gleason patterns.
EGFL7 enhances surface expression of integrin α5β1 to promote angiogenesis in malignant brain tumors
(2018)
Glioblastoma (GBM) is a typically lethal type of brain tumor with a median survival of 15 months postdiagnosis. This negative prognosis prompted the exploration of alternative treatment options. In particular, the reliance of GBM on angiogenesis triggered the development of anti‐VEGF (vascular endothelial growth factor) blocking antibodies such as bevacizumab. Although its application in human GBM only increased progression‐free periods but did not improve overall survival, physicians and researchers still utilize this treatment option due to the lack of adequate alternatives. In an attempt to improve the efficacy of anti‐VEGF treatment, we explored the role of the egfl7 gene in malignant glioma. We found that the encoded extracellular matrix protein epidermal growth factor‐like protein 7 (EGFL7) was secreted by glioma blood vessels but not glioma cells themselves, while no major role could be assigned to the parasitic miRNAs miR‐126/126*. EGFL7 expression promoted glioma growth in experimental glioma models in vivo and stimulated tumor vascularization. Mechanistically, this was mediated by an upregulation of integrin α5β1 on the cellular surface of endothelial cells, which enhanced fibronectin‐induced angiogenic sprouting. Glioma blood vessels that formed in vivo were more mature as determined by pericyte and smooth muscle cell coverage. Furthermore, these vessels were less leaky as measured by magnetic resonance imaging of extravasating contrast agent. EGFL7‐inhibition using a specific blocking antibody reduced the vascularization of experimental gliomas and increased the life span of treated animals, in particular in combination with anti‐VEGF and the chemotherapeutic agent temozolomide. Data allow for the conclusion that this combinatorial regimen may serve as a novel treatment option for GBM.
Aim: The aim of the study is to assess the long-term effect of active periodontal therapy on serum inflammatory parameters in patients with aggressive (AgP) and chronic (ChP) periodontitis in a non-randomised clinical study.
Methods: Twenty-five ChP and 17 AgP were examined clinically prior to (baseline), 12 weeks and 60 months after subgingival debridement of all pockets within 2 days. Systemic antibiotics were prescribed if Aggregatibacter actinomycetemcomitans was detected (10 AgP, 8 ChP), flap surgery was rendered if required. Neutrophil elastase (NE), C-reactive protein (CRP), lipopolysaccharide binding protein, interleukin 6, 8, and leukocyte counts were assessed at baseline, 12 weeks and 60 months.
Results: Clinical parameters improved significantly in both groups from 12 weeks to 60 months. Eleven AgP and 18 ChP patients received surgical treatment after the 12 weeks examination. Only 3 patients in each group attended ≥ 2 supportive maintenance visits per year. NE and CRP were significantly higher in AgP than ChP at baseline and 60 months (p < 0.01). For leukocyte counts in ChP, significant changes were observed (baseline: 6.11 ± 1.44 nl−1; 12 weeks: 5.34 ± 1.40 nl−1; 60 months: 7.73 ± 2.89 nl−1; p < 0.05). Multiple regression analysis identified African origin, surgical treatment and female sex to correlate with better clinical improvement.
Conclusion: Despite comprehensive periodontal treatment, AgP patients exhibit higher NE and CRP levels than ChP patients up to 5 years after therapy.
Clinical relevance: Systemic inflammatory burden in AgP patients is higher than in ChP patients even 5 years after periodontal treatment.
Background: Concomitant radiation with BRAF inhibitor (BRAFi) therapy may increase radiation-induced side effects but also potentially improve tumour control in melanoma patients.
Methods: A total of 155 patients with BRAF-mutated melanoma from 17 European skin cancer centres were retrospectively analysed. Out of these, 87 patients received concomitant radiotherapy and BRAFi (59 vemurafenib, 28 dabrafenib), while in 68 patients BRAFi therapy was interrupted during radiation (51 vemurafenib, 17 dabrafenib). Overall survival was calculated from the first radiation (OSRT) and from start of BRAFi therapy (OSBRAFi).
Results: The median duration of BRAFi treatment interruption prior to radiotherapy was 4 days and lasted for 17 days. Median OSRT and OSBRAFi in the entire cohort were 9.8 and 12.6 months in the interrupted group and 7.3 and 11.5 months in the concomitant group (P=0.075/P=0.217), respectively. Interrupted vemurafenib treatment with a median OSRT and OSBRAFi of 10.1 and 13.1 months, respectively, was superior to concomitant vemurafenib treatment with a median OSRT and OSBRAFi of 6.6 and 10.9 months (P=0.004/P=0.067). Interrupted dabrafenib treatment with a median OSRT and OSBRAFi of 7.7 and 9.8 months, respectively, did not differ from concomitant dabrafenib treatment with a median OSRT and OSBRAFi of 9.9 and 11.6 months (P=0.132/P=0.404). Median local control of the irradiated area did not differ in the interrupted and concomitant BRAFi treatment groups (P=0.619). Skin toxicity of grade ≥2 (CTCAE) was significantly increased in patients with concomitant vemurafenib compared to the group with treatment interruption (P=0.002).
Conclusions: Interruption of vemurafenib treatment during radiation was associated with better survival and less toxicity compared to concomitant treatment. Due to lower number of patients, the relevance of treatment interruption in dabrafenib treated patients should be further investigated. The results of this analysis indicate that treatment with the BRAFi vemurafenib should be interrupted during radiotherapy. Prospective studies are desperately needed.
Background: α-mannosidosis is a rare, autosomal-recessive, lysosomal storage disease caused by a deficient activity of α-mannosidase. Typical symptoms include intellectual, motor and hearing impairment, facial coarsening, and musculoskeletal abnormalities. Ocular pathologies reported previously were mainly opacities of the cornea and lens, strabismus, and ocular motility disorders. However, retinal and optic nerve degeneration have been rarely described.
Methods: We report ocular findings of 32 patients with α-mannosidosis. We particularly concentrated on retinal abnormalities which we supported by posterior segment examination, fundus photography, and Spectral-Domain optical coherence tomography (SD-OCT) imaging.
Results: Tapeto-retinal degeneration with bone spicule formations in the peripheral retina or macular changes were seen in three patients (9.4%) on funduscopy; of these, two with optic nerve atrophy. Eight retinal images could be obtained by OCT or fundus photography; of these, six showed thinning of the outer retinal layers on OCT. Overall, optic nerve atrophy was seen in six patients (18.8%); of these, four with partial atrophy. Two patients had partial optic nerve atrophy with no retinal abnormalities on funduscopy. Cataract was seen in two (6.3%), corneal haze also in two patients (6.3%). Six patients (18.8%) had manifest strabismus, four (12.5%) nystagmus, and in five patients (15.6%) impaired smooth pursuit eye movements were seen.
Conclusion: Ocular pathologies are not exclusively confined to opacities of the cornea and lens or strabismus and ocular motility disorders but tapeto-retinal degeneration and optic nerve atrophy may be a common feature in α-mannosidosis. OCT technology helps detecting early outer retinal thinning which can progress with age and potentially leads to vision loss over time.
Background: There are no validated standardised clinical procedures for severity measurement of acute bronchitis in children. The "BSS-ped", a short version of the physician-rated assessment scale BSS (Bronchitis Severity Scale), can fill this gap, if it is valid.
Objective: To examine the scale´s validity.
Methods: Investigations were planned according to classical clinical-psychometric validity criteria including a formal competence evaluation of the scale´s authors and statistical analyses of data from 78 patients aged 1-6 and diagnosed with "acute bronchitis". Cross-validation was provided by analysis of data from 70 children with matching age, sex and diagnosis. All children were examined three times (day 0, 3-5 and 7) using the BSS-ped in addition to other clinical and psychometric monitoring procedures.
Results: The evidently high level of expertise of the scale’s authors substantiates pronounced content validity and relevance of the BSS-ped and its items. The validity criterion, i.e. to reflect the unidimensional severity of acute bronchitis and its change using the BSS-ped score, was fulfilled. There were substantial correlations with other scales measuring the current health-related quality of life, as well as satisfaction and success of treatment. Severity change prognoses for acute bronchitis under placebo and an active substance were correct. The BSS-ped was found to be a feasible instrument because it can be repeated at short intervals (minute range) without any special technical aids or extended training.
Conclusion: The BSS-ped is a valid procedure for measuring the severity of acute bronchitis in children.
In dieser Arbeit wurden mittels Fragebogen chronobiologische - hier als Chronobiologika bezeichnet -, biologische und soziale Parameter von Patienten mit einer definierten Malignomerkrankung (Mamma-Karzinom, Kolon-Karzinom, Lymphom) bestimmt und auf Zusammenhänge überprüft. Die Chronobiologika wurden für die Zeit vor der Erkrankung sowie für den Zeitpunkt der Befragung erhoben und die Veränderungen berechnet. Die Parameter vor der Erkrankung wurden bei der Gruppe der Patienten mit Mamma-Karzinom mit einer repräsentativen Referenzgruppe (Gesundheitsmonitor des Jahres 2013 der Bertelsmann Stiftung) auf Unterschiede verglichen. Es wurde insbesondere untersucht, ob Zusammenhänge zwischen den Veränderungen der Chronobiologika und der unter der Chemotherapie empfundenen Belastung (= Distress) bestehen.
Dazu wurden im Rahmen einer multizentrischen Studie bei 378 Personen anhand eines Fragebogens auf Basis des Munich ChronoType Questionnaires (MCTQ) Angaben zu ihrem Schlaf-Wach-Rhythmus, ihrer Malignomerkrankung, deren Therapie, der darunter empfundenen Belastung und dem Lebensstil ausgewertet. Ein besonderes Augenmerk wurde dabei auf den Chronotyp, den Social Jetlag und das Schlafdefizit gelegt.
Es ließen sich nur wenige Unterschiede in den Chronobiologika zum Zeitpunkt vor der Erkrankung und dem aktuellen pathologischen Zustand, zwischen den Malignomgruppen, zwischen den Gruppen mit und ohne Chemotherapie sowie zwischen den Gruppen mit geringem und hohem Distress finden.
Im Rahmen der Malignomerkrankung kam es zu Veränderungen im Schlaf-Wach-Rhythmus der Teilnehmer: So wurden Einschlaf- und Aufwachzeit sowie der Chronotyp früher in den Tagesverlauf verlegt. Der Social Jetlag und das Schlafdefizit verminderten sich. Die Einschlaflatenz wurde länger. Diese Veränderungen fanden sich bevorzugt bei Patienten mit Mamma-Karzinom, Chemotherapie und hohem Distress. Der Distress war bei Frauen und jüngeren Personen stärker ausgeprägt.
Die Studienpopulation zeigte im Vergleich zur vorgenannten Referenzgruppe in allen Altersgruppen einen späteren Chronotyp, einen höheren Social Jetlag und einen höheren Anteil an Berufstätigen.
Die beschriebenen Veränderungen im Schlaf-Wach-Rhythmus ließen sich im Wesentlichen mit der veränderten Berufstätigkeit und dem subjektiven Distress im Rahmen der Erkrankung und ihrer Therapie erklären. So fanden sich die stärksten Veränderungen in den Chronobiologika bei Patienten mit hohem Distress und einer Aufgabe der Berufstätigkeit. Die Unterschiede zwischen der Referenzgruppe und der Gruppe der Patientinnen mit Mamma-Karzinom lassen sich tatsächlich mit einer Krankheitsprädisposition oder durch soziokulturelle Besonderheiten in der Studienpopulation gegenüber der Normalbevölkerung (Referenzgruppe) erklären.
Pain and pain chronification are incompletely understood and unresolved medical problems that continue to have a high prevalence. It has been accepted that pain is a complex phenomenon. Contemporary methods of computational science can use complex clinical and experimental data to better understand the complexity of pain. Among data science techniques, machine learning is referred to as a set of methods that can automatically detect patterns in data and then use the uncovered patterns to predict or classify future data, to observe structures such as subgroups in the data, or to extract information from the data suitable to derive new knowledge. Together with (bio)statistics, artificial intelligence and machine learning aim at learning from data. ...
Background/Aims: Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) and Marburg virus (MARV) are among the World Health Organization’s top 8 emerging pathogens. Both zoonoses share nonspecific early symptoms, a high lethality rate, and a reduced number of specific treatment options. Therefore, we evaluated extracorporeal virus and glycoprotein (GP) elimination by lectin affinity plasmapheresis (LAP).
Methods: For both MERS-CoV (pseudovirus) as well as MARV (GPs), 4 LAP devices (Mini Hemopurifiers, Aethlon Medical, San Diego, CA, USA) and 4 negative controls were tested. Samples were collected every 30 min and analyzed for reduction in virus infectivity by a flow cytometry-based infectivity assay (MERS-CoV) and in soluble GP content (MARV) by an immunoassay.
Results: The experiments show a time-dependent clearance of MERS-CoV of up to 80% within 3 h (pseudovirus). Up to 70% of MARV-soluble GPs were eliminated at the same time. Substantial saturation of the binding resins was detected within the first treatment hour.
Conclusion: MERS-CoV (pseudovirus) and MARV soluble GPs are eliminated by LAP in vitro. Considering the high lethality and missing established treatment options, LAP should be evaluated in vivo. Especially early initiation, continuous therapy, and timed cartridge exchanges could be of importance.
Background: Computed tomography (CT) allows estimation of coronary artery calcium (CAC) progression. We evaluated several progression algorithms in our unselected, population-based cohort for risk prediction of coronary and cardiovascular events.
Methods: In 3281 participants (45–74 years of age), free from cardiovascular disease until the second visit, risk factors, and CTs at baseline (b) and after a mean of 5.1 years (5y) were measured. Hard coronary and cardiovascular events, and total cardiovascular events including revascularization, as well, were recorded during a follow-up time of 7.8±2.2 years after the second CT. The added predictive value of 10 CAC progression algorithms on top of risk factors including baseline CAC was evaluated by using survival analysis, C-statistics, net reclassification improvement, and integrated discrimination index. A subgroup analysis of risk in CAC categories was performed.
Results: We observed 85 (2.6%) hard coronary, 161 (4.9%) hard cardiovascular, and 241 (7.3%) total cardiovascular events. Absolute CAC progression was higher with versus without subsequent coronary events (median, 115 [Q1–Q3, 23–360] versus 8 [0–83], P<0.0001; similar for hard/total cardiovascular events). Some progression algorithms added to the predictive value of baseline CT and risk assessment in terms of C-statistic or integrated discrimination index, especially for total cardiovascular events. However, CAC progression did not improve models including CAC5y and 5-year risk factors. An excellent prognosis was found for 921 participants with double-zero CACb=CAC5y=0 (10-year coronary and hard/total cardiovascular risk: 1.4%, 2.0%, and 2.8%), which was for participants with incident CAC 1.8%, 3.8%, and 6.6%, respectively. When CACb progressed from 1 to 399 to CAC5y≥400, coronary and total cardiovascular risk were nearly 2-fold in comparison with subjects who remained below CAC5y=400. Participants with CACb≥400 had high rates of hard coronary and hard/total cardiovascular events (10-year risk: 12.0%, 13.5%, and 30.9%, respectively).
Conclusions: CAC progression is associated with coronary and cardiovascular event rates, but adds only weakly to risk prediction. What counts is the most recent CAC value and risk factor assessment. Therefore, a repeat scan >5 years after the first scan may be of additional value, except when a double-zero CT scan is present or when the subjects are already at high risk.
Impaired alveolar formation and maintenance are features of many pulmonary diseases that are associated with significant morbidity and mortality. In a forward genetic screen for modulators of mouse lung development, we identified the non-muscle myosin II heavy chain gene, Myh10. Myh10 mutant pups exhibit cyanosis and respiratory distress, and die shortly after birth from differentiation defects in alveolar epithelium and mesenchyme. From omics analyses and follow up studies, we find decreased Thrombospondin expression accompanied with increased matrix metalloproteinase activity in both mutant lungs and cultured mutant fibroblasts, as well as disrupted extracellular matrix (ECM) remodeling. Loss of Myh10 specifically in mesenchymal cells results in ECM deposition defects and alveolar simplification. Notably, MYH10 expression is downregulated in the lung of emphysema patients. Altogether, our findings reveal critical roles for Myh10 in alveologenesis at least in part via the regulation of ECM remodeling, which may contribute to the pathogenesis of emphysema.
Early maternal care may counteract familial liability for psychopathology in the reward circuitry
(2018)
Reward processing is altered in various psychopathologies and has been shown to be susceptible to genetic and environmental influences. Here, we examined whether maternal care may buffer familial risk for psychiatric disorders in terms of reward processing. Functional magnetic resonance imaging during a monetary incentive delay task was acquired in participants of an epidemiological cohort study followed since birth (N = 172, 25 years). Early maternal stimulation was assessed during a standardized nursing/playing setting at the age of 3 months. Parental psychiatric disorders (familial risk) during childhood and the participants’ previous psychopathology were assessed by diagnostic interview. With high familial risk, higher maternal stimulation was related to increasing activation in the caudate head, the supplementary motor area, the cingulum and the middle frontal gyrus during reward anticipation, with the opposite pattern found in individuals with no familial risk. In contrast, higher maternal stimulation was associated with decreasing caudate head activity during reward delivery and reduced levels of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in the high-risk group. Decreased caudate head activity during reward anticipation and increased activity during delivery were linked to ADHD. These findings provide evidence of a long-term association of early maternal stimulation on both adult neurobiological systems of reward underlying externalizing behavior and ADHD during development.
The Sleeping Beauty (SB) transposon system is a non-viral gene delivery platform that combines simplicity, inexpensive manufacture, and favorable safety features in the context of human applications. However, efficient correction of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) with non-viral vector systems, including SB, demands further refinement of gene delivery techniques. We set out to improve SB gene transfer into hard-to-transfect human CD34+ cells by vectorizing the SB system components in the form of minicircles that are devoid of plasmid backbone sequences and are, therefore, significantly reduced in size. As compared to conventional plasmids, delivery of the SB transposon system as minicircle DNA is ∼20 times more efficient, and it is associated with up to a 50% reduction in cellular toxicity in human CD34+ cells. Moreover, providing the SB transposase in the form of synthetic mRNA enabled us to further increase the efficacy and biosafety of stable gene delivery into hematopoietic progenitors ex vivo. Genome-wide insertion site profiling revealed a close-to-random distribution of SB transposon integrants, which is characteristically different from gammaretroviral and lentiviral integrations in HSPCs. Transplantation of gene-marked CD34+ cells in immunodeficient mice resulted in long-term engraftment and hematopoietic reconstitution, which was most efficient when the SB transposase was supplied as mRNA and nucleofected cells were maintained for 4–8 days in culture before transplantation. Collectively, implementation of minicircle and mRNA technologies allowed us to further refine the SB transposon system in the context of HSPC gene delivery to ultimately meet clinical demands of an efficient and safe non-viral gene therapy protocol.
Objective: The mortality associated with sepsis remains unacceptably high, despite modern high-quality intensive care. Based on the results from previous studies, anaemia and its management in patients with sepsis appear to impact outcomes; however, the transfusion policy is still being debated, and the ideal approach may be extremely specific to the individual. This study aimed to investigate the long-term impact of anaemia requiring red blood cell (RBC) transfusion on mortality and disease severity in patients with sepsis. We studied a general surgical intensive care unit (ICU) population, excluding cardiac surgery patients. 435 patients were enrolled in this observational study between 2012 and 2016.
Results: Patients who received RBC transfusion between 28 days before and 28 days after the development of sepsis (n = 302) exhibited a significantly higher 90-day mortality rate (34.1% vs 19.6%; P = 0.004, Kaplan–Meier analysis). This association remained significant after adjusting for confounders in the multivariate Cox regression analysis (hazard ratio 1.68; 95% confidence interval 1.03–2.73; P = 0.035). Patients who received transfusions also showed significantly higher morbidity scores, such as SOFA scores, and ICU lengths of stay compared to patients without transfusions (n = 133). Our results indicate that anaemia and RBC transfusion are associated with unfavourable outcomes in patients with sepsis.
In ischemic vascular diseases, leukocyte recruitment and polarization are crucial for revascularization and tissue repair. We investigated the role of vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) in vascular repair. After hindlimb ischemia induction, blood flow recovery, angiogenesis, arteriogenesis, and leukocyte infiltration into ischemic muscles in VASP−/− mice were accelerated. VASP deficiency also elevated the polarization of the macrophages through increased signal transducer and activator of transcription (STAT) signaling, which augmented the release of chemokines, cytokines, and growth factors to promote leukocyte recruitment and vascular repair. Importantly, VASP deletion in bone marrow–derived cells was sufficient to mimic the increased blood flow recovery of global VASP−/− mice. In chemotaxis experiments, VASP−/− neutrophils/monocytes were significantly more responsive to M1-related chemokines than wild-type controls. Mechanistically, VASP formed complexes with the chemokine receptor CCR2 and β-arrestin-2, and CCR2 receptor internalization was significantly reduced in VASP−/− leukocytes. Our data indicate that VASP is a major regulator of leukocyte recruitment and polarization in postischemic revascularization and support a novel role of VASP in chemokine receptor trafficking.
Background: Aortic valve stenosis has gained increasingly more importance due to its high prevalence in elderly people. More than two decades ago, transcatheter aortic valve replacement emerged for patients who were denied surgery, and its noninferiority has been demonstrated in numerous studies. Oxidative stress has generated great interest because of its sensitivity to cell damage and the possibility of offering early hints of clinical outcomes. The aim of the present study was to investigate whether there is a significant difference between transcatheter (TAVR) or surgical aortic valve replacement (SAVR) in terms of the changes in oxidation-reduction potential (ORP) and antioxidant capacity. Therefore, we investigated perioperative oxidative stress levels and their influence on clinical outcomes.
Methods: A total of 72 patients (50% TAVR versus 50% SAVR) were included in the present study. Static oxidation-reduction potential (sORP) and antioxidant capacity were measured using the RedoxSys™ Diagnostic System (Luoxis Diagnostics, USA) in serum samples drawn before and after surgery, as well as on the first postoperative day. In addition, clinical data were obtained to evaluate the clinical outcome of each case.
Results: TAVR patients had higher preoperative sORP levels compared to the SAVR patients and more severe comorbidities. Unlike the TAVR cohort, patients in the SAVR group showed a significant difference in sORP from the pre- to postoperative levels. Capacity demonstrated higher preoperative levels in the SAVR cohort and also a greater difference postoperatively compared to the TAVR cohort. Regression analysis revealed a significant correlation between pre- and postoperative capacity levels (r = -0.9931, p < 0.0001), providing a method of predicting postoperative capacity levels by knowing the preoperative levels. According to the multivariable analysis, both sORP and antioxidant capacity are dependent on time point, baseline value, and type of surgery, with the largest variations observed for time effect and surgery method.
Conclusion: A high preoperative sORP level correlated to more severe illness in the TAVR patients. As the TAVR patients did not show significant differences in their preoperative levels, we assume that there was a smaller production of oxidative agents during TAVR due to the less invasive nature of the procedure. Baseline values and development of antioxidant capacity values strengthen this hypothesis. The significant correlation of pre- and postoperative capacity levels might allow high risk patients to be detected more easily and might provide more adequate and individualized therapy preoperatively. This trial is registered with clinicaltrials.gov, identifier: NCT 02488876.
Background: There are no blood-based molecular biomarkers of temporal lobe epilepsy (TLE) to support clinical diagnosis. MicroRNAs are short noncoding RNAs with strong biomarker potential due to their cell-specific expression, mechanistic links to brain excitability, and stable detection in biofluids. Altered levels of circulating microRNAs have been reported in human epilepsy, but most studies collected samples from one clinical site, used a single profiling platform or conducted minimal validation.
Method: Using a case-control design, we collected plasma samples from video-electroencephalogram-monitored adult TLE patients at epilepsy specialist centers in two countries, performed genome-wide PCR-based and RNA sequencing during the discovery phase and validated findings in a large (>250) cohort of samples that included patients with psychogenic non-epileptic seizures (PNES).
Findings: After profiling and validation, we identified miR-27a-3p, miR-328-3p and miR-654-3p with biomarker potential. Plasma levels of these microRNAs were also changed in a mouse model of TLE but were not different to healthy controls in PNES patients. We determined copy number of the three microRNAs in plasma and demonstrate their rapid detection using an electrochemical RNA microfluidic disk as a prototype point-of-care device. Analysis of the microRNAs within the exosome-enriched fraction provided high diagnostic accuracy while Argonaute-bound miR-328-3p selectively increased in patient samples after seizures. In situ hybridization localized miR-27a-3p and miR-328-3p within neurons in human brain and bioinformatics predicted targets linked to growth factor signaling and apoptosis.
Interpretation: This study demonstrates the biomarker potential of circulating microRNAs for epilepsy diagnosis and mechanistic links to underlying pathomechanisms.
Increased sympathetic noradrenergic signaling is crucially involved in fear and anxiety as defensive states. MicroRNAs regulate dynamic gene expression during synaptic plasticity and genetic variation of microRNAs modulating noradrenaline transporter gene (SLC6A2) expression may thus lead to altered central and peripheral processing of fear and anxiety. In silico prediction of microRNA regulation of SLC6A2 was confirmed by luciferase reporter assays and identified hsa-miR-579-3p as a regulating microRNA. The minor (T)-allele of rs2910931 (MAFcases = 0.431, MAFcontrols = 0.368) upstream of MIR579 was associated with panic disorder in patients (pallelic = 0.004, ncases = 506, ncontrols = 506) and with higher trait anxiety in healthy individuals (pASI = 0.029, pACQ = 0.047, n = 3112). Compared to the major (A)-allele, increased promoter activity was observed in luciferase reporter assays in vitro suggesting more effective MIR579 expression and SLC6A2 repression in vivo (p = 0.041). Healthy individuals carrying at least one (T)-allele showed a brain activation pattern suggesting increased defensive responding and sympathetic noradrenergic activation in midbrain and limbic areas during the extinction of conditioned fear. Panic disorder patients carrying two (T)-alleles showed elevated heart rates in an anxiety-provoking behavioral avoidance test (F(2, 270) = 5.47, p = 0.005). Fine-tuning of noradrenaline homeostasis by a MIR579 genetic variation modulated central and peripheral sympathetic noradrenergic activation during fear processing and anxiety. This study opens new perspectives on the role of microRNAs in the etiopathogenesis of anxiety disorders, particularly their cardiovascular symptoms and comorbidities.
Mit S-303 pathogenreduzierten Erythrozytenkonzentraten können sowohl infektiöse also auch nicht-infektiöse Risiken einer Transfusionen möglicherweise weiter reduziert werden. Frühere Studien mussten abgebrochen werden, da Antikörper gegen S-303-behandelte Erythrozyten festgestellt wurden. S-303 reagiert als unerwünschten Nebeneffekt auch mit Oberflächenmolekülen der roten Blutkörperchen. Dabei wird die Acridin-Komponente von S-303 auf der Oberfläche der roten Blutkörperchen gebunden. Gegen diese Acridin-Komponente können nach Transfusion von pathogenreduzierten EK immuninduzierte AK gebildet werden. Es existieren aber auch natürlich präformierte AK gegen S-303-behandelte Erythrozytenkonzentrate. Das Verfahren wurde modifiziert, indem der Anteil von GSH erhöht wurde. Dadurch wird vermehrt S-303 im Extrazellulärraum abgefangen und weniger Acridin auf der Oberfläche der Erythrozyten gebunden.
In dieser Studie wurden 9671 potentiell transfusionsbedürftigen Patienten auf einen natürlich präformierten Antikörper gegen S-303-behandelte Erythrozytenkonzentrate untersucht. Diese Patienten hatten zuvor noch keine S-303-behandelten Erythrozytenkonzentrate erhalten. Es wurden Testzellen von Blutspendern der Blutgruppe 0 hergestellt. Aus jedem EK wurden drei unterschiedliche Testzellen hergestellt (Erstgenerationszellen, Zweitgenerationszellen, Kontrollzellen). Das Screening erfolgte mittels IAT in Gelkartentechnik mit einer Testzelle der ersten und zweiten Generation. Die Antikörper wurden weiter charakterisiert bezüglich Spezifität, Titer, Antikörperklasse und –subklasse, Affinität und Temperaturreaktivität.
Bei zwölf Patienten konnte ein AK gegen S-303 pathogenreduzierte Erythrozy-tenkonzentrate nachgewiesen werden und somit konnte gezeigt werden, dass die Prävalenz eines solchen Antikörpers gering ist. Bei elf Patienten handelt es sich um einen Anti-Acridin-AK. Alle elf Patienten hatten immer einen positiven AKS mit der Erstgenerationszelle, jedoch nicht mit der Zweitgenerationszelle. Die Sensitivität, einen AK gegen Acridin mit der Erstgenerationszelle zu finden, ist höher als mit der Zweitgenerationszelle. Die Erstgenerationszelle hat auf ihrer Oberfläche mehr Acridin gebunden als die Zweitgenerationszelle. Bei einem Patienten konnte ein AK unbekannter Spezifität nachgewiesen werden, welcher jedoch ausschließlich mit der Zweitgenerationszelle reagierte. Vor einer möglichen Transfusion von S-303 pathogenreduzierten Erythrozytenkonzentraten wird empfohlen immer eine Testung auf Antikörper gegen Testzellen der ersten und der zweiten Generation durchzuführen. Eine Transfusion sollte grundsätzlich nur erfolgen, wenn weder ein AK gegen die Erstgenerationszelle noch gegen die Zweitgenerationszelle nachgewiesen wurde. Insgesamt handelt es sich überwiegend um niedrigtitrige IgG-AK der Subklasse 2 oder 4. Es lässt sich daher vermuten, dass natürlich präformierten AK gegen S-303-behandelte Erythrozytenkonzentrate nur eine geringe klinische Relevanz haben.
Eine klinischen Studie mit 51 kardiochirurgischen Patienten zeigte, dass nach Transfusion von pathogenreduzierten Erythrozytenkonzentraten der zweiten Generation keine immuninduzierten Antikörper gebildet wurden. Somit ist davon auszugehen, dass die Zweitgenerationszelle wegen der geringen Expression von Acridin auf der Zelloberfläche weniger immunogen ist als die Erstgenerationszelle. Klinische Studien mit einer größeren Anzahl an Patienten können nun grundsätzlich geplant werden.
Generell sollten Patienten mit natürlich präformierten Antikörpern gegen S-303-behandelte Erythrozytenkonzentrate keine pathogenreduzierten Erythrozytenkonzentrate erhalten. Patienten, welche nach Transfusion von S-303-behandelten Erythrozytenkonzentraten AK gegen die pathogenreduzierten Erythrozyten gebildet haben, sollten regelmäßig nachuntersucht werden, um eine Hämolyse frühzeitig zu entdecken.
Aim: Reactive oxygen species (ROS) produced by enzymes of the NADPH oxidase family serve as second messengers for cellular signaling. Processes such as differentiation and proliferation are regulated by NADPH oxidases. In the intestine, due to the exceedingly fast and constant renewal of the epithelium both processes have to be highly controlled and balanced. Nox1 is the major NADPH oxidase expressed in the gut, and its function is regulated by cytosolic subunits such as NoxO1. We hypothesize that the NoxO1-controlled activity of Nox1 contributes to a proper epithelial homeostasis and renewal in the gut.
Results: NoxO1 is highly expressed in the colon. Knockout of NoxO1 reduces the production of superoxide in colon crypts and is not subsidized by an elevated expression of its homolog p47phox. Knockout of NoxO1 increases the proliferative capacity and prevents apoptosis of colon epithelial cells. In mouse models of dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis and azoxymethane/DSS induced colon cancer, NoxO1 has a protective role and may influence the population of natural killer cells.
Conclusion: NoxO1 affects colon epithelium homeostasis and prevents inflammation.
Background: Kidney transplant recipients (KTR) reflect a high-risk population for coronary artery disease (CAD). CAD is the most common cause for morbidity and mortality in this population. However, only few data are available on the favourable revascularization strategy for these patients as they were often excluded from studies and not mentioned in guidelines.
Methods: This retrospective single-centre study includes patients with a history of kidney transplantation undergoing myocardial revascularization for multivessel or left main CAD by either percutaneous coronary intervention (PCI, n = 27 patients) or coronary artery bypass grafting (CABG, n = 24 patients) at University Hospital Frankfurt, Germany, between 2005 and 2015.
Results: In-hospital mortality was higher in the CABG group (20.8% vs. 14.8% PCI group; p = 0.45). In Kaplan-Meier analysis, one-year-survival showed better outcome in the PCI group (85.2% vs. 75%). After four years, outcome was comparable between both strategies (PCI 66.5% vs. CABG 70.8%; log-rank p = 0.94).
Acute kidney injury (AKI), classified by Acute Kidney Injury Network, was observed more frequently after CABG (58.3% vs. 18.5%; p < 0.01). After one year, graft survival was 95.7% in the PCI group and 94.1% in the CABG group. Four year follow-up showed comparable graft survival in both groups (76.8% PCI and 77.0% CABG; p = 0.78).
Conclusion: In this retrospective single-centre study of KTR requiring myocardial revascularization, PCI seems to be superior to CABG with regard to in-hospital mortality, acute kidney injury and one-year-survival. To optimise treatment of these high-risk patients, larger-scaled studies are urgently warranted.
Background: Prevention of persistent pain following breast cancer surgery, via early identification of patients at high risk, is a clinical need. Supervised machine-learning was used to identify parameters that predict persistence of significant pain.
Methods: Over 500 demographic, clinical and psychological parameters were acquired up to 6 months after surgery from 1,000 women (aged 28–75 years) who were treated for breast cancer. Pain was assessed using an 11-point numerical rating scale before surgery and at months 1, 6, 12, 24, and 36. The ratings at months 12, 24, and 36 were used to allocate patents to either "persisting pain" or "non-persisting pain" groups. Unsupervised machine learning was applied to map the parameters to these diagnoses.
Results: A symbolic rule-based classifier tool was created that comprised 21 single or aggregated parameters, including demographic features, psychological and pain-related parameters, forming a questionnaire with "yes/no" items (decision rules). If at least 10 of the 21 rules applied, persisting pain was predicted at a cross-validated accuracy of 86% and a negative predictive value of approximately 95%.
Conclusions: The present machine-learned analysis showed that, even with a large set of parameters acquired from a large cohort, early identification of these patients is only partly successful. This indicates that more parameters are needed for accurate prediction of persisting pain. However, with the current parameters it is possible, with a certainty of almost 95%, to exclude the possibility of persistent pain developing in a woman being treated for breast cancer.
Background: Human genetic research has implicated functional variants of more than one hundred genes in the modulation of persisting pain. Artificial intelligence and machine‐learning techniques may combine this knowledge with results of genetic research gathered in any context, which permits the identification of the key biological processes involved in chronic sensitization to pain.
Methods: Based on published evidence, a set of 110 genes carrying variants reported to be associated with modulation of the clinical phenotype of persisting pain in eight different clinical settings was submitted to unsupervised machine‐learning aimed at functional clustering. Subsequently, a mathematically supported subset of genes, comprising those most consistently involved in persisting pain, was analysed by means of computational functional genomics in the Gene Ontology knowledgebase.
Results: Clustering of genes with evidence for a modulation of persisting pain elucidated a functionally heterogeneous set. The situation cleared when the focus was narrowed to a genetic modulation consistently observed throughout several clinical settings. On this basis, two groups of biological processes, the immune system and nitric oxide signalling, emerged as major players in sensitization to persisting pain, which is biologically highly plausible and in agreement with other lines of pain research.
Conclusions: The present computational functional genomics‐based approach provided a computational systems‐biology perspective on chronic sensitization to pain. Human genetic control of persisting pain points to the immune system as a source of potential future targets for drugs directed against persisting pain. Contemporary machine‐learned methods provide innovative approaches to knowledge discovery from previous evidence.
Significance: We show that knowledge discovery in genetic databases and contemporary machine‐learned techniques can identify relevant biological processes involved in Persitent pain.
Interferons (IFNs) are key players in the tumor immune response and act by inducing the expression of IFN-stimulated genes (ISGs). Here, we identify the mixed-lineage kinase domain-like pseudokinase (MLKL) as an ISG in various cancer cell lines. Both type I and type II IFNs increase the expression of MLKL indicating that MLKL up-regulation is a general feature of IFN signaling. IFNγ up-regulates mRNA as well as protein levels of MLKL demonstrating that IFNγ transcriptionally regulates MLKL. This notion is further supported by Actinomycin D chase experiments showing that IFNγ-stimulated up-regulation of MLKL is prevented in the presence of the transcriptional inhibitor Actinomycin D. Also, knockdown of the transcription factor IFN-regulatory factor 1 (IRF1) and signal transducer and activator of transcription (STAT) 1 as well as knockout of IRF1 significantly attenuate IFNγ-mediated induction of MLKL mRNA levels. Up-regulation of MLKL by IFNγ provides a valuable tool to sensitize cells towards necroptotic cell death and to overcome apoptosis resistance of cancer cells.
High seroprevalence of Babesia antibodies among Borrelia burgdorferi-infected humans in Sweden
(2018)
In northern Europe, tick-borne diseases such as Lyme borreliosis (LB) and tick-borne encephalitis (TBE) are well known. The actual incidence of Babesia infections, however, has remained elusive. In this study, the prevalence of antibodies against two Babesia spp. was investigated in a cohort of patients that were seropositive for Borrelia (B.) burgdorferi sensu lato (s.l.). Data were compared to a control group of healthy individuals. Sera were collected from 283 individuals residing in the southernmost region of Sweden, Skåne County. Almost one third of the sera were from patients with a confirmed seropositive reaction against B. burgdorferi s.l. All sera samples were assessed for IgG antibodies against Babesia (Ba.) microti and Ba. divergens by indirect fluorescent antibody (IFA) assays. Seropositive IgG titers for at least one of the Babesia spp. was significantly more common (p < 0.05) in individuals seropositive for Borrelia (16.3%) compared to the healthy control group (2.5%). Our findings suggest that Babesia infections may indeed be quite common among individuals who have been exposed to tick bites. Furthermore, the results indicate that human babesiosis should be considered in patients that show relevant symptoms; particularly for splenectomized and other immunocompromised individuals. Finally, the data challenges current blood transfusion procedures and highlights the current lack of awareness of the parasite in northern Europe.
Extinction of fear responses is critical for adaptive behavior and deficits in this form of safety learning are hallmark of anxiety disorders. However, the neuronal mechanisms that initiate extinction learning are largely unknown. Here we show, using single-unit electrophysiology and cell-type specific fiber photometry, that dopamine neurons in the ventral tegmental area (VTA) are activated by the omission of the aversive unconditioned stimulus (US) during fear extinction. This dopamine signal occurred specifically during the beginning of extinction when the US omission is unexpected, and correlated strongly with extinction learning. Furthermore, temporally-specific optogenetic inhibition or excitation of dopamine neurons at the time of the US omission revealed that this dopamine signal is both necessary for, and sufficient to accelerate, normal fear extinction learning. These results identify a prediction error-like neuronal signal that is necessary to initiate fear extinction and reveal a crucial role of DA neurons in this form of safety learning.
Hintergrund:
Zur Klärung der klinischen Relevanz einer Milbensensibilisierung bei Kindern und Jugendlichen mit Asthma bronchiale ist die spezifische bronchiale Allergenprovokation (BAP) der Goldstandard. Aufgrund der technischen und personellen Voraussetzungen, sowie der potentiellen Gefahr einer schweren asthmatischen Spätreaktion ist die BAP nur eingeschränkt in spezialisierten Zentren verfügbar. Im Gegensatz dazu zeichnet sich nasale Allergenprovokation (NPT) durch ein hohes Maß an Patientensicherheit aus und kann ambulant durchgeführt werden. In dieser Studie sollte daher ein Vergleich zwischen der BAP vs. NPT erfolgen und klären inwiefern die NPT eine vorteilhafte Alternative im Diagnostikalgorithmus darstellen kann.
Methodik:
Von 157 untersuchten Patienten mit asthmatischen Beschwerden und positivem Pricktest (Dermatophagoides pteronyssinus; Dermatophagoides farinae) erfüllten 74 die Ein- / Ausschlusskriterien in vollem Umfang (Alter MW: 9,1 + 3,1 Jahre). Nach der BAP und der Messung des eNO, erfolgte eine Blutentnahme zur Bestimmung von Blutbild und spezifischem IgE, ggf. konnte Nasensekret gewonnen werden. Im Anschluss wurde innerhalb von 12 Wochen eine NPT mit Milbenallergen in aufsteigender Verdünnung durchgeführt. Hierbei wurde das Ergebnis zum einen mittels Symptomscore nach Lebel evaluiert, sowie die nasale Obstruktion mittels Peak Nasal Inspiratory Flow Meter (PNIF) bestimmt. Zum Abschluss beantworteten die Patienten einen standardisierten Fragebogen zur Lebensqualität mit Rhinokonjunktivitis (RQLQ).
Ergebnisse:
In der BAP konnten 57 Patienten mit einer bronchialen Frühreaktion (FEV1 - Abfall Mean bei 29,2% ± 7,4) identifiziert werden, von diesen wurden 41 mittels Lebelsymptomscore und 19 mittels PNIF erkannt. Während der Symptomscore nach Lebel damit eine ausreichende Sensitivität von 71,9 % und einen positiv prädiktiven Wert (PPV) von 89,1 % erreichte, war die Sensitivität für den PNIF mit 33,3 % ungenügend bei einem PPV von 82,6 %. Die negativ prädiktiven Werte lagen bei 42,8 %, respektive 25,4 %. Sowohl das eNO größer oder gleich 10 ppb (AUC 0,78) als auch das kumulative spez. IgE größer oder gleich 25,5 kU/l (AUC 0,72) erwiesen sich als gute Prädiktoren einer bronchialen Frühreaktion (EAR), eine Korrelation mit dem Symptomscore nach Lebel konnte jedoch nicht festgestellt werden.
Schlussfolgerung:
Unsere Ergebnisse zeigen für den Symptomscore nach Lebel eine hohe Vorhersagekraft zur Detektion einer EAR in der bronchialen Milbenprovokation. Ein negativer Score konnte eine asthmatische Reaktion jedoch nicht ausreichend ausschließen. Für den PNIF fanden wir keine ausreichende Testvalidität. Besonders bei pädiatrischen Patienten ist zu berücksichtigen, dass diese Messung stark von der individuellen Leistungsfähigkeit beeinflusst wird. Zudem weisen die nasale und bronchiale Mukosa lokale Unterschiede auf, sodass eine nasale Reaktion nicht identisch mit einer EAR ist. Bei Kindern und Jugendlichen mit Asthma bronchiale ist die BAP daher nicht vollständig durch die NPT ersetzbar. Besonders im ambulanten Bereich findet die NPT jedoch ihre Berechtigung, durch die deutlich geringeren Testanforderungen bei einem hohen Maß an Patientensicherheit. Darüber hinaus gehen rhinitische Beschwerden häufig einem Asthma bronchiale voraus, sodass auch falsch positive Testergebnisse im Lebel - Score berücksichtigt werden sollten. Neben dem Symptomscore identifizierten wir sowohl das spezifische IgE als auch das eNO als valide Prädiktoren einer EAR, eine direkte Korrelation zum NPT konnte jedoch nicht gefunden werden.
Background: We evaluated the Kidney Donor Risk Index (KDRI) scoring system for kidney transplantation in the Eurotransplant Senior Program (ESP) that allocates kidneys from older donors to older recipients (≥65 years).
Material and methods: We retrospectively analyzed data of 37 kidney transplant recipients and 36 kidney donors who participated in kidney transplantation program according to the ESP at our center from January 2004 until December 2013.
Results: Mean recipient and donor age was 67.9±2.6 and 70.5±4.0 years respectively. The mean KDRI score was 1.7±0.27. Uncensored graft survival after 1 year and 5 years was 64.2% and 53.7% respectively. Subgroup analysis showed that in kidney transplantation with KDRI >1.83, graft survival was significantly reduced compared to lower KDRI subgroups. KDRI was significantly correlated with serum creatinine level at discharge (r=0.4).
Conclusions: ESP kidneys represent a group of high-risk grafts with high KDRI scores. Higher KDRI scores in ESP kidneys was associated with reduced postoperative short-term and long-term graft outcomes. KDRI might be useful in decision-making for selecting donors for ESP kidney transplantation.
Einleitung: Feedback ist ein elementarer Bestandteil effektiven Lernens, auch im Medizinstudium, insbesondere beim Erlernen praktischer Fertigkeiten. Feedback kann in verschieden Formen gegeben werden, die Einfluss auf das Erlernen und Behalten der Fertigkeit haben.
Videofeedback, auf der Grundlage von Videoaufzeichnungen einer Tätigkeit, erscheint hierbei eine effektive Methode zum Verstärken des Lerneffektes bei komplexen praktischen Fertigkeiten darzustellen.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die vergleichende Effektivitätsanalyse von Videofeedback im Vergleich zu mündlichem Feedback auf das Erlernen des sterilen Arbeitens bei der Wundversorgung als Beispiel für eine komplexe praktische Fertigkeit.
Methode: Medizinstudierende an der Goethe-Universität Frankfurt am Main absolvieren im Rahmen ihrer curricularen Ausbildung im 2. bzw. 3. klinischen Semester das dreiwöchige Blockpraktikum Chirurgie. Hierbei durchlaufen sie das einwöchige „Training praktischer Fertigkeiten“ im Skillslab. Im Rahmen dieses aus 12 Modulen bestehenden Trainings absolvieren die Studierenden unter anderem das Modul „Wundversorgung“. In dieser 210-minütigen Trainingseinheit erlernen und üben sie die Versorgung einer einfacher Schnittwunden (von der Anamnese über das sterile Abdecken bis zum Anlegen des Verbandes) unter Anleitung und Supervision eines Peer-Tutors.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Studierenden in eine Interventions- und eine Kontrollgruppe randomisiert. Die Interventionsgruppe wurde beim Üben auf Video aufgezeichnet. Im Anschluss erhielten die Studierenden anhand der Videoaufzeichnung Feedback durch einen Peer-Tutor. Die Kontrollgruppe erhielt nach dem Üben Feedback durch den Peer-Tutor ohne Videoaufzeichnung.
Direkt im Anschluss an das Modul absolvierten die Studierenden zwei strukturierte checklistenbasierte formative Prüfungsstationen im Sinne von zwei Objective Structured Clinical Examination-Stationen (OSCE); 2 bis 3 Monate nach dem Training erfolgte die zweite Datenerhebung im Rahmen des summativen curricularen OSCE als Abschlussprüfung des Blockpraktikums Chirurgie.
Ergebnisse: Insgesamt nahmen 107 Studenten an der vorliegenden Studie teil. Am Messzeitpunkt 1 zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Interventions- und Kontrollgruppe. Am Messzeitpunkt 2 mussten an der Prüfungsstation „Wundversorgung“ 39 Studierende durch veränderte und damit nicht mehr vergleichbare Prüfungsbedingungen ausgeschlossen werden. An der zweiten Prüfungsstation konnten alle Studierenden in die Auswertung inkludiert werden. Auch am Messzeitpunkt 2 zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Interventions- und Kontrollgruppe.
Schlussfolgerung: Im Kontext des curricularen chirurgischen Training praktischer Fertigkeiten konnte für das Erlernen des sterilen Arbeitens kein Unterschied zwischen reinem mündlichen Feedback und Videofeedback nachgewiesen werden.
Macrophages exposed to the Th2 cytokines interleukin (IL) IL-4 and IL-13 exhibit a distinct transcriptional response, commonly referred to as M2 polarization. Recently, IL-4-induced polarization of murine bone marrow-derived macrophages (BMDMs) has been linked to acetyl-CoA levels through the activity of the cytosolic acetyl-CoA-generating enzyme ATP-citrate lyase (ACLY). Here, we studied how ACLY regulated IL-4-stimulated gene expression in human monocyte-derived macrophages (MDMs). Although multiple ACLY inhibitors attenuated IL-4-induced target gene expression, this effect could not be recapitulated by silencing ACLY expression. Furthermore, ACLY inhibition failed to alter cellular acetyl-CoA levels and histone acetylation. We generated ACLY knockout human THP-1 macrophages using CRISPR/Cas9 technology. While these cells exhibited reduced histone acetylation levels, IL-4-induced gene expression remained intact. Strikingly, ACLY inhibitors still suppressed induction of target genes by IL-4 in ACLY knockout cells, suggesting off-target effects of these drugs. Our findings suggest that ACLY may not be the major regulator of nucleocytoplasmic acetyl-CoA and IL-4-induced polarization in human macrophages. Furthermore, caution should be warranted in interpreting the impact of pharmacological inhibition of ACLY on gene expression.
Hepatitis C virus (HCV) infection is associated with alterations in host lipid and insulin signaling cascades, which are partially explained by a dependence of the HCV life cycle on key molecules in these metabolic pathways. Yet, little is known on the role in the HCV life cycle of glycogen synthase kinase 3 (GSK3), one of the most important kinases in cellular metabolism. Therefore, the impact of GSK3 on the HCV life cycle was assessed in human hepatoma cell lines harboring subgenomic genotype 1b and 2a replicons or producing cell culture-derived HCV genotype 2a by exposure to synthetic GSK3 inhibitors, GSK3 gene silencing, overexpression of GSK3 constructs and immunofluorescence analyses. In addition, the role of GSK3 in hepatitis E virus (HEV) replication was investigated to assess virus specificity of the observed findings. We found that both inhibition of GSK3 function by synthetic inhibitors as well as silencing of GSK3β gene expression resulted in a decrease of HCV replication and infectious particle production, whereas silencing of the GSK3α isoform had no relevant effect on the HCV life cycle. Conversely, overexpression of GSK3β resulted in enhanced HCV replication. In contrast, GSK3β had no effect on replication of subgenomic HEV replicon. The pro-viral effect of GSK3β on HCV replication was mediated by supporting expression of microRNA-122 (miR-122), a micro-RNA which is mandatory for wild-type HCV replication, as GSK3 inhibitors suppressed miR-122 levels and as inhibitors of GSK3 had no antiviral effect on a miR-122-independent HCV mutant. In conclusion, we have identified GSK3β is a novel host factor supporting HCV replication by maintaining high levels of hepatic miR-122 expression.
Although modern biologics targeting different inflammatory mediators show promising therapeutic success, comprehensive knowledge about the molecular events in psoriatic keratinocytes that contribute to the pathogenesis and could serve as therapeutic targets is still scarce. However, recent efforts to understand the deregulated signal transduction pathways have led to the development of small molecule inhibitors e.g., tofacitinib targeting the Jak/Stat cascade that opens additional therapeutic options. Recently, the PI3-K/Akt/mTOR signaling pathway has emerged as an important player in the control of epidermal homeostasis. This review summarizes the current knowledge on the role of this pathway in the pathogenesis of psoriasis, especially the epidermal manifestation of the disease and discusses current approaches to target the pathway therapeutically.
Natural killer (NK) cells are innate lymphocytes with a strong antitumor ability. In tumor patients, such as multiple myeloma (MM) patients, an elevated number of NK cells after stem cell transplantation (SCT) has been reported to be correlated with a higher overall survival rate. With the aim of improving NK cell use for adoptive cell therapy, we also addressed the cytotoxicity of patient-derived, cytokine-stimulated NK cells against MM cells at specific time points: at diagnosis and before and after autologous stem cell transplantation. Remarkably, after cytokine stimulation, the patients' NK cells did not significantly differ from those of healthy donors. In a small cohort of MM patients, we were able to isolate autologous tumor cells, and we could demonstrate that IL-2/15 stimulated autologous NK cells were able to significantly improve their killing capacity of autologous tumor cells. With the aim to further improve the NK cell killing capacity against MM cells, we investigated the potential use of NK specific check point inhibitors with focus on NKG2A because this inhibitory NK cell receptor was upregulated following ex vivo cytokine stimulation and MM cells showed HLA-E expression that could even be increased by exposure to IFN-γ. Importantly, blocking of NKG2A resulted in a significant increase in the NK cell-mediated lysis of different MM target cells. Finally, these results let suggest that combining cytokine induced NK cell activation and the specific check point inhibition of the NKG2A-mediated pathways can be an effective strategy to optimize NK cell therapeutic approaches for treatment of multiple myeloma.
Ziel der Studie war es, das Auftreten von Fatigue, Depression und Einschränkungen der Lebensqualität zu untersuchen bei einem an nichtmuskelinvasivem Blasenkrebs erkrankten Patienten unter BCG-Therapie. Die Hypothese war, dass es keinen Unterschied zu dem Validierungskollektiv der genutzten Fragebögen gibt. Zum Ende der Auswertung wurden die Ergebnisse mit dem Patientenkollektiv der mit Mitomycin behandelten Patienten (Dissertation Fr. Elena Walther) und BPH-bzw. Prostatakarzinom-Patienten (Dissertation Fr. Dr Daniela Drescher) verglichen. Ausgegeben wurden 400 Fragebögen an Patienten betreut in urologischen Praxen deutschlandweit. Zuvor war die Studie von der Ethikkommission der Landesärztekammer Hessen bewilligt worden. Der Fragebogen wurde vollständig anonymisiert, ein Rückschluss auf die Identität der Teilnehmer ist nicht möglich. Die Testinstrumente setzten sich zusammen aus dem sozioökonomischen Status, dem Brief Fatigue Inventory (BFI), dem EORTC-QLQ-C30, dem Beck Depression Inventar und dem EORTC Blasenmodul QLQ-NMIBC24. Ausgewertet wurden 67 Fragebögen. Das Geschlecht der teilnehmenden Patienten war überwiegend männlich, 58, versus 9, weiblich. Das Mindestalter lag bei 45, das Höchstalter bei 91 Jahren. Die Mehrheit der Patienten (46) waren verheiratet, zusammenlebend. 50 % der Probanden verfügten über einen Hauptschulabschluss, 22 bzw. 15 % über einen Hochschul- bzw. Realschulabschluss. Die Mehrzahl der Patienten nahm keine Psychopharmaka ein (85 %). Es konnte gezeigt werden, dass die Lebensqualität der Patienten gut ist, gemessen der der Krebsdiagnose und der begleitenden belastenden intravesikalen Therapie. Entscheidende Faktoren für die guten Ergebnisse schienen in diesem Patien tenkollektiv die Lebensumstände zu sein, da herausgearbeitet werden konnte, dass Patienten, zusammenlebend mit Partner beim QLQ-C30-Fragebogen beim emotionalen Teil der Fragen bessere Ergebnisse zeigten. Bei den kognitiven Einschränkungen war das Alter ein negativer Einflussfaktor. Die körperlichen Einschränkungen waren trotz des hohen Durchschnittsalters der Teilnehmer eher gering. Der Anteil an Patienten mit schwerer Fatigue war mit 6 von 67 Teilnehmern sehr gering.
Der Vergleich mit anderen Patientengruppen, wie Prostatakarzinom- und BPH-Patienten und mit Mitomycin behandelten Patienten ergab keine signifikanten Unterschiede. Der größte limitierende Faktor dieser Arbeit war die geringe Patientenzahl. Dies ist umso bedeutsamer, da alle den Themenbereich untersuchenden Studien so geringe Patientenzahlen aufweisen. In der täglichen Praxis scheint es schwierig, noch zusätzliche Befragungen durchzuführen, die über das normale Maß hinausgehen. Die im Fragebogen abgefragten Punkte sind allerdings sehr wichtig für den Therapieerfolg, da Patienten mit einer schlechten Lebensqualität oder einer Depression, die sich unter Therapie entwickelt eher dazu geneigt sein werden, die Behandlung abzubrechen. Wünschenswert wäre weitere Studien mit größerer Patientenzahl, um den Einfluss des Alters und der Lebensumstände noch besser untersuchen zu können. Auch Unterschiede zwischen Männern und Frauen könnten so besser aufgearbeitet werden. Es wäre sehr wichtig, diese Studien durchzuführen, um Standards in der Versorgung der Patienten zu erarbeiten, beispielsweise Messinstrumente, die gut in den Alltag zu integrieren sind, um Krankheiten oder Begleitsymptome aufzudecken, die den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen.
Ataxia telangiectasia (A-T) is a primary immunodeficiency with mutations in the gene encoding the A-T mutated (ATM) protein that interacts with immune, hematopoietic, and endocrine targets resulting in broad multi-systemic clinical manifestations with a devastating outcome. Apart from a progressive neurodegenerative disorder, A-T leads to significantly increased susceptibility to malignancies. It is a matter of discussion whether pre-emptive allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT) using a reduced intensity conditioning regimen would be an option to restore immune-competence and prevent malignancy, as shown in animal models, because conventional treatment protocols of malignant diseases using radio- and/or chemotherapy have a high rate of therapy-related morbidity and mortality in these patients. We present the course of the disease, including immune reconstitution and neurological outcome following pre-emptive alloHSCT in a 4-year-old boy with A-T on a 6 year follow-up. Our manuscript provides a proof-of-concept of alloHSCT as an individual pre-emptive treatment strategy from which some A-T patients might benefit.
Always forward, never back
(2018)
Stem cells are the therapeutics of the future, but to use them to their full potential we first need to understand how they function within the body. Professor Michael Rieger of the Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany is working to understand the complex intricacies of stem cell replication and behaviour.
Objective: Area postrema (AP) syndrome (defined as: nausea and/or emesis and/or singultus at onset of brainstem dysfunction) comprises complex pathophysiologic mechanisms triggered by different entities. The first objective was to assess the frequency of AP syndrome as a clinical feature in brainstem encephalitis (BE). Finding an especially high prevalence of AP syndrome in Bickerstaff brainstem encephalitis (BBE), we also analyzed the frequency of AP syndrome in other autoimmune diseases with anti‐ganglioside antibodies (Guillain–Barré syndrome (GBS) and its variants).
Methods: We systematically evaluated the prevalence of AP syndrome in BE in all patients treated at our university hospital during a 15‐year period. In a second step, BBE patients were compared to GBS and Miller Fisher syndrome (MFS) patients as clinical subtypes of a disease continuum without brainstem dysfunction.
Results: We found AP syndrome in 8 of 21 BE patients, including 3 of 7 BBE and in 4 of 112 GBS/MFS patients. AP syndrome was as a frequent but under‐recognized feature of BE with a significant impact on patients’ well being.
Interpretation: Manifestation of AP syndrome in BBE but also in GBS and its subtypes point toward a role of autoimmune antibodies that should be investigated in future studies. Considerable misdiagnosis or nonrecognition complicates diagnostic and therapeutic management. Therefore, AP syndrome should be considered in any episode of otherwise unexplained nausea, emesis, or singultus.
Vorhofflimmern entsteht unter anderem durch ein Ungleichgewicht zwischen sympathischem und parasympathischem autonomen Nervensystem. Sowohl invasive Ansätze via Ablation oder Denervierung als auch minimalinvasive Ansätze via Elektrostimulation liefern erfolgsversprechende Ergebnisse in Bezug auf Beeinflussung eines bestehenden Vorhofflimmerns.
Interessanterweise konnte durch Akupunktur des Tragus eine Reduktion von Vorhofflimmer-Rezidiven nach Kardioversion erreicht werden. Ziel dieser Studie war die Evaluation von Akupunktur-induzierten kardialen (vegetativen) Effekten bei gesunden Probanden.
Herzgesunde männliche Probanden (n=24) wurden im Bereich des Vagus-Innervationsgebietes an der Concha inferior des Ohres (Herzpunkt 100, OHR) sowie an einem klassischen Akupunktur-Punkt des Herzens (ventralen Unterarm, P6/Neiguan, ARM) akupunktiert. Eine „Placebo“-Akupunktur eines Punktes, der gegen Gonarthrose-Schmerzen helfen soll (Magenpunkt 35), diente als Kontrolle. Die Hälfte der Probanden erhielt eine zusätzliche Messung ohne Akupunktur, um Effekte durch das alleinige Platzieren einer Nadel zu untersuchen.
Um eine Aktivierung des ANS zu bewirken und Veränderungen quantifizieren zu können, wurden 12-Kanal Langzeit-EKG Messungen wie folgt durchgeführt: 30 Minuten (min) in liegender Position unter Akupunktur, Entfernung der Akupunkturnadel, 5 min liegend, 5 min sitzend, 5 min stehend, 5 min sitzend.
Es erfolgten Analysen folgender Parameter der Herzfrequenzvariabilität: Herzfrequenz, SDNN, RMSSD, HF, LF, LF/HF. Des Weiteren wurden Periodic Dynamics Repolarization und Deceleration Capacity untersucht.
Verglichen mit Placebo-Akupunktur wurde sowohl durch Akupunktur am OHR als auch am ARM die Herzfrequenz in liegender und sitzender Körperpositionen signifikant gesenkt (Phasen 30L, 5S1, 5S2, ∆5L-5S1, ∆5S1-5ST).
Während die Akupunktur am OHR vor allem die SDNN signifikant erhöhte, führte die Akupunktur am ARM zu einer signifikanten Steigerung von RMSSD und dem parasympathischen Leistungsdichtespektrum-Parameter HF. Der Quotient LF/HF wurde ebenfalls signifikant gesenkt.
Kein Unterschied bestand zwischen Placebo-Akupunktur und Messung ohne Akupunktur, sodass postuliert werden kann, dass das alleinige Platzieren einer Nadel keinen nennenswerten Effekt auf das autonome Nervensystem besitzt.
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass eine Akupunktur an Orten, die mit dem autonomen Nervensystem verschaltet sind, zu einer Modulation des parasympathischen kardialen autonomen Nervensystems führen kann.
Eine Modulation der parasympathisch-sympathischen Balance durch minimalinvasive Zusatzbehandlung, wie in unserer Studie, könnte möglicherweise bei Patienten mit Vorhofflimmern zusätzlich zu medikamentöser oder nach invasiver Behandlung wie der Pulmonalvenenisolation das Therapieresultat verbessern und die Rezidivrate verringern.
Das Prinzip der endovaskulären Therapie von Aneurysmen mit Platinspiralen hat sich seit seiner Einführung durch Guglielmi 1991 immer mehr als alternatives Verfahren zum neurochirurgischen Clipping etabliert. Insbesondere bei Aneurysmen, die durch den neurochirurgischen Zugang nur schwer zu erreichen sind, hat sich diese Therapieoption bewährt. Neben der Lage spielen auch Größe und Form bei der Entscheidung für das Coiling eine wichtige Rolle. Es ist technisch anspruchsvoll, breitbasige oder besonders kleine Aneurysmen durch dieses Verfahren auszuschalten. Angesichts der aktuellen Datenlage ist es nicht immer möglich, eine zweifelsfreie Entscheidung zu treffen, ob und wie betroffene Patienten bestmöglich behandelt werden sollten. Insbesondere Fragen zur Behandlung und zu Komplikationen bei Aneurysmen ≤ 3 mm sind nicht hinreichend beantwortet, da diese nur in wenigen Studien Gegenstand der Analyse sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, klinische und bildgebende Ergebnisse von Patienten, die im Institut für Neuroradiologie des Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main durch eine endovaskuläre Intervention behandelt wurden, retrospektiv zu analysieren. Insbesondere wurde ein Schwerpunkt auf die Untersuchung der Komplikationsraten und der Aneurysmarupturen gelegt. Dies dient einer erweiterten Einschätzung von Risiko und Nutzen dieser Therapieoption, um eine bestmögliche Beratung und Behandlung der betroffenen Patienten zu gewährleisten.
In der vorliegenden Arbeit wurden 637 endovaskuläre Interventionen betrachtet, die am Institut für Neuroradiologie des Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität zwischen Februar 1999 und März 2011 durchgeführt wurden. In diesem Untersuchungszeitraum von 12 Jahren konnten 47 Patienten mit einem Aneurysma ≤ 3 mm in die Studie eingeschlossen werden. Es erfolgte eine retrospektive Datenerhebung mit Hilfe von Krankenakten, radiologischen Befunden und Angiographie-Dokumentationsprotokollen. Die Zusammensetzung des Patientenkollektivs war vergleichbar mit der der bisherigen Literatur. Das Durchschnittsalter des Patientenkollektivs betrug 55 Jahre. 85 % der Patienten waren Frauen. Bei der Häufigkeit des Auftretens an bestimmten Gefäßlokalisationen konnte ein geringer Unterschied festgestellt werden. Während bei ähnlichen Studien der Großteil der Aneurysmen an der ACI gefunden wurde, war in der vorliegenden Arbeit die AcomA am häufigsten betroffen, gefolgt von der ACI. In Bezug auf die Fehlschlagraten sind die Ergebnisse heterogen. In der vorliegenden Studie war es bei 17 % der behandelten Patienten nicht möglich, das Einbringen einer Platinspirale erfolgreich abzuschließen. Ein kompletter Aneurysmaverschluss erfolgte bei 55 % der Patienten. Bei 28 % der Fälle blieb nach der Intervention ein minimaler Halsrest bestehen. Die allgemeine Komplikationsrate betrug 12,8 %. Zu einer durch die Intervention ausgelösten Ruptur kam es in zwei Fällen (4,3 %), wobei dieser Anteil im mittleren Bereich der in der aktuellen Literatur beschriebenen Rupturraten von 0 % bis 11,7 % liegt. Für die Beurteilung des Therapieerfolgs spielt die Verfügbarkeit von Nachkontrollen eine wichtige Rolle. In der vorliegenden Arbeit war es möglich, in 87 % der Fälle Verlaufskontrollen durchzuführen, was Ergebnissen der Literatur entspricht. Die Wiederbehandlungsrate war mit 4,3 % vergleichsweise niedrig. Die Bildung eines Rezidivaneurysmas konnte in einem Fall beobachtet werden. 59 % der Patienten wiesen präoperativ einen Hunt und Hess Grad von 0 bis 2 auf, während es in anderen Arbeiten bis zu 87 % der Patienten waren. Grad 3 lag bei 15 % der Patienten vor, schwer betroffen waren 15 % mit einem Hunt und Hess Grad von 4 und 11 % mit einem von Grad 5. 55,3 % der in der vorliegenden Studie betrachteten Patienten konnten am Ende des Beobachtungszeitraums nach Einschätzung mittels mRS ihren Alltag ohne fremde Hilfe bewältigen (Stadien 0, 1 und 2). 34,0 % der Patienten benötigten fremde Hilfe und 10,9 % verstarben an den Folgen der SAB. Im Gegensatz dazu konnte in anderen Arbeiten ein mRS-Grad von 0-2 in mehr als 75 % gefunden werden. Dies bestärkt die Annahmen, dass ein primär niedriger Hunt und Hess Grad mit einem besseren und ein hoher Hunt und Hess Grad mit einem schlechteren klinischen Verlauf assoziiert sein könnte.
Durch die geringe Größe der Stichprobe und die retrospektive Datenanalyse der vorliegenden Arbeit ist es nicht möglich, zuverlässige allgemein gültige Behandlungsempfehlungen abzuleiten. Hier wurde das eigene Patientenkollektiv detailliert analysiert und die Ergebnisse wurden mit ähnlichen Publikationen verglichen. Weitere prospektiv geplante Studien sind sinnvoll.
Aus der zusammenfassenden Betrachtung der Ergebnisse lässt sich schließen, dass mit den momentan verfügbaren Mitteln bei ausreichender Erfahrung des behandelnden Neuroradiologen eine relativ sichere endovaskuläre Behandlung von sehr kleinen Aneurysmen möglich ist. Neben der Erfahrenheit des interventionellen Neuroradiologen kann die Weiterentwicklung der eingesetzten Materialien wie Coils, Stents, Ballons und Mikrokatheter zur Minimierung des Komplikationsrisikos beitragen.
Background and Aims: Intoxications by aliphatic halogenated hydrocarbons (AHH), used as effective solvents, are rare and may cause life-threatening liver injury. Patients with acute intoxications by AHH received an innovative treatment.
Methods: Analyzed were data of 60 patients intoxicated by AHH, such as dichloromethane (n = 3), chloroform (n = 2), carbon tetrachloride (n = 12), 1,2-dichloroethane (n = 18), 1,1,2-trichloroethane (n = 2), trichloroethylene (n = 2), tetrachloroethylene (n = 13) or mixed AHH chemicals (n = 8), who received a new treatment consisting of CO2-induced hyperventilation to accelerate toxin removal via the lungs.
Results: Added to the inspiration air at a flow rate of 2–3 Liter min−1, CO2 increased the respiratory volume up to 25–30 Liter min−1, ensuring forced AHH exhalation. This CO2-induced hyperventilation therapy was commonly well tolerated by the 60 patients and lasted for 106.0±10.5 hours. In most cases, initially increased liver test results of aminotransferases normalized quickly under the therapy, and liver histology obtained at completion of the therapy revealed, in the majority of patients, normal findings or fatty changes, and rarely severe single cell necrosis but no confluent liver cell necrosis. Despite therapy, clinical outcome was unfavorable for 4/60 patients (6.7%) of the study cohort, due to single or combined risk factors. These included late initiation of the CO2-induced hyperventilation therapy, intentional intoxication, uptake of high amounts of AHH, concomitant ingestion of overdosed drugs, consumption of high amounts of alcohol, and history of alcohol abuse.
Conclusions: For intoxications by AHH, effective therapy approaches including forced hyperventilation to increase toxin removal via the lungs are available and require prompt initiation.
Background: Prevention of persistent pain after breast cancer surgery, via early identification of patients at high risk, is a clinical need. Psychological factors are among the most consistently proposed predictive parameters for the development of persistent pain. However, repeated use of long psychological questionnaires in this context may be exhaustive for a patient and inconvenient in everyday clinical practice.
Methods: Supervised machine learning was used to create a short form of questionnaires that would provide the same predictive performance of pain persistence as the full questionnaires in a cohort of 1000 women followed up for 3 yr after breast cancer surgery. Machine-learned predictors were first trained with the full-item set of Beck's Depression Inventory (BDI), Spielberger's State–Trait Anxiety Inventory (STAI), and the State–Trait Anger Expression Inventory (STAXI-2). Subsequently, features were selected from the questionnaires to create predictors having a reduced set of items.
Results: A combined seven-item set of 10% of the original psychological questions from STAI and BDI, provided the same predictive performance parameters as the full questionnaires for the development of persistent postsurgical pain. The seven-item version offers a shorter and at least as accurate identification of women in whom pain persistence is unlikely (almost 95% negative predictive value).
Conclusions: Using a data-driven machine-learning approach, a short list of seven items from BDI and STAI is proposed as a basis for a predictive tool for the persistence of pain after breast cancer surgery.
Introduction: Adipose-derived stromal cells (ASCs) are a promising resource for wound healing and tissue regeneration because of their multipotent properties and cytokine secretion. ASCs are typically isolated from the subcutaneous fat compartment, but can also be obtained from visceral adipose tissue. The data on their equivalence diverges. The present study analyzes the cell-specific gene expression profiles and functional differences of ASCs derived from the subcutaneous (S-ASCs) and the visceral (V-ASCs) compartment.
Material and Methods: Subcutaneous and visceral ASCs were obtained from mouse inguinal fat and omentum. The transcriptional profiles of the ASCs were compared on single-cell level. S-ASCs and V-ASCs were then compared in a murine wound healing model to evaluate their regenerative functionality.
Results: On a single-cell level, S-ASCs and V-ASCs displayed distinct transcriptional profiles. Specifically, significant differences were detected in genes associated with neoangiogenesis and tissue remodeling (for example, Ccl2, Hif1α, Fgf7, and Igf). In addition, a different subpopulation ecology could be identified employing a cluster model. Nevertheless, both S-ASCs and V-ASCs induced accelerated healing rates and neoangiogenesis in a mouse wound healing model.
Conclusion: With similar therapeutic potential in vivo, the significantly different gene expression patterns of ASCs from the subcutaneous and visceral compartments suggest different signaling pathways underlying their efficacy. This study clearly demonstrates that review of transcriptional results in vivo is advisable to confirm the tentative effect of cell therapies.
Background: Patients with chronic hepatitis C virus (HCV) infection and active or previous hepatitis B virus (HBV) are at risk of HBV reactivation (HBV-R) during direct-acting antiviral (DAA) therapy. Recent reports suggest that HBV-R may even occur several months after completion of DAA therapy. The aim of this study was to assess the risk of HBV-R in patients with resolved HBV after successful DAA therapy during long-term follow-up (FU).
Methods: Among 848 patients treated for chronic HCV, all patients with resolved HBV and long-term FU data were eligible for inclusion. Patients were HBV DNA/hepatitis B surface antigen (HBsAg)–negative at the end of therapy (EOT) and were followed for up to 52 weeks thereafter. Patients underwent regular alanine transaminase (ALT) testing, and additional HBV DNA/HBsAg testing was performed at FU week 12, end of FU, and in case of an ALT increase above the upper limit of normal (>ULN).
Results: A total of 108 patients were followed up for a mean (range) of 41.5 (24–52) weeks after EOT. None of the patients experienced reverse HBsAg seroconversion or reappearance of HBV DNA. One patient received a liver transplantation; 1 patient was diagnosed with de novo hepatocellular carcinoma, and 2 patients died. Eighteen patients (16.7%) had increased ALT levels (grade 0/1). Of those, the majority were male (72.2%) and significantly more patients had cirrhosis (66.7% vs 36.2%, P = .015) or received ribavirin as part of their treatment regimen (86.7% vs 46.8%, P = .041). None of these were associated with HBV-R.
Conclusions: Our results indicate that the risk of HBV-R in patients with resolved HBV treated with DAAs for HCV is low during long-term follow-up.
Child maltreatment remains a major health threat globally that requires the understanding of socioeconomic and cultural contexts to craft effective interventions. However, little is known about research agendas globally and the development of knowledge-producing networks in this field of study. This study aims to explore the bibliometric overview on child maltreatment publications to understand their growth from 1916 to 2018. Data from the Web of Science Core Collection were collected in May 2018. Only research articles and reviews written in the English language were included, with no restrictions by publication date. We analyzed publication years, number of papers, journals, authors, keywords and countries, and presented the countries collaboration and co-occurrence keywords analysis. From 1916 to 2018, 47,090 papers (53.0% in 2010–2018) were published in 9442 journals. Child Abuse & Neglect (2576 papers; 5.5%); Children and Youth Services Review (1130 papers; 2.4%) and Pediatrics (793 papers, 1.7%) published the most papers. The most common research areas were Psychology (16,049 papers, 34.1%), Family Studies (8225 papers, 17.5%), and Social Work (7367 papers, 15.6%). Among 192 countries with research publications, the most prolific countries were the United States (26,367 papers), England (4676 papers), Canada (3282 papers) and Australia (2664 papers). We identified 17 authors who had more than 60 scientific items. The most cited papers (with at least 600 citations) were published in 29 journals, headed by the Journal of the American Medical Association (JAMA) (7 papers) and the Lancet (5 papers). This overview of global research in child maltreatment indicated an increasing trend in this topic, with the world’s leading centers located in the Western countries led by the United States. We called for interdisciplinary research approaches to evaluating and intervening on child maltreatment, with a focus on low-middle income countries (LMICs) settings and specific contexts.
Ziel der Studie war es, das Auftreten von Fatigue, Depression und Einschränkungen der Lebensqualität zu untersuchen bei einem an nichtmuskelinvasivem Blasenkrebs erkrankten Patienten unter BCG-Therapie. Die Hypothese war, dass es keinen Unterschied zu dem Validierungskollektiv der genutzten Fragebögen gibt. Zum Ende der Auswertung wurden die Ergebnisse mit dem Patientenkollektiv der mit Mitomycin behandelten Patienten (Dissertation Fr. Elena Walther) und BPH-bzw. Prostatakarzinom-Patienten (Dissertation Fr. Dr Daniela Drescher) verglichen. Ausgegeben wurden 400 Fragebögen an Patienten betreut in urologischen Praxen deutschlandweit. Zuvor war die Studie von der Ethikkommission der Landesärztekammer Hessen bewilligt worden. Der Fragebogen wurde vollständig anonymisiert, ein Rückschluss auf die Identität der Teilnehmer ist nicht möglich. Die Testinstrumente setzten sich zusammen aus dem sozioökonomischen Status, dem Brief Fatigue Inventory (BFI), dem EORTC-QLQ-C30, dem Beck Depression Inventar und dem EORTC-Blasenmodul QLQ-NMIBC24. Ausgewertet wurden 67 Fragebögen. Das Geschlecht der teilnehmenden Patienten war überwiegend männlich, 58, versus 9, weiblich. Das Mindestalter lag bei 45, das Höchstalter bei 91 Jahren. Die Mehrheit der Patienten (46) waren verheiratet, zusammenlebend. 50 % der Probanden verfügten über einen Hauptschulabschluss, 22 bzw. 15 % über einen Hochschul- bzw. Realschulabschluss. Die Mehrzahl der Patienten nahm keine Psychopharmaka ein (85 %). Es konnte gezeigt werden, dass die Lebensqualität der Patienten gut ist, gemessen der der Krebsdiagnose und der begleitenden belastenden intravesikalen Therapie. 73 Entscheidende Faktoren für die guten Ergebnisse schienen in diesem Patientenkollektiv die Lebensumstände zu sein, da herausgearbeitet werden konnte, dass Patienten, zusammenlebend mit Partner beim QLQ-C30- Fragebogen beim emotionalen Teil der Fragen bessere Ergebnisse zeigten. Bei den kognitiven Einschränkungen war das Alter ein negativer Einflussfaktor. Die körperlichen Einschränkungen waren trotz des hohen Durchschnittsalters der Teilnehmer eher gering. Der Anteil an Patienten mit schwerer Fatigue war mit 6 von 67 Teilnehmern sehr gering. Der Vergleich mit anderen Patientengruppen, wie Prostatakarzinom- und BPHPatienten und mit Mitomycin behandelten Patienten ergab keine signifikanten Unterschiede. Der größte limitierende Faktor dieser Arbeit war die geringe Patientenzahl. Dies ist umso bedeutsamer, da alle den Themenbereich untersuchenden Studien so geringe Patientenzahlen aufweisen. In der täglichen Praxis scheint es schwierig, noch zusätzliche Befragungen durchzuführen, die über das normale Maß hinausgehen. Die im Fragebogen abgefragten Punkte sind allerdings sehr wichtig für den Therapieerfolg, da Patienten mit einer schlechten Lebensqualität oder einer Depression, die sich unter Therapie entwickelt eher dazu geneigt sein werden, die Behandlung abzubrechen. Wünschenswert wäre weitere Studien mit größerer Patientenzahl, um den Einfluss des Alters und der Lebensumstände noch besser untersuchen zu können. Auch Unterschiede zwischen Männern und Frauen könnten so besser aufgearbeitet werden. Es wäre sehr wichtig, diese Studien durchzuführen, um Standards in der Versorgung der Patienten zu erarbeiten, beispielsweise Messinstrumente, die gut in den Alltag zu integrieren sind, um Krankheiten oder Begleitsymptome aufzudecken, die den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen.
Neues Wissen erzeugt gleichzeitig auch Nichtwissen. Wie damit umzugehen ist, wirft in kaum einem Forschungsgebiet so viele Fragen auf wie in der Medizin. So kann die Pränataldiagnostik heute schon im ersten Schwangerschaftsdrittel bestimmte, früher nicht behandelbare Fehlbildungen erkennen. Dadurch entstehen komplexe Behandlungssituationen, die Eltern mit bisher nicht bekannten Unwägbarkeiten konfrontieren. Forschende aus Medizin und Soziologie untersuchen gemeinsam, wie Eltern während und nach der Schwangerschaft auf die schwierige Situation reagieren.
Unsicherheit gehört zum Leben. Sie weckt unsere Bereitschaft zum Lernen, fördert Flexibilität und wirkt sich produktiv auf unser Verhalten aus. Sie kann uns Glücksmomente bescheren, aber auch das Gefühl von Bedrohung und Angst. Neurophysiologen entdecken gerade erst, wie das Gehirn mit Unsicherheit umgeht.
Throughout the entire life, new neurons of the granule cell type (GCs) are continu-ously generated in the mammalian hippocampal dentate gyrus (DG). As a part of the limbic system, the hippocampus is concerned with spatial and declarative memory for-mation. Increasing evidence exists, that adult born granule cells (ABGCs) play an im-portant role in this process. An especially critical period, when these ABGCs are 4-6 weeks old, has come into the focus of research. It is during this specific time-span that the ABGCs express enhanced excitability and synaptic plasticity as well as a lowered threshold for the induction of long term potentiation (LTP), a mechanism associated to learning and memory formation.
This study investigates the time course and dynamics of synaptic integration in ABGCs and mature GCs together with which differences exist between them at various cell ages. Furthermore, spine plasticity following high frequency stimulation (HFS) is analysed focusing on a critical phase of enhanced excitability in 4-5 week old ABGCs.
In this thesis, two approaches at studying the synaptic integration and structural plas-ticity of ABGCs in rats were investigated. This work was performed on fixed brain ma-terial that was provided by two laboratories that performed the in vivo labelling, stimu-lation procedures and brain fixation. In the first project, 6, 12 and 35 weeks old XdU-labelled ABGCs were studied. Adult rats were exposed to an enriched environment and received unilateral intrahippocampal delta burst stimulation (DBS) and LTP induction. The ABGCs and a control population of mature GCs were immunohistologically ana-lysed for Egr1 (early growth response 1) expression. Egr1 is an immediate early gene (IEG), expressed after LTP induction and marks neuronal excitation.
It was found, that unilateral stimulation of the perforant path of the hippocampus re-sults in an increase of Egr1 expression in ABGCs of both hemispheres. It could be shown that the enhanced expression intensity of Egr1 in ABGCs is not a usual state of young GCs but a reaction to DBS. ABGCs from unstimulated control animals and mature GCs expressed lower levels of Egr1. Interestingly, the stimulation induced a similar degree of Egr1 expression intensity in all ABGC age groups. Furthermore, it was found that young ABGC from the infrapyramidal dentate gyrus (DG) express a higher excita-bility than those from the suprapyramidal DG.
In the second project, fixed brain sections were analysed. They stemmed from rat brains containing 28 and 35 day old ABGC that had been transfected with intrahippo-campal RV-GFP (retroviral-green fluorescent protein) injections and had received uni-lateral high frequency stimulation of the medial perforant path in vivo. Nuclear Egr1 expression intensity was analysed in a cell specific manner. Dendritic spine size was measured in the inner-, middle- and outer molecular layer (IML, MML, OML). It was found that in ABGC, stimulation induced Egr1 expression increase is lower than in ma-ture GC. Following HFS, a significant homosynaptic spine enlargement was observed in the MML indicating homosynaptic LTP, while heterosynaptic spine shrinkage was found in the adjacent IML and OML. The latter corresponds to heterosynaptic long term depression (LTD). Homosynaptic plasticity describes an input-specific potentiation of synapses that received direct activation. The weakening of synapses not stimulated dur-ing homosynaptic potentiation is oppositely coined heterosynaptic plasticity1.
A positive correlation between an increase in nuclear Egr1 expression intensity and spine enlargement due to homosynaptic plasticity induced by HFS could be shown. Concomitant heterosynaptic plasticity, as indicated by spine shrinkage was observed. Spine shrinkage in the IML and OML showed a negative correlation to a decrease in Egr1 intensity.
Taken together, the results provide detailed information on the gradual integration of ABGC with ongoing maturation. Cell specific proof for homo- and heterosynaptic plas-ticity following HFS was found in the critical period of synaptic integration of ABGCs.
Objectives: Reconstruction of long segmental bone defects is demanding for patients and surgeons, and associated with long-term treatment periods and substantial complication rates in addition to high costs. While defects up to 4–5 cm length might be filled up with autologous bone graft, heterologous bone from cadavers, or artificial bone graft substitutes, current options to reconstruct bone defects greater than 5 cm consist of either vascularized free bone transfers, the Masquelet technique or the Ilizarov distraction osteogenesis. Alternatively, autologous cell transplantation is an encouraging treatment option for large bone defects as it eliminates problems such as limited autologous bone availability, allogenic bone immunogenicity, and donor-site morbidity, and might be used for stabilizing loose alloplastic implants.
Methods: The authors show different cell therapies without expansion in culture, with ex vivo expansion and cell therapy in local bone defects, bone healing and osteonecrosis. Different kinds of cells and scaffolds investigated in our group as well as in vivo transfer studies and BMC used in clinical phase I and IIa clinical trials of our group are shown.
Results: Our research history demonstrated the great potential of various stem cell species to support bone defect healing. It was clearly shown that the combination of different cell types is superior to approaches using single cell types. We further demonstrate that it is feasible to translate preclinically developed protocols from in vitro to in vivo experiments and follow positive convincing results into a clinical setting to use autologous stem cells to support bone healing.
Krebs ist eine bedeutende Todesursache, und Krebsfrüherkennungsuntersuchungen in Form von Screeningmaßnahmen sind ein möglicher Ansatz, die spezifische Mortalität der jeweiligen Krebsart zu senken. Die Studienlage zeigt allerdings nur für die Koloskopie als Darmkrebsscreeningmaßnahme einen eindeutigen Nutzen. Brust-, Haut-und Gebärmutterhalskrebsfrüherkennung sind im Vergleich dazu wenig untersucht, und die entsprechenden Studien zeigen zum Teil widersprüchliche Ergebnisse. Eine Beschränkung der Maßnahmen auf Risikogruppen könnte die Kosten-Nutzen-Bilanz der Screeningmaßnahmen möglicherweise ins Positive verschieben. Derzeit raten gesetzliche Empfehlungen für die gesamte Bevölkerung ab einem festgelegten Alter zur Teilnahme an Darm-, Brust-, Haut- und Gebärmutterhalskrebsfrüherkennungs-untersuchungen, wobei die Inanspruchnahme je nach Untersuchung und Studie stark variiert. Hausärzte können als Ansprechpartner der Patienten zur Entscheidungsfindung für oder gegen eine Untersuchung beitragen. Um ihre Bedeutung in diesem Zusammenhang zu untersuchen, ist es sinnvoll, die Einstellung von Hausärzten gegenüber Krebsfrüherkennungsuntersuchen, sowie deren Empfehlung und mögliche Gründe für oder gegen eine Empfehlung zu erfassen. Hierzu wurde im Rahmen dieser Dissertation ein Fragebogen erstellt.
Die mittels des Fragebogens durchgeführte Datenerhebung stellt einen Teil des am Institut für Allgemeinmedizin Frankfurt durchgeführten Projektes „Onkologie in der Hausarztpraxis“ dar. Zur Entwicklung des Fragebogens wurde zunächst eine Literaturrecherche durchgeführt. Im weiteren Verlauf wurde ein Itempool erstellt, der thematisch sowohl auf den Ergebnissen der Recherche, als auch auf qualitativen telefonischen Interviews beruhte, die im Rahmen des oben beschriebenen Projektes „Onkologie in der Hausarztpraxis“ durchgeführt wurden. Aus diesem Itempool wurden zur Beantwortung folgender Forschungsfragen 28 Items zur weiteren Ausarbeitung ausgewählt:
1) Welche Einstellung haben Hausärzte gegenüber den gesetzlich empfohlenen, populationsbasierten Krebsfrüherkennungsuntersuchungen?
2) Unterscheidet sich die hausärztliche Einstellung in Abhängigkeit davon, ob die jeweilige Untersuchung populationsbasiert oder auf definierte Risikogruppen angewandt wird?
3) Für welche Risikogruppen halten die Hausärzte die verschiedenen Krebsfrüh-erkennungsuntersuchungen für sinnvoll?
4) Welche Gründe für oder gegen die Empfehlung von Krebsfrüherkennungsuntersu-chungen werden angegeben?
Die Konstruktion der einzelnen Fragen und Antwortskalen, die Formulierung von Handlungsanweisungen und die Gestaltung des Fragebogens mit Anschreiben, Titelseite und Layout erfolgte auf Basis von publizierten Expertenempfehlungen für eine qualitativ hochwertige Fragebogenkonstruktion. Der entstandene Fragebogen wurde anschließend einem Pretest unterzogen, der aus einer Stichprobe und einer kognitiven Testung bestand. Die Stichprobe wurde mit 35 Lehrärzten des Instituts für Allgemeinmedizin Frankfurt durchgeführt. Drei von ihnen sowie ein weiterer, vom Institut unabhängiger Hausarzt wurden im Verlauf für die kognitive Testung befragt. Auf Grundlage dieses Pretests wurde der Fragebogen nochmals angepasst.
Durch diesen Schritt wurden die 28 ausgewählten Items auf 19 Fragen reduziert, die gemeinsam mit neun Fragen zur Erhebung persönlicher Daten den fertigen Fragebogen bilden. Kriterien, die im Rahmen des Pretests zu Veränderungen geführt haben, waren erhöhte Non-Response-Raten, Hinweise auf mangelndes Fragenverständnis sowie geringe Relevanz einzelner Antwortoptionen. Zur Qualitätsprüfung wurde der fertige Fragebogen mittels einer publizierten Fragencheckliste auf mögliche Kritikpunkte hin getestet. Die Vorgehensweise zur Entwicklung des Fragebogens entsprach gängigen Empfehlungen von Experten. Der entwickelte Fragebogen stellt ein geeignetes Instrument zur Beantwortung der in der Einleitung gestellten Forschungsfragen dar, und leistet einen Beitrag zur Analyse der hausärztlichen Einstellung und Empfehlung zu Krebsfrüherkennungsuntersuchungen.
The deer ked (Lipoptena cervi) is distributed in Europe, North America, and Siberia and mainly infests cervids as roe deer, fallow deer, and moose. From a one health perspective, deer keds occasionally bite other animals or humans and are a potential vector for Bartonella schoenbuchensis. This bacterium belongs to a lineage of ruminant-associated Bartonella spp. and is suspected to cause dermatitis and febrile diseases in humans. In this study, we analyzed the microbiome from 130 deer keds collected from roe deer, fallow deer and humans in the federal states of Hesse, Baden-Wuerttemberg, and Brandenburg, Germany. Endosymbiontic Arsenophonus spp. and Bartonella spp. represented the biggest portion (~90%) of the microbiome. Most Bartonella spp. (n = 93) were confirmed to represent B. schoenbuchensis. In deer keds collected from humans, no Bartonella spp. were detected. Furthermore, Acinetobacter spp. were present in four samples, one of those was confirmed to represent A. baumannii. These data suggest that deer keds harbor only a very narrow spectrum of bacteria which are potentially pathogenic for animals of humans.
Neoepitope-specific T-cell responses have been shown to induce durable clinical responses in patients with advanced cancers. We explored the recognition patterns of tumor-infiltrating T lymphocytes (TILs) from patients with glioblastoma multiforme (GBM), the most fatal form of tumors of the central nervous system. Whole-genome sequencing was used for generating DNA sequences representing the entire spectrum of ‘private’ somatic mutations in GBM tumors from five patients, followed by 15-mer peptide prediction and subsequent peptide synthesis. For each mutated peptide sequence, the wildtype sequence was also synthesized and individually co-cultured with autologous GBM TILs, which had been expanded in vitro with a combination of interleukin (IL)-2, IL-15 and IL-21. After seven days of culture, interferon gamma (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and/or IL-17A production was measured by ELISA in culture supernatants, and used as an epitope-specific immune response readout. Mutated peptides that induced a strong cytokine response were considered to contain legitimate neoepitopes. TILs from 5/5 patients with GBM exhibited specific immune reactivity profiles to the nominal target peptides, defined by IFN-γ and/or TNF-α production, as well as IL-17A. Neoepitopes, defined by mutated peptides inducing IFN-γ and/or TNF-α production without or only minimal reactivity to the wildtype sequences, were found for each individual patient. CD8+ TILs dominated the patients’ responses to private neoepitopes. The present study shows that neoepitope-specific TIL reactivity constitutes an important arm of anti-tumor immune responses in patients with GBM, and thus a powerful tool for developing next-generation personalized immunotherapies.
Carotid artery intima media thickness (cIMT) and carotid plaque are measures of subclinical atherosclerosis associated with ischemic stroke and coronary heart disease (CHD). Here, we undertake meta-analyses of genome-wide association studies (GWAS) in 71,128 individuals for cIMT, and 48,434 individuals for carotid plaque traits. We identify eight novel susceptibility loci for cIMT, one independent association at the previously-identified PINX1 locus, and one novel locus for carotid plaque. Colocalization analysis with nearby vascular expression quantitative loci (cis-eQTLs) derived from arterial wall and metabolic tissues obtained from patients with CHD identifies candidate genes at two potentially additional loci, ADAMTS9 and LOXL4. LD score regression reveals significant genetic correlations between cIMT and plaque traits, and both cIMT and plaque with CHD, any stroke subtype and ischemic stroke. Our study provides insights into genes and tissue-specific regulatory mechanisms linking atherosclerosis both to its functional genomic origins and its clinical consequences in humans.
Aim: Patients with advanced systolic chronic heart failure frequently suffer from progressive functional mitral regurgitation. We report our initial experience in patients with an implanted pulmonary artery pressure (PAP) sensor, who developed severe mitral regurgitation, which was treated with the MitraClip system. We non‐invasively compared changes in PAP values in patients after MitraClip with PAP changes in patients without MitraClip.
Methods and results: Among 28 patients with New York Heart Association III heart failure with implanted PAP sensor for haemodynamic telemonitoring from a single centre, four patients (age 66 ± 6 years, left ventricular ejection fraction 21 ± 3%, and cardiac index 1.8 ± 0.3) received a MitraClip procedure and were compared with 24 patients (age 72 ± 8 years, left ventricular ejection fraction 26 ± 9.9%, and cardiac index 2.0 ± 1.0) without MitraClip procedure in a descriptive manner. Ambulatory PAP values were followed for 90 days in both groups. In comparison with the PAP values 4 weeks before MitraClip procedure, PAP was profoundly reduced in all four patients after 30 days (ΔPAPmean −11 ± 5, ΔPAPdiast −7 ± 3 mmHg, P < 0.02) as well as after 90 days (ΔPAPmean −6.3 ± 6, ΔPAPdiast −1 ± 3 mmHg). Reductions in PAP were accompanied by a profound reduction in N terminal pro brain natriuretic peptide as well as clinical and echocardiographic improvement. When analysing the dynamics with a regression model, reductions in all PAP values were significantly greater after MitraClip compared with conservative haemodynamic monitoring (P < 0.001).
Conclusions: The efficacy of the interventional MitraClip procedure on clinical symptoms can be confirmed by haemodynamic telemonitoring. Thus, daily non‐invasive haemodynamic telemonitoring allows, for the first time, for a continuous assessment of the haemodynamic efficacy of novel therapies in patients with chronic heart failure.
Background: Oesophageal (OeC) and gastric (GC) cancer patients are treated with similar multimodal therapy and have poor survival. There remains an urgent clinical need to identify biomarkers to individualise patient management and improve outcomes. Therapy with immune checkpoint inhibitors has shown promising results in other cancers. Proposed biomarkers to predict potential response to immune checkpoint inhibitors include DNA mismatch repair (MMR) and/or Epstein–Barr virus (EBV) status. The aim of this study was to establish and compare EBV status and MMR status in large multi-centre series of OeC and GC.
Methods: EBV was assessed by EBV-encoded RNA (EBER) in situ hybridisation and MMR protein expression by immunohistochemistry (IHC) in 988 OeC and 1213 GC from multiple centres. In a subset of OeC, microsatellite instability (MSI) was tested in parallel with MMR IHC.
Results: Frequency of MMR deficiency (MMRdef) and MSI was low in OeC (0.8% and 0.6%, respectively) compared with GC (10.3%). None of the OeCs were EBER positive in contrast to 4.8% EBER positive GC. EBV positive GC patients were younger (p = 0.01), more often male (p = 0.001) and had a better overall survival (p = 0.012). MMRdef GC patients were older (p = 0.001) and showed more often intestinal-type histology (p = 0.022).
Conclusions: This is the largest study to date indicating that EBV and MMRdef do not play a role in OeC carcinogenesis in contrast to GC. The potential clinical usefulness of determining MMRdef/EBV status to screen patients for eligibility for immune-targeting therapy differs between OeC and GC patients.
Despite advances in bioinformatics, custom scripts remain a source of difficulty, slowing workflow development and hampering reproducibility. Here, we introduce Vectools, a command-line tool-suite to reduce reliance on custom scripts and improve reproducibility by offering a wide range of common easy-to-use functions for table and vector manipulation. Vectools also offers a number of vector related functions to speed up workflow development, such as simple machine learning and common statistics functions.
Despite advances in bioinformatics, custom scripts remain a source of difficulty, slowing workflow development and hampering reproducibility. Here, we introduce Vectools, a command-line tool-suite to reduce reliance on custom scripts and improve reproducibility by offering a wide range of common easy-to-use functions for table and vector manipulation. Vectools also offers a number of vector related functions to speed up workflow development, such as simple machine learning and common statistics functions.
Regular exercise has widespread health benefits. Fundamental to these beneficial effects is the ability of the heart to intermittently and substantially increase its performance without incurring damage, but the underlying homeostatic mechanisms are unclear. We identify the ROS-generating NADPH oxidase-4 (Nox4) as an essential regulator of exercise performance in mice. Myocardial Nox4 levels increase during acute exercise and trigger activation of the transcription factor Nrf2, with the induction of multiple endogenous antioxidants. Cardiomyocyte-specific Nox4-deficient (csNox4KO) mice display a loss of exercise-induced Nrf2 activation, cardiac oxidative stress and reduced exercise performance. Cardiomyocyte-specific Nrf2-deficient (csNrf2KO) mice exhibit similar compromised exercise capacity, with mitochondrial and cardiac dysfunction. Supplementation with an Nrf2 activator or a mitochondria-targeted antioxidant effectively restores cardiac performance and exercise capacity in csNox4KO and csNrf2KO mice respectively. The Nox4/Nrf2 axis therefore drives a hormetic response that is required for optimal cardiac mitochondrial and contractile function during physiological exercise.
Aim of the study: Hepatocyte transplantation has been discussed as an alternative to liver transplantation in selected cases of acute and chronic liver failure and metabolic diseases. Immediately after infusion of hepatocytes, hypoxia-related cell injury is inevitable. N-acetylcysteine (NAC) has been suggested to attenuate hypoxic damage. This study’s objective was to evaluate NAC’s protective effect in a model of hypoxia-related hepatocyte injury.
Material and methods: HepG2 cells were used as a model for hepatocytes and were cultured under standardized hypoxia or normoxia for 24 hours with or without NAC. Growth kinetics were monitored using trypan blue staining. The activation of apoptotic pathways was measured using quantitative real-time PCR for Bcl-2/Bax and p53. The proportions of vital, apoptotic and necrotic cells were verified by fluorescence activated cell sorting using annexin V-labelling. The expression of hypoxia inducible factor 1 (HIF-1) was measured indirectly using its downstream target vascular endothelial growth factor A (VEGF-A).
Results: After NAC, cell proliferation increased under both hypoxia and normoxia by 528% and 320% (p < 0.05), while VEGF-A expression decreased under normoxia by 67% and 37% (p < 0.05). Compared to cells treated without NAC under hypoxia, the Bcl-2/Bax ratio increased significantly in cells treated with NAC. This finding was confirmed by an increased number of vital cells in FACS analysis.
Conclusions: NAC protects hepatocytes from hypoxic injury and ultimately activates anti-apoptotic pathways.
An oroantral fistula (OAF) is a pathological abnormal communication between the oral cavity and the maxillary sinus which may arise as a result of failure of primary healing of an OAF, dental infections, osteomyelitis, radiation therapy, trauma, or iatrogenic complications. With the presence of a fistula, the maxillary sinus is permanently open. Microbial flora passes from the oral cavity into the maxillary sinus, and the inflammation of the sinus occurs with all potential consequences. In literature, various techniques have been proposed for closure of OAFs. Due to the heterogeneity of the data and techniques found, we opted for a narrative review to highlight the variety of techniques discussed in the literature. Techniques of particular interest include the bone sandwich with resorbable guided tissue regeneration (GTR) membrane and platelet-rich fibrin (PRF) used alone as both a clot and a membrane. The great advantage of these techniques is that no donor site surgery is necessary, making the outcome valuable in terms of time savings, cost and, more importantly, less discomfort to the patient. Additionally, both bony and soft tissue closure is performed for OAF, in contrast to flaps, which are typically used for procedures in the sinus area. The reconstructed bony tissue regenerated from these techniques will also be appropriate for endosseous dental implantation.
Aim: To evaluate the occurrence and severity of enterostomy complications in newborns suffering from different intestinal disorders.
Methods: A 10-year retrospective cohort study (2008-2017) investigated newborns that underwent enterostomy formation and reversal for different intestinal disorders. Only infants less than 28 d old at the time of enterostomy creation were included in the study (corrected age was applied in the cases of preterm neonates). The patients were divided into two groups according to their underlying diseases. Group 1 included infants suffering from necrotizing enterocolitis (NEC), whereas Group 2 included newborns diagnosed with intestinal disorders other than NEC, such as meconium obstruction, anorectal malformation, focal intestinal perforation, ileus, intestinal atresia and volvulus. The primary outcome measure was enterostomy-related morbidity. The data were analyzed statistically using Pearson’s χ2 test or Fisher’s exact test for categorical variables and the Wilcoxon-Mann-Whitney U-Test for continuous variables.
Results: In total, 76 infants met the inclusion criteria and were evaluated for enterostomy-related complications. Neither group showed significant differences regarding gender, gestational age, weight at birth or weight at enterostomy formation. Infants suffering from NEC (Group 1) were significantly older at enterostomy formation than the neonates of Group 2 [median (range), 11 (2-75) d vs 4 (1-101) d, P = 0.004)]. Significantly more ileostomies were created in Group 1 [47 (92.2%) vs 16 (64.0%), P = 0.007], whereas colostomies were performed significantly more often in Group 2 [2 (3.9%) vs 8 (32.0%), P = 0.002]. The initiation of enteral nutrition after enterostomy was significantly later in Group 1 infants than in Group 2 infants [median (range), 5 (3-13) vs 3 (1-9), P < 0.001]. The overall rate of one or more complications in patients of both groups after enterostomy formation was 80.3%, with rates of 86.3% in Group 1 and 68.0% in Group 2 (P = 0.073). Most patients suffered from two complications (23.7%). Four or more complications occurred in 21.6% of the infants in Group 1 and in 12.0% of the infants in Group 2 (P = 0.365). Following enterostomy closure, at least one complication was observed in 26.0% of the patients (30.6% in Group 1 and 16.7% in Group 2, P = 0.321). The occurrence of complications was not significantly different between neonates with NEC and infants with other intestinal disorders. 48 (65.8%) patients required no treatment or only pharmacological treatment for the complications that occurred [Clavien-Dindo-Classification (CDC) < III], while 25 (34.2%) required surgery to address the complications (CDC ≥ III). Early reversal of the enterostomy was performed significantly more often (P = 0.003) and the time to full enteral nutrition after closure was significantly longer [median (range), 7 (3-87) d vs 12 (5-93) d, P = 0.006] in infants with a CDC grading ≥ III than in infants with a CDC grading < III.
Conclusion: Complications occur in almost all infants with enterostomies. The majority of these complications are minor and do not require surgical treatment. There is a clear trend that neonates with NEC have a higher risk for developing complications than those without NEC.
kurz und kn@pp news : Nr. 44
(2018)
Einleitung: Die häufigste Komplikation nach einer totalen Thyreoidektomie ist der postoperative sekundäre Hypoparathyreoidismus. Eine Prävention dieser Komplikation wäre erstrebenswert. Nicht nur dass die Patienten unter den Symptomen (wie z.B. Kribbelparästhesien) leiden, auch der Krankenhausaufenthalt wird meist verlängert und es wird ein höherer Aufwand an diagnostischen Maßnahmen und Medikamenten in der Folge notwendig.
Um das Auftreten des sekundären Hypoparathyreoidismus einzuschränken sind schon einige Studien durchgeführt worden, die u.a. ein erhöhtes Risiko für Patienten mit einem präoperativen Vitamin D3-Defizit aufzeigten.
Der Einfluss dieses Vitamin D3-Defizits wird in der vorliegenden prospektiven, multizentrischen, randomisiert kontrollierten Studie näher untersucht. Es sollte geklärt werden, ob eine präoperative Prophylaxe mit Vitamin D3 eine Verminderung der Hypokalzämierate gegenüber einer Kontrollgruppe bewirken kann.
Da sich der sekundäre Hypoparathyreoidismus als multifaktorielles Geschehen darstellt, sind in dieser Studie weitere Risikofaktoren untersucht worden.
Zusätzlich sollten eine Veränderung der Lebensqualität und die Belastung der Patienten durch Hypoparathyreoidismus-Symptome beurteilt werden.
Material und Methoden: Im Zeitraum vom 23.07.2014 bis zum 26.10.2016 wurden 246 Patienten an sechs verschiedenen Kliniken rekrutiert. Das Durchschnittsalter der 61 Männer und 185 Frauen lag bei 49 Jahren (Min.: 22 Jahre, Max.: 81 Jahre). Alle Patienten unterzogen sich einer totalen Thyreoidektomie als Ersteingriff an der Schilddrüse.
Die Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert, wobei die Interventionsgruppe präoperativ über drei Tage eine Vitamin D3–Prophylaxe (0,5µg, jeweils morgens und abends) einnahm. Neben dieser Intervention wurde nicht in die standardmäßige Behandlung der Patienten eingegriffen, um eine möglichst praxisnahe Untersuchung zu gewährleisten.
Bei allen Patienten wurde präoperativ und mindestens am ersten Tag postoperativ der Serumcalcium-Wert bestimmt. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich über ca. 30 Tage postoperativ, in dem auch weitere Parameter untersucht wurden. U.a. wurden die Patienten gebeten den SF-36-Fragebogen nach Bullinger et al (1) und den Hypoparathyreoidismus-Fragebogen nach Bohrer et al (2) auszufüllen. Mit diesen Fragebögen sollten die empfundene Lebensqualität der Patienten und die Belastung durch Hypoparathyreoidismus-Symptome abgefragt werden.
Ergebnisse: Die Untersuchungsgruppen zeigten keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf das Auftreten einer postoperativen Hypokalzämie. Insofern eine Hypokalzämie auftrat, konnte die Normokalzämie in der Interventionsgruppe signifikant schneller erreicht werden. Aufgrund dieses Ergebnisses konnte eine NNT für jede Klinik errechnet werden. Diese Werte ließen eine Skalierung zu, durch die jedes Klinikum für sich eine Nützlichkeit der Intervention anhand der Hypokalzämie-Rate errechnen kann.
Herausgefunden werden konnte ebenfalls, dass die Kliniken signifikant unterschiedliche Hypokalzämie-Raten aufwiesen. Je nach Hypokalzämie-Rate der Klinik bewirkte die Intervention abweichende Veränderungen (von einer Verschlechterung um 20% bis zu einer Verbesserung um 24, 6%).
Zu den signifikanten Risikofaktoren für eine postoperative Hypokalzämie zählten in dieser Studie das weibliche Geschlecht, ein relativ junges Alter (44,7 ±10,6 Jahre im Gegensatz zu 50,5 ±12 Jahre) und die intraoperative Identifizierung von mehr als drei Nebenschilddrüsen. Weiterhin zeigte sich, dass sich bei hypokalzämen Patienten der Krankenhausaufenthalt signifikant verlängerte.
Beim SF-36-Fragebogen zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen den prä- und postoperativen Werten der Frauen. Der Belastungsscore des Hypoparathyreoidismus-Fragebogens hingegen zeigte nur bei den Frauen der Interventionsgruppe eine signifikante Verbesserung zu den präoperativen Werten.
Schlussfolgerung: Die prophylaktische Vitamin D3-Gabe präoperativ konnte zwar keine Verminderung der Hypokalzämie-Rate in der Interventionsgruppe bewirken, aber bei aufgetretener Hypokalzämie eine schnellere Erholung des Calcium-Spiegels bewirken. Die postoperative Belastung durch Hypokalzämiesymptome wurde durch die Vitamin D3-Prophylaxe von Frauen signifikant gemildert empfunden. Eine Vitamin D3-Prophylaxe ist daher empfehlenswert. Der Nutzen der Intervention steigt allerdings mit der jeweiligen institutionellen Hypokalzämie-Rate. Bemerkenswert ist, dass die Kliniken sich in vielen Parametern gleichen, aber letztlich das chirurgische Vorgehen den größten Einfluss auf die Hypokalzämie-Rate zu haben scheint und die Intervention in Form der Gabe einer Vitamin D3-Prophylaxe überlagert hat.
Runt-related transcription factor 1 (RUNX1) is a well-known master regulator of hematopoietic lineages but its mechanisms of action are still not fully understood. Here, we found that RUNX1 localizes on active chromatin together with Far Upstream Binding Protein 1 (FUBP1) in human B-cell precursor lymphoblasts, and that both factors interact in the same transcriptional regulatory complex. RUNX1 and FUBP1 chromatin localization identified c-KIT as a common target gene. We characterized two regulatory regions, at +700 bp and +30 kb within the first intron of c-KIT, bound by both RUNX1 and FUBP1, and that present active histone marks. Based on these regions, we proposed a novel FUBP1 FUSE-like DNA-binding sequence on the +30 kb enhancer. We demonstrated that FUBP1 and RUNX1 cooperate for the regulation of the expression of the oncogene c-KIT. Notably, upregulation of c-KIT expression by FUBP1 and RUNX1 promotes cell proliferation and renders cells more resistant to the c-KIT inhibitor imatinib mesylate, a common therapeutic drug. These results reveal a new mechanism of action of RUNX1 that implicates FUBP1, as a facilitator, to trigger transcriptional regulation of c-KIT and to regulate cell proliferation. Deregulation of this regulatory mechanism may explain some oncogenic function of RUNX1 and FUBP1.
Acute cholecystitis – a cohort study in a real-world clinical setting (REWO study, NCT02796443)
(2018)
Background: For decades, the optimal timing of surgery for acute cholecystitis has been controversial. Recent meta-analyses and population-based studies favor early surgery. One recent large randomized trial has demonstrated that a delayed approach increases morbidity and cost compared to early surgery within 24 hours of hospital admission. Since cases of severe cholecystitis were excluded from this trial, we argue that these results do not reflect real-world clinical situations. From our point of view, these results were in contrast to the clinical experience with our patients; so, we decided to analyze critically all our patients with the null hypothesis that the patients treated with a delayed cholecystectomy after an acute cholecystitis have a similar or even better outcome than those treated with an early operative approach.
Patients and methods: We retrospectively analyzed clinical data from all patients with cholecystectomies in the period between January 2006 and September 2015. A total of 1,723 patients were categorized into four groups: early (n=138): urgent surgery of patients with acute cholecystitis within the first 72 hours of the onset of symptoms; intermediate (n=297): surgery of patients with acute cholecystitis within an average of 10 days after the onset of symptoms; delayed (n=427): initial non-surgical treatment of acute cholecystitis with surgery performed within 6–12 weeks of the onset of symptoms; and elective (n=868): cholecystectomy within a symptom-free interval of choice in patients with symptomatic cholecystolithiasis without signs of acute cholecystitis.
Results: In a real-world scenario, early/intermediate cholecystectomy in acute cholecystitis was associated with a significant increase in morbidity and mortality (Clavien–Dindo score) compared to a delayed approach with surgery performed 6–12 weeks after the onset of symptoms. The adjusted linear rank statistics showed a decrease in the complication score with values of 2.29 in the early group, 0.48 in the intermediate group, –0.26 in the delayed group and –2.12 in the elective group. The results translate into a continuous decrease of the complication score from early over intermediate and delayed to the elective group.
Conclusion: These results demonstrate that delayed cholecystectomy can be performed safely. In cases with severe cholecystitis, early and/or intermediate approaches still have a relatively high risk of morbidity and mortality.
Neue Therapieentwicklungen zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom konzentrieren sich zurzeit sowohl auf die Identifikation von Patientinnen für zielgerichtete Therapieansätze als auch auf die Weiterentwicklung von immuntherapeutischen Ansätzen. Die Datenlage zu den CDK4/6-Inhibitoren konnte vervollständigt werden und ist konsistent in dieser Klasse von Substanzen (Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib). Weitere Signalwege, die untersucht werden, sind der PI3K-und der AKT-Signalweg sowie verschiedene Ansatzpunkte zu deren Hemmung. Für beide Wirkmechanismen liegen auch erste Studienergebnisse vor, die vor Kurzem vorgestellt wurden. Außerdem wachsen die Erkenntnisse zu den PARP-Inhibitoren, für die auch untersucht wird, in welcher Population sie am effektivsten eingesetzt werden können. Dieser Review-Artikel soll die aktuellen Studien zusammenfassen und einen Ausblick der neuesten Entwicklungen geben.
New therapeutic developments aimed at treating women with advanced breast cancer currently focus both on identifying patients eligible for targeted therapeutic concepts and on the continuing development of immune therapies. The data on CDK4/6 inhibitors are now complete and consistent in this class of substances (palbociclib, ribociclib and abemaciclib). Further pathways under investigation are PI3K and AKT signalling pathways along with diverse approaches to their inhibition. Initial study results were also presented recently on both mechanisms of action. Insights into the PARP inhibitors, moreover, are increasing; studies in this respect are also examining in which population they can be used most effectively. This review offers a summary of the recent studies and an outline of the latest developments.
Update Mammakarzinom 2018 (Teil 2) – fortgeschrittenes Mammakarzinom, Lebensqualität und Prävention
(2018)
Die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms hat bei immer neu zu testenden Therapien deutlich an Komplexität zugenommen. Therapien werden nunmehr nur noch für spezielle klinische oder molekulare Subgruppen entwickelt. Hierbei spielen die intrinsischen, molekularen Subtypen zwar immer noch die größte Rolle, jedoch gibt es zunehmend auch Therapien, die subgruppen- oder sogar histologieübergreifend entwickelt werden, wie z. B. der PARP-Inhibitor bei BRCA-mutierten Patientinnen (Mamma- und Ovarialkarzinom). Aber auch Supportivtherapien entwickeln sich weiter, sodass Probleme wie die Alopezie besser behandelt werden können und neue Therapiearten von Übelkeit und Erbrechen etabliert werden. In einem engen Zusammenhang mit den Supportivtherapien stehen die Nebenwirkungen, welche bei Patientinnen mit einem metastasierten Mammakarzinom einen direkten Einfluss auf die Prognose haben. Hier könnten digitale Werkzeuge helfen, um ein besseres Patientinnenmanagement zu etablieren. Diese Übersichtsarbeit soll diese Aspekte vor dem Hintergrund neuer, aktuell publizierter Studien beleuchten und einen Einblick geben, wie sich diese Studien zu etablierten Routinetherapien verhalten. Zusätzlich werden aktuelle Aspekte der Mammakarzinomprävention beleuchtet.
The treatment of metastatic breast cancer has become more complicated due to increasing numbers of new therapies which need to be tested. Therapies are now being developed to treat special clinical or molecular subgroups. Even though intrinsic molecular subtypes play a major role, more and more new therapies for subgroups and histological subtypes are being developed, such as the use of PARP inhibitors to treat patients with BRCA mutations (breast and ovarian cancer). Supportive therapies are also evolving, allowing problems such as alopecia or nausea and vomiting to be treated more effectively. Treatment-related side effects have a direct impact on the prognosis of patients with metastatic breast cancer, and supportive therapy can improve compliance. Digital tools could be useful to establish better patient management systems. This overview provides an insight into recent trials and how the findings could affect routine treatment. Current aspects of breast cancer prevention are also presented.
In dieser Übersichtsarbeit wird dargestellt, wie neue Therapien oder neue Aspekte etablierter Therapien in Zusammenhang mit neuesten, aktuellen Erkenntnissen stehen. Neoadjuvanz, Lokaltherapie, neue Aspekte der Systemtherapie und Prognose- sowie Prädiktivfaktoren werden beleuchtet. In der Neoadjuvanz ist nach wie vor der Zusammenhang zwischen pCR und Prognose von Interesse, ebenso wie neue molekulare Prädiktoren für neue Therapien wie CDK4/6-Inhibitoren zu identifizieren. Bei der operativen Behandlung wird weiter nach einer Reduktion der Aggressivität gestrebt. Insbesondere das duktale Carcinoma in situ muss dafür noch besser verstanden werden. Bei den Systemtherapien wächst die Datenlage zum Verständnis der besten Kombinationen und Therapieabläufe für bestehende Therapieverfahren. Letztendlich muss mithilfe von Prognose- und Prädiktivfaktoren vermieden werden, dass Übertherapien stattfinden und nur die Patientin spezifische Therapien erhält, welche bei dieser individuellen Patientin eine nachgewiesene Wirksamkeit mit wenig Nebenwirkungen haben.
This summary provides an overview of how new therapies or new aspects of established therapies relate to the latest findings. Neoadjuvant therapy, local therapy, new aspects of systemic therapy, and prognostic and predictive factors are presented. In the neoadjuvant setting, the association between pathological complete response (pCR) and prognosis is still of interest as is the identification of new molecular predictors for new therapies such as CDK4/6 inhibitors. As regards surgical treatment, the target is still to reduce the aggressiveness of surgery. To achieve this, a better understanding particularly of ductal carcinoma in situ is required. With regard to systemic therapy, more data on the best combinations and therapy sequences for existing therapies is available. Finally, the use of prognostic and predictive factors may help to avoid overtreatment and ensure that patients only receive therapies which have been shown to be effective for their specific condition and have fewer side effects.
Beim primären, frühen Mammakarzinom zielt die Behandlungsplanung auf ein immer besseres Verständnis der Erkrankung ab. Die Identifikation von Patientinnen mit einer exzellenten Prognose könnte dieser Gruppe helfen, unnötige Therapien zu vermeiden. Weiterhin wird die Planung der Therapie immer weiter auf die Patientin abgestimmt. Das Wissen über Patientinnen, die besonders von einer Chemotherapie profitieren, wächst genauso wie das Wissen um Patientinnen, die von einer Immuntherapie profitieren könnten. Hinsichtlich der Immuntherapien stehen die durchgeführten Studien kurz vor der Publikation. Einzelne kleinere Studien bieten einen ersten Einblick in die Wirksamkeit der Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1-Therapien). Nicht zuletzt konnte kürzlich eine der größten Brustkrebsstudien aller Zeiten zu Ende geführt werden. Die Anwendung eines Multigentests konnte zeigen, dass er ausreicht, um Patientinnen mit einer so guten Prognose zu identifizieren, dass keine Chemotherapie nötig ist. Dieser Review-Artikel soll die aktuellen Studien zusammenfassen und einen Ausblick der gegenwärtigen Entwicklungen geben.