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Hintergrund: Die Interaktion zwischen β-HCG und TSH in der Schwangerschaft stellt ein differentialdiagnostisches Problem dar, weil die Wertung von supprimierten TSH-Spiegeln erschwert wird. Dies kann im schlimmsten Fall zu Fehlinterpretationen führen. Ziel der vorliegenden Arbeit war, diese Interaktion an einem großen Kollektiv in einen zeitlichen Kontext mit dem Verlauf der Schwangerschaft zu bringen, da der Zeitpunkt des Screenings entscheidenden Einfluss auf die Höhe des TSH-Spiegels hat. Zusätzlich wurden anhand der vorliegenden Daten Referenzbereiche für Schwangere berechnet und der Einfluss einer Jodmedikation untersucht.
Patienten und Methoden: Aus einem unselektionierten Pool von Patientinnen eines nuklearmedizinischen Praxisverbundes wurden die Daten von 1283 schilddrüsengesunden Schwangeren zwischen 16 und 48 Jahren ausgewertet. Neben der TSH-Bestimmung lag ein Schwerpunkt auf dem zeitlichen Verlauf, so dass die Schwangeren in Untergruppen von je 2 Wochen analysiert wurden. Untersucht wurde der Einfluss der Jodmedikation auf die TSH-Werte. Am Ende erfolgte mit Hilfe der logarithmischen Transformation unter Verwendung der 2-Sigma-Grenzen die Bestimmung neuer TSH-Referenzbereiche für Schwangere.
Ergebnisse: Es zeigt sich zu Beginn der Schwangerschaft ein Anstieg der mittleren TSH-Werte von 1,22 mU/l in der 2. SSW bis auf 1,7 mU/l um die 7. SSW mit einem konsekutiven Abfall der TSH-Werte bis auf 0,9 mU/l bis zur 16. SSW (entsprechend 52,9%). Der größte Abfall findet sich in der 12. bis 14. SSW, also zum Zeitpunkt des ersten Screenings. Die Jodmedikation hat keinen maßgeblichen Einfluss auf den TSH-Wert. Die Berechnung schwangerschaftskorrigierter Referenzbereiche zeigt im ersten Drittel TSH-Werte von 0,08 – 3,67 mU/l, im 2. Drittel 0,04 – 2,88 mU/l und im 3. Trimenon 0,17 – 3,19 mU/l.
Schlussfolgerungen: Die Arbeit zeigt, dass die niedrigsten TSH-Werte zum Zeitpunkt des ersten Screenings zu erwarten sind und deswegen möglicherweise zu Fehlentscheidungen führen können. Ein relevanter Zusammenhang der Jodmedikation mit dem TSH-Wert lässt sich nicht nachweisen. Neue Referenzbereiche für Schwangere könnten hilfreich sein, dieses diagnostische Dilemma zu vermeiden.
Im ersten Teil dieser Arbeit wurde der Einfluss des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir und seines Derivates Saquinavir-NO auf die ABC-Transporter vermittelte Chemoresistenz in Tumorzellen untersucht. Saquinavir-NO zeigte in drei verschiedenen Tumorentitäten stärkere zytotoxische Wirkung als Saquinavir. Weder die Expression der ABC-Transporter MDR1 oder BCRP1 noch der zelluläre p53-Status hatten einen Einfluss auf die Zellsensitivität. MDR1-exprimierende chemoresistente Tumorzellen wurden durch Saquinavir-NO stärker gegen ausgewählte Zytostatika resensitiviert als durch Saquinavir. An chemosensitiven MDR1-negativen Zellen wurden keine Effekte beobachtet. Des Weiteren wurde die Neuroblastomzelllinie UKF-NB-3 mit Hilfe lentiviraler Vektoren mit cDNA für MDR1 transduziert. In diesem MDR1-transduzierten Zellmodell wurde die Sensiti-vität gegen das MDR1-Substrat Vincristin durch Saquinavir-NO stärker erhöht als durch Saquinavir. Am Durchflusszytometer wurde der Einfluss von Saquinavir und Saquinavir-NO auf die intrazelluläre Akkumulation des fluoreszierenden MDR1-Substrates Rhodamin 123 untersucht. In MDR1-exprimierenden Zelllinien führte Saquinavir-NO zu einer deutlich stärkeren Akkumulation von Rhodamin 123 als Saquinavir. In MDR1-negativen Zellen wurden keine Effekte beobachtet. Mit Hilfe des MDR1-ATPase-Assays und Wash-Out-Kinetiken am Durchflusszytometer wurde die Frage geklärt, ob Saquinavir und Saquinavir-NO als Substrate oder als allosterische Inhibitoren für MDR1 fungieren. Die Ergebnisse beider Assays lassen den Schluss zu, dass sowohl Saquinavir als auch Saquinavir-NO jeweils ein Substrat für MDR1 darstellen. Um den Einfluss von Saquinavir und Saquinavir-NO auf den ABC-Transporter BCRP1 zu untersuchen, wurde die Neuroblastomzelllinie UKF-NB-3 mit Hilfe lentiviraler Vektoren mit cDNA für BCRP1 transduziert. Die BCRP1-transduzierten Zellen wurden durch Saquinavir und Saquinavir-NO in vergleichbarem Ausmaß zu dem BCRP1-Substrat Mitoxantron sensibilisiert. Saquinavir-NO ist somit im Vergleich zu Saquinavir der deutlich potentere MDR1-Inhibitor, während beide Substanzen gleichermaßen BCRP1 beeinflussten. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde der Einfluss des MDM2-Inhibitors Nutlin-3 auf die ABC-Transporter-vermittelte Chemoresistenz in Tumorzellen untersucht. Nutlin-3 zeigte aufgrund seiner Funktion als MDM2-Inhibitor an Zellen mit Wildtyp-p53 stark zytotoxische Effekte. An Zellen mit einer p53-Mutation oder an Zellen, die p53-negativ sind, waren diese Effekte nicht zu beobachten. Die Behandlung mit Nutlin-3 führte in p53-Wildtypzellen zur Induktion diverser p53-Zielgene (p21, MDM2, GADD). In Zellen mit mutiertem p53 blieb diese Induktion nach Nutlin-3-Behandlung aus. Chemoresistente MDR1-exprimierende Tumorzellen wurden durch Nutlin-3 stark gegen ausgesuchte Zytostatika resensitiviert. Des Weiteren wurde die chemosensitive, p53-mutierte (Nutlin-3-insensitive) und MDR1-negative Rhabdomyosarkomzelllinie RH30 mit Hilfe lentiviraler Vektoren mit cDNA für MDR1 transduziert. In diesem MDR1-transduzierten Zellmodell wurde die Sensitivität gegen das MDR1-Substrat Vincristin durch Nutlin-3 stark erhöht. Am Durchflusszytomter zeigte sich in MDR1-exprimierenden Zellen durch Behandlung mit Nutlin-3 eine signifikant erhöhte intrazelluläre Akkumulation des fluoreszierenden MDR1-Substrates Rhodamin 123. In MDR1-negativen Zellen wurde dieser Effekt nicht beobachtet. Mit Hilfe des ATPase-Assays und Wash-Out-Kinetiken am Durchflusszytometer wurde die Frage geklärt, ob Nutlin-3 als Substrat oder als allosterischer Inhibitor für MDR1 fungiert. Die Ergebnisse beider Assays lassen den Schluss zu, dass Nutlin-3 ein Substrat für MDR1 darstellt. Nutlin-3 ist ein Racemat und wurde in allen Versuchen als solches verwendet. Das Enantiomer Nutlin-3a hemmt die MDM2-p53-Interaktion als aktives Enantiomer ca. 150-fach stärker als Nutlin-3b. Im letzten Schritt der vorliegenden Arbeit wurde Nutlin-3 in seine Enantiomere Nutlin-3a und Nutlin-3b aufgetrennt und beide Enantiomere wurden im Hinblick auf ihre Wirkung auf MDR1 untersucht. Dabei wurden keine Unterschiede zwischen den beiden Enantiomeren festgestellt. Nutlin-3a und Nutlin-3b interferieren demnach zu gleichen Teilen mit MDR1. Um den Einfluss von Nutlin-3 auf den ABC-Transporter MRP1 zu untersuchen, wurde mit zwei verschiedenen Zellmodellen gearbeitet. In beiden Zellmodellen zeigte sich, dass Nutlin-3 auch den MRP1-vermittelten Efflux der fluoreszierenden Substrate Rhodamin 123 und Calcein-AM inhibiert. Der Befund, dass Nutlin-3 mit der MDR1- und MRP1 vermittelten Chemoresistenz interferiert, ist neu und eine wichtige Information für die Bewertung der beginnenden klinischen Studien zur Untersuchung von Nutlin-3 als antitumorale Substanz.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war es die Hypothese, dass die chronische Rhinosinusitis auf eine immunologische Reaktion auf eingeatmete Pilzelemente zurückgehe, zu prüfen. An der Untersuchung nahmen 26 Patienten (medianes Alter: 47,1) und 6 Kontrollprobanden ohne nasale Entzündung (medianes Alter: 25) teil. Durch serologische Untersuchungen haben wir die CRS-Patienten in 35% Allergiker ohne und 19% mit Eosinophilie sowie 19% nicht-Allergiker ohne und 27% mit Eosinophilie mit eingeteilt. Mit einer verfeinerten Technik gelang es uns Pilze in nur 12% bei CRS-Patienten und in 17% bei der Kontrollgruppe mikrobiologisch nachzuweisen. Des Weiteren haben wir Pilzfragmente in 35% bei CRS-Patienten im Nasen-sekretausstrich gefunden, hingegen in keinem Fall in der Kontrollgruppe. Verteilt auf die CRS-Gruppen ergab sich folgendes Bild, wobei Kulturen und Ausstriche zusammen gezählt wurden: Bei 20% der Allergiker mit und bei 44% ohne Eosinophilie wurden Pilze im Nasenschleim nachgewiesen. In der Gruppe der nicht-Allergiker mit Eosinophilie konnten in 29% der Fälle Pilze gefunden werden. Bei 14% der Fälle wurden Pilze mit Allergic Mucin im Nasenschleim identifiziert. Nicht-Allergiker ohne Eosinophile wiesen in 20% der Fälle Pilze im Nasensekret auf. Folglich konnten wir nicht feststellen, dass bei nahezu jeder Untersuchungsperson Pilze im Nasenschleim sich nachweisen ließen. Bei den CRS-Patienten hatten 4% die Kriterien des EFRS-Krankheitsbildes erfüllt. Betrachtet man die Gruppe der nicht-Allergiker isoliert, so waren es dann 14%. Durch immunologische Serumuntersuchungen konnte ein signifikanter Unterschied (p  0,01) bezüglich der Gesamt-IgE-Werte zwischen der Kontroll- und der CRS-Patientengruppe festgestellt werden, allerdings ohne die übrigen zytologischen und histologischen Kriterien der AFS zu erfüllen. Der Gesamt-IgE-Wert bzw. Gesamt-IgE-Titer war ein hilfreicher Parameter zur Abgrenzung einer allergischen Komponente bei bestehender chronischer Rhinosinusitis, besaß aber keine Aussagfähigkeit über vorliegen einer AFS. Zudem wurde auch der pilzspezifische-IgE-Spiegel gemessen. Insgesamt resultierte bei 12% der CRS-Patienten ein positiver Nachweis von zirkulierenden pilzspezifischen IgEs im Serum. Ein Zusammenhang zwischen pilzspezifischen IgE und Eosinophilie mit Clusterbildung und Pilznachweis konnte in keinem Fall beobachtet werden. Mit Hilfe des biochemischen Entzündungsmarker ECP bestimmten wir die eosinophile Entzündungsaktivität im Nasensekret und im Serum. Die ECP-Konzentration im Nasensekret zeigte einen signifikanten Unterschied (p = 0,02) zwischen CRS- und der Kontrollgruppe auf, hingegen im Serum war der Unterschied geringfügig (p = 0,11). Für das Monitoring von Entzündungs-geschehen im Nasenschleim sind Analysen des Nasensekrets daher gegenüber Blutanalysen zu bevorzugen. Die ECP-Nasensekretwerte der CRS-Patienten ohne Nachweis von Pilzelementen im Ausstrich waren insgesamt ähnlich hoch verteilt wie die der mit Nachweis von Pilzelementen im Ausstrich. Somit bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den ECP-Werten mit und ohne Pilznachweis im Nasensekret-ausstrich (p = 0,87). Das ECP im Nasensekret erscheint zum Screening der pilzassoziierten chronischen Rhinosinusitis ungeeignet. Die These, dass Pilze das ätiologische Agens der Polyposis nasi et sinuum oder gar der chronischen Sinusitis allgemein sind, ist weiterhin sehr kritisch zu werten. Da Pilze über potente Antigene verfügen, kann eine Verstärkung eines bereits bestehenden Entzündungsreizes nicht sicher ausgeschlossen werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen darauf hin, dass es möglich ist durch einfache pathomorphologische Verfahren eindeutige Informationen zum Vorkommen von Pilzen und eosinophile Zellen bereits im Ausstrich-Präparat zu erhalten. Bei Problemfällen kann der Hinweis auf ein positiven Pilzbefund in der Histologie wertvoll sein, da differentialdiagnostisch ein zusätzlicher potenzierender Entzündungsfaktor zu berücksichtigen ist. Es liegt dann an der Erfahrung des HNO-Arztes und dem klinischen Verlauf welche therapeutischen Optionen dann nützlich sind. Unklar bleibt weiterhin bis dato was das erste Signal bei der eosinophilen Entzündungsreaktion darstellt. Nach unseren Untersuchungen scheinen Pilze nicht primär in Frage zu kommen.
Ziel dieser Arbeit war es, zu prüfen, in welcher Art und Weise Kinder mentale Repräsentationen beim Lesen von Texten konstruieren. Ausgangspunkt der Konzeption dieser Arbeit war das Konstruktions-Integrations-Modell von Kintsch, das zu den am meisten rezipierten Textverstehensmodellen zählt. Ein zentraler Aspekt dieses Modells ist die Annahme der simultanen Speicherung von Textmaterial auf drei hierarchisch voneinander verschiedenen Ebenen mentaler Repräsentation. Genauer sind dies eine Oberflächenrepräsentation, in welcher der genaue Wortlaut und die exakte Struktur eines Textes abgebildet wird, eine propositionale Repräsentation, welche die im Text enthaltene Bedeutung wiedergibt, und schließlich die tiefste Art der Verarbeitung, das Situationsmodell. Hier wird die Textinformation mit relevantem Weltwissen verknüpft wird. Trotz der großen Akzeptanz des Modells und seiner Bedeutung im Bereich auch schulischer Textverstehensforschung, liegen Aussagen zu differentiellen Effekten nur in sehr begrenztem Umfang vor. Erste Hinweise auf entwicklungsabhängige Unterschiede, wie auch Unterschiede in Abhängigkeit von Eigenschaften der Person oder des Textes selbst liegen vor, bedürfen aber einer Erweiterung und erneuter Prüfung um zu einem stabilen und kohärenten Bild interindividueller Unterschiede zu gelangen. Die vorliegende Arbeit untersuchte drei Fragestellungen. Die erste Fragestellung bezog sich auf eine entwicklungsabhängige Veränderung in der relativen Nutzung der einzelnen Ebenen. Die zweite Fragestellung umfasste angenommene Effekte eines Zeitverlaufs auf die Stärke der Repräsentationen sowie die Möglichkeit einer Beeinflussung dieser Veränderungen durch den Einsatz einer behaltensfördernden Instruktion. Die dritte Fragestellung bezog sich auf den Effekt einer Auswahl personenbezogener Variablen auf die Ausprägung der Repräsentationsebenen. Insgesamt wurden die Fragestellungen mit zwei unterschiedlichen Textsorten, einem narrativen Text und einem Sachtext geprüft, um Unterschiede aufzudecken, die sich aus der Verarbeitung unterschiedlicher Textgenres ergeben. Die Fragestellungen wurden in einer Hauptuntersuchung geprüft. Zwei Vorstudien (Vorstudie 1: N = 56; Vorstudie 2: N = 133) dienten der Materialentwicklung und Erprobung erster Zusammenhänge. An der Hauptstudie nahmen 418 Schüler dritter, vierter und fünfter Jahrgangsstufen teil. Die Ergebnisse zeigten insgesamt eine Präferenz der situativen Repräsentation mit nur geringen altersabhängige Veränderungen. Auf eine Oberflächenrepräsentation ließ sich aufgrund der Ergebnisse nur bei einer Teilstichprobe der Viertklässler schließen. Insgesamt fiel es den Schülern erwartungsgemäß leichter, ein Situationsmodell für den narrativen Text im Vergleich zum Sachtext aufzubauen. Dieser Vorteil blieb auch über Zeitintervalle von 20 Minuten bzw. drei Tagen stabil, während sich eine erwartete Veränderung innerhalb der Ebenen nicht abbildete. Von erneutem Lesen konnten die Kinder kurzfristig für den Aufbau aller Ebenen beim Bearbeiten des Sachtextes profitieren. Als ein Prädiktor, der die Ausprägung der situationalen Ebene neben der Textsorte vorhersagen konnte, war der Wortschatz der Kinder. Allgemeine Leseverständiskompetenz zeigte positive Zusammenhänge zur propositionalen Verarbeitungsebene.
Überprüfung der psychometrischen Parameter von CBCL 1 1/2-5 und C-TRF an einer deutschen Stichprobe
(2003)
Der Elternfragebogen (CBCL 11/2-5) und der Erzieherfragebogen (C-TRF) über das Verhalten von Klein- und Vorschulkindern sind die ersten deutschen Fassungen der von Achenbach 1997 modifizierten CBCL/2-3 (Achenbach, 1992), die von der Arbeitsgruppe Deutsche Child Behavior Checklist 1993 bereits übersetzt wurde. Beide Verfahren dienen der Erfassung von psychischen und emotionalen Auffälligkeiten von Klein- und Vorschulkindern im Alter von 11/ 2 bis 5 Jahren. Das Anliegen der vorliegenden Arbeit besteht zum einen in der Überprüfung der psychometrischen Güte der deutschen Version, zum anderen der Anwendbarkeit der Instrumente im deutschen Sprachraum. Zur Überprüfung der CBCL 1 1/2-5 diente eine gemischte Stichprobe von insgesamt 246 Kindern. 175 Bögen der Feldstichprobe wurden von Eltern in einer Kinderarztpraxis und verschiedenen Kindergärten ausgefüllt, 71 Beurteilungen in verschiedenen klinischen Einrichtungen, in denen Eltern ihre Kinder wegen Verhaltensauffälligkeiten vorgestellt haben. Die Stichprobe zur Überprüfung der C-TRF umfasst 176 Erzieherbeurteilungen aus verschiedenen Kindergärten und -krippen in und um Frankfurt/Main. 62 Kinder wurden gleichzeitig von Eltern und Erzieherin beurteilt. Bis auf wenige Ausnahmen zeigen die Reliabilitätsanalysen von CBCL 1 1/2-5, sowie C-TRF der hier vorliegenden deutschen Version gute interne Konsistenzen, die vergleichbare Werte mit der amerikanischen Originalstichprobe aufweisen. Lediglich die Skalen "Emotional Reaktiv" und "Körperliche Beschwerden" sind eher niedrig und sollten deshalb mit Vorsicht in die Einzelbewertung einfließen. Die gute Validität der CBCL 1 1/2-5 bestätigt sich durch die hochsignifikante Diskriminination der einzelnen Skalenrohwerte zwischen Feld- und Klinikstichprobe. Auch die Aufteilung der Klinikstichprobe in verschiedene Diagnosegruppen zeigte signifikante Unterschiede. Die Korrelation zwischen CBCL 1 1/2-5 und C-TRF, in denen von Eltern und Erzieherin das gleiche Kind beurteilt wurde, liegen im üblichen Bereich und stimmen weitgehend mit der amerikanischen Stichprobe überein. Insgesamt sind die aus den verschiedenen Stichproben ermittelten Mittelwerte und Standardabweichungen der CBCL 1 1/2-5 und der C-TRF vergleichbar mit der amerikanischen Originalstichprobe. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass die amerikanische Normierung ohne die Gefahr größerer Verfälschungen auch im deutschen Sprachraum angewandt werden kann, bis Normwerte an einer entsprechend repräsentativen Stichrobe vorliegen.
Glutamat ist der häufigste Neurotransmitter im menschlichen Hirn. Die Konzentration des Glutamats in der extrazellulären Flüssigkeit wird durch Glutamat-Transporter (Sekundärtransporter) kontrolliert. Liegt es in zu hoher Konzentration im synaptischen Spalt vor, kommt es zur Schädigung von Nervenzellen, ein Prozess, der als Exzitotoxizität bezeichnet wird. Eine Fehlfunktion oder fehlerhafte Produktion der Glutamat-Transporter im zentralen Nervensystem wird bei verschiedenen Krankheiten, wie der amyotrophen Lateralsklerose, der Ischämie, der Epilepsie, der Schizophrenie und der Alzheimer-Krankheit vermutet. Ziel dieser Arbeit war die Funktions- und Strukturanalyse der Glutamat-Transporter GLT-1 aus Rattus norvegicus und GltP aus E. coli, um die Familie der Glutamat-Transporter und die Entstehung der mit diesen Transportern in Verbindung gebrachten Krankheiten besser zu verstehen. Um die für diese Analysen gebrauchten Mengen an Protein herzustellen, mussten die Proteine heterolog produziert werden, da sie in natürlichen Geweben nicht in ausreichender Menge vorkommen. In dieser Arbeit wurde Glutamat-Transporter GLT-1 aus Rattus norvegicus funktional mit dem Semliki Forest Virus Expressionssystem überproduziert. Dazu wurden verschiedene Vektorkonstrukte hergestellt. Die routinemäßige Überproduktion des Transporters wurde im 8 l - Maßstab durchgeführt. In Zellen, die für die Produktion von GLT-1 mit rekombinanten, aktiven SF-Viren infiziert wurden, konnte eine sehr hohe Aktivität des Glutamat-Transporters nachgewiesen werden. Die Menge des hergestellten GLT-1 wurde in Bindungsexperimenten mit (2S,4R)-4-Methylglutamat quantifiziert: jede Zelle enthielt 3,5 x 106 Transporter: 61,04 pmol GLT-1/mg Gesamtprotein. Das entspricht einer Ausbeute von etwa 2-3 mg/8 l Zellkultur. Die hier durchgeführte Überproduktion des GLT-1-Glutamat-Transporters ist die erste Überproduktion eines eukaryotischen Sekundärtransporters mit dem Semliki Forest Virus Expressionssystem, bei dem große Mengen an aktivem Protein hergestellt werden konnten. Zudem ist die Ausbeute an funktionalem GLT-1 mit 61 pmol/mg Gesamtprotein verglichen mit den in der Literatur vorliegenden Daten zur Überproduktion eukaryotischer sekundärer Transporter mit anderen Expressionssystemen die höchste, die bis dato erreicht werden konnte. Der größte Anteil des heterolog produzierten GLT-1 war glykosyliert. Die gelelektrophoretische Analyse des aufgereinigten Transporters ergab zwei Banden, die ein apparentes Molekulargewicht von etwa 70-75 kDa und etwa 53-58 kDa hatten. In einer Western-Blot-Analyse konnten beide Banden des GLT-1-Transporters mit einem anti-His-Antikörper und einem anti-GLT-1-Antikörper nachgewiesen werden. Durch Deglykosylierung mit PNGase F und einer Trennung beider Banden durch Lektin-Affinitätschromatographie konnte gezeigt werden, dass es sich bei der 70-75 kDa-Bande um die glykosylierte Form und bei der 53-58 kDa-Bande um die nicht glykosylierte Form des Glutamat-Transporters handelte. Es wurde gezeigt, dass zwischen der Aktivität des GLT-1 und dessen Glykosylierung kein Zusammenhang besteht. Denn beide Formen lagen als vollständige, funktionale Transporter vor und transportierten nach Rekonstitution in Liposomen Glutamat. Der prokaryotische Glutamat-Transporter GltP aus E. coli wurde in dem E. coli-Stamm C43 (DE3) überproduziert. Die Ausbeute war etwa 2 mg pro Liter Kultur. Die Funktionalität des Transporters nach Rekonstitution in Lipidvesikel wurde durch spezifische Aufnahme von Glutamat gezeigt. Für die Solubilisierung beider Transporter aus den Zellmembranen wurden verschiedene Detergentien getestet. GltP ließ sich am besten mit DM oder DDM aus der Membran extrahieren, für die Solubilisierung des GLT-1 wurde mit großer Effizienz DDM oder CYMAL-7 eingesetzt. GltP und GLT-1 wurden mit einer Ni2+-NTA-Affinitätschromatographie in großer Menge und hoher Reinheit angereichert werden. Die Aufreinigungsprozedur beeinträchtigte nicht die Funktionalität des prokaryotischen GltP. Bei dem eukaryotischen Transporter GLT-1 war nach der Ni2+-NTA-Säule keine Transportaktivität mehr messbar. Durch Zusatz von Asolectin in den Wasch- und Elutionspuffern während der Aufreinigung konnte die Funktionalität des Transporters jedoch erhalten werden. Aufreinigungen mit anderen Lipiden unter anderem in Kombination mit Cholesterin lieferten einen Glutamat-Transporter, der in seiner Konformation stabilisiert, jedoch nach Rekonstitution nicht aktiv war. Eine weitere Steigerung der Ausbeute an aktivem GLT-1 konnte durch den Einsatz von Reduktionsmitteln, wie DTT oder b-Mercaptoethanol, die die Aggregation des Transporters verhinderten, erreicht werden. GltP katalysiert den elektrogenen Transport von Glutamat bzw. Aspartat unter Symport von mindestens zwei Protonen. GLT-1 transportiert ein Molekül Glutamat zusammen mit drei Na+-Ionen und einem Proton im Austausch gegen ein K+-Ion. Durch Transportmessungen konnte der hochspezifische Glutamat-Transport der aufgereinigten Transporter belegt werden. Der Glutamat-Transport des in Liposomen rekonstituierten GltP zeigte eine klare Abhängigkeit von einem anliegenden Protonengradienten. Aufgereinigtes und rekonstituiertes GLT-1 transportierte nur Aspartat bzw. Glutamat, wenn ein Na+ und ein K+-Gradient vorhanden waren. Die Aspartat- bzw. Glutamat-Aufnahme konnte bei beiden Transportern durch den kompetitiven nichttransportablen Inhibitor (2S,4R)-4-Methylglutamat blockiert werden. Der Assoziationsgrad der Glutamat-Transporter GltP und GLT-1 und das Gleichwicht zwischen den verschiedenen oligomeren Zuständen wurde in dieser Arbeit eingehend mit biochemischen Methoden untersucht: 1. „Cross-linking“-Studien, 2. Blaue Nativgelelektrophorese, 3. Analytische Ultrazentrifugation, 4. Laserlichtstreuung, 5. Gelfiltrationschromatographie. Die dabei erhaltenen Ergebnisse bewiesen eine tetramere Assoziierung beider Proteine. Die Gelfiltrationsexperimente zeigten, dass die Transporter in Detergenzlösung in unterschiedlichen Assoziationsgraden vorliegen. Das Gleichgewicht zwischen den oligomeren Formen war reversibel und abhängig von der Art und Konzentration des Detergenz, der Proteinkonzentration und der Temperatur. Zur Untersuchung der Struktur der Glutamat-Transporter wurden vor allem mit GltP zahlreiche 2D-Kristallisationsexperimente durchgeführt. Trotz Variation aller denkbar möglichen Parameter konnten keine Kristalle erhalten werden. Das beste Ergebnis war ein guter Einbau des Proteins in Lipidvesikel (etwa 80%). Da keine Kristalle erhalten wurden, wurde für beide Proteine eine Einzelpartikelanalyse durchgeführt. Dabei wurde nach zweidimensionaler Alignierung und Klassifizierung die „random conical tilt“-Methode angewendet. Die daraus resultierenden dreidimensionalen Dichtekarten des GltP und GLT-1 waren sehr ähnlich und wiesen vier nicht exakt symmetrische Massen in annähernd quadratischer Anordnung auf. Die Auflösung war 26 Å bzw. 36 Å. Die Größe der Einzelpartikel (für GltP: Höhe 37 Å, Breite 75 Å bzw. 86 Å, Länge 100 Å). ihre annähernd quadratische Anordnung und ihre Symmetrie lassen vermuten, dass es sich dabei um Tetramere der Glutamat-Transporter handelt, die aus zwei nicht symmetrischen Dimeren zusammengesetzt sind. Die hier präsentierten Daten sind die ersten zur dreidimensionalen Struktur von Glutamat-Transportern. Schließlich wurde nachgewiesen, dass der in BHK-Zellen heterolog exprimierte Glutamat-Transporter GLT-1 vorwiegend in „lipid rafts“ lokalisiert ist. Die Größe der „rafts“, die anhand der Größe der „Proteininseln“ in Gefrierbrüchen bestimmt wurde, war etwa 200 nm im Durchmesser. Die „GLT-1-Inseln“ bzw. „lipid rafts“ konnten durch das teilweise Entfernen von Cholesterin aus der Membran zerstört werden. Damit ging eine Reduktion der Glutamat-Transporter-Aktivität von etwa 20% einher. Es ist das erste Mal, dass „lipid rafts“ durch die natürliche Assemblierung von Proteinen mit Hilfe von Gefrierbruchanalysen und Elektronenmikroskopie beobachtet wurden.
In dieser Studie wurden Patienten untersucht, die einen malignen Hirninfarkt erlitten hatten und mit Hilfe der dekompressiven Hemikraniektomie behandelt wurden. Es wurden die funktionelle Beeinträchtigung, die Körperbehinderung und die Lebensqualität untersucht. Die Patienten wurden sechs Monate nach dem Ereignis kontaktiert, um eine Nachuntersuchung durchzuführen. Dabei wurden die Patienten bezüglich ihrer Beeinträchtigung, Körperbehinderung und Lebensqualität beurteilt. Die Studie beinhaltete 36 Patienten. Daraus resultiert eine Überlebensrate von 64%. Bei 10 Patienten wurde die Beeinträchtigung mit dem Barthel Index mit 50 Punkten beurteilt. In drei Fällen betrug der BI 90 Punkte. Die Mehrheit der Patienten (12) zeigte ernste Beeinträchtigungen (BI<50). Die Behinderung korrelierte negativ mit dem Patientenalter. 16 Patienten waren nicht in der Lage zu gehen und benötigten bei der täglichen Arbeit Hilfe, was einen mRS von 4 oder 5 Punkten entspricht. Keiner der Patienten erreichte einen unabhängigen Status. Patienten, die eine höhere BI-Punktezahl hatten, waren signifikant jünger, hatten weniger schwere Beeinträchtigungen bei der Krankenhausaufnahme, wurden kürzer mechanisch ventiliert und verließen die Intensivstation früher. Die Schwere der Angst oder der Depression korrelierte dabei signifikant mit der Schwere der Behinderung. Die dekompressive Hemikraniektomie verbessert die Überlebensrate dramatisch, reduziert aber nicht die Größe des Infarktvolumens. Die Mehrzahl der Patienten wurde durch den Infarkt deutlich in ihrem Leben beeinträchtigt. Insgesamt ist die Lebensqualität reduziert.
Schon zu Beginn der Schizophrenieforschung ist man immer wieder auf Fälle gestoßen, die sich nicht oder nur schwer kategorisieren ließen. So erkannte bereits Kraepelin (1920) das Problem von Symptomkonstellationen, die sich nicht eindeutig in sein dichotomes Modell von „Dementia praecox“ und „manisch-depressivem Irresein“ (1896) einfügten. Es handelte sich um Patienten, die schizophrene Symptome und affektive Störungen im Wechsel oder aber auch gleichzeitig aufwiesen. In den folgenden Jahren gab es viele Bezeichnungen für derlei Phänomene. Es wurde von „Mischpsychosen“, einem „intermediären Bereich“ oder von „atypischen Psychoseformen“ gesprochen. Kurt Schneider (1980) bezeichnete sie als „Zwischenfälle“, Kasanin (1933) prägte den heute verwandten Begriff der „schizoaffektiven Psychosen“. Betrachtet man nun Langzeitverläufe über viele Jahre, so können in einigen Fällen Übergänge von der einen in die andere nosologische Entität beobachtet werden. Häufiger und besser belegt handelt es sich um Syndromwechsel von einer primär affektiven Störung hin zu einer schizophrenen Psychose. Wobei Marneros (1991) im Rahmen seiner großen Langzeitstudie, die den Verlauf affektiver, schizoaffektiver und schizophrener Psychosen miteinander vergleicht, deutlich darauf hinweist, dass sich keine typische Richtung eines Syndromwechsels oder Bevorzugung eines bestimmten Verlaufs belegen lässt. In unserer katamnestisch Studie beschäftigen wir uns ausführlich mit fünf Langzeitverläufen, die einen Übergang einer eindeutig diagnostizierten Schizophrenie mit mehreren Schüben und Exarcerbationen in eine bipolare Störung zeigen. Es handelt sich um eine explorative Arbeit, die bei allen Patienten eine mehr als 20-jährige Krankheitsgeschichte beleuchtet. Im Mittelpunkt stand die Untersuchung vieler sorgfältig geführter Krankenakten, die sowohl Aufzeichnungen der behandelnder Psychiater und Pflegekräfte enthielten, als auch Zusatzmaterialien wie Briefe, Postkarten und Bilder umfassten. Als wesentliches Mittel zum Herausstellen des Syndrom wechsels bzw. des Strukturwandels diente uns die genaue Betrachtung der erlaufspsychopathologie. Ergänzt wurden unsere Beobachtungen bezüglich der Krankheitsverläufe durch eigene Einschätzungen und Beurteilungen der Patienten, die in einem freien Interview in den Jahren 2002 und 2003 erhoben wurden. In allen fünf Fällen war ein eindeutiger Wandel der Symptomatik zu erkennen, welcher als solcher auch von den untersuchten Patienten empfunden und in den Interviews eindrücklich beschrieben wurde. Es zeigte sich bei allen fünf männlichen Patienten mit einem durchschnittlichen Ersterkrankungsalter von 22,6 Jahren, dass die erste Manie im Durchschnitt nach 10,4 Jahren und eine erste Depression im Durchschnitt nach folgenden 8,2 Jahren auftrat. Da nach dem Syndromwechsel Symptome aus dem schizophrenen Formenkreis bis heute fehlen, lässt sich in unseren Fällen die Bezeichnung als schizoaffektive Psychose nicht halten. Es handelt sich also um einen Syndromwechsel im Sinne eines Entitätenwechsels, der über Jahre hinweg stabil bleibt. Auch der Ausgang der Erkrankung unterstreicht unsere Beobachtung. Bei allen Patienten ist sowohl subjektiv als auch objektiv ein positiver Ausgang festzustellen. Dieses Phänomen deckt sich mit den Ergebnissen der vielfältig durchgeführten Studien zum besseren Ausgang von affektiven als von schizophrenen Erkrankungen. Konsequenterweise führte eine Phasenprophylaxe mit Lithium in allen Fällen zu einem Behandlungserfolg. In der Literatur fehlen bisher sorgfältig recherchierte und über viele Jahre belegte Krankheitsverläufe mit dem beschriebenen Strukturwandel der Erkrankung. Die Frage, womit ein solcher Übergang zusammenhängen könnte, kann derzeit nicht beantwortet werden. Diskutiert wird die Wirkung von Neuroleptika, hier vor allem deren depressiogene Potenz. Wenn man diese depressiogene Wirkung verantwortlich machen wollte, wäre nach dem Übergang in eine affektive Störung zunächst eine depressive Phase zu erwarten. Das Gegenteil ist bei unseren Patienten der Fall: alle unsere Patienten entwickelten nach einem durchschnittlichen Intervall von 10,4 Jahren zuerst eine Manie und dann im weiteren Verlauf eine Depression. Mit Hilfe eines psychodynamischen Erklärungsversuches könnte der Strukturwandel als ein Prozess verstanden werden, der dazu diente, der drohenden Ich-Destruktion und – Fragmentierung entgegenzuwirken und über Jahre zur Entwicklung eines höheren psychischen Strukturniveaus der Patienten geführt hat. Es bleibt in jedem Fall festzuhalten, dass weitere Studien auf dem Forschungsgebiet des Syndromwechsels wünschenswert wären, um dem Wesen des Wandels und auch der damit verbundenen klinisch relevanten therapeutischen Konsequenzen näherzukommen.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Modellierung der neuronalen Prozesse, die auditorischen Lokalisationsleistungen zugrunde liegen. Viele der hierzu aktuell diskutierten Modellvorstellungen lassen sich auf ein von L. Jeffress bereits in der Mitte des letzten Jahrhunderts vorgeschlagenes Netzwerkmodell zurückführen: Nach Jeffress werden interaurale Laufzeitunterschiede (ITDs) zwischen beiden auditorischen Pfaden in einem Netzwerk von Detektorneuronen (Koinzidenzdetektoren) ausgewertet. Systematische Laufzeitunterschiede resultieren aus der Architektur des Netzwerks, die sogenannte Delay-Lines realisieren soll. Trotz einer Reihe von Evidenzen für das im auditorischen Diskurs inzwischen als Paradigma geltende Modell, findet Kritik am Jeffress-Modell in jüngerer Zeit zunehmend Beachtung und Interesse. So argumentieren B. Grothe und D. McAlpine gegen die Übertragung des Delay-Line Modells auf die Verhältnisse bei Säugern. Zentrales Moment ihrer Kritik ist eine Afferenz der MSO aus einem weiteren Teilgebiet der Olive (MNTB). Wesentlicher Effekt der von der Projektion gebildeten inhibitorischen Synapse ist eine relative Verschiebung der Best-Delays der MSO-Zellen zur Präferenz contralateraler Delays. Damit besteht nicht nur zu der nach dem Jeffress-Modell notwendigen Aufteilung der Best-Delays ein Widerspruch, die ITDs liegen bei tiefen Frequenzen für kleine Säuger aufgrund deren geringer Kopfgröße außerhalb des Bereichs physiologisch auftretender Delays. In dieser Arbeit werden die Ergebnisse von Grothe und McAlpine durch Compartmental Modeling analysiert. Gegenüber einer Simulationsstudie aus den Gruppen von Grothe und McAlpine werden von uns durch explizite Modellierung der Dendriten zusätzliche Effekte der Inhibiton beschrieben. Wir stellen dar, wie die Topographie von Inhibiton und Excitation die Verarbeitungsprozesse in Bipolar-Zellen durch dendritische Low-Pass Filterung und Kontrastverst ärkung zwischen minimaler und maximaler Spikerate unterstützt. Unsere Ergebnisse können die empirisch nachgewiesene Verteilung excitatorischer (distaler) und inhibitorische (proximaler) Synapsen erklären. In der abschliessenden Analyse der von den Bipolar-Zellen generierten Spike Trains wird das von Grothe und McAlpine entworfene alternative ITD-Codierungsmodell auf der Basis von Ratencodes problematisiert: Bislang erklärt ihr Vorschlag nicht, wie organismische Lokalisationsleistungen auf der Basis weniger Spikes realisiert werden können.
Bei der chronisch venösen Insuffizienz (CVI) handelt es sich um einen im Bereich der unteren Extremität lokalisierten varikösen Symptomenkomplex bestehend aus Beschwerden wie Schmerzen, Schwere-, Spannungsgefühl, Juckreiz uvm. Dazu kommen stadienabhängig trophische Hautveränderungen, bedingt durch veränderte Kapillarmorphologie und -dichte. Diese Veränderungen können, je nach Ausprägungsgrad, von Hyperpigmentation über Dermatitis, Corona phlebectatica paraplantaris, Atrophie blanche bis hin zum floriden Ulcus cruris venosum reichen.
In der Bundesrepublik Deutschla nd leiden ca. 10-15 Millionen Menschen an einer manifesten CVI. Der CVI kommt aufgrund ihrer hohen Prävalenz eine hohe sozialmedizinische und sozialökonomische Bedeutung zu. Der pathophysiologische Mechanismus, der der CVI zugrunde liegt, ist bei Hinzukommen von begünstigenden Faktoren, z.B. Orthostasebelastung, in der Entwicklung von insuffizienten Venenabschnitten oder Insuffizienzpunkten im Bereich der Venenklappen oder anderen am Rücktransport des Blutes zum Herzen beteiligten Mechanismen zu suchen.
Eine Vielzahl von Therapieverfahren, wie etwa operative Eingriffe und Sklerosierungen, sind auf die Ausschaltung dieser Insuffizienzpunkte ausgerichtet. Diese Verfahren sind gründlich erforscht und durch klinische Studien wohldokumentiert. Ihre Grenzen liegen zum einen in möglichen Nebenwirkungen, zum anderen in der grundlegend chronisch degenerativen Natur der Erkrankung, deren Ursachen durch solche Therapieformen nicht erfasst werden.
Andere, nicht invasive und meist physikalische Therapieformen zielen auf eine Verbesserung der subjektiv empfundenen Lebensqualität ab. So ist etwa die Wirksamkeit von kalten hydrotherapeutischen Anwendungen wie Knie- oder Beingüssen, Wassertreten, Lehm-Wadenwickeln oder wechselwarmen Anwendungen nach Kneipp auf die subjektiven Beschwerden mehrfach beschrieben und in evidenten Studien belegt worden.
Wie es sich in diesem Zusammenhang mit der Wirksamkeit kalter Lehmpackungen, so wie sie als ortsgebundenes Heilmittel in Kurbädern Anwendung finden, verhält, ist hingegen bis dato nicht systematisch ergründet worden. Um diesen Mangel zu beheben, wurde die vorliegende randomisierte, kontrollierte Studie zur Wirksamkeit von kalten Lehmpackungen auf die Beine von CVI-Patienten entworfen. In dieser Studie wurden zum einen die Wirkungen dieser Behandlungsform auf die subjektiv erfassten Größen Lebensqualität, Schmerzen und Stauungsbeschwerden ermittelt, unter Anwendung des SF (short form) 36-Fragebogens und der visuellen Analogskala (VAS). Als Hauptzielgröße wurde die subjektiv empfundene Lebensqualität gewählt. Zum anderen wurden die objektiven Messparameter Knöchel-, Wadenumfang, transkutan gemessener Sauerstoffpartialdruck und die venöse Wiederauffüllzeit als Nebenzielgrößen erfasst.
Im direkten Anschluss an die Therapie lassen sich signifikante Verbesserungen der subjektiven Messparameter verzeichnen. Diese fallen bei den krankheitsspezifischen Faktoren und im körperlichen Lebensqualitätsprofil deutlicher aus als im psychischen Lebensqualitätsprofil. Innerhalb des körperlichen Lebensqualitätsprofils wiederum zeigen sich die deutlichsten Verbesserungen bei der körperlichen Rollenfunktion, gefolgt von den körperlichen Schmerzen. Das psychische Lebensqualitätsprofil weist die deutlichste Verbesserung bei der emotionalen Rollenfunktion auf. Diese Ergebnisse lassen sich in der vorliegenden Kombination vor dem Hintergrund der Beobachtungen erklären, dass zum einen die CVI eine chronisch degenerative körperliche Erkrankung ist, deren Effekte sich vornehmlich in körperlichen und psychischen Funktionalitätseinbußen manifestieren, und dass sich zum anderen das Patientenkollektiv der Studie durch fortgeschrittenes Alter und einen insgesamt unterdurchschnittlichen gesundheitlichen Allgemeinzustand auszeichnet. Alter und gesundheitlicher Allgemeinzustand wiederum gehen in erster Linie mit dauerhaft empfundenen Beeinträchtigungen der körperlichen und psychischen Rollenfunktionen einher. Durch die Lehmpackungen gelingt nun eine Reduktion der Schmerzen und anderer Beeinträchtigungen der körperlichen Befindlichkeit (Schweregefühl, Juckreiz). Diese Verbesserungen machen es dem Patienten möglich, seine an ihn gestellten Rollenerwartungen besser zu erfüllen.
Die erreichten positiven Effekte auf die subjektiven Parameter tendieren nach drei Monaten wieder in Richtung Ausgangswert, ohne diesen jedoch zu erreichen, so dass sich eine gewisse Nachhaltigkeit des Therapieeffektes zeigt. Die objektiven Messparameter tendieren in Richtung einer Verbesserung (Ausnahme: venöse Wiederauffüllzeit rechts), erreichen jedoch kein hinreichendes Signifikanzniveau. Um diesbezüglich ein aussagekräftiges Ergebnis zu erhalten, wären ggf. eine Vergrößerung der Stichprobe und andere bzw. verfeinerte Messmethoden angebracht.
Das Ziel dieser Arbeit wurde eingangs über den Begriff der erweiterten Schließung der optischen und mikrophysikalischen Eigenschaften der Partikel definiert. Hierunter versteht man das Zusammenfügen von verschiedenen Messungen zu einem konsistenten Bild der betrachteten Partikeleigenschaften. Darüber hinaus sollen die Messungen auch in anderen Teilgebieten der Aerosolphysik verwendbar sein, um so das konsistente Bild zu erweitern. Dieses so umschriebene Ziel konnte für die mikrophysikalischen und optischen Messergebnisse, die während des LACE 98 Experimentes, einem vom Bundesministerium für Forschung und Bildung (Bmb f) geförderten Schließungsexperiment, in Lindenberg (Brandenburg) rund 50 km südöstlich von Berlin im Juli und August 1998 erfasst wurden, erreicht werden. Die Messungen wurden erfolgreich zu einem konsistenten Datensatz und einem "Bild" der Partikeleigenschaften zusammengefügt. Unter dem Begriff "Bild" subsummiert sich hierbei nicht nur eine Charakterisierung der Variabilität und Abhängigkeit der Partikeleigenschaften, z.B. von der rel. Luftfeuchte, sondern darüber hinaus auch eine Charakterisierung der Beeinflussung verschiedener von den Eigenschaften der Partikel abhängiger Größen. Hierzu zählen Strahlungshaushaltsgrößen (Erwärmungsrate der Luft durch Absorption solarer Strahlung und die Volumenabsorption solarer Strahlung durch Partikel), wolkenphysikalische Größen (maximale Übersättigung der Wolkenluft während der Wolkenentstehung und Anzahlkonzentration der wachsenden Wolkentropfen), die massengewichtete mittlere Sedimentationsgeschwindigkeit von Partikeln und nicht zuletzt gesundheitsrelevante Größen, wie z.B. die vom Menschen beim Atmen aufgenommene und eingelagerte Partikelmasse. Nachfolgende Zusammenstellung soll nochmals die erzielten Ergebnisse zusammenfassen. Für eine detaillierte Darstellung der in den einzelnen Kapiteln erzielten Ergebnisse soll hier nur auf die jeweiligen Zusammenfassungen der einzelnen Kapitel verwiesen werden. . Im Rahmen der direkten Schließung, wurden unterschiedliche Verfahren zur Bestimmung der optischen Eigenschaften der Partikel erfolgreich miteinander verglichen. Beteiligt waren bei diesem Vergleich folgende Methoden: Partikel im trockenen Zustand: -- Aerosolphotometer (alle optischen Eigenschaften, ) -- Nephelometer (Streukoeffizient) -- PSAP (Absorptionskoeffizient) -- IPMethode (Absorptionskoeffizient) -- Telephotometer (Extinktionskoeffizient) Partikel bei Umgebungsfeuchte: -- Telephotometer (Extinktionskoeffizient) -- horizontales Lidar (Extinktionskoeffizient) Es zeigte sich, dass sich das Aerosolphotometer mit seinem schon aus der Theorie des Messverfahrens her begründeten konsistenten Satz aller optischen Eigenschaften als Referenzmethode während LACE 98 bewährte. Mit seiner Hilfe konnte nun auch die Gültigkeit einer empirischen Korrektur des PSAP nach Bond et al. [1999] für natürliche Aerosolpartikel bestätigt werden. Dem Anwender dieses Gerätes, das mit einer hervorragenden zeitlichen Auflösung von wenigen Minuten den Absorptionskoeffizienten bestimmt, stehen somit zwei unabhängig voneinander gewonnene Kalibrierungsfunktionen zur Verfügung, die innerhalb der Fehlergrenzen auch mit einander im Einklang stehen. . Im Rahmen der indirekten Schließung wurde ein Modell entwickelt, mit dem auf Basis eines Kugelschalenmodells der Partikel aus Messungen der mikrophysikalischen Eigenschaften der Partikel den Extinktions, den Streu- und den Absorptionskoeffizienten sowie die Single Scattering Albedo berechnet wurden. Mit Hilfe dieses Modells wurde der Feuchteeffekt der oben genannten optischen Eigenschaften berechnet. Mit diesen Ergebnissen konnten dann die Messwerte des Telephotometers feuchtekorrigiert, und mit den Messungen des Aerosolphotometers verglichen werden, wo bei eine gute Übereinstimmung der Messreihen festgestellt werden konnte. Die beobachteten Unterschiede konnten auf Ernteaktivitäten, die nur die Messungen des Telephotometers beeinflussten, zurückgeführt werden. Ein Vergleich der mit Hilfe des Modells auch direkt berechenbaren optischen Eigenschaften mit den direkten Messwerten der beteiligten Verfahren fiel ebenfalls positiv aus. Anhand aller Modellrechnungen wurde eine physikalisch motivierte Näherungsfunktion für den Feuchteeffekt des Extinktions- und des Streukoeffizienten als Funktion des Aktivierungsparameters bereit gestellt. In Klimamodellen kann mit Hilfe der vorgestellten Näherungsfunktionen der Feuchteeffekt auf einfache Weise parametrisiert werden. Wenn man allerdings konkrete Messergebnisse miteinander vergleichen möchte, ist man auf eine vollständige Erfassung der mikrophysikalischen Eigenschaften der Partikel angewiesen. . Im Teil IV der Arbeit wurden auf der Basis des zuvor vorgestellten Datensatzes und der hierfür entwickelten Verfahren (Algorithmen) weitere Auswertungen zu unterschiedlichen, für die Meteorologie interessanten Themengebieten, vorgestellt und ihre Ergebnisse charakterisiert. . In Kapitel 6.1 wurde mit Hilfe von Auswertegleichungen aus den in dieser Arbeit erstellten Messungen des Sieben-Sensor-Bilanzphotometers und den Messungen des Aerosolphotometers die Volumenabsorptionsrate solarer Strahlung der bodennahen Partikel und die daraus resultierende Erwärmungsrate der Luft berechnet. Die Ergebnisse wurden mit Literaturwerten anderer Messkampagnen verglichen. Insbesondere konnte ein interessantes Ergebnis von Hänel
Die thermische Zersetzung von Vitriolen MIISO4 H2O (M = Fe, Mn, Co, Ni, Zn und Mg) und von anderen Sulfathydraten wurde untersucht, um zu klären, ob sie für die Entdeckung der Schwefelsäure und deren Gewinnung nach dem früher üblichen Verfahren der Vitriolbrennerei in Betracht kommen. Eisenvitriol wird beim Erhitzen entwässert, durch Luft oxidiert und zerfällt bei etwa 550°C in ein Eisen(III)-oxidsulfat der wahrscheinlichen Zusammensetzung Fe16O9(SO4)15, aus dem bis 650°C alles Schwefeltrioxid abgespalten wird. Bei diesen Temperaturen zerfällt nur ein kleiner Teil des Schwefeltrioxids in Schwefeldioxid und Sauerstoff. Alle anderen Vitriole zersetzen sich erst bei 800-850°C vollständig, d.h. unter Bedingungen, unter denen überwiegend Schwefeldioxid gebildet wird. Die partielle Oxidation von Mangan und Cobalt, durch die Mn3O4 bzw.Co3O4 entstehen, findet ebenfalls bei 600-700°C statt. Die Zersetzung von Aluminium- und Eisen(III)-sulfat beginnt bei niedrigen Temperaturen und ist beim Eisen(III)-sulfat bei 600-700°C abgeschlossen. Aluminiumsulfat wird aber erst bei über 800°C vollständig zersetzt. Die Untersuchung der Zersetzungsreaktionen ließ verschiedene Zwischenprodukte erkennen, insbesondere Oxidsulfate, von denen einige – wie Fe16O9(SO4)15 – näher charakterisiert wurden. Die Schwefelsäure ist wahrscheinlich beim Erhitzen von Eisenvitriol entdeckt worden, der schon seit der Antike bekannt war. Mehrere Vorschriften zum Erhitzen von Eisenvitriol allein oder im Gemisch mit anderen Sulfaten sind aus der arabischen Alchemie des frühen Mittelalters bekannt. In Europa erscheinen solche Vorschriften im 13. Jahrhundert. Auch dem frühen technischen Verfahren seit dem 17. Jahrhundert lag die Zersetzung von Eisenvitriol unter Luftzutritt zu Grunde. Verunreinigungen durch andere Vitriole, insbesondere des Zinks und Mangans, haben vermutlich die Ausbeute verringert. Das neuere technische Verfahren, das bis 1900 betrieben wurde, ging von „Vitriolstein“ aus. Dieses Gemisch von Eisen(III)- und Eisen(II)-sulfat mit wenig Aluminiumsulfat und sehr geringen Mengen anderer Sulfate wurde durch Auslaugen von Vitriol- bzw. Alaunschiefer gewonnen. Welche Eisenverbindungen es enthielt, ist nicht sicher. Ihre Zersetzung lief aber wahrscheinlich ähnlich ab wie die von Eisen(III)-sulfat. Auch bei diesem Verfahren war der Eisensulfatgehalt des Rohstoffes entscheidend für den Erfolg.
In der vorliegenden Dissertation wird die Frage der Vereinheitlichung der Quantentheorie mit der Allgemeinen Relativitätstheorie behandelt, wobei entsprechend dem Titel der Arbeit der Beziehung der Grundbegriffe der beiden Theorien die entscheidende Bedeutung zukommt. Da das Nachdenken über Grundbegriffe in der Physik sehr eng mit philosophischen Fragen verbunden ist, werden zur Behandlung dieser Thematik zunächst in einem Kapitel, das die vier jeweils drei Kapitel umfassenden Teile vorbereitet, die Entwicklung der Theoretischen Physik betreffende wissenschaftstheoretische Betrachtungen sowie einige wesentliche Gedanken aus der Klassischen Philosophie vorgestellt, welche für die weitere Argumentation wichtig sind. Bei letzteren geht es neben einer kurzen Schilderung der Platonischen Ideenlehre in Bezug auf ihre Relevanz für die Physik insbesondere um die Kantische Auffassung von Raum und Zeit als a priori gegebenen Grundformen der Anschauung, deren Bezug zur Evolutionären Erkenntnistheorie ebenfalls thematisiert wird. In den beiden ersten Teilen werden die wesentlichen Inhalte der Allgemeinen Relativitätstheorie und der Quantentheorie vorgestellt, wobei der Deutung der beiden Theorien jeweils ein Kapitel gewidmet wird. In Bezug auf die Allgemeine Relativitätstheorie wird diesbezüglich die Bedeutung der Diffeomorphismeninvarianz herausgestellt und in Bezug auf die Quantentheorie wird zunächst die Grundposition der Kopenhagener Deutung verdeutlicht, die im Mindesten als eine notwendige Bedingung zum Verständnis der Quantentheorie angesehen wird, um anschließend eine Analyse und Interpretation des Messproblems und vor allem entscheidende Argumente für die grundlegende Nichtlokalität der Quantentheorie zu geben. Im dritten Teil der Arbeit wird die seitens Carl Friedrich von Weizsäcker in der zweiten Hälfte des letzten Jahrhunderts entwickelte Quantentheorie der Ur-Alternativen beschrieben, in welcher die universelle Gültigkeit der allgemeinen Quantentheorie begründet und aus ihr die Existenz der in der Natur vorkommenden Entitäten hergeleitet werden soll, auf deren Beschreibung die konkrete Theoretische Physik basiert. Es werden sehr starke Argumente dafür geliefert, dass diese Theorie von den bislang entwickelten Ansätzen zu einer einheitlichen Theorie der Natur, welche die heute bekannte Physik in sich enthält, die vielleicht aussichtsreichste Theorie darstellt und damit die Aussicht bietet, auch für das Problem der Suche nach einer Quantentheorie der Gravitation den richtigen begrifflichen Rahmen zu bilden. Ihre große Glaubwürdigkeit erhält sie durch eine die Klassische Philosophie miteinbeziehende philosophische Analyse der Quantentheorie. Dieses Urteil behält seine Gültigkeit auch dann, wenn die Quantentheorie der Ur-Alternativen aufgrund der ungeheuren Abstraktheit der Begriffsbildung innerhalb der Theorie und der sich hieraus ergebenden mathematischen Schwierigkeiten bisher noch nicht zu einer vollen physikalischen Theorie entwickelt werden konnte. Die alles entscheidende Kernaussage dieser Dissertation besteht darin, dass aus einer begrifflichen Analyse der Quantentheorie und der Allgemeinen Relativitätstheorie mit nahezu zwingender Notwendigkeit zu folgen scheint, dass die physikalische Realität auf fundamentaler Ebene nicht-räumlich ist. Dies bedeutet, dass die These vertreten wird, dass es sich bei dem physikalische Raum, wie er gewöhnlich schlicht vorausgesetzt wird, wenn auch in unterschiedlicher Struktur, in Wahrheit nur um eine Darstellung dahinterstehender dynamischer Verhältnisse nicht-räumlicher Objekte handelt. Diese These stützt sich auf die Diffeomorphismeninvarianz in der Allgemeinen Relativitätstheorie und in noch höherem Maße auf die Nichtlokalität in der Quantentheorie, welche sich wiederum nicht nur in konkreten für die Quantentheorie konstitutiven Phänomenen, sondern dazu parallel ebenso im mathematischen Formalismus der Quantentheorie manifestiert. In Kombination mit der Kantischen Behandlung von Raum und Zeit ergibt sich damit ein kohärentes Bild in Bezug auf die eigentliche Natur des Raumes. Die Quantentheorie der Ur-Alternativen ist diesbezüglich als einzige derzeit existierende Theorie konsequent, indem sie auf der basalen Ebene den Raumbegriff nicht voraussetzt und rein quantentheoretische Objekte als fundamental annimmt, aus deren Zustandsräumen sie die Struktur der Raum-Zeit allerdings zu begründen in der Lage ist. Damit befinden sich diese fundamentalen durch Ur-Alternativen beschriebenen Objekte nicht in einem vorgegebenen Raum, sondern sie konstituieren umgekehrt den Raum. Dies ist eine Tatsache von sehr großer Bedeutung. Im vierten Teil wird schließlich die vorläufige Konsequenz aus diesen Einsichten gezogen. Nach einer kurzen Behandlung der wichtigsten bisherigen Ansätze zu einer quantentheoretischen Beschreibung der Gravitation, wird die Bedeutung der Tatsache, dass die Allgemeine Relativitätstheorie und die Quantentheorie eine relationalistische Raumanschauung nahelegen, nun konkret in Bezug auf die Frage der Vereinheitlichung der beiden Theorien betrachtet. Das bedeutet, dass das Ziel also letztlich darin besteht, einen Ansatz zu einer quantentheoretischen Beschreibung der Gravitation zu finden, bei der so wenig räumliche Struktur wie möglich vorausgesetzt wird. In Kapitel 12 wird diesbezüglich ein von mir entwickelter Ansatz vorgestellt, um zumindest eine Theorie zu formulieren, bei der die metrische Struktur der Raum-Zeit nicht vorausgesetzt sondern in Anlehnung an die Eigenschaften eines fundamentalen Spinorfeldes konstruiert wird, das im Sinne der Heisenbergschen einheitlichen Quantenfeldtheorie die Elementarteilchen einheitlich beschreiben soll. Dieser Ansatz geht bezüglich der Sparsamkeit der Verwendung von a priori vorhandener räumlicher Struktur über die bisherigen Ansätze zu einer Quantentheorie der Gravitation hinaus. Er ist aber dennoch nur als ein erster Schritt zu verstehen. Die konsequente Weiterführung dieses Ansatzes würde in dem Versuch bestehen, eine Verbindung zur von Weizsäckerschen Quantentheorie der Ur-Alternativen herzustellen, die überhaupt keine räumliche Struktur mehr voraussetzt. Hierzu konnten bisher nur aussichtsreiche Grundgedanken formuliert werden. Es wird allerdings basierend auf den in dieser Dissertation dargelegten Argumentationen die Vermutung aufgestellt, dass es im Rahmen der von Weizsäckerschen Quantentheorie der Ur-Alternativen möglich ist, eine konsistente quantentheoretische Beschreibung der Gravitation aufzustellen. In jedem Falle scheint die Quantentheorie der Ur-Alternativen die einzige Theorie zu sein, die aufgrund ihrer rein quantentheoretischen Natur in ihrer Begriffsbildung grundsätzlich genug ist, um eine Aussicht zu bieten, diejenige Realitätsebene zu erfassen, in welcher die Dualität zwischen der Quantentheorie und der Allgemeinen Relativitätstheorie zu einer Einheit gelangt.
Während des Alterungsprozesses kommt es u.a. im Gehirn zu einem signifikanten Verlust
postmitotischer Zellen, was zu Hirnleistungsstörungen im Alter führen kann.
Der Grund für diesen Zellverlust durch Apoptose könnte sein, dass es im Alter zu erhöhtem
oxidativen Streß und zu einer Veränderung in der Konzentration der an der Apoptose beteiligten
Proteine und Faktoren kommt. Diese Studie befaßt sich mit der neuronalen Apoptose und den daran
beteiligten Proteinen und Regulatoren. Ziel war es, herauszufinden, ob es im Alter zu einer
gesteigerten Apoptoserate im Hippokampus und zu einer Veränderung der Konzentration von
Proteinen kommt, die das Auftreten bzw. die Hemmung der Apoptose begünstigen könnte.
Untersucht wurden die Hippokampi von Pavianen als mögliches Primaten-Modell für altersbedingte
Pathologien, die das menschliche Gehirn betreffen können.
Um apoptotische Zellen im Hippokampus der Paviane nachzuweisen, wurde mit der TUNEL-Methode
gearbeitet und mittels Immunhistochemie untersucht, welchen Effekt das Alter auf die Verteilung der
Immunreaktivität von Cytochrom C, AIF, Bax, Bcl-2, Caspase-3 sowie von XIAP, einem Inhibitor der
Apoptose, hat. Auch die Immunreaktivität der Enzyme PARP und ICAD wurde dargestellt. Die
Ergebnisse zeigen, dass in den Hippokampi der gealterten Paviane das anti-apoptotische Protein Bcl-2
in unveränderter Reaktivität vorlag und das pro-apoptotische Protein Bax hochreguliert war. Es gab
eine Umverteilung und möglicherweise Freisetzung von Cytochrom C, jedoch aber keine Aktivierung
von Caspase-3. Diese Ergebnisse zeigen eine gewebepezifische Änderung des Bcl-2/Bax-
Verhältnisses in den Hippokampi der alten Primaten, die zur Beeinflussung der Cytochrom CFreisetzung
beitragen, ohne jedoch zur Apoptose der Zelle zu führen. Apoptotische Zellen konnten
mittels TUNEL-Färbung nicht nachgewiesen werden. Das könnte damit zusammenhängen, dass
XIAP, ein inhibitorisches Regulatorprotein der Apoptose, bei den gealterten Pavianen hochreguliert
war, ebenso wie das DNA-Reparaturenzym PARP. Auch das Enzym ICAD, welches in aktivierter
Form während der Apoptose wesentlich zum Chromatinabbau beiträgt zeigte im Alter eine erhöhte
Aktivität. Da in einer Studie über Tau-Pathologie im Hippokampus von Pavianen für das Auftreten
dieser Pathologie ein Zusammenhang mit dem Alter nachgewiesen werden konnte, und man weiß,
dass Zellen in der Nähe der β-Amyloidablagerung bei M.Alzheimer durch Apoptose absterben, wurde
mit Hilfe der Immunfloureszenz die Reaktivität des Enzyms Neprelysin untersucht, welches für den
β-Amyloidablagerung zuständig ist. Dieses war in seiner Reaktivität in den Hippokampi
der älteren Paviane im Gegensatz zu der in den Hippokampi der jüngeren Primaten erniedrigt, was auf
eine altersbedingte Disposition zu diesen Plaques hinweist.
Im Gegensatz zur Minimierung von DFAs ist die exakte Minimierung von NFAs oder regulären Ausdrücken nachweislich schwierig, im allgemeinen Fall PSpace-schwer. Wir zeigen, dass selbst schwache Approximationen zur Minimierung von NFAs und regulären Ausdrücken wahrscheinlich nicht effizient möglich sind. Falls als Eingabe ein NFA oder regulärer Ausdruck der Größe n gegeben ist, löst ein Approximationsalgorithmus für das Minimierungsproblem mit Approximationsfaktor o(n) bereits ein PSpace-vollständiges Problem. Wenn wir uns auf NFAs oder reguläre Ausdrücke über einem unären - also einelementigen - Alphabet beschränken, so ist das Problem der exakten Minimierung NP-vollständig. Wir weisen nach, dass effiziente Approximationen für das unäre Minimierungsproblem mit Approximationsfaktor n^(1-delta) für jedes delta>0 nicht möglich sind, sofern P != NP gilt. Liegt die Eingabe als DFA mit n Zuständen vor, kann sie exponentiell größer sein als ein äquivalenter NFA oder regulärer Ausdruck. Dennoch bleibt das Minimierungsproblem PSpace-schwer, wenn die Anzahl der Übergänge oder Zustände in einem äquivalenten NFA oder die Länge eines äquivalenten regulären Ausdrucks zu bestimmen ist. Wir zeigen, dass auch hierfür keine guten Approximationen zu erwarten sind. Unter der Annahme der Existenz von Pseudozufallsfunktionen, die wiederum auf der Annahme basiert, dass Faktorisierung schwierig ist, zeigen wir, dass kein effizienter Algorithmus einen Approximationsfaktor n/(poly(log n)) für die Zahl der Übergänge im NFA oder die Länge des regulären Ausdrucks garantieren kann. Für die Zahl der Zustände im NFA weisen wir nach, dass effiziente Approximationen mit Approximationsfaktor (n^(1/2))/(poly(log n)) ausgeschlossen sind. Wir betrachten dann Lernprobleme für reguläre Sprachen als Konzeptklasse. Mit den entwickelten Methoden, die auf der Annahme der Existenz von Pseudozufallsfunktionen beruhen, zeigen wir auch, dass es für das Problem des minimalen konsistenten DFAs keine effizienten Approximationen mit Approximationsfaktor n/(poly(log n)) gibt. Für den unären Fall hingegen weisen wir nach, dass es einen effizienten Algorithmus gibt, der einen minimalen konsistenten DFA konstruiert und erhalten somit auch einen effizienten PAC-Algorithmus für unäre reguläre Sprachen, die von DFAs mit n Zuständen akzeptiert werden. Für unäre Beispielmengen weisen wir außerdem nach, dass es keine effizienten Algorithmen gibt, die minimale konsistente NFAs konstruieren, falls NP-vollständige Probleme nicht in Zeit (n^(O(log n)) gelöst werden können. Andererseits geben wir einen effizienten Algorithmus an, der zu unären Beispielmengen einen konsistenten NFA mit höchstens O(opt^2) Zuständen konstruiert, wenn ein minimaler konsistenter NFA opt Zustände hat. Abschließend betrachten wir das Lernen von DFAs durch Äquivalenzfragen. Für den nicht-unären Fall ist bekannt, dass exponentiell viele Fragen für DFAs mit n Zuständen benötigt werden. Für unäre zyklische DFAs mit primer Zykluslänge und höchstens n Zuständen zeigen wir, dass Theta((n^2)/(ln n)) Äquivalenzfragen hinreichend und notwendig sind. Erlauben wir größere zyklische DFAs als Hypothesen, kommen wir mit weniger Fragen aus: Um zyklische DFAs mit höchstens n Zuständen durch Äquivalenzfragen mit zyklischen DFAs mit höchstens n^d Zuständen für d <= n als Hypothesen zu lernen, sind O((n^2)/d) Fragen hinreichend und Omega((n^2 ln d)/(d (ln n)^2)) Fragen nötig.