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Für Elektronenstrahlionenquellen sind die Stromdichte und die Energie die ausschlag gebenden Größen zum Erreichen hoher Ladungszustände. Herkömmliche EBIS/T verwenden ein externes magnetisches Feld zur Kompression des Elektronenstrahls. Im Rahmen dieser Dissertation wurde eine ''magnetfeldfreie" EBIS/T realisiert, mit der die Selbstkompression eines teilrelativistischen Elektronenstrahls nachgewiesen werden konnte, womit ein vielversprechender Meilenstein auf dem Weg zu einer SuperEBIS/T mit Energien im Bereich von 300 - 500 keV erreicht wurde. Es wurde eine Apparatur aufgebaut, die es ermöglichte, einen Elektronenstrahl unter verschiedenen Winkeln in die Ionenfalle einzuschießen. Durch numerische Simulationen wurde die Elektronenkanone mit dem Ziel einer möglichst kleinen rückwärtig projizierten Kathode optimiert, um die fokussierbare Stromdichte zu erhöhen. Um sphärische Aberrationen des abbildenden Linsensystems zu korrigieren, wurde die Driftstrecke zwischen Elektronenkanone und Ionenfalle mit ''clearing" Elektroden versehen, die es ermöglichten, einen definierten Kompensationsgrad im Elektronenstrahl einzustellen. Im Anschluß an den Kollektor wurden die Ionen mit einem Sektormagneten analysiert. Zunächst wurde experimentell bestätigt, daß sich sphärische Aberrationen korrigieren lassen, wenn der Elektronenstrahl im Bereich des Linsensystems gezielt partiell kompensiert wird. Mit dem nichtlinearen Kompensationsgrad konnte die defokussierende Kraft der Raumladung gerade so angepaßt werden, daß sie die radial zunehmende Fokussierung der Linse (sphärische Aberration) korrigiert. ''clearing" Elektroden sorgten dafür, daß im Außenbereich des Elektronenstrahls gebildete Ionen den Strahl verließen. Nur der innere Bereich konnte nach Maßgabe der Potentialdifferenz kompensieren. Messungen der Verlustströme an den Elektroden der Ionenfalle zeigten, daß nur mit dieser Kompensation der Elektronenstrahl bei hohen Strahlströmen durch die Ionenfalle transportiert werden konnte. Bei kontinuierlicher Ionenextraktion konnte bei Erhöhung des Gasdrucks in der Ionenquelle ein überproportionales Ansteigen des Ionenstroms gemessen werden. Mit der Annahme konstanter Stromdichte sollte der Ionenstrom lediglich linear steigen. Zusammen mit der gleichzeitigen Reduktion der Verlustströme auf die Fallenelektroden war dies ein erster Hinweis für die Erhöhung der Stromdichte durch zunehmende Kompensation der elektronischen Raumladung im Fallenbereich. Eine genaueres Bild über die Entwicklung der Stromdichte wurde aus Spektren abgeleitet, die bei gepulster Extraktion aufgenommen wurden. In einer Elektronenstrahlionenquelle werden Ionen durch sukzessive Ionisation gebildet. Die Ladungszustandsverteilung der gebildeten Ionen ist proportional zur Dichte der ionisierenden Elektronen und zur Einschlußzeit, der die Ionen dem Elektronenbeschuß ausgesetzt sind. Bei konstanter Stromdichte erreichen aufeinanderfolgende Ladungszustände maximale relative Häufigkeit ungefähr bei einer Verdopplung der Einschlußzeit. Die aufgenommenen Spektren wichen deutlich von diesem Schema ab. Anstelle einer regulären Ladungszustandsentwicklung wiesen die Spektren nach 20ms Einschlußzeit zwei Verteilungen auf. Die erste Verteilung hatte ein Maximum bei Ar 2 , während die zweite ihr Maximum bei Ar 8 hatte. Die höher geladene Verteilung war mit dem Auftreten hoher Ladungszustände bis Ar 12 verbunden. Bei einer weiteren Erhöhung der Einschlußzeit ging die niedrig geladene Verteilung in die hoch geladene über, bis bei 160ms nur noch ein hoch geladenes Spektrum vorhanden war. Ein Vergleich mit Modellrechnungen ergab für niedrig geladene Ionen (3Acm 2 für Ar 2 bei 20ms Einschluß) eine geringe Stromdichte und einen kontinuierlichen Übergang zu hohen Stromdichten (300Acm 2 für Ar 12 bei 20ms Einschluß) bei hoch geladenen Ionen. Aufgrund des ''evaporative cooling" sammeln sich hoch geladene Ionen in der Mitte des Elektronenstrahls. Da der Elektronenstrahl von innen nach außen kompensiert, setzt die Selbstkompression innen ein und führt dort zu hohen Stromdichten. Man erhält eine während der Einschlußzeit variierende Stromdichteverteilung im Elektronenstrahl. Eine Aussage über die Häufigkeitsverteilung der Stromdichtewerte gelang über die Wichtung der berechneten Stromdichte mit der Menge an ionischer Ladung, die in den Ladungszuständen vorhanden war. Mit diesen Werten konnten mittlere Stromdichtewerte für den Elektronenstrahl berechnet werden. Es wurde die mittlere Stromdichte für den gesamten Elektronenstrahl und für die beiden Ladungszustandsverteilungen berechnet. Dabei begann die mittlere Stromdichte des Elektronenstrahls mit der Stromdichte der niedrig geladenen Verteilung (13Acm 2 ; 5ms) und ging bei Erhöhung der Einschlußzeit in die mittlere Stromdichte der hoch geladenen Verteilung über (110Acm 2 ; 80ms). Das Maximum der mittleren Stromdichte für die hoch geladene Verteilung lag bei 170Acm 2 für 40ms Einschlußzeit. Nachdem der Elektronenstrahl bei 40ms kompensiert wurde, sanken die mittleren Stromdichten. Dies lag an der nun dominierenden Heizung durch Coulombstöße der Strahlelektronen an den eingeschlossenen Ionen, wodurch deren Ausbeute verringert wurde. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit numerischen Integrationen der Randstrahlgleichung. Dazu wurden Berechnungen für verschiedene Kompensationsgrade und Elektronenstrahlemittanzen durchgeführt. Für Emittanzwerte um 2×10 3 cm mrad ergab sich eine gute Übereinstimmung mit den gemessenen Stromdichten. Die Rechnungen bestätigten, daß die Emittanz und der Einschuß des Elektronenstrahls in die Ionenfalle die kritischen Größen sind, um eine Selbstkompression des Elektronenstrahls bei einer Energie von 22keV und 30mA Strahlstrom beobachten zu können. Die in dieser Arbeit untersuchte Selbstkompression des Elektronenstrahls kann genutzt werden, um bei einer XEBIS/T mit Elektronenstrahlenergien größer als 200keV deutlich höhere Stromdichten zu erzielen, als bei heute üblichen EBIS/T. Sie eignet sich deshalb besonders für die Erzeugung höchst geladener schwerer Ionen, weil die angewandte Technik bei kommerziellen ElektronenstrahlSchweißanlagen industriell ausgereift ist, wohingegen die herkömmlichen EBIS/T weltweit (Livermore, Dubna, Tokio, Freiburg) die gesetzten Erwartungen hinsichtlich der erreichbaren Elektronenenergien bisher verfehlen. Auch für den stets problematischen Einschuß niedrig geladener Ionen, die außerhalb der EBIS/T erzeugt werden, kann die Selbstkompression genutzt werden. Der Elektronenstrahl weist zu Beginn der Ionisierung einen großen Durchmesser auf, wodurch der Einschuß in den Strahl erleichtert wird. Während der Höherionisierung der eingefangenen Ionen komprimiert sich der Elektronenstrahl zu der zum Erreichen höchster Ladungszustände notwendigen Stromdichte dann von selbst.
In dieser Arbeit wurde der neuronale Glutamattransporter EAAC1 (Excitatory Amino Acid Carrier 1), kloniert aus Rattenretina, in HEK (Human Embryonic Kidney) Zellen transient exprimiert und mit Hilfe der patch clampTechnik elektrophysiologisch untersucht. Der Glutamattransport ist gekoppelt an den Kotransport von drei Natriumionen und einem Proton und den Gegentransport von einem Kaliumion. Damit werden pro Transportzyklus zwei positive Nettoladungen in die Zelle verschoben. Zusätzlich zum Glutamattransport verfügt der EAAC1 über eine Glutamatinduzierte Anionenleitfähigkeit, die nicht thermodynamisch an den Glutamattransport gekoppelt ist und besonders deutlich bei chaotropen Anionen (wie SCN ) in Erscheinung tritt. Eine weitere Funktion des Transporters ist seine Glutamatunabhängige Leckleitfähigkeit. Mit Hilfe von Ganzzellableitungen unter definierten ionalen extra und intrazellulären Bedingungen und bestimmtem Haltepotenzial erfolgte die Charakterisierung des Glutamattransporters von der extrazellulären Seite. Eine hohe Überexpression von EAAC1 in den HEKZellen, mit einer durchschnittlichen Dichte von # 4#10 3 Transporter pro µm 2 Zellmembran, erlaubte zudem die Beschreibung des Transporters von der intrazellulären Seite, durch Messungen am insideout patch. Stationäre Messungen an EAAC1 unter kontrollierten Spannungs und ionalen Bedingungen ließen verschiedene Aussagen zu über 1) die Bindungsreihenfolge von Glutamat und den kotransportierten Ionen an den Transporter, 2) den Anteil der Anionenleitfähigkeit am Glutamatinduzierten Gesamtstrom 3) die Abhängigkeit der Glutamatunabhängigen Leckleitfähigkeit und der Glutamatabhängigen Anionenleitfähigkeit von der Protonen und Natriumkonzentration und 4) die Identifikation des Ladungsträgers beim EAAC1assoziierten Leckstrom. Bei den durchgeführten vorstationären Messungen handelte es sich meist um SubstratsprungExperimente mit Hilfe der LaserpulsPhotolyse von #CNBcaged Glutamat. Damit konnte 1) der geschwindigkeitsbestimmende Schritt im Transportzyklus ermittelt werden, 2) Geschwindigkeitskonstanten verschiedener Teilreaktion im Transportzyklus von EAAC1 abgeschätzt werden und 3) die Spannungsabhängigkeit von Teilreaktionen identifiziert werden. Die Kombination von stationären und vorstationären Messungen mit Hilfe der LaserpulsPhotolyse sowie die Kombination von Ganzzellableitungen und insideout patches ermöglichte damit eine umfassende kinetische Untersuchung der verschiedenen Funktionen von EAAC1 und führten zu dem im folgenden beschriebenen Transportmodell. EAAC1 bindet auf der extrazellulären Seite zunächst ein Natriumion, wobei die Natriumbindungsstelle im elektrischen Feld der Membran liegt (# 25#30 %). Dieser Na beladene Transporterzustand ist assoziiert mit einem Glutamatunabhängigen Leckstrom, der von Anionen getragen ist. Der Na Bindungsreaktion schließt sich eine elektroneutrale Protonenbindung an. Der apparente pKWert des Protonakzeptors in EAAC1 liegt bei # 8, sodass unter physiologischen Bedingungen EAAC1 hauptsächlich in seiner protonierten Form vorliegt. Die nachfolgende Glutamatbindung (KD # 50 µM) ist ebenfalls spannungsunabhängig und erfolgt mit einer Geschwindigkeitskonstanten von # 2#10 7 M #1 s #1 . Sie löst eine elektroneutrale Konformationsänderung aus, die in einem Zeitbereich von 0,5#1 Millisekunde stattfindet und damit langsam ist im Vergleich zu den anschließenden elektrogenen Na Bindungsreaktionen. Der vollständig beladene Transporters transloziert in einem spannungsabhängigen Prozess (# 60#65 % des elektrischen Felds) Glutamat über die Membran mit einer Geschwindigkeitskonstanten von # 800 s #1 bei einem physiologischen Membranpotenzial von #80 mV. Der GlutamatTransportprozess ist mit der Glutamatinduzierten Anionenleitfähigkeit assoziiert, wobei sich beim GlutamatEinwärtstransport ein Verhältnis zwischen Transport und Anionenstrom (von SCN # ) von 1 zu 4 ergab, während es beim GlutamatAuswärtstransport bei 1 zu 1,5 lag. Die Dissoziationsfolge auf der intrazellulären Seite wurde nur für den Protonen-GlutamatKotransport bestimmt und war in umgekehrter Reihenfolge zur extrazellulären Seite. Verschiedene Mechanismen fördern auf der zytosolischen Seite die Dissoziation des Glutamates, bzw. verhindern den GlutamatAuswärtstransport. So führt die Änderung der Zugänglichkeit des Protonakzeptors zur zytosolischen Seite zu einer Verschiebung des apparenten pKWertes zu # 6,5. Damit liegt EAAC1 unter physiologischen Bedingungen auf der intrazellulären Seite hauptsächlich deprotoniert vor, was die Glutamatdissoziation fördert. Ebenso ist die Affinität mit einem 45fach erhöhten K M Wert im Vergleich zur extrazellulären Seite stark herabgesetzt. Die Relokation des Transporters erfolgt nach der Bindung eines Kaliumions und stellt mit einer Geschwindigkeitskonstanten von # 100 s #1 (bei einem Membranpotenzial von #80 mV) den hauptsächlich geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im Transportzyklus dar. Bei der Relokation handelt es sich um einen elektrogenen Prozess (# 70#75 % des elektrischen Felds), wobei negative Ladungsträger über die Membran verschoben werden. Daher muss der Transporter über eine Eigenladung von < #1 verfügen. Daraus ergibt sich, dass die zu transportierende Nettoladung von zwei positiven Ladungen pro Transportzyklus auf zwei Reaktionsschritte verteilt ist. Der neuronale Glutamattransporter EAAC1 verfügt damit über verschiedene Mechanismen, den Transportprozess in Richtung Glutamataufnahme in die postsynaptische Nervenzelle zu fördern, entsprechend seiner physiologischen Aufgabe, die Glutamatkonzentration im synaptischen Spalt gering zu halten.
Die vorliegende Arbeit gliederte sich in 3 Teilbereiche. Der erste Teilbereich beschäftigte sich mit der antiviralen in vitro Wirkung von EDDS (Ethylendiamindinbernsteinsäure), sowie mit der Wirkung von EDDS, DTPA (Diethylentriaminpentaessigsäure) und DFO (Desferrioxamin) im Tiermodell. EDDS zeigte in vitro eine vielversprechende Wirkung gegenüber verschiedenen HCMV Stämmen. Hierunter befanden sich GCV und HPMPCresistente Stämme. Dies ist von großer Bedeutung für die Entwicklung neuer Wirkstoffe, da die Therapie von HCMVbedingten Erkrankungen mit hohen Nebenwirkungen verbunden ist und zudem durch vermehrtes Auftreten von Resistenzen gegenüber den etablierten Therapeutika GCV, HPMPC und Foscarnet erschwert wird. Die invitroDaten legen einen ähnlichen antiviralen Wirkmechanismus des EDDS verglichen mit DTPA nahe. Diese Ähnlichkeit wird durch die enge strukturelle Verwandschaft der Stoffe noch unterstrichen. Im Mausmodell zeigte jedoch keiner der 3 untersuchten Chelatoren eine erfolgversprechende protektive Wirkung gegenüber MCMVInfektionen. Damit wurden vorangegangene Untersuchungen im Rattenmodell bestätigt. Trotz vielversprechender anderslautender Ergebnisse, die auf eine invivoWirkung von DFO gegenüber CMVInfektionen hinwiesen, scheint damit der Einsatz der Chelatoren aufgrund ihrer sehr kurzen Halbwertszeit im Körper stark limitiert. Der zweite Teil der Dissertation befaßt sich mit der Entwicklung und Untersuchung von peptidischen Wirkstoffträgersystemen für DTPA. Hierbei ließen sich reproduzierbar lösliche HSADTPA und GelBDTPAKonjugate, sowie HSADTPA und GelBDTPANP herstellen. Die antivirale und die antitumorale Wirkung dieser Konjugate wurde in vitro untersucht. Da für die antitumorale Wirkung von DTPA bisher keine Daten vorlagen, wurde zunächst die Cytotoxizität in einer NBZellinie und in 3 BrustkrebsZellinien bestimmt. Als Vergleich dienten HFF. Es zeigte sich, daß DTPA in unterschiedlichen Konzentrationen gegenüber den untersuchten Zellinien cytotoxisch war, eine Tumorspezifität konnte jedoch nicht festgestellt werden. Die Cytotoxizität und die antivirale Wirkung des DTPA wurden in vitro durch Bindung an die unterschiedlichen peptidischen Trägersysteme deutlich erhöht. Dies führte jedoch nicht zu einer Erhöhung der therapeutischen Breite, da HFF in gleichem Maße stärker geschädigt wurden. Trotzdem bieten die Trägersystem Zubereitungen im Hinblick auf eine invivoAnwendung einige Vorteile. Es könnten geringere Mengen DTPA eingesetzt werden, was eine verringerte Ausschwemmung von Metallionen zur Folge hätte. Neben einer verlängerten Zirkulationszeit im Organismus könnte die veränderte Körperverteilung zu Verbesserungen führen. Im Falle der antitumoralen Anwendung wäre dies eine Anreicherung im Tumor aufgrund des EPREffektes. Für die antivirale Anwendung wären die Anreicherung in entzündeten Geweben, sowie die Anreicherung in Monozyten und Makrophagen von großem Interesse, da diesen Zellen ein entscheidender Anteil an dem durch CMV verursachten Multiorganbefall zugerechnet wird. Trotzdem bedarf der invivoEinsatz einer eingehenden Evaluierung und erscheint aufgrund der geringen therapeutische Breite insbesondere im Hinblick auf die Therapie von Tumoren stark eingeschränkt. Bezüglich des cytotoxischen Mechanismus weist die Wirkung der DTPAKonjugate darauf hin, daß DTPA den Zellzyklus und die Virusreplikation durch Wechselwirkung mit der Zellmembran und dadurch Veränderung der Signaltransduktion beeinflußt. Da eine geringere DTPAMenge größere Effekte verursacht, erscheint es unwahrscheinlich, daß die Komplexierung von Metallionen für die Wirkungen verantwortlich war. Im dritten Teil dieser Dissertation wurde eine PLANPTrägersystem für das antitumoral wirksame Enzym BSRNase entwickelt. BSRNase zeigte in vitro und bei intratumoraler Applikation sehr vielversprechende, selektive antitumorale Effekte gegenüber proliferierenden und ruhenden Tumorzellen. Die systemische Applikation war jedoch nicht erfolgreich. Dieses Scheitern wurde auf hohe Antigenität, kurze Halbwertszeit der Substanz im Körper und auf eine ungenügende Körperverteilung zurückgeführt. NP sind geeignet die Zirkulation im Körper zu verlängern und reichern sich in Tumoren aufgrund des EPREffektes an. PLANP wurden ausgewählt, da sie BSRNase in ausreichendem Maß binden und da PLA ein bioabbaubares und bioverträgliches Material ist. In vitro unterschied sich die nanopartikuläre Zubereitung bei der Wirkung gegenüber normalen, Lymphom und Leukämiezellen nicht. Beide BSRNaseZubereitungen induzierten Apoptose in parentalen und chemoresistenten Krebszellen. Normale Zellen wurden nicht in ihrer Viabilität beeinträchtigt. Die aspermatogenen und antiembryonalen Wirkungen von BSRNaseZubereitungen weisen auf ihre antitumoralen Eigenschaften hin. In diesen beiden Testsystemen übertraf die nanopartikuläre Zubereitung die Wirkung der BSRNaseLösung. InvivoVersuche müssen nun den tatsächlichen Stellenwert der BSRNasePLANP zeigen.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Porcinen Endogenen Retroviren (PERV) erstmals ausführlich biochemisch und biologisch charakterisiert sowie ihr Wirtsspektrum und ihre Expression in vitro näher analysiert. Es wurden sensitive immunologische Nachweismethoden entwickelt, die in experimentellen, präklinischen und ersten klinischen Studien zur Xenotransplantation angewandt wurden. Die Charakterisierung der Viren ergab, daß es sich um TypCRetroviren handelt, wobei ein Teil der Partikel nicht gereift ist. In hoch gereinigten Viruspräparationen aus Überständen produzierender porciner und PERVinfizierter, humaner Zellen konnten alle Strukturproteine identifiziert werden. Dazu wurden neben Elektrophoresen Western BlotAnalysen eingesetzt, wobei kreuzreaktive Antiseren gegen verwandte Viren und neu entwickelte, erstmals gegen PERVProteine gerichtete Antiseren benutzt wurden. Bei der Untersuchung der biologischen Eigenschaften wurde gezeigt, daß PERV in vitro ein mit anderen Retroviren vergleichbares immunsuppressives Potential besitzt. Mit diesen neuen Antiseren und den hoch gereinigten Viruspräparationen wurden sehr sensitive Western BlotVerfahren sowie ELISAs auf der Basis synthetischer Peptide als Nachweissysteme etabliert und validiert. Zuerst wurden Seren gesunder Blutspender mit diesen Tests untersucht. Dann wurden Seren von Schlachtern und von Patienten nach Xenotransplantationen getestet. Erstmals wurden auch Seren von Pavianen, denen u.a. auch ganze Schweineorganen transplantiert wurden und die eine profunde, für zukünftige Anwendungen typische, pharmakologische Immunsuppression erhielten, auf Antikörper gegen PERV untersucht. Bei Seren einiger Patienten und gesunder Blutspendern wurden zwar Kreuzreaktionen mit viralen Proteinen gefunden, es lagen aber keinerlei Anzeichen für eine PERVInfektion vor. Um das Wirtspektrum von PERV zu analysieren, wurden Zellinien und erstmals auch primäre Zellen verschiedener Spezies einschließlich Ratte und Maus mit PERV inokuliert. Dabei wurden erstmals Hinweise auf die Suszeptibilität von humanen Blutzellen erhalten. Es konnte gezeigt werden, daß mitogenstimulierte porcine PBMC PERV freisetzen können, wobei alle drei Subtypen der Hüllproteine nachgewiesen wurden. Eine nähere Analyse ergab daß verschiedene Schweinerassen aber auch einzelne Individuen der gleichen Rasse unterschiedliche Mengen an Virus freisetzen. Unter bestimmten Stimulationsbedingungen wurde PERV von adhärenten Zellen produziert, die nicht näher charakterisiert werden konnten. Eine endgültige Beurteilung des Infektionsrisikos bei Xenotransplantationen ist nach Abschluß dieser Studie noch nicht möglich. Mit der Charakterisierung von PERV und den immunologischen Nachweismethoden wurden die Voraussetzung für die Analyse weiterer experimenteller und klinischer Xenotransplantationen gelegt.
Molekulare Systematik und Phylogeographie der Formengruppe Ancylus fluviatilis O. F. Müller 1774
(2001)
Ziel dieser Dissertation war es, die genetische Variation innerhalb der Formengruppe Ancylus fluviatilis (Gastropoda: Basommatophora) zu untersuchen, und eine auf molekula ren Markern basierende Phylogenie zu erstellen. Die phylogenetischen Untersuchungen beinhalteten auch die Stellung der Familie Ancylidae innerhalb der Basommatophora. Außerdem wurde die geographische Verteilung der genetischen Variation untersucht und die phylogeographischen Prozesse, die zu dieser Verteilung geführt haben, analysiert. Die gefundene genetische Konstitution wurde im Zusammenhang mit bereits vorhandenen Daten über chromosomale und fortpflanzungsbiologische Besonderheiten von A. fluviatilis diskutiert. Für 147 Individuen aus 62 Populationen des gesamten Verbreitungsgebiets von A. fluviatilis wurden mitochondriale 16S rDNASequenzen ermittelt. Es konnten 67 Haplotypen unterschieden werden. Die Haplotypen zeigen eine große genetische Diversität innerhalb der Formengruppe (bis zu 8.2% paarweise Sequenzdivergenz). Es lassen sich neun genetisch stark divergente Linien unterscheiden. In einer Population konnten dynamische dinukleotide Mikrosatelliten in der mtDNASequenz nachgewiesen werden, die eine Längenvariation von vier bis achtfachem Grundmuster aufweisen. Als wahr scheinlicher Mechanismus für diese Längenvariation wird "slippedstrandmispairing" angenommen. Mit Hilfe von nukleären RAPDMarkern wurde die genetische Trennung der mitochon drialen Linien bei syntop vorkommenden Linien auch auf nukleärer Ebene nachgewiesen. Die Formengruppe A. fluviatilis setzt sich somit aus einem Komplex reproduktiv isolierter Linien zusammen. Im Zusammenhang mit der bereits nachgewiesenen allotetraploiden Konstitution zumindest einer Linie und der resultierenden hohen Selbstbefruchtungsrate sind sowohl sympatrische als auch allopatrische Diversifizierungsereignisse für die Differenzierung der Linien verantwortlich. Drei der neun genetischen Linien sind geographisch weitverbreitet und kommen zum Teil syntop vor. Phylogeographische Analysen anhand von "nested clades" zeigten, daß isolation by distance zwar das Grundmuster für die Verbreitung von A. fluviatilis darstellt, daß dieses aber durch Expansionsereignisse, die die Besiedlung über weite Distanzen einschließen, überlagert sein kann. Zeitliche Abschätzungen ergaben für die Formengruppe A. fluviatilis ein Alter von mindestens 20 Millionen Jahren. Die rezent vorkommenden Linien sind schätzungsweise zwischen 8 und 14 Millionen Jahren alt. Für die phylogenetischen Untersuchungen innerhalb der Basommatophora wurde die 16S rDNA von weiteren Gattungen sequenziert. Die resultierende molekulare Phylogenie belegt die monophyletische Entstehung der Formengruppe A. fluviatilis sowie eine gemeinsame Abstammung der Gattungen Ferrissia und Ancylus. Die Familie Ancylidae bildet eine Schwestergruppe zur Familie Planorbidae und läßt sich somit nicht aus dieser ableiten. Die Gattung Burnupia zeigt sich als nahe verwandt zur Gattung Acroloxus (Familie Acroloxidae) und gehört somit nicht, wie bisher angenommen, zu den Ancylidae.
Short tandem repeat (STR) Loci sind ideale Marker für gerichtliche und abstammungs genetische DNAUntersuchungen. Sie bestehen aus sich wiederholenden 26 bp langen Einheiten und sind über das gesamte menschliche Genom verteilt. Aufgrund ihrer geringen Allellängen (100600 bp) lassen sich STRs leicht mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) amplifizieren. In der vorliegenden Arbeit sind fünf STRPolymorphismen der Loci D11S488, D18S51, D19S246, HUMFIBRA (FGA) und HUMVWFA31/A auf ihre Populationsgenetik und Sequenzstruktur hin untersucht worden. Die Daten wurden anhand genomischer DNA von 100 gesunden, unverwandten kaukasischen Blutspendern aus der Region Hessen gewonnen. Über ein 6 %iges denaturierendes Polyacrylamidgel wurden die PCRProdukte aufgetrennt und unter Gebrauch fluoreszenzmarkierter Primer mit einem 373A DNASequenzer analysiert. Der Locus D11S488 ist durch eine zusammengesetzte Repeatregion (compound repeat) von AAAG und GAAG Blöcken gekennzeichnet. Mit einer Variationsmöglichkeit an vier unter schiedlichen Positionen kam es zum Auftreten von Mikroheterogenitäten in Allelen gleicher Länge. 29 verschiedene Allele wurden gefunden, die basierend auf ihrer Gesamtrepeatanzahl (YAAG) 2641 (242 bp302 bp), in 15 Allelklassen gruppiert wurden. Bei D19S246 (TGTA und TCTA) liegt ebenfalls ein compound repeat vor. Mikroheterogenitäten führten in 11 Allelgruppen (182230 bp) zu 17 unterschiedlichen Allelen. Der Locus D18S51 (AGAA) ist ein STRPolymorphismus mit einer einfachen Repeatstruktur (simple repeat). 12 unter schiedliche Allele wurden beobachtet, die alle einen regelmäßigen Tetranukleotidrepeat aufwiesen. Die Allelspanne reichte von Allel 11 mit 278 bp bis Allel 22 mit 322 bp. Ebenfalls ein einfacher Repeat bestimmt das HUMFIBRA System (TCTT). Eines der beobachteten 10 Allele differierte allerdings um nur 2 bp. Zusammen mit dem compound repeat HUMVWFA31/A (8 Allele) sind alle untersuchten Marker multiplexfähig. Ein ausgeprägter Polymorphismus der individuellen Loci, die dem HardyWeinberg Equilibrium folgen, sowie eine Übereinstimmungswahrscheinlichkeit (pM) der Merkmale zwischen unverwandten Personen von 3 x 10 7 machen eine Analyse dieser fünf TetranukleotidMarker zu einer sinnvollen Ergänzung in der Bearbeitung abstammungs genetischer Fragestellungen.
Die doppelblinde Pilotstudie ''Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Enzym oder Vitamin ATherapie bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf/Halsbereich" wurde in Zusammenarbeit mit der HNOKlinik in dem Zeitraum von Oktober 1994 bis Juni 1996 mit 25 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen und 15 gesunden Kontrollpersonen durchgeführt. Den Patienten wurde neben der konventionellen Therapie entweder VitaminA (Retinolpalmitat, 150,000 IE/d), die Enzympräparation (proteolytische Gesamtaktivität 20,880 F.I.P.E/d) oder Placebo zugeteilt. In regelmäßigen Abständen wurde das Allgemeinbefinden/ Nebenwirkungen protokolliert, Blutbild und Leberwerte bestimmt, die peripheren Lymphozyten phänotypisiert und die NK LAK, bzw. LAKZellAktivität gemessen. Zur Auswertung gelangten 16 Patienten. Statistisch signifikant war eine Erhöhung der CD2 und CD3Werte der EnzymGruppe (41 Messungen) gegenüber den Patienten der Gruppen VitaminA (18 Messungen), Placebo (12 Messungen) und den Ausgangswerten der Patienten (25 Messungen). Auch im Verlauf konnte die Erhöhung der CD3Werte bei der Enzymgruppe gegenüber den anderen Patientengruppen bestätigt werden. Der Anteil der TZellen im peripheren Blut lag im Bereich der gesunden Kontrollen. Um die Wirkungen der Prüfmedikationen auf Leukozyten (PBL, PMNL, Monozyten) in vitro zu untersuchen, wurde ein Panel durchflußzytometrischer Tests entwickelt, bzw. etabliert, die die Messung der Funktionen NKZellaktivität, LAKAktivität, ADCC, Phagozytose und Sauerstoffradikalbildung ermöglichten bzw. vereinfachten. Die untersuchte Enzympräparation enthielt Papain, Trypsin und Chymotrypsin im Verhältnis 2,5:1:1. In vitroVersuche ergaben eine dosisabhängige Stimulierung der NK, NKLAK, CTL bzw. LAKAktivität und der ADCC durch NKZellen durch die Enzympräparation. Es war möglich, die Lymphozyten mehrfach zu stimulieren, eine Enzymdauergabe, bzw. hohe Enzymdosen führten zu einem Aktivitätsrückgang. Die Enzymmischung verbesserte die Phagozytose und den oxidativen Burst bei PMNL und erhöhte die CD18 und CD54 bzw. erniedrigte die CD16Expression auf PMNL. Mit alltransRetinsäure bzw. Retinol konnten die Lymphozytenaktivitäten in vitro mit den gewählten Versuchsbedingungen kaum beeinflußt werden, Änderungen konnten meist 48h bis 72h nach Zugabe beobachtet werden, die jedoch nicht signifikant waren. Beobachtungen zu VitaminAWirkungen auf PMNL waren nicht möglich, da diese nur maximal 24h kultiviert werden konnten.
In der Betrachtung dieser Arbeit werden hauptsächlich die vier Geistesgestalten der ersten Hälfte des 18. Jahrhunderts, nämlich G. W. LEIBNIZ, JOHANN BERNOULLI (I), DANIEL BERNOULLI, und LEONHARD EULER in ihrem Verhältnis zur Gravitation bzw. zu NEW TONS Gravitationstheorie gewürdigt. Die herangezogenen Arbeiten wurden von mir aus dem Lateinischen bzw. dem Französischen übersetzt. Es wird dargestellt, daß sowohl LEIBNIZ als auch JOHANN BERNOULLI Darstellungen gegeben haben, die beanspruchen, die gesamte Himmelsmechanik zu erklären. DANIEL BERNOULLI wird hauptsächlich in bezug auf seine Konkurrenz mit dem Vater in seiner Preisschrift betrachtet, und EULER liefert neben einer fulminanten Kritik an der fehlenden Ursachenerklärung NEWTONS eine Version von Gravitationserklärung, von der er später wieder Abstand nehmen mußte. Allen kontinentalen Gelehrten ist gemeinsam, daß sie auf einer nahwirkenden Ursache als Erklärung der Gravitation bestehen und sich damit deutlich von ISAAC NEWTON absetzen. Fast gemeinsam allerdings ist ihnen auch die Achtung vor NEWTON, insbesondere dadurch, daß sie (bis auf LEIBNIZ) dessen Ergebnisse aus den principia durchaus verwenden. Sie sind nur mit dessen ''Fernwirkungstheorie" nicht einverstanden. LEIBNIZ hebt sich insofernhin ab, als er in seiner Arbeit sich nicht mit der NEWTONS aus einandersetzt, sondern sein eigenes Konzept verfolgt. Er kannte NEWTONS Arbeit nicht und publizierte seine Version ziemlich bald nach Erscheinen der principia. Dabei benutzt er seine neu entwickelte Analysis und leitet aus Prämissen, die er angibt, die Eigenschaften der Plane tenbewegung ab. Zur Erklärung der Schwere dient ihm ein schon von HUYGENS angegebe nes Modell der Schwereerzeugung durch Rückstoß und Verdrängung im Wirbel. Die Plane tenbewegung wird dann bei ihm durch Zentrifugalbewegung und ''parazentrische" Rückstoßbewegung in radialer Richtung und durch ''harmonische" Kreisbewegung in tangentialer Richtung infinitesimal zusammengesetzt. JOHANN BERNOULLI erfindet eine eigene ''Himmelsphysik", indem er nach eigener Äuße rung das Beste aus beiden System, dem von DESCARTES und dem NEWTONS, zusammen führt. Bei ihm wird alles aus Stößen und nach den Stoßgesetzen erklärt. Die gesamte Spekulation verwendet subtile Materie des ersten Elementes, die durch eine Art Siedevorgang aus dem Zentralgestirn (jeweils) austritt, durch Stöße und Anlagerungen im Laufe der Zeit zur Materie des zweiten Elementes verdichtet wird und schließlich als ''Zentralstrom" zurückgestoßen, auf jeden Himmelskörper einwirkend, für alle Phänomene verantwortlich gemacht wird. Seine Spekulationen sind großartig formuliert und aus Alltagsbildern wie Sieden, Destillationen, Weihrauch Wahrnehmung, Lichtausbreitung, Schneelawinen, Flammruß Erscheinungen und ähnlichem entnommen. Seine von der Pariser Akademie preisgekrönte Arbeit teilte sich den Preis mit der Arbeit sei nes Sohnes DANIEL BERNOULLI, der sich aber darauf beschränkt, die spezielle Fragestel lung der Preisaufgabe zu bearbeiten und dabei nur erkennen läßt, was er von den Ursachen der anderen Himmelserscheinungen denkt. Während sein Vater sich als strenger CARTESI ANER gibt und die Preisaufgabe nur dadurch bewältigen kann, daß er sich den Erdglobus als langgestrecktes Ellipsoid, im tragenden Medium schwimmend, vorstellt, benutzt Daniel die Vorstellung einer sich überall erstreckenden Sonnenatmosphäre, um deren Einwirkung für seine Lösung nutzbar zu machen. Aus seinen Bemerkungen über NEWTON und über Wirbel theorien schimmert schon durch, daß er sich als Anhänger NEWTONS eher verstehen kann, denn als Anhänger der Wirbeltheorien. Bei LEONHARD EULER handelt es sich vermutlich um den Menschen, der die Physik, ins besondere die Mechanik, im 19. Jahrhundert am meisten beeinflußt hat. Zwei Schriften von ihm werden betrachtet, von denen die erste anonym erschien und erst 1996 ihrem Verfasser sicher zugeordnet werden konnte. Nach meiner Übersetzung hier und dem Vergleich mit einer posthumen Arbeit, ''Handreichungen zur Naturlehre", kann diese jetzt sicher datiert werden als zu Beginn der vierziger Jahre des 18. Jahrhunderts entstanden. Die anonyme Arbeit, ''De causa gravitatis" enthält in komprimierter Form eine fundamentale Kritik der Fernwirkungs theorie NEWTONS mit zum Teil sehr plastischen Beispielen der Ablehnung dieser Theorie. Daran anschließend wird der Aetherdruck, der in der Nähe der Planetenoberfläche geringer als weiter draußen sei, als Ursache der Gravitation vorgestellt. Es wird sogar eine Formel für die Druckverteilung angegeben. In der zweiten betrachteten Arbeit EULERS zeigt sich, daß LEONHARD EULER von der Erklärung der Ursache der Schwere Abstand nimmt. Allerdings beharrt er darauf, daß eine solche, mechanische Ursache existieren müsse und sie vermutlich im Aether zu suchen sei. Solche Vorsicht erschien ihm angeraten, nachdem LE SAGE ihm gezeigt hatte, daß der Aether als Erklärung für alle Phänomene der Optik, des Elektromagnetismus und der Mecha nik nicht herangezogen werden konnte. So kam es denn dazu, daß man NEWTONS Gesetze zum Rechnen gerne benutzte, seine Wei gerung, Gravitation als Masseeigenschaft zu definieren, einfach nicht mehr zur Kenntnis nahm und LEONHARD EULER folgte, der wohl der erste war, der aus der Definition NEW TONS, Kraft sei die Änderung der ''quantitas motus", die Formulierung Kraft sei gleich Mas se mal Beschleunigung machte. Es brauchte auf dem Kontinent fast ein ganzes Jahrhundert seit NEWTONS Arbeit, bevor, auf diese Art abgeändert, NEWTON als Säule der neuen Wis senschaft ''Physik" installiert war. Es wird mit dieser Arbeit gezeigt, daß die Modellbildung, die Vermittlung einer Vorstellung, auch für die ausgewiesene Elite der Wissenschaft einen hohen Stellenwert hatte. Das Funktionieren eines mathematischen Modells ist zwar wichtig und als Mittel der Arbeit unabdingbar, aber erst ein befriedigendes, vorstellbares, und damit mechanisches, Modell sichert ein Phä nomen als ''verstanden" ab. Unsere Probleme heute mögen zwar andere sein, in dieser Hin sicht aber hat sich die Wissenschaft auch heute noch nicht gewandelt und wird sich auch nicht wandeln. Es bleibt also bei der Frage: ''Was ist ein befriedigendes Modell?"
Membranproteine der renalen Bürstensaumzellen spielen eine wichtige Rolle beim Transport von organischen Kationen in der Niere. Mit der ersten Klonierung eines Transporters für organische Kationen wurden die Grundlagen für eine Aufklärung der Transportvorgänge auf molekularer Ebene gelegt. Der Transportmechanismus und die physiologische Funktion des in den Plasmamembranen von Niere und Gehirn exprimierten Transporters für organische Kationen 2 (OCT2) werden zur Zeit -- teilweise kontrovers -- diskutiert. In dieser Dissertation wurde der aus der Rattenniere klonierte elektrogene Transporter für organische Kationen rOCT2 nach heterologer Expression in Oozyten des Krallenfrosches Xenopus laevis mit elektrophysiologischen Methoden charakterisiert. Zur Anwendung kam neben der konventionellen ZweiElektrodenSpannungsklemme vor allem die ''giant patch clamp"Technik. Als neue Methode speziell für Transstimulationsexperimente bei geklemmtem Membranpotenzial wurde die amperometrische Spannungsklemme entwickelt, mit der ein Ausstrom von Dopamin aus vorinkubierten Oozyten mittels Oxidation an einer CarbonfaserElektrode bei gleichzeitiger Aufzeichnung des elektrischen Transmembranstromes gemessen werden kann. Die Kontrolle der physiologischen Salzlösungen beiderseits der Membran in ''patch clamp" Experimenten erlaubte eine leichte Unterscheidung wechselwirkender Substanzen in Substrate wie: Cholin, Dopamin, Tetramethylammonium und Tetraethylammonium und Hemmstoffe wie: Chinin und Tetrabutylammonium (TBA). Anhand von substratinduzierten elektrischen Ausströmen konnten erstmalig für einen Transporter für organische Kationen apparente Substrataffinitäten von der zytoplasmatischen Seite bestimmt werden. Sie liegen in derselben Größenordnung wie zuvor auf der extrazellulären Seite bestimmte Affinitäten. Der schon früher vorgeschlagene elektrogene Ausstrom von Substrat auch gegen ein negatives Membranpotenzial wurde damit bestätigt. Es wurde eine Hemmung rOCT2vermittelter Ströme durch Schwermetalle und durch Isobutylmethylxanthin gefunden. Die zytoplasmatische Zugabe der Inhibitoren TBA und Chinin hemmte sowohl substratinduzierte Einwärts als auch Auswärtsströme. Die Inhibierung der Auswärtsströme erfolgte dabei kompetitiv. Von der extrazellulären Seite aus hemmte Chinin im Gegensatz zu TBA Einwärtsströme nichtkompetitiv, was auf eine Transinhibierung nach einer unspezifischen Membranpassage des Chinins hindeutet. Die Analyse von StromSpannungskennlinien zeigte, dass die maximalen Transportraten und apparenten Affinitäten der Substrate spannungsabhängig sind. Umkehrpotenziale, die in Anwesenheit von Substrat beiderseits der Membran gemessen wurden, lagen bei den durch die Nernstgleichung vorhergesagten Werten. Dieses Ergebnis identifiziert das elektrochemische Potenzial als treibende Kraft für den Transport von organischen Kationen bei neutralem pH und schließt die Existenz eines elektroneutralen OrganischeKationen/ProtonenAustauschmodus aus. Die rOCT2spezifische Leitfähigkeit war bei sättigenden Konzentrationen von organischen Kationen beiderseits der Membran im Vergleich zu halbsättigenden reduziert. Diese Beobachtung ist mit einem zyklischen Transportmodell erklärbar, bei dem der Transporter nach erfolgtem Transport eines organischen Kations entweder als leerer Transporter oder mit einem auf der anderen Seite gebundenen Kation in seine Ausgangstellung zurückkehren kann, wobei die Translokation der Bindungsdomäne jeweils mit einer Konformationsänderung des Transporters einhergeht. Der Austausch von organischen Kationen erfolgt dabei elektroneutral. Einen weiteren Beleg für einen elektroneutralen Austauschmodus für organische Kationen liefern amperometrische Messungen an reversibel mit Dopamin beladbaren Oozyten. Es konnte ein rOCT2vermittelter, durch Chinin hemmbarer Dopaminausstrom gemessen werden, der in Abhängigkeit des Membranpotenzials durch extrazelluläres Cholin entweder transstimulierbar oder transinhibierbar war. Die im Rahmen dieser Dissertation durchgeführten Untersuchungen belegen, dass rOCT2 als basolateral lokalisierter Transporter hervorragend dazu geeignet ist, mit der vom elektrochemischen Potenzial getriebenen Substrataufnahme in die Bürstensaumzellen den ersten Schritt der Sekretion von organischen Kationen durch die Niere zu leisten. Die Ergebnisse zeigen weiterhin, dass rOCT2 bei einem ausreichenden Konzentrationsgradienten von Cholin bei der physiologisch bedeutsamen Reabsorption von Cholin beteiligt sein könnte, indem dieses gegen das negative Membranpotenzial, womöglich im Austausch gegen ein anderes organisches Kation, transportiert wird. Zeitaufgelöste Messungen mit Substrat oder Spannungssprüngen sowie Bindungs und Transportstudien nach gezielter Mutagenese könnten zukünftig einer weiteren Aufklärung des Transportmechanismus dienen. Einige die Charakterisierung von rOCT2 in ''inside out"Patchen betreffende Ergebnisse dieser Dissertation wurden bereits im Journal of Biological Chemistry veröffentlicht und auf internationalen Konferenzen präsentiert. Andere Ergebnisse sind Teil einer vom American Journal of Physiology zur Veröffentlichung angenommenen Arbeit und eine weitere Veröffentlichung ist in Vorbereitung.
Einen vielversprechenden Ansatz auf dem Gebiet der Entwicklung kolloidaler Arzneiträgersysteme stellen die proteinbasierten Nanopartikel dar, da sie biodegradierbar und nicht toxisch sind und eine Reihe möglicher Angriffspunkte zur kovalenten Bindung von Arzneistoffen und zur Oberflächenmodifikation aufweisen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Herstellungsprozeß von HSANanopartikeln und sein Einfluß auf die physikochemischen Eigenschaften des resultierenden Partikelsystems evaluiert. Durch Oberflächenmodifikation wurde eine Kopplung von Proteinen mittels bifunktionaler Crosslinker ermöglicht und die zelladhäsiven Eigenschaften des Trägersystems vermindert. Durch Kopplung funktioneller Proteine wurden die ersten Schritte in Richtung eines ligandenvermittelten DrugTargetings unternommen. Evaluierung des Herstellungsprozesses und Charakterisierung des resultierenden partikulären Systems Die Evaluierung des Desolvatationsprozesses von HSANanopartikeln ergab eine Abhängigkeit der Partikelgröße und der Partikelanzahl vom zugesetzten Desolvatationsmittel Ethanol. Die Quervernetzung des resultierenden Systems beeinflußte die Anzahl der freien Aminogruppen an der Partikeloberfläche: Je mehr Glutaraldehyd zugesetzt wurde, desto weniger Aminogruppen waren nachweisbar. Die Härtung der Partikel durch Einwirkung hoher Temperaturen führte ebenfalls zu stabilen Partikeln. Die Anzahl der verfügbaren Aminogruppen lag im Vergleich zu den Glutaraldeydquervernetzten höher. Die Art und das Ausmaß der Quervernetzung hatten keinerlei Einfluß auf die mittlere Partikelgröße. Das Zetapotential dagegen zeigte eine Tendenz, mit steigender Quervernetzung negativer zu werden. Ein Vergleich dieser Ergebnisse mit den Aminogruppen an der Oberfläche von GelatineA und BNanopartikeln verdeutlichte, daß HSANanopartikel signifikant mehr freie Aminogruppen an der Partikeloberfläche, und damit mehr Angriffspunkte zur kovalenten Kopplung und Oberflächenmodifikation aufweisen, als GelatineNanopartikel, wobei Gelatine ANanopartikel mehr als doppelt so viele Aminogruppen an der Oberfläche besitzen als Gelatine BPartikel. Die höchsten Aminogruppenzahlen zeigten die hitzedenaturierten HSANanopartikel. Einführung von Sulfhydrylgruppen an die Partikeloberfläche Im Rahmen dieser Arbeit wurden sechs Methoden zur Einführung von Thiolgruppen auf die Oberfläche von HSANanopartikeln evaluiert. Die effektivste Methode ergab sich aus der Kopplung von Cystamin mit dem Kopplungsreagenz EDC, gefolgt von einer reduktiven Spaltung der Cystamindisulfidbindungen und der Disulfidbrücken der HSAPartikelmatrix mit DTT. Bedauerlicherweise zeigte diese Partikelpräparation die höchste Toxizität der untersuchten Zubereitungen in der Zellkultur. Die Kopplung von LCystein mit EDC war aufgrund unerwünschter Nebenreaktionen wesentlich weniger effektiv. Die einfachste Art, Thiolgruppen einzuführen, war die reduktive Spaltung der Disulfidbrücken der HSAPartikelmatrix mit DTT. Doch Bindungsexperimente zeigten, daß diese Thiolgruppen zwar mit Ellmans Reagenz nachweisbar waren, aber zu Bindungszwecken wahrscheinlich aus sterischen Gründen nur in untergeordnetem Maße zur Verfügung standen. Die Verwendung von 2Iminothiolan (Trauts Reagenz) war eine im Vergleich zur Cystamin/EDCMethode einfache und leicht zu handhabende Methode zur Einführung von SHGruppen, allerdings mit relativ geringer Effizienz. Das Quenchen freier Glutaraldehydreste an der Partikeloberfläche mit Cystamin führte zu einem sehr niedrigen SHGruppengehalt, mit LCystein waren so gut wie keine Thiolgruppen nach der Umsetzung nachweisbar. Die SHGruppen wurden bei einer Lagerung bei 4°C mit einer Halbwertszeit von 28,2 Tagen abgebaut, unabhängig von der Art der SHGruppeneinführung. Die Reaktivität der SHGruppen dagegen nahm wesentlich schneller ab als ihre Nachweisbarkeit: Bereits am dritten Tag nach der SHGruppeneinführung lag die Bindungsrate von mit SHreaktiven Crosslinkern aktivierten Proteinen um 2030 % niedriger, verglichen mit dem ersten Tag. Durch Veränderung der Reaktionsparameter konnte bei allen Methoden die Anzahl der eingeführten Thiolgruppen kontrolliert werden. Durch die Einführung der SHGruppen zeigten die Nanopartikel eine deutlich höhere Mukoadhäsion. Oberflächenmodifikationen Das Ziel der Oberflächenmodifikation der HSANanopartikel war zum einen eine Positivierung des Zetapotentials, um die Bindung negativ geladener Arzneistoffe wie DNA über elektrostatische Wechselwirkungen zu ermöglichen. Die Umsetzung der Partikel mit EDC allein oder mit EDC und Cystamin bzw. Cholamin führte zu einer deutlichen Verschiebung des Zetapotentials in den positiven Bereich. Durch Veränderung der Cholamin bzw. Cystaminkonzentration war die Verschiebung des Zetapotentials steuerbar. Gleiches galt für die Umsetzung der Gelatine APartikel, allerdings waren hier deutlich geringere Konzentrationen zur Erlangung der gleichen positiven Zetapotentiale notwendig. Zum anderen sollte durch die Modifikation der Partikeloberfläche ein verändertes Verhalten hinsichtlich der Zelladhäsion der Partikel erzielt werden. Es zeigte sich eine verstärkte Zelladhäsion nach der Einführung weiterer Aminogruppen und nach der Einführung lipophiler Gruppen. Eine verminderte Zelladhäsion wurde durch eine Maskierung der Aminogruppen erreicht. Die besten Ergebnisse erbrachte hierbei die Umsetzung der HSANanopartikel mit Jodessigsäure. Bindung funktioneller Proteine Um zu überprüfen, ob funktionelle Proteine an das evaluierte Trägersystem unter Erhalt der Funktionalität gebunden werden können, wurden zunächst Enzyme über den bifunktionalen Crosslinker SulfoMBS kovalent gekoppelt. Analysen der Bindungsrate und der tatsächlichen enzymatischen Aktivität differierten zwar, doch ist dies wohl auf eine noch nicht hinreichend optimierte Analytik zurückzuführen. Eine enzymatische Aktivität der alkalischen Phosphatase und der bGalaktosidase war nach der Bindung an das Trägersystem eindeutig nachweisbar. Als weiteres funktionelles Protein wurde das Avidinderivat NeutrAvidin(TM) gewählt und mit SulfoMBS an Gelatine ANanopartikel gekoppelt. Durch die Bindung biotinylierter Antikörper konnte der Erhalt der Funktionalität des gebunden NeutrAvidins(TM) gezeigt werden. Die Konjugation eines biotinylierten, humanen CD3 Antikörpers an das NeutrAvidin(TM)konjugierte Partikelsystem führte zu einer selektiven Bindung des Trägersystems an primäre humane Lymphozyten. Auch eine Aufnahme des Trägersystems in die Zellen konnte gezeigt werden. Die Experimente zum Antikörpervermittelten Targeting konnten mit HSANanopartikeln nicht reproduziert werden, da HSAPartikel eine so starke Zelladhäsion zeigten, daß ein Targeting aufgrund des Antikörpers nicht mehr ersichtlich war. Erste Versuche mit oberflächenmodifizierten HSAPräparationen, wie beispielsweise einer Jodessigsäure Umsetzung, führten zu einer deutlich verminderten Zelladhäsion. Weitergehende Experimente zur Evaluierung dieses Effektes sind für die Weiterentwicklung dieses Trägersystems entscheidend.
Bedingt durch den demographischen Wandel in der Bevölkerung erlangen gerontologische Themen immer zentralere Bedeutung. Die Thematik des Dekubitus in der häuslichen Pflege ist durch ihren Bevölkerungsbezug und die Multidisziplinarität der Problemstellung dabei ein wichtiges Praxisfeld. Die vorliegende Arbeit gliedert sich in drei Teile: 1. Zur Anleitung häuslich Pflegender ist ein Ratgeber für pflegende Angehörige entstanden und wird im Schlüter Verlag, Hannover veröffentlicht. 2. Durch die Befragung möglichst repräsentativer Stichproben von niedergelassenen Allgemeinärzten und praktischen Ärzten werden Maßnahmen zu Prävention, Diagnostik und Therapie des Dekubitus in der allgemeinärztlichen Versorgung erfaßt. Alle vertragsärztlich tätigen Allgemeinmediziner und Praktischen Ärzte der Modellregion Stadt und Landkreis Offenbach (mittelgroße Stadt in Hessen, die die hessische Grundgesamtheit widerspiegelt) werden 1993 (N=165) (Dissertation Silke Nowack) und 1998 (N=196) in ein schriftliches postalisches Interview mit 21 überwiegend offenen Fragen in 2 Wellen einbezogen. Die Antworterquote von jeweils 35% (n=58/69) ist im Vergleich zu anderen Studien in dieser schwierigen Befragtengruppe zufriedenstellend, aber vermutlich zugunsten der am Thema Interessierten verzerrt. Der Vergleich der Datenprofile 1993 und 1998 läßt auf eine weitgehend gleiche Antwortergruppe schließen. Die Ergebnisse können allerdings nur zu Tendenzaussagen herangezogen werden. Von den Allgemeinmedizinern und praktischen Ärzten werden 1993 und 1998 durchschnittlich 4 bis 5 Patienten mit Dekubitus jeweils in Alten und Pflegeheimen und zu Hause betreut (Median = 3). Der Altersgipfel der Patienten liegt bei 71 bis über 80 Jahren. Als Grunderkrankung spielen allgemeine Schwäche und Kachexie sowie der cerebrale Insult, als Begleiterkrankung der Diabetes mellitus die führende Rolle. Während 1993 in erster Linie Felle als Antidekubitushilfsmittel genannt werden, treten diese in der Befragung 1998 in den Hintergrund. Antidekubitusmatratzen werden 1998 am häufigsten genannt (1993: 29 von 58 Ärzten; 1998: 42 von 69 Ärzten, Unterschiede nicht signifikant). Zur Prävention und Behandlung von Druckgeschwüren gibt es zahlreiche Literatur. Ein durchgehend positiver Effekt von Publikationen, Fortbildungen oder den beiden deutschsprachigen Leitlinien auf die tatsächliche Versorgung von Patienten mit Dekubitus im allgemeinärztlichen Bereich im Vergleich von 1993 zu 1998 wird in den vorliegenden Daten allerdings nicht sichtbar. So ist z.B. die Auswahl der von den Hausärzten eingesetzten Lokaltherapeutika und lokalen Maßnahmen polypragmatisch, manchmal konfus und aktionistisch und nicht an den wenigen vorhandenen, in ihrem Nutzen belegten Konzepten orientiert. Im Verordnungsbereich der Dermatika ist ein großes Einsparpotential vorhanden, das zugunsten moderner feuchter Wundverbände zu mobilisieren wäre, wie das Verordnungsverhalten der Vertragsärzte zeigt. Von 1992 zu 1997 weisen die Daten des GKVArzneimittelindex zwar einen Rücklauf der Verordnung von Lokalantibiotika auf, er spiegelt sich aber nicht im Antwortverhalten der hier Befragten wider. Zu beobachten ist weiterhin ein deutlicher Anstieg von allgemeinärztlichen Nennungen bei diagnostischen Maßnahmen im Jahre 1998, von denen einige keinen Stellenwert im Umgang mit Dekubituspatienten haben. 3. Von Mai bis August 1998 werden offene, themenzentrierte, leitfadengestützte, mündliche Interviews mit durch Zufallsstichprobe ermittelten 10 pflegenden Angehörigen (9 Frauen, 1 Mann) von Dekubituspatienten aus Stadt und Landkreis Darmstadt geführt und anhand von Tonbandprotokollen in einem Mehrstufenverfahren ausgewertet. Die Interviews finden im häuslichen Umfeld der pflegenden Angehörigen, in Abwesenheit der Patienten, statt. Die Befragung der pflegenden Angehörigen ergibt als durchschnittliches Lebensalter der Pflegebedürftigen 75 Jahre (Median 79 Jahre), Pflegebedürftigkeit besteht seit durchschnittlich 6 Jahren (Median 3,5 Jahre). Die Dauer der Dekubituserkrankung beträgt durchschnittlich 3 Jahre (Median 2 Jahre). Auch in dieser Befragtengruppe unterstreichen polypragmatische und obsolete Behandlungsmethoden die Forderung nach klaren und einheitlichen Konzepten in der Dekubitusprävention und --therapie. Die Pflegenden sind in der Mehrzahl Töchter/Schwiegertöchter. Soziale und emotionale Belastungssituationen werden thematisiert. Aggressive Verhaltensweisen legen 8 von 10 Befragten dar. Selbsthilfegruppen, Gesprächskreise für pflegende Angehörige oder psychologische Betreuung werden von den pflegenden Angehörigen nicht als Entlastungsmöglichkeit geschätzt und genutzt. Gründe für das Pflegeengagement sind gesellschaftliche Normierung, rollenimmanentes Verhalten, der Generationenvertrag sowie der Gedanke, das Leben des Betroffenen durch die häusliche Pflege erleichtern und verlängern zu können. Mit Einführung der Pflegeversicherung wurde die finanzielle Unterstützung häuslich Pflegender verbessert, die Pflegekompetenz bleibt allerdings weiterhin bei allen befragten Angehörigen autodidaktisch erworben. Häusliche Krankenpflegekurse der Krankenkassen werden nicht besucht, so daß von Seiten der Pflegeversicherung eine Attraktivitätssteigerung der Kurse oder eine eventuelle Einführung einer Teilnahmepflicht wünschenswert ist. Zur systematischen Verhütung und Behandlung eines Dekubitus im hausärztlichen Bereich ist die Entwicklung und Verbreitung einer Leitlinie, entsprechend der amerikanischen Guideline der Agency for Health Care Policy and Research anzustreben. Dem Hausarzt als zentraler Koordinationsstelle zwischen Patient und Pflegenden obliegt ferner die Aufgabe auch auf die Gesundheit der Pflegeperson zu achten, um Überlastungssituationen rechtzeitig diagnostizieren und therapieren zu können.
Osteoarthrose ist eine degenerative Gelenkerkrankung, die in einem schleichenden Prozeß zur Zerstörung des Knorpels in den gewichttragenden Gelenken insbesondere der Hüfte und des Knies führt. Chronische Behinderungen sind die Folge. Die hohe Prävalenz in der vorwiegend älteren Bevölkerung hat zur Bezeichnung als Volkskrankheit geführt. Die genauen Ursachen der Osteoarthrose sind weitgehend unbekannt, jedoch wird davon ausgegangen, daß eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen anabolen und katabolen Prozessen, die am normalen Knorpelmetabolismus beteiligt sind, zugunsten des Katabolismus stattfindet. Ein Charakteristikum der Krankheit ist die verstärkte Degradation des Proteoglykans Aggrekan, einem der Hauptbestandteile der Knorpelmatrix. Dafür verantwortlich ist besonders im frühen Krankheitsstadium die Enzymaktivität ''Aggrekanase", in späteren Phasen sind auch verschiedene MatrixMetalloproteasen (MMPs) beteiligt. Die Enzymaktivität Aggrekanase blieb lange Zeit unentdeckt und wurde unter den Mitgliedern der MMPFamilie vermutet. Jedoch weisen MMPs und Aggrekanase eine unterschiedliche Spezifität für Aggrekan auf, da MMPs die interglobuläre Domäne des Aggrekans bevorzugt zwischen N 341 und F 342 spalten (MMPSchnittstelle), Aggrekanase dagegen nur zwischen E 373 und A 374 (Aggrekanase Schnittstelle). Daß es sich bei MMPs und Aggrekanase um distinkte Aktivitäten handelt, zeigt die jüngste Klonierung zweier Aggrekanasen, die der Familie der ADAMTSProteasen angehören. Trotz der Identifikation dieser zwei Aggrekanasen, die über eine Metalloprotease, Disintegrin und ThrombospondinDomäne verfügen, sind viele EnzymCharakteristika noch ungeklärt, und auch die Frage, welches dieser beiden Enzyme oder welches noch unentdeckte Enzym in der Pathophysiologie der Osteoarthrose die bedeutendste Rolle spielt, ist noch offen. Der Fokus dieser Arbeit lag auf der Untersuchung der noch weitgehend ungeklärten Substratspezifität der Aggrekanase. Besonderes Interesse bestand in der Frage, welche minimalen Anforderungen ein Substrat erfüllen muß, um von Aggrekanase als solches akzeptiert zu werden, da Hinweise existieren, daß kurze Peptide, die die Schnittstelle in nativem Aggrekan repräsentieren, nicht als AggrekanaseSubstrat erkannt und gespalten werden. In dieser Arbeit wird gezeigt, daß tatsächlich Sequenzbereiche des Aggrekans distal zur AggrekanaseSchnittstelle für eine effiziente Spaltung durch Aggrekanase notwendig sind. Durch Mutations und Deletionsstudien mit einem funktionalen rekombinanten Substrat, das die gesamte interglobuläre Domäne des Aggrekans mit der AggrekanaseSchnittstelle beinhaltet, wird gezeigt, daß die Substratregion der MMPSchnittstelle, insbesondere deren N terminale Hälfte, wichtig ist für eine effiziente Spaltung an der AggrekanaseSchnittstelle 32 Aminosäuren weiter Cterminal. Dieses Ergebnis weist auf die Möglichkeit hin, Aggrekanase trete über eine zweite, von der eigentlichen Schnittstelle distinkten Interaktionsstelle mit dem Substrat in Wechselwirkung. Diese Substratspezifität ist in verschiedenen zellulären und nicht zellulären sowie rekombinanten AggrekanaseSystemen reproduzierbar und somit für Aggrekanase charakteristisch. Die membrangebundene MMP14, die unter bestimmten Bedingungen in der Lage ist, eine Proteolyse der AggrekanaseSchnittstelle zu erzeugen, teilt diese Eigenschaft nicht und ist deshalb als Kandidat für die pathologische Aggrekanase Aktivität unwahrscheinlich. Desweiteren wurde die Rolle der Substratglykosylierung für die Degradation durch Aggrekanase untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß die N und OGlykosylierungen des rekombinanten Substrats dessen Spaltung durch Aggrekanase negativ beeinflussen. Einen zusätzlichen Aspekt der AggrekanaseCharakterisierung stellt die Inhibition der Enzymaktivität durch das Mukopolysaccharid Heparin dar. Heparin bindet vermutlich an Enzymdomänen außerhalb der katalytischen Domäne und hemmt so die für eine effiziente Spaltung nötigen Interaktionen zwischen diesen Domänen und dem Substrat. Die Charakterisierung der Enzymaktivität Aggrekanase, die in dieser Arbeit beschrieben ist, führt zu einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen der Aggrekan Degradation und kann zur Entwicklung neuer Ansätze zur Inhibition des Enzyms im Zuge der Osteoarthrosebekämpfung beitragen.
In den bislang veröffentlichten literaturwissenschaftlichen Arbeiten zum Geldmotiv dominiert zumeist das "Entfremdungsparadigma". Das Geld wird aus soziologischer und philosophischer Perspektive als ein Motor des sozialen Wandels betrachtet, durch den soziale Beziehungen entfremdet, entmenschlicht und versachlicht werden. Bei der Lektüre dieser Arbeiten hat man zumeist den Eindruck, dass das Geld als eine Macht erscheint, die ihre Gestalt im Verlauf des 19. Jahrhunderts nicht verändert hat, die zwar scharf kritisiert worden ist, jedoch nicht im geringsten hat "gebrochen" werden können. Die vorliegende Arbeit geht hingegen davon aus, dass in literarisch gestalteten Geldmotiven nicht nur ein Aufbegehren gegen das Geld gestaltet ist, sondern dass Schriftsteller mit literarischen Werken auch an sozialen Kämpfen um die Aneignung von Geld und um den Wandel seiner Zirkulationsrichtung partizipiert haben. Während des 19. Jahrhunderts entfaltet sich ein Prozeß, der als Desillusionierung des utopischen Liberalismus bezeichnen wird. Unter "utopischer Liberalismus" wird die sich im 18. Jahrhundert formierende Doktrin verstanden, nach der es genüge, das Geld aus seinen feudalen Fesseln zu befreien, um eine sich selbst regulierenden ökonomische und soziale Prosperitätsbewegung in Gang zu setzen. Man schreibt dem ohne Schranken unreguliert zirkulierenden Geld eine soziale Harmonie herstellende gesellschaftsverändernde Kraft zu. Geld erscheint als die Verkörperung der Vernunft. Die in der vorliegenden Arbeit behandelten Autoren und Werke (Balzac, Daumier, Jarry, Vallès, Zola und andere) stellen im 19. Jahrhundert diese Sicht auf das Geld in Frage. Sie stellen dar, welche Auswirkungen die deregulierte Geldzirkulation im 19. Jahrhundert hat. Sie greifen Reformvorschläge ihrer Zeitgenossen auf, die Konzepte zu einer Regulierung der Geldzirkulation entworfen haben und sie entwickeln diese in literarischen Texten weiter. Die Wirtschaftsgeschichte Frankreichs zeigt, dass diese Gegenentwürfe einer Regulierung des Geldes erfolgreich gewesen sind. Die Geldzirkulationsspäre, die Finanzwelt und damit auch das Geld haben ihre Form im 19. Jahrhundert verändert. In der Restauration ist das unproduktive Geldkapital, das vor allem in Staatsrenten angelegt wird, die das politische und ökonomische Leben bestimmende Form des Geldes. Die Gewinne der Kapitalanleger und der Haute Banque, die die Staatsrenten profitabel verwaltet, werden finanziert, indem das Restaurationsregime und auch die Julimonarchie stetig sich verteuernde Steuern auf Konsumgüter erhebt. Den Schaden tragen das produzierende Bürgertum und die unteren Bevölkerungsschichten. Zwischen dem Beginn der Julimonarchie und der Blütephase des Second Empire gelingt es dem industriellen Bürgertum jedoch, die Geldzirkulation in ihrem Interesse zu regulieren. In der Dritten Republik führt dieser Wandel der Geldzirkulation zu einer Überakkumulation von Profiten, die dann in die Epoche des französischen Kapitalexports mündet. Frankreich wird zum Weltbankier, exportiert Geldkapital und importiert ausländische Staatsanleihen mit häufig sehr unsicherer Wertdeckung. Geld wird mehr und mehr zu einem auch fiktiven Wertzeichen. In der Arbeit wird in den unterschiedlichen sozial- und wirtschaftsgeschichtlichen Epochen exemplarisch belegt, welche konkreten Stellungnahmen zur Frage einer notwendigen Regulierung der Macht des Geldes in der Literatur zu finden sind.
Das neue Medium Fernsehen und die soziale Klasse der Arbeiter bis Mitte der 1970er Jahre: Zuwendung, Bedeutung und Auswirkungen Die Nachkriegszeit nach dem Ende des Zweiten Weltkrieges 1945 bis Mitte der 1970er Jahre stellt sich in der Rückschau der Historiker als das ''Goldene Zeitalter" (Hobsbawm) dar. Es ist geprägt von einem ungewöhnlichen wirtschaftlichen Aufschwung, von Vollbeschäftigung und einem zunehmenden Wohlstand auch für Angehörige der sozialen Klasse der Arbeiter. Mit der Ölkrise von 1973 geht diese Zeit der Prosperität zu Ende, es folgen Jahrzehnte der wirtschaftlichen Krise und zunehmend der Umbau der Weltökonomie unter dem Begriff der ''Globalisierung". In dieses ''Goldene Zeitalter" fällt der Aufstieg und die massenhafte Verbreitung eines neuen Mediums des Fernsehens. Innerhalb weniger Jahre erwerben Millionen von Haushalten in den meisten Industrieländern ein Empfangsgerät und spätestens Mitte der 1970er Jahre ist die Vollversorgung erreicht. Ab den 1980er Jahren wandeln sich aufgrund technologischer und ordnungspolitischer Neuerungen die Mediensysteme ein Wandel, dem epochale Qualität zugeschrieben wird. Das neue Medium Fernsehen zeichnet sich durch eine Reihe von sozial relevanten Eigenschaften aus, die es z.B. mit dem Rundfunk teilt und die es z.B. vom Kinofilm unterscheidet: Es ist rezipierbar in der Privatheit der eigenen Wohnung, es ist im Prinzip ständig verfügbar und die Zugangskosten sind nach Anschaffung eines Empfangsgerätes gering. Das neue Medium Fernsehen zeichnet sich aber vor allem mit Meyrowitz durch die Veränderung des Zugangs zu Wissen (hier umfassend verstanden als all die Inhalte menschlichen Denkens) aus. Es führt vormals getrennte Informationswelten zusammen und überwindet somit soziale Barrieren, die bislang den Zugang zu Wissen bzw. Orten verhindert haben. Für die unterprivilegierten Klassen bedeutet dies auch den virtuellen Zugang zu Lebenswelten sozialer Klassen, die ih nen bisher aufgrund ihrer sozialen Lage weitgehend verschlossen blieben. Fernsehen überwindet so virtuell soziale Grenzen. Die Angehörigen von unterprivilegierten Klassen sind es vor allem auch, in deren Leben das Fernsehen eine bedeutende Rolle einnimmt. Die ''Fernsehbedürftigen (Glick/Levy) konzentrieren sich in den mittleren und unteren Regionen des Bourdieuschen Sozialraumes, gemessen an Ausstattung mit ökonomischem und kulturellem Kapital. Differenziert man Fernsehzuwendung unter dem Aspekt der sozialen Lage und der Verortung im Bourdieuschen Sozialraum, so ergibt sich für den Untersuchungszeitraum folgendes Bild: Die ersten Besitzer von Fernsehgeräten in der Anfangsphase des Mediums rekrutieren sich vor allem aus den höheren Regionen des sozialen Raumes. Sie verfügen über ein hohes Einkommen und über hohe Bildung. Nach dieser Anfangsphase verbreitet sich das Fernsehen rasch in den Haushalten von Angestellten und Arbeitern und wird zu einem Massenkonsumgut. Das Einkommen ist bis zur Vollversorgung der Haushalte ein Maß für die Ausstattung mit einem Fernsehgerät. Je geringer das Einkommen, desto geringer der Anteil der Gerätebesitzer. Die meisten Gerätebesitzer finden sich in mittleren und höheren Einkommenslagen. Ab einer gewissen Einkommenshöhe jedoch stagniert der Besitz an Fernsehge räten. Eine Reihe von DetailStudien, die neben dem Einkommen auch Bildung berücksichtigen respektive auf Schichtungsmodelle abheben, zeigen eine inverse Beziehung zwischen hohem sozioökonomischen Status und dem Besitz eines Fernsehgerätes. Wurde das Medium zum Massenkonsumgut, so setzte sich in jenem Segment der Gesellschaft, das sowohl über hohes ökonomisches Kapital als auch hohes kulturelles Kapital verfügte, ein Distinktionsprozess ein, Fernsehen wurde als Zeichen für schlechten Geschmack empfunden. Auf der anderen Seite weist eine Abnahme des Gerätebesitzes mit sinkendem Einkommen nicht unbedingt auf eine geringere Fernsehbedürftigkeit hin: Fernsehen wurde in der Anfangsphase des Mediums von vielen Nichtgerätebesitzern auch in öffentlichen Räumen (Gaststätten) oder bei Freunden und Verwandten rezipiert. Bezüglich der Arbeiterhaushalte in der Bundesrepublik zeigt sich, dass sie ab 1962 geringfügig besser mit Empfangsgeräten ausgestattet sind als Angestelltenhaushalte. Dies gilt auch für untere Einkommen. Dieser Versorgungsgrad stellt für Arbeiter jedoch eine Ausnahme dar: Ansonsten sind sie hinsichtlich der Ausstattung mit langlebigen Gebrauchsgütern schlechter gestellt als Angestelltenhaushalte. Die täglich verbrachte Zeit vor dem Fernseher korrespondiert mit der sozialen Lage: Arbeiter sehen mehr fern als Angestellte. Die Einstellung zum Medium Fernsehen korrespondiert ebenfalls mit der sozialen Lage: Einer geringen Ausstattung mit ökonomischem und kulturellem Kapital entspricht eine eher bejahenden Einstellung, ein hoher sozioökonomischer Status entspricht eher einer kritischen Einstellung. Arbeiter bevorzugen mehr populäre Sendungen. In der Mehrzahl dieser Sendungen kommen Arbeiter als Protagonisten und ihre Lebenswelt kaum vor. Diese Befunde lassen sich sich als eine klassenspezifische Fernsehzuwendung der Arbeiter intepretieren: In der Bundesrepublik sind die Arbeiterhaushalte ab 1962 quer durch alle Einkommensgruppen besser mit Fernsehgeräten ausgestattet als z.B. Angestelltenhaushalte, dafür aber stellen Arbeiter die Anschaffung anderer langlebiger Gebrauchsgüter zurück. Die subjektiv hohe Bedeutung des Fernsehens für Arbeiter scheint in dieser Wahl auf. Arbeiter nutzen auch das Fernsehen zeitlich mehr als Angestellte und sie stehen dem Medium positiver gegenüber. Die Lebensbedingungen der Arbeiter sind im Untersuchungszeitraum von Grenzen bestimmt, die um das zentrale Moment der Lohnarbeit herum gruppiert, den Raum der Lebensmöglichkeiten auf ein spezifisches Maß reduzieren. Dieses Maß äußert sich als eine im Vergleich zu Angestellten, Beamten und Selbständigen mindere Ausstattung mit Ressourcen, mit Kapitalarten im Sinne Bourdieus. So ist ein generelles Merkmal der Lebensbedingungen der Angehörigen der sozialen Klasse der Arbeiter die Minderausstattung mit Wissen. Der Zugang zu formaler höherer Schulbildung ist durch ''unsichtbare" Klassenschranken erschwert. Dazu zählen neben geringen finanziellen Ressourcen auch eine ''soziale und affektive Distanz" zur bürgerlichen Welt jenseits der eigenen Arbeiterexistenz, die kaum bekannt ist und in der der Arbeiterhabitus sich als Hemmnis erweist. So bleibt der Zugang zu höherer Schulbildung, in der Bundesrepublik zumindest bis zur Öffnung des Bildungssystems Ende der 1960er Jahre, nur wenigen vorbehalten. Arbeiterkinder an den Universitäten sind die Außnahme von der Regel und sie sind Grenzgänger zwischen zwei sozialen Welten: ''Die eine seiner Welten ist tot, und doch ist er ohnmächtig, die andere zu gewinnen..." Ein weiteres Merkmal der Arbeiterexistenz ist die Verortung der Arbeiter im physischen Raum als Widerspiegelung der Verortung im sozialen Raum. Die von den Arbeitern sich selbst zugeschriebene soziale Position des ''unten" findet seine Entsprechung in der Positionierung innerhalb der räumlichen Struktur der Produktion: Unten das ist konkret auch die Fabrikhalle, über die sich die Verwaltungsetagen erheben. In der Topographie des öffentlichen Raumes sind die Arbeiter an bestimmte Orte gebunden: Das Arbeiterviertel, Wohnungen des sozialen Wohnungsbaus, bestimmten Freizeiteinrichtungen wie das Fußballstation etc. Diese habituelle und gesellschaftlich konstituierte Gebundenheit läßt den Arbeiter selten aus seinem Verkehrskreis heraus und in gleichgestellten Kontak mit Angehörigen anderer sozialer Klassen treten. In der privaten Sphäre ist die Aneignungsmöglichkeit von Raum durch die finanziellen Ressourcen bestimmt: Arbeiterhaushalte sind, was Wohnfläche und Wohnungsausstattung betrifft, am häufigsten unterversorgt, Arbeiter wohnen in beengteren Verhältnissen. Neben diese spezifische Aneignungsmöglichkeit von Raum tritt die spezifische Aneignungsmöglichkeit von frei verfügbarer Lebenszeit. Die Ausgestaltung und das Maß dieser frei verfügbaren Zeit ist untrennbar gekoppelt an die Bedingungen der Lohnarbeit und dieses ''Reich des Notwendigen" strahlt aus auf die ''Freizeit". Die Arbeitsbedingungen sind gekennzeichnet durch einen Mangel an Autonomie und Selbstbestimmung, die körperliche Arbeit steht im Vordergrund und bringt Belastungen durch Lärm, Staub, Hitze etc. mit sich. Akkord und Schichtarbeit ist weitverbreitet und Arbeiterfrauen sind der Doppelbelastung von Berufstätigkeit und Haushalt ausgesetzt. Trotz aller Arbeitszeitverkürzung bleibt Zeit für Arbeiter und vor allem für Arbeiterfrauen eine knappe Ressource. Die Freizeit ist vor allem geprägt durch ein spezifisches Regenerationsbedürfnis, in dem die Wiederherstellung der Arbeitskraft einen deutlich höheren Stellenwert einnimmt als bei Angehörigen anderer Berufsgruppen. Diese Charakteristika der Arbeiterexistenz bleiben im wesentlichen bis in die 1970er Jahre hinein bestehen, auch wenn sich im ''Goldenen Zeitalter" die Lebensbedingungen der Arbeiter im Vergleich zur Vorkriegszeit deutlich verbessert haben. Auf der Folie dieser Lebensbedingungen lässt sich die Bedeutung der spezifischen Fernsehzuwendung der Arbeiter rekonstruieren. Fernsehen öffnet zum einen (medial) die Grenzen einer sozialen Klasse, in deren Lebenszusammenhang soziale Grenzen eine alltägliche Erfahrung darstellen und diese schwer zu überwinden sind. Fernsehen zeigt die Welt jenseits der eigenen Arbeiterexistenz und überwindet die Perspektive des ''unten", überwindet das Eingeschlossensein in den eigenen Verkehrskreis und den beschränkten (Erfahrungs)Horizont des Arbeiterviertels und der beengten Wohnung. Der Gebrauchswert von Fernsehen für Arbeiter ist so bedingt durch das Bedürfnis, wenn schon nicht die eigene soziale Lage überwinden zu können, so doch zumindest Anteil an der Welt jenseits der eigenen sozialen Grenzen zu nehmen. Der Gebrauchswert von Fernsehen ergibt sich dann aus seiner Eigenschaft als Medium, den Zugang zu Wissen zu ermöglichen und diese Eigenschaft gewinnt in Hinsicht auf den beschränkten Wissenszugang von Arbeitern eine klassenspezifische Relevanz. Via Bildschirm öffnet sich der Blick auf die Welt jenseits der eigenen sozialen Grenzen und ermöglicht damit die Kompensation von auch subjektiv so empfundenen Einschränkungen der Welterfahrung und Weltaneignung. Verbunden mit diesem Gebrauchswert und im Grunde auch nur für analytische Zwecke zu trennen ist zum anderen der Gebrauchswert des Fernsehens für Arbeiter im Kontext ihrer spezifischen Regenerationsbedürfnisse. Die soziale relevanten Eigenschaften des Fernsehens wie die Plazierung innerhalb der privaten Sphäre der Wohnung, die Verfügbarkeit und die geringen Kosten ergänzen sich durch den ''Fluß der Bil der" (Kracauer) und bieten so ein Medium, das ohne zusätzliche weitere Verausgabung wie Ortswechsel oder soziokulturelle Anstrengungen nach den Belastungen der Produktionsarbeit Entspannung und Erholung bietet. Als Äquivalent zu passiven Tätigkeiten auf niedrigem Aktivitätsniveau wie Dösen oder AusdemFensterSchauen fügt es sich optimal in die Regenerationsbedürfnisse von Arbeitern innerhalb der ''Freizeit" ein. Und der kollektiven Erfahrung einer sozialen Lage, die zwischen Fabrik und Familie, zwischen Produktion und Reproduktion wenig Spielraum für Weltaneignung lässt, entspricht die Zuwendung zu den Produkten der Kulturindustrie, die den Glanz einer vielfältigeren Welt jenseits von Betriebstoren und Wohnküchen anbieten. Arbeiter lassen sich kaum für sogenannte ''Arbeiterfilme" begeistern, die Verdoppelung ihrer tagtäglich erlebten Erfahrungswelt auf dem Bildschirm hat für sie keinen Gebrauchswert. Dem entspricht vielmehr, was schon Hofmannsthal über das Kino der Stummfilmzeit schrieb: Die Suche nach Lebensessenz, nach Bildern, die einem das Leben schuldig bleibt. Für die Angehörigen der sozialen Klasse der Arbeiter lassen sich die Gebrauchswerte von Fernsehen in Bezug auf das Mediennutzungsschema als zu dem kompensatorischen Pol hinneigen interpretieren. Was die soziale Lage und die ihr eingschriebenen sozialen Grenzen an Handlungsmöglichkeiten mindert, erfährt virtuelle Kompensation durch das Medium. Auf diesem Hintergrund wird auch verständlich, warum geht die Frage nach den Auswirkungen dieser spezifischen Fernsehzuwendung durch Arbeiter all das rezipierte Wissen z.B. über die Praktiken der Angehörigen anderer sozialer Klassen sich nicht in den Praktiken der Arbeiter niederschlagen. Denn dieses Wissen, dessen Gebrauchswert aus einer anderen sozialen Realität mit anderen Bedürfnissystemen entspringt, macht innerhalb der klassenspezifischen Handlungsmöglichkeiten der Arbeiter und ihrer Bedürfnissysteme schlicht keinen Sinn der Handlungspol bleibt sozusagen blockiert. Der Arbeiterhabitus bleibt wie empirische Studien aus den 1960er Jahren zeigen auch angesichts eines wachsenden, bis dahin nicht gekannten Wohlstandes des ''Goldenen Zeitalters" und auch angesichts der Rezeption von FernsehWissen, wie zu ergänzen ist, bestehen. Die These von der ''Verbürgerlichung der Arbeiterklasse", auch unter dem Einfluss des Fernsehens wie sie in den 1960er Jahren formuliert wurde, war nicht haltbar, von einer Verbürgerlichung im Sinne der Übernahme von Werten, Praktiken und Einstellungen der Mittelklasse konnte keine Rede sein. Arbeiter gingen auch nicht auf in einer großen Masse der Lohnabhängigen, sondern blieben eine unterscheidbare Großgruppe innerhalb einer Gesellschaft, die sehr wohl soziale Unterschiede kannte und von einer ''Nivellierten Gesellschaft" noch weit entfernt war und ist. Allerdings aber setzte zeitgleich mit der Verbreitung des Fernsehens ein Prozess der Privatisierung der Arbeiter ein, der sich im Rückzug auf die private Sphäre das Heim und die Familie äußerte und in der wesentliche Kompensationsmöglichkeiten für die Zumutungen aus der Arbeitswelt gesucht als auch wesentliche Identitätsbedürfnisse in diese Sphäre verlagert wurden. Diese Bindung des Arbeiters an das Heim ist nicht zuletzt den sozial relevanten Eigenschaften des Mediums Fernsehen zuzuschreiben, das innerhalb der ''eigenen vier Wände" die oben angeführten Gebrauchswertansprüche erfüllte. Das Wohnzimmer in den Arbeiterhaushalten und der darin zentral plazierte Fernsehapparat sind ein Symbol für diese neue Privatheit, die durch die Auflösung ehemals proletarischer Wohn und Nachbarschaftsverhältnisse bestärkt wird. Innerhalb dieser privaten Sphäre öffnen sich auch die relativ autonomen Handlungsmöglichkeiten des Arbeiters lassen sich Gebrauchswertansprüche an das Fernsehwissen der handlungsorientierten Funktion zuschreiben in den Bereichen des Körpers, des Konsums, der Familie und ihnen entspricht die Rezeption populärer Sendung vom Sport über Heimwerkertipps bis hin zur Darstellung menschlicher Schicksale. Von einer ideologischen Intergration der Arbeiter durch Fernsehen kann, zumindest was den Habitus anbetrifft, nicht gesprochen werden. Arbeiter bleiben Arbeiter und übernehmen nicht die Werte und Praktiken der Mittelklassen. Die medienzentrierte und ideologiethematisierende Sicht etwa des materialistischen Ansatzes als auch der frühen cultural studies aber auch die Thesen von einer ''nivellierenden" Wirkung des Fernsehens unterschätzen die Macht materieller Strukturen. Für die Integration der sozialen Klasse der Arbeiter in die Nachkriegsgesellschaft spielen die materiellen Verbesserungen der Lebensverhältnisse im ''goldenen Zeitalter" des Klassenkompromisses (relative Vollbeschäftigung über längere Zeiträume hinweg, erhöhtes Lohnniveau über der Schwelle der Existenzerhaltung, soziale Absicherung, schließlich vermehrte Bildungschancen etc.) eine ungleich größere Rolle als die ideologische Integration durch Massenmedien wie dem Fernsehen. Die Dominanz der materiellen Strukturen zeigt auch der Vergleich der möglichen Auswirkungen der Umwälzung des WissensZuganges durch Fernsehen in den beiden deutschen Staaten. Gegeben, dass mit Meyrowitz und somit auch weitgehend unabhängig von den Inhalten, dem Fernsehen in der DDR und in der Bundesrepublik der gleiche Effekt in Bezug auf einen veränderten WissensZugang zuzuschreiben ist, entwickeln sich die Sozialstrukturen der beiden deutschen Staaten unterschiedlich. Während in der Bundesrepublik die Zahl der Arbeiter abnimmt und sich die soziale Klasse in Teilen modernisiert, zeichnet sich die Sozialstruktur der DDR durch einen nach wie vor hohen Anteil an Arbeitern aus. Die ''pluralistische Klassengesellschaft" der Bundesrepublik zeichnet sich gegenüber der ''blockierten Klassengesellschaft" der DDR durch einen ab den 1960er Jahren stattfindenden Modernisierungsprozess bzw. der ''Öffnung des sozialen Raumes" aus. Diese Öffnung des sozialen Raumes meint u.a. auch eine Modernisierung der Erwerbsstruktur, in dessen Verlauf Berufe zunehmen, zu deren Ausübung ein vermehrter Erwerb von Bildung bzw. kulturellem Kapital erforderlich ist. Von den neuen Bildungs und Berufschancen profitieren vor allem die Kinder der (Fach)Arbeiter und unteren Angestellten. Während in der Bundesrepublik durch die Öffnung des sozialen Raumes Handlungsmöglichkeiten entstehen, in denen das FernsehWissen in kulturelles Kapital gewandelt werden konnte, ist die Sozialstruktur der DDR dadurch gekennzeichnet, dass aufgrund des unterbliebenen Modernisierungsprozesses die Entwicklung hin zu modernisierten Fraktionen der einzelnen Klassen und zu einer modernisierten Mitte unterblieb. FernsehWissen blieb somit aufgrund fehlender Handlungsmöglichkeiten auf der materiellen Ebene ohne Bedeutung. Während in der Bundesrepublik sich Kinder aus Arbeiterhaushalten durch Wechsel in andere Berufspositionen auch in andere Positionen des sozialen Raumes begeben konnten, die soziale Klasse der Arbeiter rein zahlenmäßig schrumpfte und sich in Teilen modernisierte und sich das Fernseh-Wissen sozialstrukturell als prinzipielle Unterstützung dieses Bildungsaufstieges niederschlagen konnte, blieb in der DDR die soziale Klasse der Arbeiter bzw. der Anteil der Bevölkerung mit Arbeiterhabitus als Indikator für eine blockierte Klassengesellschaft vergleichsweise groß. Die Auswirkungen von FernsehWissen zeigen sich somit abhängig von der Eröffnung von Handlungsmöglichkeiten auf der materiellen Ebene hier: die Öffnung des sozialen Raumes in der Bundesrepublik seit den 1960er Jahren und lassen sich als eine Verstärkung von Entwicklungstendenzen des sozialstrukturellen Wandels interpretieren.
Schemaevolution in objektorientierten Datenbanksystemen auf der Basis von Versionierungskonzepten
(2000)
Gegenstand dieses Kapitels ist zunächst die Zusammenfassung der in dieser Arbeit erreichten Ergebnisse im Hinblick auf die ursprüngliche Zielsetzung, also die Unterstützung von Schema evolution in objektorientierten Datenbanksystemen. Anschließend folgen Überlegungen, welche der erzielten Ergebnisse zur Lösung von Problemen in anderen Arbeitsbereichen herangezogen werden können und auf welche Weise dies geschehen kann. Die Arbeit schlie?t mit einem Ausblick auf weitere Arbeiten im von uns bearbeiteten Themengebiet. Erreichte Ziele Ausgangspunkt unserer Arbeit war die Beobachtung, dass die Evolution von Datenbankschema ta, welche zur Anpassung an sich ändernde funktionale und nichtfunktionale Anforderungen 130 der Diskurswelt benötigt wird, durch die gegenwärtig verfügbaren Modelle und Systeme nicht adäquat unterstützt wird. Wir stellten daraufhin die Hypothese auf, dass ein Modell auf der Basis der Versionierung von Schemata mit einer entsprechenden Abbildung der Änderungen auf die Objektebene dies leisten kann. Wir konnten in dieser Abhandlung zeigen, dass das nach diesen Gesichtspunkten entworfene COASTModell die daran gestellten Erwartungen erfüllt und Sche maänderungen in Gegenwart existierender Objekte und Applikationen erfolgreich realisierbar sind. Die einzelnen Arbeitsschritte und Ergebnisse ergaben sich dabei wie folgt: - Problemanalyse und grober Modellentwurf: Die Notwendigkeit einer Unterstützung für Schemaevolutionsprozesse ergab sich aus der Beobachtung, dass vor allem moderne An wendungsbereiche eine flexible Anpassung an ständig veränderliche Umstände erfordern. Während des Betriebs einer Datenbank aufkommende Änderungsanforderungen lassen sich zur Entwurfszeit nicht vorhersehen und sind im Rahmen fest vorgegebener Datenbanksche mata nur schwerlich adäquat umsetzbar. Wir konnten in diesem Zusammenhang bei den vorhandenen Systemen zur Unterstützung der Schemaevolution das Fehlen einer Berück sichtigung im Betrieb beøndlicher Datenbankapplikationen feststellen. Gleichzeitig blieben Anforderungen an flexibel koppelbare Datenbankzustände für verschiedene Schemaausprä gungen bisher unberücksichtigt. Das an dieser Stelle grob skizzierte Modell zur Lösung des Problems beruhte folgerichtig auf dem Einsatz von Versionierungskonzepten auf der Ebene der Datenbankschemata. Solche Versionierungskonzepte hatten ihre Fähigkeiten zur Unterstützung von Evolutionsprozessen insbesondere auch im Zusammenhang mit Entwurfsaufgaben bereits zuvor sowohl auf der Ebene kompletter Datenbanken als auch auf der einzelner Objekte nachgewiesen. - Untersuchung bestehender Lösungsansätze: Wir konnten für das Lösungsmodell vier ele mentare Aspekte identiøzieren: Durchführung von Änderungen auf Schemaebene unter Verwendung von Versionierungskonzepten, Erzeugung und Verwaltung der Abhängigkeits beziehungen zwischen den Schemaversionen, Abbildung der Änderungen auf die Objekt ebene sowie flexible Konzepte zur Steuerung und Durchführung der Objektpropagation. Da kein Modell existierte, das all diese Punkte berücksichtigt, mussten wir uns in der Literatur recherche auf Ansätze beschränken, die sich mit einzelnen Aspekten unserer Aufgabenstel lung befassen. Aus dieser Perspektive stellt sich unser Modell zu einem Teil als Integration früherer Arbeiten dar. Zum anderen Teil beruht unser Modell in den grundlegenden Aspek ten der Behandlung von Ableitungsbeziehungen sowie der Steuerung und Durchführung der Objektpropagation auf gänzlich neuen Ansätzen. Die wesentliche Erkenntnis dieses Arbeitsschrittes ist somit die Feststellung, dass einerseits verschiedene Konzepte bestehen der Ansätze übernommen werden konnten, obwohl keine Arbeit alle Anforderungen an unser Modell erfüllte, und andererseits einige Aspekte bislang nahezu vollständig ignoriert wurden. - Detaillierte Modellbildung: Aufgrund der Erkenntnisse über bestehende Arbeiten entwarfen wir in diesem Arbeitsschritt COAST als Modell zur Durchführung von Schemaänderun gen in Anwesenheit von Objekten und Applikationen. Grundbestandteile unseres Ansatzes sind die Schemaversionen, die vergleichbar einer Konøgurationsverwaltung semantisch in Zusammenhang stehende Klassenversionen zu konsistenten Teilstrukturen zusammenset zen. Für die Durchführung von Schemaänderungen haben wir zwei grundsätzlich verschiedene Wege analysiert und resultierende Konsequenzen studiert. Dem internen Ansatz folgend wird eine von dem jeweiligen Einsatzgebiet des Systems unabhängige, fest vorgegebene und konzeptionell vollständige Taxonomie von Schemaänderungsprimitiven bereitgestellt, de ren Semantik a priori bekannt ist und demzufolge bei allen weiteren Schritten auf Schema und Objektebene berücksichtigt werden kann. Der externe Ansatz, als Alternative, erlaubt die Durchführung applikationsspezifischer Schemaänderungen und erhöht damit die Flexi bilität. Der Prozess des Einbringens extern erstellter Schemaversionen in das System kann dabei in vielfältiger Weise unterstützt werden. Bemerkenswerterweise fanden sich die auf Schemaebene angewandten Konzepte analog auf Instanzenebene wieder und zwar bei den Objektversionen, deren Zusammenhang sich in Form von Propagationsgraphen widerspiegelt ähnlich den Ableitungsbeziehungen auf Sche maebene. Die Steuerung der Objektpropagation sowohl zum Zeitpunkt der Schemaände rung als auch später, als Reaktion auf verändernde Datenbankzugrioee ist im behandelten Umfeld mit Sicherheit einzigartig. - Validierung des Modells: Aussagen zur Tauglichkeit des Modells im Hinblick auf seine Kon zeptionsziele konnten wir durch eine Evaluierung anhand unserer sehr detailliert beschrie benen Vorgaben erhalten. Damit ist gleichzeitig ein Vergleich mit bisherigen Lösungswegen insgesamt und mit einzelnen Vertretern davon gegeben. Die Evaluierung konnte in allen Aspekten belegen, dass das COASTModell zur Unterstützung von Schemaänderungen in Benutzung befindlicher Datenbanksysteme gut geeignet ist. Wir möchten an dieser Stelle nochmals betonen, dass COAST in vielerlei Hinsicht einfach erweitert werden kann und im Vergleich zu bisherigen Systemen durch erheblich flexiblere Möglichkeiten der Einflussnahme und eine verbesserte Tauglichkeit ausgezeichnet wird. Zu nächst sind sowohl die hier vorgestellte Schemaänderungstaxonomie als auch die damit ver bundene Propagationssprache vielfältig um komplexe Operationen erweiterbar. Weiterhin kann die Menge verwendbarer Propagationsflags insbesondere mit Blick auf das Verhalten bei komplexen Schemaänderungen hin ergänzt werden. Aber bereits die hier dargestell ten Möglichkeiten der Propagationssteuerung decken das gesamte Spektrum von isolierten Schemaversionen am einen Ende bis hin zur kompletten Propagation am anderen Ende ab. In Erweiterung der Konzepte auf der Basis von Sichtenmechanismen können durch die Objektversionierung beliebige Änderungen des Datenbankzustandes durchgeführt wer den. Damit wird ein erheblicher Beitrag für die Transparenz der Schemaevolution für die Applikationsentwickler geleistet. Die für die Tauglichkeit wichtigste Eigenschaft besteht zweifelsfrei in der Möglichkeit, be stehende Applikationen auch noch nach der Durchführung von Schemaänderungen ohne Anpassung weiterverwenden zu können. Damit erweitert sich der Einsatzbereich von Sche maänderungen auf sehr große, komponentenbasierte Systeme auf der Basis zahlreicher Einzelapplikationen. - Hinweise für den Datenbankentwurf: Um den Schemaversionierungmechanismus adäquat einsetzen zu können, erweisen sich Aussagen über den Schemaänderungsprozess als notwen dig. Daher haben wir diesen Prozess systematisch in Teilschritte zerlegt, die nacheinander betrachtet werden können. Bereits während der Modellbildung haben wir dort, wo sich ei nem Schemaentwickler Alternativen im Umgang mit COAST bieten, diese aufgezeigt und ihre jeweiligen Konsequenzen untersucht. Im Ergebnis resultiert für den Schemaentwick ler im Vergleich zu unversionierten Systemen ein zusätzlicher Spezifikationsaufwand. Dies ist jedoch für die Erreichung unserer Ziele unvermeidbar und der Gesamtaufwand für die Durchführung einer Schemaänderung reduziert sich dem Versionierungskonzept folgend er heblich, nicht zuletzt, weil aus der Sicht der Applikationsentwickler die volle Transparenz gewährleistet wird. - Realisierungsbetrachtungen: Um Erkenntnisse über den Realisierungsaufwand sowie die zu erwartenden Leistungsmerkmale zu erhalten, haben wir zweierlei Ansätze für eine pro totypische Realisierung untersucht. Zum einen haben wir einen Schemaversionierungsme chanismus als Aufsatz auf dem kommerziellen Objektdatenbanksystem O 2 implementiert. Auch wenn sich dies konzeptionell als möglich erwiesen hat, so haben sich dort an mehre ren Stellen erhebliche Einbußen bezüglich der Transparenz gezeigt [Wöh96]. Daher haben wir uns verstärkt mit dem zweiten, deutlich aufwendigeren Weg beschäftigt: die Eigenent wicklung eines kompletten, objektorientierten Datenbankmanagementsystems, bei dem die Konzepte von COAST transparent und von Anfang an im Kern integriert werden konnten. Die Realisierung der verzögerten Propagation kann bei realistischen Zugriffsprofilen mit einer gewissen Lokalität bezüglich der Schemaversionen größenordnungsmäßig mit unver sionierten Systemen vergleichbare Laufzeiten erreichen. Konzeptionell bedingt muss zwar ein größerer Platzbedarf als bei einem statischen System (ohne Schemaänderungen) in Kauf genommen werden. Im Vergleich zu anderen Konzepten der Schemaevolution, etwa den Ansätzen auf der Basis von isolierten Datenbanken oder mit materialisierten Sichten tritt aber kein Mehraufwand auf. In all diesen Varianten wird, ähnlich wie bei Puffern absichtlich Platz zugunsten einer erhöhten Zugriffsgeschwindigkeit investiert. Je ähnlicher sich verschiedene Schemaversionen sind und je intensiver die Propagation zwischen ihnen demnach ausfällt, desto besser sind die Voraussetzungen für platzsparende Mechanismen auf der Basis von mehreren Schemaversionen gemeinsam genutzter Objektversionen. In die sem Zusammenhang konnten wir eine Reihe von Verbesserungsmöglichkeiten identifizieren, die den COASTPrototyp Systemen auf der Basis von Sichtenmechanismen gleichstellen würden. Übertragbarkeit der Ergebnisse Die Tragfähigkeit der Konzepte des COASTModells für die Unterstützung evolutionärer Sche maänderungen haben wir erfolgreich belegen können. Im folgenden sprechen wir noch einige Möglichkeiten an, die in dieser Abhandlung gewonnenen Erkenntnisse auch im Zusammenhang mit anderen Konzepten einzusetzen. - Abschnitt 2.2 hatte allgemeine Versionierungskonzepte vorgestellt, wie sie typischerweise auf Objekte angewendet werden, um deren inhaltliche Evolution abzubilden. Wir haben dieselben Konzepte in der vorliegenden Arbeit auf Schemata als Instanzen der Metaebene angewendet, um deren evolutionäre Entwicklung zu unterstützen. Dabei hat sich die Ver wendung versionierter Datenbankobjekte ebenfalls als sehr hilfreich erwiesen. Die Versio nen eines Objektes bei der Schemaversionierung repräsentieren ein Objekt in verschiedenen Datentypen. Von Situationen abgesehen, in denen das Modifikationsflag abgeschaltet ist und Änderungen daher gewollt nicht propagiert werden, repräsentieren die Versionen eines Objektes denselben logischen Objektwert. Damit unterscheiden sich die hier verwendeten Objektversionen von denen der klassischen Objektversionierung. Letztere stellen nämlich verschiedene logische Objektwerte dar, die allerdings alle demselben Datentyp entsprechen. Die vorangegangene, vergleichende Betrachtung zeigt einerseits, dass die beiden Formen der Versionierung unterschiedliche Ziele verfolgen, und andererseits legt sie die Vermutung nahe, dass es sich um orthogonale und damit gewinnbringend kombinierbare Ansätze han delt. Verschiedene Typen zur Darstellung desselben logischen Objektwertes hier stehen verschiedenen Objektwerten desselben Typs dort gegenüber. Tatsächlich lässt sich unser Ansatz um Mechanismen zur Objektversionierung erweitern, indem jede unserer Objektversionen nun durch verschiedene klassische Objektversionen ersetzt wird. Damit entsteht ein zweidimensionaler Raum von Objektversionen: entlang der einen Dimension liegt jeweils ein logischer Objektwert in verschiedenen Typen, entlang der anderen Dimension liegen jeweils verschiedene logische Zustände eines Objektes, die durch denselben Typ repräsentiert werden. Um die Kombination der beiden Versionierungskonzepte zu erreichen, sind allerdings noch einige Fragen näher zu untersuchen. Diese beschäftigen sich beispielsweise mit dem Zu sammenhang zwischen den Objektversionen entlang der beiden Dimensionen und mit der Propagation versionierter Objekte. Hier ist beispielsweise zu klären, ob alle, oder wenn nicht welche der logischen Objektwerte eines Objektes in andere Schemaversionen zu pro pagieren sind. Schließlich bietet die Realisierung des integrierten Gesamtkonzeptes zahl reiche Ansatzpunkte für technische Optimierungen und erfordert diese auch, um sowohl den Zeitaufwand für die Propagation als auch den Platzbedarf für die Speicherung der zweidimensional versionierten Objekte zu reduzieren. - Wir waren in der Literaturrecherche auf das Sichtenkonzept als Grundlage zur Simulati on von Schemaänderungen eingegangen und hatten dabei einige Deøzite bei der Lösung der hier betrachteten Aufgabenstellung identiøziert. Dies impliziert jedoch keine Aussa ge über die Tragfähigkeit von Sichten in dem Umfeld, für das sie ursprünglich konzipiert worden waren. Aufgrund der mit COAST erzielten Transparenz, die eine Schemaversion nach außen hin wie ein Schema eines unversionierten Systems erscheinen läßt, kann ein Sichtenkonzept auf dem COASTModell aufgesetzt werden. Konzeptionelle Schwierigkei ten sind durch die Kombination von Sichten und Schemaversionen nicht zu erwarten: Beim Ableiten neuer Schemaversionen können auf den Vorgängern definierte Sichten bei Bedarf mitintegriert werden und das Anlegen, Ändern und Löschen von Sichten kann durch die Primitive des Sichtenmechanismus erfolgen. In einem beide Konzepte integrierenden System kann entsprechend der gestellten Anforderungen entschieden werden, ob diese besser durch Anlegen einer neuen Sicht oder durch Ableiten einer neuen Schemaversion erfüllt werden. - Einen Schritt über die Integration eines separaten Sichtensystems hinaus geht die Über legung, ob Sichten nicht sogar durch Schemaversionen simuliert werden können. Damit wäre dann auch eine vollständig homogene Integration beider Konzepte in einem System erreicht. Um diese Überlegung zu verfolgen, betrachten wir die konzeptionellen Kompo nenten eines Sichtensystems und analysieren kurz, wie diese auf die Konzepte von COAST abgebildet werden können. Die für den Schemaentwickler zu verwendende Schnittstelle eines Sichtensystems ist durch die Sichtendefinitionssprache gegeben. Die dort zur Verfügung stehenden Konstrukte die nen zunächst der Definition des Sichtschemas und sind insoweit durch die Primitive der COASTODL abgedeckt. Darüber hinaus bestimmt eine Sichtendefinition die Extension der Sichtklassen durch Angabe je einer Anfrage, wobei das Ergebnis dieser Anfrage dem Schema der definierten Sichtklasse entsprechen muss bzw. dieses implizit erst bestimmt. Um diesen Teil eines Sichtenkonzeptes zu simulieren, sind in COAST zwei Erweiterungen not wendig. Zum einen wird eine Anfragesprache benötigt. Diese wäre für die Vervollständigung von COAST sowieso erforderlich und könnte sich konzeptionell sehr stark an bestehenden objektorientierten Anfragesprachen orientieren. Ein Anfragesystem muss zu jeder Anfrage zunächst das Schema ihres Resultates ermitteln und dieses könnte dann mit den Primiti ven der COASTODL erstellt werden. Daraufhin muss das Anfragesystem die eigentliche Durchführung der Anfrage auf der Datenbank erledigen. Dies beschreibt gleichzeitig die zweite in COAST erforderliche Erweiterung. Für die Durchführung der Anfrage und ins besondere der darin ggf. enthaltenen Selektion von Objekten müsste eine entsprechende Erweiterung der Propagationssprache von COAST vorgenommen werden. Änderungen von Objekten in Sichtklassen sind aufgrund des Sichtenänderungsproblems i.Allg. nicht durchführbar, da in der Sichtendefinitionssprache keine Möglichkeit besteht, die Auswirkungen einer solchen Änderung auf die Objekte des Basisschemas zu spezifi zieren. Daher bieten einige Konzepte Erweiterungen an, die man in COAST durch Ver wendung von Rückwärtskonvertierungsfunktionen bereits hat. Durch die Vorwärts und Rückwärtskonvertierungsfunktionen können beide Richtungen von Abbildungen zwischen (simuliertem) Basisschema und (simuliertem) Sichtschema sogar homogen durch dasselbe Konzept spezifiziert werden. Die Propagationsflags wären zur Simulation alle eingeschaltet und durch die Verwendung der verzögerten Propagationsmechanismen von COAST liefert die Simulation von Sich ten durch Schemaversionen zusätzlich ein optimiertes Konzept der Materialisierung von Sichten. - Das Konzept der direkten Schemaevolution hatte sich bei der Anwendung in dem hier beschriebenen Einsatzgebiet als zu restriktiv erwiesen. Nichtsdestotrotz kann die direkte Schemaevolution in Einzelfällen für die Durchführung von Schemaänderungen genügen, insbesondere solange noch keine Applikationen für eine Schemaversion implementiert sind. Folgerichtig können Situationen entstehen, wo selbst eingefrorene Schemaversionen noch in eingeschränktem Umfang änderbar wären, auch wenn dies i.Allg. nicht der Fall ist. Daher haben wir eine Kombination der direkten Schemaänderung mit dem Versionierungsansatz auf der Basis des Datenmodells von O 2 untersucht [FL96] (siehe Abschnitt 5.4.2). Dort konnten wir durch eine Klassiøkation der Schemaänderungsprimitive feststellen, ob den im Einzelfall gegebenen Umständen zufolge die Ableitung einer neuen Schemaversion erfor derlich ist oder nicht. Auf diesem Wege kann die Zahl entstehender Schemaversionen und damit auch der sich ergebende Verwaltungsaufwand reduziert werden. - Die in Datenbanksystemen benötigten Änderungsoperationen lassen sich drei elementaren Kategorien zuordnen: