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In Deutschland erkranken pro Jahr ~1800 Kinder neu an Krebs, wobei Leukämien mit 33,8 % die häufigste diagnostizierte Krebsform darstellen. Besonders Leukämien mit dem Phänotyp einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) sind mit der Erkrankung im Kindesalter assoziiert. Die häufigsten genetischen Ursachen kindlicher ALLs sind ein hyperdiploider Karyotyp oder chromosomale Translokationen. Unter Säuglingen im Alter von nur wenigen Monaten mit einer ALL treten hier oft reziproke chromosomale Translokationen mit Beteiligung des MLL-Gens auf. Die t(4;11)-assoziierte Leukämie, mit dem AF4-Gen als Translokationspartner, stellt den häufigsten Krankheits-Phänotyp dieser Patientengruppe dar. Die Erkrankung zeichnet sich durch eine stark erhöhte Leukozytenzahl im peripheren Blut bei Diagnose aus. Aufgrund immunphänotyperischer und morphologischer Analysen werden die Leukozyten und auch die Erkrankung durch einen pro B-Zell Phänotyp charakterisiert. Ein weiteres klinisches Merkmal ist das schnell auftretende Rezidiv, welches schlecht auf eine folgende Therapie anspricht und zu sehr geringen Überlebensraten führt, wodurch die t(4;11)-assoziierte Leukämie als Hochrisiko-Leukämie klassifiziert wird. Als genetische Grundlage des Mechanismus der t(4;11)-Leukämogenese wird die Expression der resultierenden Fusionsproteine MLL•AF4 und AF4•MLL angenommen. Durch die Expression beider Fusionsproteine wird die Funktion des Wildtyp MLL-Proteins gehemmt, welches als epigenetischer Regulator für die Hämatopoese und die Ausbildung des Körperbauplans während der Embryogenese essenziell ist. Weiterhin wird auch die Funktion des Wildtyp AF4-Proteins gehemmt, welches einen bedeutenden Bestandteil der zellulären Transkriptionsinitiations- und Elongationsmaschinerie darstellt. Außerdem beeinflussen beide Fusionsproteine zelluläre Mechanismen wie die Proliferation, das Überleben und die Differenzierung, weshalb die Erforschung des Pathomechanismus der Fusionsproteine essenziell für die Rekapitulation und damit für die Therapie und Heilung der Erkrankung ist.
Aktuell rekapitulieren Studien der beiden Fusionsproteine die humane Erkrankung jedoch nur unzureichend. Das MLL•AF4-Protein zeigte bisher eine Blockierung der Apoptose nach unterschiedlichsten Induktionen in zellbasierten Systemen. Allerdings konnte dem Fusionsprotein kein onkogenes Potenzial in vitro nachgewiesen werden und auch in vivo führte die Expression von MLL•AF4 zur Bildung von hauptsächlich myeloischen Neoplasien nach langen Latenzzeiten. Die Expression des reziproken AF4•MLL-Proteins führte in zellbasierten Systemen zu einem verstärkten Metabolismus durch die Steigerung der zellulären Transkription und beeinflusste so die Proliferation. Parallel trat eine hohe Apoptoserate auf, sodass die Proliferation nahezu unverändert schien. Da in vitro jedoch die Kontaktinhibition und Wachstumstransformation von Zellen gezeigt werden konnte und im Mausmodell der humane Phänotyp einer pro B-ALL ausgelöst wurde, scheint das AF4•MLL-Protein das treibende Onkogen der t(4;11)-assoziierten Leukämie zu sein. Allerdings wird die Erkrankung auch in diesem Modell erst nach einer langen Latenzzeit beobachtet und auch die zellulären Mechanismen, in welchen das onkogene Potenzial des reziproken Fusionsproteins entscheidend ist, bleiben weiter zu untersuchen. Deshalb sollten im Rahmen dieser Arbeit hauptsächlich die Auswirkungen der Expression des onkogenen AF4•MLL-Proteins unter verschiedenen Aspekten untersucht, und kooperierende Ereignisse analysiert werden.
Grundlegend sollte die Auswirkung des reziproken Fusionsproteins in humanen Zellen studiert, und auch Effekte des MLL•AF4-Proteins mit früheren Studien verglichen werden, um zellbiologisch relevante Mechanismen aufzudecken. Weiterhin sollte der Einfluss möglicher sekundärer Mutationen und die Wirkung von Koffein als Stimulans untersucht werden, um mögliche Ursachen der langen Latenzzeiten in t(4;11)-assoziierten Mausmodellen zu identifizieren. Da jedoch etwa 20 % aller t(4;11)-Patienten kein AF4•MLL-Protein bilden und als Reziprok oft der solitäre MLL C-Terminus exprimiert wird, sollte zudem der Effekt des MLL•C-Proteins im Mausmodell studiert werden. Insgesamt konnten alle erhobenen Daten mit Resultaten früherer Studien kombiniert werden, wodurch ein spezifisches Modell der t(4;11)-assoziierten Leukämogenese entstand. Das Modell diskutiert die onkogene Funktion des AF4•MLL-Proteins besonders während der hämatopoetischen Differenzierung. Durch die Ergebnisse dieser Arbeit zum klonogenen Wachstum der humanen Zellen nach Expression von AF4•MLL und der Ergebnisse im MLL•C-Mausmodell konnte ein Einfluss des Reziproks auf die Differenzierung von Leukozyten gezeigt werden.
Weiterhin konnte nach AF4•MLL-Expression in humanen Zellen die Steigerung des Metabolismus aber auch die einhergehende vermehrte Apoptose bestätigt werden, welche die lange Latenzzeit im AF4•MLL-Mausmodell begründen könnte. Durch Kooperation mit dem MLL•AF4-Protein, welches anti-apoptotische Effekte zeigt, könnte es jedoch zum frühen Ausbruch der Erkrankung im Säuglingsalter kommen. Allerdings konnte in dieser Arbeit auch eine Steigerung der Proliferation von MLL•AF4-exprimierenden Zellen beobachtet werden, wenn anti-apoptotische Mechanismen des Fusionsproteins inaktiv sind, welche aus der Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs resultiert. Werden neben der Translokation zusätzliche RAS-Mutationen aquiriert, die bei 26 % der Kinder mit einer t(4;11)-Leukämie auftreten, wird der Signalweg und somit die Proliferation der leukämischen Blasten zusätzlich stabilisiert. Dadurch kommt es zu höheren Leukozytenzahlen und einem noch früheren Ausbruch der Erkrankung. Weiterhin deckte die Analyse von sekundären Mutationen auch die Beteiligung des FLT3-Signalwegs an der Therapieresistenz durch Quieszenz auf. Ein besonderer Einfluss von Koffein als Stimulans in t(4;11)-Zellen konnte hingegen ausgeschlossen werden. So wurde der Pathomechanismus der t(4;11)-assoziierten Leukämie in dieser Arbeit weiterführend aufgeklärt, wodurch Strategien zur Therapie und Heilung der Erkrankung in Zukunft intensiviert werden können.
In der vorliegenden Arbeit werden Stabilitätstests an einer Vieldrahtproportionalkammer nach ALICE-Geometrie vorgestellt. Wegen elektrischer Instabilitäten, das heißt dem Abschalten der Hochspannungsversorgung einzelner Kammern aufgrund von Entladungen an der Ausleseebene, wurde die ALICE-TPC bisher mit zwei unterschiedlichen Gasmischungen betrieben. Es wurden die Gasmischungen Ne-CO2 (90-10) und Ne-CO2-N2 (90-10-5) verwendet.
In dieser Arbeit soll nun mit systematischen Stabilitätstests mit einer α- und einer γ-Quelle am Testaufbau am IKF untersucht werden, ob eine Beimischung von Stickstoff zur Gasmischung Ne-CO2 wirklich positive Auswirkungen auf die elektrische Stabilität der Vieldrahtproportionalkammern der ALICE-TPC hat. Messungen mit der Gasmischung Ar-CO2 (90-10) dienen dabei als Referenzmessungen.
Zunächst wurden vorbereitende Messungen zum bessseren Verständnis des Einflusses der Ausleseelektronik auf die Padsignale am Testaufbau durchgeführt. Die Untersuchung der von einem Pulser induzierten Signale zeigt, dass keine Korrektur der Nullverschiebung nötig ist. Auÿerdem konnten durch diese Messung die Verstärkungsfaktoren des verwendeten Hauptverstärkers ermittelt werden. Ein weiterer wichtiger Faktor für Stabilitätstests ist die Genauigkeit des Mischungsverhältnisses des Gases. Um eine hohe Genauigkeit zu gewährleisten, wurde der Gasfliss der verschiedenen Kanäle des zur Herstellung der Gasmischung genutzten Gasmischers überprüft und so die Bereiche für den Gasfluss gefunden, in denen sich das Mischungsverhältnis nicht ändert.
Eine gute Auflösung kann mit Vieldrahtproportionalkammern erreicht werden, wenn die Kammern auch bei einem möglichst groÿen Gain noch stabil betrieben werden können. Um den Gain aus Anodestrommessungen bestimmen zu können, wurden die Primärströme für die α- und die γ-Quelle ermittelt.
Frühere Messungen mit einer γ-Quelle, aufgrund derer Stickstoff als Beimischung in den Fokus rückte, ließen vermuten, dass sich durch die Beimischung von Stickstoff die Stabilität der Auslesekammern verbessern lassen würde. Die durchgeführten Messungen mit der γ-Quellen sollten diese Aussage nun überprüfen. Sie können die früheren Ergebnisse jedoch nicht bestätigen, sondern zeigen, dass die Gasmischung Ne-CO2-N2 (90-10-5) im Gegensatz zur Gasmischung Ne-CO2 (90-10) bei Bestrahlung mit der γ-Quelle zu instabileren Bedingungen für die Auslesekammer führt.
Zum Erzeugen der Anodensignale bei Stabilitätstests wurden erstmals geladene Teilchen aus einer α-Quelle verwendet. Im Gegensatz zur Messung mit der γ-Quelle kann die Auslesekammer bei der Beimischung von Stickstoff zu Ne-CO2 bis zu einem um 25% höheren Gain stabil betrieben werden als bei der Gasmischung Ne-CO2.
Aufgrund des je nach verwendeter Quelle unterschiedlichen Effekts auf die Stabilität der Auslesekammer lässt sich nicht mit absoluter Sicherheit sagen, ob eine Beimischung von Stickstoff die gewünschten Auswirkungen hat. Allerdings werden die Spuren in der ALICE-TPC durch geladene Teilchen hervorgerufen, sodass die Messungen mit der α-Quelle den experimentellen Bedingungen bei ALICE näher kommen als die Messungen mit der γ-Quelle und deshalb die Gasmischung Ne-CO2-N2 (90-10-5) zu bevorzugen ist.
Aufbauend auf einer Synthese der Theorie der sozialen Felder von Pierre Bourdieu und der Theorie der Art-Worlds von Howard Becker und der Institutionentheorie von Peter Berger und Thomas Luckmann wird die Stellung der Institution Frankfurter Musikwerkstatt im Feld der Kunst beschrieben. Mit Hilfe von narrativen Interviews und teilnehmender Beobachtung wird das Spannungsverhältnis zwischen dem Freiheitsideal der Kunstform Jazz-Musik und deren Institutionalisierung expliziert.
Medikamenten-Entsorgung: Verbraucherwissen mangelhaft +++ Ärztefortbildung zu Arzneimittelrückständen im Wasser +++ Neues Leitungsteam am ISOE +++ Save the Date: ISOE-Tagung im November +++ Umweltzeichen Blauer Engel soll zeitgemäßer werden +++ ISOE ist Gastgeber für die Gewinner des Science Forums „Green Talents“ 2014 +++ ISOE evaluiert Wasser-Partnerschaften in Afrika +++ Weltweit größte Anlage zum alternativen Abwassermanagement in China +++ Die Zukunft des Fahrrads: Abschlussveranstaltung des Projekts mobile2020 +++ Forschungsprojekt CuveWaters auf der IFAT 2014: Aquadome-Film am BMBF-Stand +++ Resilienz-Konferenz in Südfrankreich +++ Termine +++ Publikationen
Theorien des Rechtspluralismus treten überwiegend mit dem Anspruch auf, eine zutreffendere Beschreibung der Wirklichkeit normativer Ordnungen, namentlich der Rechtsordnung, einer Gesellschaft zu geben. Demnach geht das Recht aus vielerlei und verschiedenartigen Quellen hervor, es gibt eine Pluralität von rechtssetzenden Akteuren, Rechtsnormen verschiedener Herkunft überlappen sich in demselben sozialen Feld. Während diese Beschreibung auf historische Gesellschaften bis zur Epoche zentralisierter Nationalstaaten schon immer zutraf, sprechen viele Indizien dafür, dass auch die Entwicklung transnationalen und globalen Rechts zu einem neuen Rechtspluralismus geführt hat. Wer dagegen die Konzeption eines zentral gesetzten, hierarchisch geordneten, universalen und einheitlichen Rechts für einen Fortschritt gegenüber dem Zustand des Rechtspluralismus hält, müsste diesen kritisieren und überwinden wollen. Gegen diese Kritik wendet sich der normative Rechtspluralismus. Dafür wird vor allem seine höhere Responsivität gegenüber verschiedenartigen Rationalitäten einer komplexen Weltgesellschaft ins Feld geführt. Der Beitrag diskutiert verschiedene Varianten des normativen Rechtspluralismus und versucht zu zeigen, dass keine von ihnen ohne die Unterstellung eines gemeinsamen rechtlichen Sinnhorizontes auskommt.
Das Ziel dieser Bachelorarbeit war es, einen Überblick über die Größe der, durch Einbeziehung des Loop-Level-Diagrammes entstehenden, Korrekturen zu erhalten. Die Ergebnisse sollen eingrenzen, wann diese Korrekturen wichtig oder sogar dominant sind. Der Einfluss der Korrekturen lässt sich gut mit Hilfe von g0 und g00 einschätzen. So gilt für g0 gerade Γntl = 1.33 Γ, die Korrekturen sind also für die Berechnung wichtig jedoch nicht dominant. Für g00 beginnen die Korrekturen gerade dominant gegenüber den Berechnungen in erster Ordnung zu werden (es gilt hier Γntl = 2 Γ). Wie anhand von Tabelle 7.2 zu sehen werden die Korrekturen, abhängig von der Massenkonfiguration, ab etwa 1.6 − 2.2mS wichtig und ab etwa 2.2 − 3.4mS dominant. Für sehr kleine Massen mΦ liegt diese Grenze natürlich niedriger, es wurde jedoch gezeigt, dass die Korrekturen selbst für mΦ = 10−13mS erst ab etwa 0.65mS dominant sind. Praktisch dürften die Korrekturen daher nur sehr selten, wenn überhaupt für Werte von g < mS, eine nennenswerte Rolle spielen. Welchen Einfluss die Korrekturen bei realen Zerfallskanälen haben, sollte nun anhand der Zerfälle von f0(500), f0(980), f0(1370) und f0(1500) in Pionen gezeigt werden. Zusätzlich wurde für den Zerfall von f0(500) die Berechnung ein weiteres Mal mit endlichem (niedrigen) Cutoff durchgeführt, um dessen Auswirkungen auf die Ergebnisse zu betrachten. Dies ist dann wichtig, wenn die beobachteten Teilchen eine endliche, räumliche Ausdehnung haben (beispielsweise wenn wie hier Hadronenzerfälle betrachtet werden). Für f0(980) und f0(1500) stellen sich die Korrekturen, wie aufgrund der vorherigen Ergebnisse und des sehr kleinen Verhältnisses von Zerfallsbreite und Masse bereits erwartet, mit 1.22% beziehungsweise 0.032% als sehr gering heraus. Für f0(1370) ist das Verhältnis bereits deutlich größer, hier sind die Korrekturen mit 7.43% bereits im hohen einstelligen Prozentbereich und damit für genaue Rechnungen durchaus wichtig. Für f0(500) zeigt sich nun wiederum, dass die Korrekturen sehr groß sind, die Loop-Level-Kopplungskonstanten ist um 24.57% kleiner. Für diesen Zerfalll sollte also bereits bei einer Abschätzung das Loop-Level Diagramm einbezogen werden. Stellt man die Berechnung mit endlichem Cutoff an, so stellt sich heraus, dass sich die exakten Werte zwar durchaus verändern, die Änderungen sind jedoch nicht so groß dass die Ergebnisse drastisch abweichen. Die Kopplungskonstante wird bei dem angenommenen Cutoff Λ = 0.95 GeV um 6.47% größer. In allen Varitionen fallen die Korrekturen kleiner als 33% aus. Als letztes ist die Genauigkeit der hier erhaltenen Ergebnisse zu beurteilen. Theoretisch sollten die numerischen Berechnungen mit beliebiger Genauigkeit durchführbar sein. Bei den im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Berechnungen trat jedoch das Problem auf, dass die numerischen Berechnungen des Integrals für Winkel sehr nahe 0° beziehungsweise 180° chaotisch wurden. Die Winkelintegration wurde daher nur von −0.99999 bis 0.99999 durchgeführt. Da das Impulsintegral bei diesen Winkeln etwa von der Größe 0.1 − 2 ist, abhängig von der Massenkonfiguration, entstehen dadurch Fehler der Größenordnung 10−5. Die Ursache für diesen Fehler liegt vermutlich darin begründet, dass sich für diese Winkel jeweils der dritte Pol auf den ersten und der vierte Pol auf den zweiten Pol verschiebt. In diesem Fall entsteht zwar an gleicher Stelle im Zähler eine Nullstelle (schaut man sich P1, P2 und P3 an, so befinden sich an diesen Stellen auch nur einfache Pole), die numerische Berechnung kann dadurch allerdings problematisch werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Genauigkeit von 4 Nachkommastellen allerdings als ausreichend betrachtet. Abschließend lässt sich sagen, dass die Korrekturen in (fast) allen betrachteten Fällen klein sind. In Einzelfällen können sie allerdings durchaus relevante Dimensionen erreichen, wie am f0(500) Zerfall zu sehen ist. In zukünftigen Arbeiten sollte dieses Thema also auch für Wechselwirkungen mit Ableitungen und nicht-skalare Teilchen aufgegriffen werden.