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Das Hepatitis C-Virus (HCV) ist ein umhülltes RNA-Virus, das der Virusfamilie Flaviviridae angehört. Fast alle immunkompetenten Patienten bilden während einer HCV-Infektion multispezifische T-Zell-Antworten und neutralisierende Antikörper gegen verschiedene HCV-Hüllglykoproteine. Trotzdem sind sie nicht in der Lage, das Virus erfolgreich zu eliminieren. Etwa 70% der HCV-infizierten Patienten entwickeln eine chronische Infektion, die zu einer progressiven Leberschädigung führen kann. Aufgrund des Fehlens einer geeigneten in vivo oder in vitro Neutralisationsuntersuchung ist wenig über die humorale Immunantwort bzw. die Rolle und Bedeutung der neutralisierenden Antikörper bei der HCV-Infektion bekannt. Ein lang ersehntes Ziel in der HCV-Forschung ist die Entwicklung eines verlässlichen Virus-Systems zur Untersuchung der Interaktionen zwischen Zielzellen und HCV-Hüllglykoproteinen. In meiner Studie wurde die humorale Immunantwort bei 31 chronisch HCV-infizierten Patienten unter Anwendung von Hepatitis C-Pseudopartikeln (HCVpp) untersucht. Die untersuchten Patienten waren mit unterschiedlichen HCV-Genotypen infiziert, befanden sich zum Zeitpunkt der Untersuchung (Probeentnahme) in keiner Therapie und wiesen keine HIV- oder HBV-Koinfektion auf. Als Negativ-Kontrolle standen mir die Serum-Proben von 5 gesunden Probanden zur Verfügung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass man durch die Anwendung von Hepatitis C-Pseudopartikeln neutralisierende Antikörper bei chronisch HCV-infizierten Patienten nachweisen kann. Gesunde Probanden hingegen wiesen keine neutralisierenden Antikörper auf. Die zur Untersuchung der humoralen Immunantwort hergestellten HCV-Pseudopartikel hatten den Genotyp 1a. Die Serum-Proben der untersuchten Patienten in meiner Studie waren mit HCV-Genotypen infiziert, die sich zum Teil von dem eingesetzten HCVpp-Genotyp unterschieden. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Serum- Proben die Infektiösität der HCVpp mit nahezu gleicher Wirksamkeit reduzierten wie die Serum-Proben von Patienten, die mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert waren (kreuzreaktive Eigenschaft der neutralisierenden Antikörper). Im letzten Teil dieser Arbeit wurden die antikörpervermittelte Virusneutralisation und die CD4+- und CD8+-T-Zell-Stimulation bei 22 chronisch HCV-infizierten Patienten gleichzeitig miteinander verglichen. In meiner Studie zeigten 11 Patienten eine starke, 9 Patienten eine schwache und 2 Patienten keine HCV-Neutralisation. Die Ergebnisse der Virusneutralisation waren unabhängig von den Ergebnissen der T-Zell-Stimulation und den HCV-Genotypen. Auch bei fehlender T-Zell- Antwort konnte eine Neutralisation beobachtet werden. Das untersuchte Patientenkollektiv bestand hauptsächlich aus Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion, die weder zum Zeitpunkt der Untersuchung (Probeentnahme) noch anamnestisch eine Therapie unterzogen waren. Es gab lediglich zwei therapierte Patienten, die HCV-positiv (Non-Responder) waren. Sie zeigten beide eine starke Neutralisation bei starker CD8+-T-Zell-Antwort aber schwacher bzw. fehlender CD4+-T-Zell-Antwort. Andererseits zeigte ein Patient, der unter Therapie initial Responder war, eine starke T-Zell-Antwort in beiden CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten bei schwacher Neutralisation. Vermutlich aufgrund der kleinen Gruppe aber auch in Übereinstimmung mit anderen Studien konnte in meiner Studie keine relevante Korrelation zwischen der Neutralisationsstärke und der T-Zell-Antwort bzw. keine Übereinstimmung der Ergebnisse im Verlauf der Infektion beobachtet werden. Die Ergebnisse meiner Studie haben gezeigt, dass Hepatitis C-Pseudopartikel (HCVpp) geeignete Antigene für die Untersuchung der Aktivität der neutralisierenden Antikörper und die spezifische Stimulation der T-Lymphozyten sind. Die Vorteile dieser Untersuchungsmethode sind ihre leichte Handhabung, die hohe biologische Sicherheit durch replikationsinkompetente und somit vermehrungsunfähige virale Partikel und der eindeutige und schnelle Nachweis durch die standardisierte Durchflusszytometrie. Mit dieser Methode kann eine Untersuchung der HCV-Infektion bzw. -Neutralisation auf reproduzierbare und einfache Weise erfolgen.
Die Hämophilie A stellt die häufigste angeborene Koagulopathie dar. Ursache der Hämophilie A ist die fehlende oder verminderte Aktivität des Faktor VIII (FVIII)-Proteins, das eine zentrale Rolle im plasmatischen Gerinnungssystem spielt. Antikörper (Inhibitoren) vermittelte Reaktionen, die die Funktion des Gerinnungsfaktors VIII inhibieren können, stellen eine ernstzunehmende Komplikation bei der Substitutionstherapie von Hämophilie A Patienten dar. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, die komplexen immunologischen Mechanismen einer Inhibitorbildung auf Ebene der T-Helferzellen im hämophilen Mausmodell genauer zu untersuchen. Insbesondere sollte untersucht werden, ob sich immunogene T-Zellepitope des humanen FVIII-Proteins identifizieren lassen, die für die Ausbildung einer T-Helferzellantwort und damit letztlich für eine Antikörperbildung gegen FVIII verantwortlich sein könnten. Hierzu wurden FVIII-KO-Mäuse intraperitoneal und intravenös mit FVIII-Protein immunisiert und die T-Zellantwort isolierter Milz-T-Helferzellen gegen FVIII-Gesamtprotein sowie ein Panel aus 240 synthetisch hergestellten 15mer Peptiden immunogener Regionen (a1: AS 320-405, A2: AS 460-595, a3: AS 1630-1715, A3: AS 1790-1845, C1-C2: AS 1977-2332) des FVIII-Proteins untersucht. Es zeigte sich, dass FVIII-KO-Mäuse unter den genannten Bedingungen vorrangig eine TH1-Antwort (IFN-gamma) ausprägen. Die Frequenz FVIII-spezifischer T-Helferzellen liegt hierbei im Mittel bei 44 FVIII spezifischen CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen. Eine weitere Steigerung der zur Restimulation eingesetzten FVIII-Dosis auf 10 mikro g/ml führte interessanterweise zu einer Abschwächung der T-Zellantwort (11 CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen). Die Untersuchung der Spezifität der T-Zellantwort durch Restimulation mit FVIII-Peptidpools der einzelnen Regionen des FVIII Proteins ergab zunächst eine vergleichbar starke T-Zellantwort gegen alle eingesetzten FVIII-Peptidpools (24 FVIII-spezifische CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen). Eine weiterführende Auflösung der Peptidpools mit anschließender Untersuchung der T-Zellspezifität gegen die einzelnen 240 FVIII-Peptide ergab, dass die T-Helferzellen immunisierter FVIII-KO-Mäuse gegen alle Peptide gleichermaßen reagierten (Frequenz von im Mittel 47 FVIII-spezifische CD4+-Zellen/105 CD4+-T-Zellen), nicht aber gegen ein mitgeführtes irrelevantes Kontrollantigen Ova323-339. Hämophile Mäuse, die mit humanem FVIII-Protein immunisiert wurden, scheinen demnach eine T-Zellantwort auszubilden, wie sie der von gesunden Probanden entspricht, bei denen ebenfalls T-Zellen gegen eine Vielzahl verschiedener FVIII Peptide nachgewiesen werden konnten (Reding et al., 2004). Diese klinisch irrelevanten T-Zellklone werden im Rahmen der Ausbildung einer spezifisch gegen FVIII gerichteten T-Zellantwort bei Hämophilie A-Patienten möglicherweise herunterreguliert, so dass T-Zellklone gegen individuelle klinisch relevante Epitope prädominieren (Reding et al., 2004).
Untersuchung biochemischer Parameter des Lipidstoffwechsels bei chirurgischen Intensivpatienten
(2002)
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die biochemischen Zusammenhänge von häufig auftretenden Störungen des Fettstoffwechsels unter den Bedingungen der längerfristigen postoperativen Intensivtherapie zu untersuchen. In die Untersuchung eingeschlossen wurden Patienten mit einer Mindestaufenthaltsdauer auf der chirurgischen Intensivpflegestation von sieben Tagen, bei denen im Verlauf dieses Aufenthalts der prozentuale Anteil der alpha-Lipoproteine (elektrophoretisch) auf 20 % oder darunter bzw. der Cholesterinesterquotient auf 50 % oder darunter sank. Die Ergebnisse der Lipidelektrophorese korrelieren bei Seren von Gesunden gut mit Ergebnissen der Referenzmethode Ultrazentrifugation. Bei chirurgischen Intensivpatienten, die z. T. starke Veränderungen des Lipoproteinstoffwechsels aufweisen, ist die Lipidelektrophorese als Methode nur bedingt geeignet, denn es ergeben sich deutliche Abweichungen der Ergebnisse im Vergleich zu denen der Ultrazentrifugation. Bei den untersuchten Intensivpatienten, in deren Seren keine elektrophoretische Mobilität der alpha-Lipoproteine feststellbar war, konnten dennoch Lipoproteine mit hoher Dichte (HDL2 und HDL3) per Ultrazentrifugation nachgewiesen werden. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen waren in diesen Fraktionen allerdings die Konzentrationen von Apolipoprotein AI und auch die berechnete Gesamtmasse der Fraktionen signifikant vermindert. Mit der elektrophoretischen Trennmethode wurde der prozentuale beta-Lipoproteinanteil im Serum signifikant höher berechnet als der Anteil der Lipoproteine mit geringer Dichte (LDL) nach Trennung durch Ultrazentrifugation, der alpha-Lipoproteinanteil wurde signifikant niedriger berechnet als der HDL-Anteil. Nach Ultrazentrifugation der Patientenseren wurden stark veränderte Zusammensetzungen der einzelnen Lipoproteinfraktionen beobachtet. Der Anteil des freien Cholesterins war bei diesen Patienten in allen vier Lipoproteinfraktionen signifikant erhöht. Extrem niedrige Cholesterinesteranteile fanden sich in LDL- und HDL-Fraktionen. Da in diesen Fraktionen andererseits die Triglycerid-Anteile erhöht waren, wiesen die Lipoproteinpartikel im Vergleich zum Normbereich veränderte Kernzusammensetzungen auf. Bei den Intensivpatienten war der Quotient Kernbestandteile/Oberflächenbestandteile insbesondere in den beiden HDL-Fraktionen signifikant erniedrigt, woraus sich auf verkleinerte Lipoproteinpartikel schließen läßt. Erniedrigte Serumkonzentrationen von Cholesterinestern und abnormale Lipoproteinzusammensetzungen korrelierten mit signifikant verminderter, teils ganz fehlender in vitro Cholesterinveresterung. Zugleich lag Apolipoprotein AI, welches als Cofaktor des Enzyms Lecithin-Cholesteryl-Acyl-Transferase (LCAT) fungiert, in den HDL-Fraktionen nur in sehr niedrigen Konzentrationen vor. Bei den Patienten, in deren Serum keine LCAT-Aktivität nachweisbar war, konnten dennoch Cholesterinester in allen Fraktionen gemessen werden. Eine stark erniedrigte oder fehlende LCAT-Aktivität gilt als prognostisch ungünstig, kann aber reversibel sein. Signifikant erniedrigt war der prozentuale Anteil des Linolats an den Esterfettsäuren im Serum, während der prozentuale Anteil des Oleats signifikant erhöht war. Dadurch erhöhte sich auch der Quotient Oleat/Linolat (18:1 / 18:2) in signifikanter Weise. Der signifikant erhöhte Serumacylquotient (18:1 + 18:2) / 16:0 weist darauf hin, daß die Konzentrationen der freien ungesättigten C 18–Fettsäuren im Vergleich zur Palmitinsäure erhöht waren. Die vorgestellten Ergebnisse verdeutlichen die Komplexität des Fettstoffwechsels insbesondere im Hinblick auf die Entgleisungen bei intensivpflegepflichtigen chirurgischen Patienten.
Zielstellung: Die Untersuchung des klinischen Effekts der topischen subgingivalen Applikation eines 14%igen Doxycyclin-Gels zusätzlich zu mechanischem Debridement (DEB) während der unterstützenden Parodontitistherapie (UPT) auf die Furkationsbeteiligung mehrwurzeliger Zähne. Material und Methoden: Bei 39 UPT-Patienten mit zumindest vier Zähne mit Sondierungstiefen (ST) ≥ 5 mm und Bluten nach Sondieren (BOP) (davon mindestens eine Furkationsstelle) erfolgte ein DEB aller Stellen mit ST ≥ 4mm. Nach Randomisierung wurde bei 19 Patienten zusätzlich ein 14%iges Doxycyclin-Gel subgingival instilliert (DEB & DOXY). Die klinischen Parameter wurden vor der Therapie (Baseline) sowie 3, 6 und 12 Monate danach erhoben. Der zusätzliche Nutzen des Doxycyclin-Gels wurde bestimmt als 1) Verbesserung der Furkationsbeteiligung und 2) Einfluss auf die Häufigkeit der Reinstrumentierung während der 12 Monate. Ergebnisse: Insgesamt wurden 323 Furkationsstellen (Grad 0: 160; Grad I: 101; Grad II: 18; Grad III: 44) behandelt (DEB: 165; DEB & DOXY: 158). DEB & DOXY resultierte nach 3 Monaten in einer stärkeren Reduktion der Furkationsbeteiligung als alleiniges DEB (p = 0,041). Allerdings führte DEB & DOXY zu keiner Reduktion der Häufigkeit der Reinstrumentierung während der 12 Monate. Schlussfolgerung: Die topische subgingivale Doxycyclingabe zusätzlich zu DEB hat einen kurzzeitigen Effekt auf die Furkationsbeteiligung. Aber es reduziert nicht die Häufigkeit der Reinstrumentierung über einen Zeitraum von 12 Monaten.
In der vorliegenden laborexperimentellen Arbeit wurden verschiedene Methoden zur Isolation von humanen Kardiomyozyten hinsichtlich ihrer Ausbeute und Verwertbarkeit der bei der Isolation gewonnenen Zellen zur Weiterverwendung im Hinblick auf physiologische, pharmakologische und pathologische Untersuchungen miteinander verglichen. Die Isolationsmethoden von Harding et al., Jacobson et al. , Bustamante et al. und Powell et al. wurden exakt nach den Beschreibungen nachgearbeitet und die hierbei gewonnenen Kardiomyozyten auf deren Vitalität und Verwendbarkeit untersucht. Dabei mussten die isolierten Kardiomyozyten eine Reihe von Zellanforderungen, die auch die Autoren der verschiedenen Methoden an deren Herzmuskelzellen stellen, erfiillen. Dies waren im einzelnen: - gerichtete Stimulierbarkeit durch Elektrostimulation - longitudinale Kontraktionen in ausschließlich dieser Achse - keine Spontankontraktionen in I mmolarer Kalziumlösung (Kalziumtoleranz) - Zellstreifung unter dem Mikroskop als Vitalitätskriterium - Minimale Lebensdauer von mehr als zwei Stunden ohne anschließende Abrundung der Zellen unter ungerichteter Kontraktion. In keiner der untersuchten Methoden konnte ein signifikanter Unterschied in Bezug auf Zellausbeute und Morphologie gegenüber den anderen Methoden evaluiert werden. Vor allem zeigte keine der Methoden einen sicheren Vorteil in der Lebensdauer der isolierten Zellen. Die in der Literatur vielfach erfolgreich dargestellten Zellerfolge konnten in den hier durchgeführten Experimenten nicht nachvollzogen werden. Die geriJ;lge Probenmenge und die unterschiedlichen Schädigungsgrade der gewonnenen Gewebeproben mitsamt ihrer hohen Varianz an der Zusammensetzung unterschiedlicher Gewebearten lassen keine der Methoden als konfident für Reihenuntersuchungen hinsichtlich toxischer oder protektiver Substanzen erscheinen. Vor allem die geringe Reproduktionsfähigkeit der Ergebnisse und die geringe Lebensdauer der isolierten Zellen, sowie die mangelnde elektrische Stimulierbarkeit lassen an den beschriebenen Isolationserfolgen zweifeln. Die Isolation humaner Kardiomyozyten stellt somit derzeit noch keine sichere Alternative zu den etablierten Methoden zur Isolationen von Kardiomyozyten tierischer Herkunft als Zellmodell dar.
Zusammenfassung und Ausblick
Wissenschaftliche Untersuchungen der quantitativen und qualitativen Erfassung von Mikroperfusion, sowie der peripheren Durchblutung, erfolgen seit dem 19. Jahrhundert. Anfangs registrierte man die Blutströmungsgeschwindigkeit mit mechanischen Stromuhren und durch direkte Beobachtung durchtrennter Muskelvenen (Hürthle 1939). Erst Ende der dreißiger Jahre bestand anhand der Entwicklung elektromagnetischer Strömungsmessung die Möglichkeit, die Durchblutung quantitativ zu erfassen (Leyk 1999). Mit Verfahren wie Ultraschall und Laser Doppler Methoden stehen heutzutage wichtige diagnostische Messverfahren zur Verfügung. Dazu dienen kontinuierliche und nicht-invasive Erfassungsmöglichkeiten der Durchblutungsdynamik, d.h. ohne die biologischen Funktionen traumatisch oder thermisch zu beeinflussen. Die Laser Doppler Fluxmetrie wurde erstmalig von Riva et al.1972 verwendet. Damit konnte erstmalig der Bluttfluss in kleinen Gefäßen aufgezeichnet werden. Ähnlich wie bei der herkömmlichen Dopplermessung mit Hilfe von Schallwellen, basiert die Technik auf dem von Christian Doppler (1803-1853) beschriebenem Prinzip der Frequenzverschiebung von reflektierten Schallwellen durch sich bewegende Teile und ermöglicht in Echtzeit-Analyse, Blutflussdaten der Hautdurchblutung zu erheben. Als Weiterentwicklung ermöglicht die Methodik der Laser Doppler Spektroskopie, die Durchblutung tieferer Gewebeschichten darzustellen. Die Beurteilung des Blutflusses und der Strömungsgeschwindigkeit des Blutes - als die elementaren Größen zur Beschreibung der Kreislaufsituation und Gewebsdurchblutung - ist von hoher klinischer Relevanz. In dieser Studie dienten dazu (n=19) gesunde Proband(-innen), welche auf einem Fahrrad-Spiroergometer mit ansteigender, erschöpfungslimitierter Belastung nach BAL und kontinuierlicher Steadystate-Belastung (100W; 70W), untersucht worden sind. Die Durchblutungsmessung mit der Methode der Laser Doppler Spektrokopie (LDS) erfolgte jeweils vor und nach Intervention über fünf Minuten an der rechten Wade als Vertreter der arbeitenden, peripheren Muskulatur und am absteigenden Teil des Trapezmuskels der rechten Schulter als repräsentativer Charakter einer zentralen nicht-arbeitenden, ruhenden Muskulatur. Die Messungen wurden unter standardisierten Bedingungen durchgeführt. Das wesentliche Ziel dieser Studie war, Informationen über die Unterschiede in der Durchblutung der peripheren, arbeitenden Muskulatur und der ruhenden, nicht-arbeitenden Muskulatur darzustellen, sowie die thermoregulatorischen Vorgänge anhand unterschiedlicher Belastungsformen nicht-invasiv und atraumatisch mit Hilfe der Laser Doppler Spektroskopie darzustellen. Des Weiteren bestand die Intention eine Korrelationen zwischen der Durchblutung und der Vitalparamter, wie Herzfrequenz und Hauttemperatur, zu zeigen. Die geschlechtsunspezifischen Ergebnisse der nahezu identischen Ruhedurchblutungswerte innerhalb der wöchentlichen Messabständen der beiden unterschiedlichen Belastungsprotokolle (kontinuierlich vs. ansteigend-erschöpfend) für die Mikrogefäßdurchblutung der Muskulatur sowie der kutanen Durchblutung, sind beweisend für die Validität der Methode der Laser Doppler Spektroskopie. Gleichzeitig fanden sich signifikante Unterschiede in der Durchblutung der peripheren Arbeitsmuskulatur in Abhängigkeit von der Belastungsform, während die Hautdurchblutung keine signifikanten Unterschiede aufwies. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass bereits aerobe Belastungsintensitäten die thermoregulatorischen Vorgänge im Gefäßbett aktivieren. Weiterhin kann man aus den Ergebnissen erkennen, dass über zentral gesteuerte Mechanismen die gesamte kutane Mikrozirkulation des Organismus aktiviert wird, um die bei der körperlichen Aktivität im gesteigerten Zellstoffwechsel und im Rahmen der Energieerzeugung anfallende Abfallwärme optimal an die Umgebung abzuleiten. Obwohl es zu einer signifikanten Steigerung der Durchblutung der ruhenden Muskulatur - sowohl nach der kontinuierlichen als auch nach der ansteigend-erschöpfenden Belastungsmethode - kommt, finden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Belastungsformen. Zusammenfassend und in Übereinstimmung mit der aktuellen Literatur scheint die LDS in der Lage zu sein, bei einer Standardisierung der Untersuchungsmethodik, Veränderungen im mikrozirkulatorischen Blutfluss valide in verschiedenen Gewebetiefen, eindrucksvoll darzustellen. Neben den durch die beschriebenen Aktivitäten bedingten Durchblutungserhöhungen, zeigen die Ergebnisse, dass es durch die LDS ermöglicht wird, rasche Veränderungen im Blutfluss, in unterschiedlichen Gewebetiefen, in Echtzeit - noch bevor klinische Warnzeichen eintreten –darzustellen. Dies ist am Beispiel der ausgeschlossenen Probanden dieser Arbeit zu beobachten. Thermoregulatorische Vorgänge mit Blutflussumverteilung und kutanen Mehrperfusion waren eindrücklich, insbesonders über der beanspruchten und stoffwechselaktivierten Muskulatur (M.gastrocnemius) darstellbar. Die hohe Korrelationen zu anderen Kreislaufparameter, wie die Herzfrequenz lassen den weiteren Einsatz in Diagnostik und Therapie diverser Krankheitsbilder wünschenswert erscheinen. In der Leistungsdiagnostik liegt die Vermutung nahe, dass aufgrund der Artefaktanfälligkeit der Laser Doppler Methode, sowie dem erhöhten Mehraufwand, der Gebrauch eine eher untergeordnete Rolle spielen wird. Trotzdem veranschaulichen die in dieser Studie zusammengetragenen und ermittelten Resultate, dass die Technik der Laser Doppler Spektroskopie auch im Bereich der Sportmedizin zur nicht-invasiven Messung der Durchblutungsdynamik und der terminalen Mikrozirkulation als kleinster und wichtigster Vertreter des Kreislaufes, anwendbar ist.
Diese Promotionsarbeit dient in erster Linie dazu herauszufinden, ob Unterschiede im Gesamt- und rezidivfreien Überleben zwischen dem laparoskopischen und offenen chirurgischen Zugangsweg der radikalen Nephroureterektomie (RNU) bei Patienten mit nicht-metastasiertem Urothelkarzinom des oberen Harntrakts bestehen. Als sekundäres Ziel soll untersucht werden, ob die Durchführung einer präoperativen Ureterorenoskopie (URS) bei Patienten mit nicht-metastasiertem Urothelkarzinom des oberen Harntrakts zu Unterschieden im Gesamt- und rezidivfreien Überleben führt.
Zur Untersuchung der Hypothesen wurden die Daten von Patienten, die zwischen 2010 und 2020 wegen eines Urothelkarzinom des oberen Harntrakts behandelt wurden, retrospektiv aus institutionellen Datenbanken erhoben. Die Studienpopulation bestand aus Patienten, die älter als 18 Jahre waren, sich einer offenen oder laparoskopischen RNU unterzogen und bei denen kein Verdacht auf Metastasen bestand (cM0). Patienten mit Verdacht auf Metastasen bei der Diagnose (cM1) oder anderen Therapien als einer RNU wurden ausgeschlossen. Die Daten wurden tabellarisch dargestellt und, mithilfe von Kaplan-Meier-Kurven, Unterschiede im Gesamt- und rezidivfreien Überleben hinsichtlich des chirurgischen Zugangs (laparoskopisch versus offen) untersucht. In gesonderten Kaplan-Meier-Kurven wurde darüber hinaus der Einfluss der präoperativen URS auf das Gesamt- und rezidivfreie Überleben beider Kohorten untersucht (unabhängig vom Zugangsweg).
Von den 59 Patienten, die sich einer RNU unterzogen, wurden 29% (n=17) laparoskopisch und 71% (n=42) offen operiert. Die Patienten- und Tumormerkmale waren in beiden Gruppen gleichmäßig verteilt (p≥0,2). Das mediane Gesamtüberleben unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen den Kohorten. Es betrug 93 Monate nach einer laparoskopischen RNU im Vergleich zu 73 Monaten nach einer offenen RNU (p=0,46). Das mediane rezidivfreie Überleben wies keine Unterschiede zwischen laparoskopischer und offener RNU auf und betrug für beide Kohorten 73 Monate (p=0,93). Auch das mediane Gesamt- und rezidivfreie Überleben unterschied sich nicht zwischen Patienten mit und ohne präoperativer URS (p=0,1).
Basierend auf den Ergebnissen einer retrospektiven, unizentrischen Studie zeigten die Gesamt- und rezidivfreien Überlebensraten bei Patienten mit nicht-metastasiertem Urothelkarzinom des oberen Harntrakts, die mit laparoskopischer oder offener RNU behandelt wurden, keinen signifikanten Unterschied. Das laparoskopische Verfahren kann dem offenen Verfahren also ebenbürtig angesehen werden. Außerdem führte eine präoperative URS vor der RNU nicht zu verringerten Gesamt- oder rezidivfreien Überlebensraten.
Trotz der nennenswerten Ergebnisse bestehen auch für die vorliegende Studie Einschränkungen. Sie begründen sich einerseits auf dem retrospektiven Studiendesign, was in einer schlechteren Qualität der Daten resultiert sowie andererseits auf der geringen Stichprobengröße, weshalb die Ergebnisse nur eingeschränkt auf die Allgemeinheit anwendbar sind.
Auf der Grundlage dieser Studie sollten multizentrische, randomisierte, prospektive Studien mit einer umfangreicheren Kohortengröße erfolgen, um diese Ergebnisse zu bestätigen und die verbleibenden Unsicherheiten hinsichtlich des onkologisch günstigsten chirurgischen Verfahrens zu klären.
Die Laser-in-situ-keratomileusis (LASIK) gilt als die am häufigsten durchgeführte refraktivchirurgische Maßnahme weltweit und wird als eine sichere Methode zur Korrektur von Fehlsichtigkeiten im Bereich von -8 bis +4 Dioptrien angewandt. Zu den wenigen Komplikationen nach LASIK gehört die diffuse lamelläre Keratitis (DLK), eine sterile Entzündung, die zumeist zwischen dem ersten bis 10. postoperativen Tag durch die Spaltlampenuntersuchung diagnostiziert wird. Da die DLK in Einzelfällen fulminant und mit schwerwiegenden Wundheilungsstörungen der Kornea einhergehen kann, ist die weitere Beleuchtung der Genese und der morphologischen Zusammenhänge erforderlich. Um am lebenden Menschen diese Informationen in-vivo zu erlangen, kann das Verfahren der konfokalen Mikroskopie eingesetzt werden. Zu diesem Zweck wurden 65 Augen von 35 Patienten nach LASIK mittels des konfokalen Mikroskops nach einem sowie nach 7 Tagen und dann nach einem Monat (30 Tage) systematisch untersucht. Hierzu wurde die Hornhaut in 5 Segmente eingeteilt, ein zentrales und 4 periphere, um die Daten auch topographisch vergleichen zu können. In der Konfokalmikroskopie fanden sich insgesamt in 183 Segmenten von 925 möglichen entzündliche Infiltrate. Am häufigsten traten Infiltrate am ersten (52 Augen), dann am siebten Tag (32 Augen) und letztlich am 30. Tag (7 Augen) auf und wiesen tendenziell eher weniger dichte Infiltrate (< 1000 Zellen/mm2) vor. Die topographische Verteilung zeigte, dass es v.a. zu Infiltraten in der Peripherie und besonders im oberen Segment 5 kommt. Typischer Weise nach LASIK erscheinende spindelartige Strukturen konnten in einem Zusammenhang mit entzündlichen Infiltraten nachgewiesen werden. Aktivierte Keratozyten, Nadeln, Débris, Falten und Epithelstippung wurden hingegen ohne Zusammenhang mit Infiltraten ermittelt. Im direkten Vergleich mit der Spaltlampenuntersuchung zeigte sich, dass sich weitaus seltener eine DLK in den entsprechenden Segmenten aufdecken ließ als durch das Konfokalmikroskop. Die topographische Verteilung konnte enthüllen, dass es bei der klinischen Routineuntersuchung zu Ungenauigkeiten in einzelnen Segmenten kam. Diese Messfehler zeigten sich v.a. im Segment 5 und jeweils im nasalen (2 oder 4). Mit Hilfe der Konfokalmikroskopie konnten diese Lücken aufgedeckt werden. Mittels der hier angestellten Untersuchungen konnten Infiltrate unter 1000 Zellen pro mm2 als reguläre Reaktion im Rahmen der Wundheilung von einer klassischen DLK nach LASIK abgegrenzt werden. Man könnte dieses Phänomen auch als DLK Grad 0 bezeichnen. In diesem Sinne ist die Konfokalmikroskopie als ergänzende Untersuchung zur Spaltlame zu sehen, denn sie kann in vielen zusätzlichen Fällen klären, wo sich noch entzündliche Infiltrate befinden, die die Spaltlampe aufgrund der geringeren Auflösung nicht aufzudecken vermag. Als ebenfalls sinnvoll erweist sich der Einsatz der Konfokalmikroskopie zur Einschätzung der Wundheilungsaktivität (aktivierte Keratozyten und Nadeln) nach LASIK und kann eventuelle Fragen bezüglich der Refraktionsstabilität zur Nachbehandlungsbeurteilung klären.
Einleitung Traumatische Rupturen der thorakalen Aorta sind Folge einer vehementen, stumpfen Gewalteinwirkung. Vom Unfallmechanismus liegt in den meisten Fällen ein horizontales oder vertikales Dezelerationstrauma, oft in Kombination mit einer Thoraxkompression, vor. Als typischer Unfallhergang ist hier an erster Stelle der Verkehrsunfall mit Frontalzusammenstoß zu nennen. Der klinische Ausprägungsgrad der Verletzung reicht von kleinen Einrissen der Intima bis zur vollständigen Ruptur der thorakalen Aorta. Vor allem kleinere Verletzungen können zunächst unentdeckt bleiben und mit Latenz symptomatisch werden. Material und Methoden Über die internistische Notaufnahme wurde uns 8/2003 ein 36jähriger Mann mit dem klinischen Bild einer akuten, arteriellen Ischämie beider Unterschenkel vorgestellt. Anamnestisch war ein 3 Monate zurückliegender Autounfall mit Becken-, Unterschenkel- und Rippenserienfraktur eruierbar, ansonsten lagen keine Erkrankungen oder klinische Auffälligkeiten vor. In der bereits durchgeführten Angiographie zeigte sich ein frischer thrombembolischer Verschluß beider Aa. popliteae (beidseits Segment I) sowie eine Embolie der A. profunda femoris rechts. Es erfolgte die sofortige transfemorale Embolektomie rechts, die beidseitige transpopliteale Embolektomie sowie die transtibiale anteriore und posteriore Embolektomie links mit nachfolgender intraoperativer Lysetherapie. Bei Reverschluß links mußte am 1. postoperativen Tag neuerlich eine transpopliteale Embolektomie durchgeführt werden. Im weiteren Verlauf erfolgte eine Emboliequellensuche mittels Echokardiographie und Computertomographie. Ergebnisse Das Revaskularisationsergebnis war rechts sehr gut, links befriedigend bei deutlich limitierter peripherer Ausstrombahn. Im Rahmen der Emboliequellensuche zeigte die Computertomographie der Aorta eine fokale Ruptur der Aorta thoracica „loco typico“ mit adhärenter Thrombusauflagerung. Eine weitere Emboliequelle ließ sich nicht finden. In Allgemeinnarkose wurde die Läsion durch eine endovaskuläre Implantation eines Stentgrafts über einen femoralen Zugang überstentet. Die radiologische Kontrolle im follow up belegte die persistierende Ausschaltung der fokalen Aortenruptur, ein Endoleak lag nicht vor. Schlussfolgerung Der klinische Ausprägungsgrad einer thorakalen Aortenruptur kann stark variieren. Insbesondere kleinere Läsionen können -wie in diesem Fall- mit erheblicher Latenz symptomatisch werden. Bei arterieller Embolie mit positiver Anamnese eines Dezelerationstraumas ist die Abklärung der Aorta obligat. Die endovaskuläre Stentgraftimplantation stellt bei nachgewiesener thorakaler Aortenruptur eine effektive Therapie dar.
In dieser Dissertation wird der Frage nachgegangen, inwiefern sich unangemessene Behandlung in der praktischen Ausbildung zwischen Medizinstudierenden und Studierenden anderer Studienfächer unterscheidet. Zudem wird untersucht, welcher Einfluss der Hierarchie im angestrebten Beruf von den Probanden diesbezüglich zugemessen wird. Auch wird untersucht, wie sich Persönlichkeitsmerkmale auf die Wahrscheinlichkeit, unangemessene Behandlung zu erleben, auswirken.
Auch 30 Jahre nach der Geburt des ersten „Retortenbabys“ Louise Brown im Jahr 1978 bleibt für viele Paare der Wunsch nach einem eigenen Kind unerfüllt, und ihre Hoffnungen richten sich auf moderne Techniken assistierter Reproduktion. Die Reproduktionsmedizin hat seitdem immense Fortschritte gemacht und neue Chancen eröffnet. Mit diesen Chancen ist indessen zugleich eine Fülle neuer Herausforderungen verbunden, deren moralische und rechtliche Implikationen erheblich sind. Der vorliegende Band vereint Beiträge zweier Tagungen, die im Jahr 2007 vom »Forum für Ethik in der Medizin Frankfurt am Main e.V.« gemeinsam mit der »Arbeitsgruppe Reproduktionsmedizin und Embryonenschutz in der Akademie für Ethik in der Medizin« sowie vom »Zentrum für Medizinrecht« der Universität Göttingen veranstaltet wurden und welche die aktuelle Debatte um die Reproduktionsmedizin und ihre Möglichkeiten aufgreifen. Sie wenden sich den Errungenschaften und Problemen assistierter Fortpflanzung im Allgemeinen zu, widmen jedoch ihr Augenmerk speziell donogenen Techniken (Eizellspende, Samenspende, Embryospende) sowie dem Kinderwunsch in besonderen Situationen (etwa körperliche Behinderung, letale Erkrankung eines Partners, gleichgeschlechtliche Lebensgemeinschaften).
Mycophenolat Mofetil hat die Zulassung zur immunsuppressiven Behandlung nierentransplantierter Patienten seit sieben Jahren. Mycophenolat Mofetil entfaltet seine immunsuppressive Wirkung über eine Hemmung der Lymphozytenproliferation. Das Nebenwirkungsprofil dieser Substanz unterscheidet sich in klinisch bedeutsamen Aspekten von den der überwiegend verwendeten Immunsuppressiva vom Typ der Calcineurininhibitoren wie Cyclosporin A und Tacrolimus und der heute seltener verwendeten antiproliferativen Substanz Azathioprin. In der vorliegenden Arbeit werden die klinischen Daten des Verlaufes über 6 Monate von 85 nierentransplantierten Patienten untersucht, deren immunsuppressives Therapieschema wegen unerwünschter Nebenwirkungen der bisherigen Therapie auf Mycophenolat umgesetzt wurden. Grund der Therapieumstellung war am häufigsten (48,2%) eine Nierenfunktionsverschlechterung unter der bisherigen Therapie, die überwiegend mit den potentiell nephrotoxischen Calcineurininhibitoren durchgeführt wurde. Die Umstellung war von einer signifikanten Besserung der Nierenfunktion, gemessen an dem Serumkreatinin und der Kreatininclearance, gefolgt. Ebenso war eine Verbesserung der Blutdruckeinstellung zu beobachten, die Anzahl der eingenommenen Blutdruckmedikamente konnte reduziert werden. Eine typische Nebenwirkung der Therapie mit Azathioprin sind Veränderungen im Blutbild mit reduzierter Leukozytenzahl und Störung der Erythropoese. Mit der Umstellung auf Mycophenolat Mofetil wurde eine deutliche Besserung der Blutbildindizes erreicht. Die Hepatoxizität des Azathioprins war ebenfalls reversibel, unter Mycophenolat Mofetil war ein signifikanter Abfall der Serumaktivität der Leberindikatorenzyme zu beobachten. Bei 13% der Patienten mußte Mycophenolat Mofetil wegen darunter aufgetretener neuer Nebenwirkungen abgesetzt werden. Diarrhoen traten bei fast 5% der Patienten auf, sie waren der häufigste Grund zum Absetzen des Medikamentes. Weitere für Mycophenolat typische Nebenwirkungen waren andere gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und abdominelle Schmerzen. Die immunsuppressive Wirkung des Mycophenolat Mofetil war gut, es wurden keine gehäuften Abstoßungsreaktionen nach der Umstellung beobachtet. Es fanden sich auch keine Zeichen einer Überimmunsuppression, die sich beispielsweise durch eine Zunahme von Infekten bemerkbar gemacht hätte. Die Daten dieser Untersuchung legen den Schluß nahe, daß im Falle ernster Nebenwirkungen der herkömmlichen immunsuppressiven Therapie eine Umstellung auf Mycophenolat Mofetil erfolgversprechend durchgeführt werden kann.