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We propose to measure azimuthal correlations of heavy-flavor hadrons to address the status of thermalization at the partonic stage of light quarks and gluons in high-energy nuclear collisions. In particular, we show that hadronic interactions at the late stage cannot significantly disturb the initial back-to-back azimuthal correlations of DDbar pairs. Thus, a decrease or the complete absence of these initial correlations does indicate frequent interactions of heavy-flavor quarks and also light partons in the partonic stage, which are essential for the early thermalization of light partons.
The experimental signatures of TeV-mass black hole (BH) formation in heavy ion collisions at the LHC is examined. We find that the black hole production results in a complete disappearance of all very high p_T (> 500 GeV) back-to-back correlated di-jets of total mass M > M_f ~ 1 TeV. We show that the subsequent Hawking-decay produces multiple hard mono-jets and discuss their detection. We study the possibility of cold black hole remnant (BHR) formation of mass ~ M_f and the experimental distinguishability of scenarios with BHRs and those with complete black hole decay. Due to the rather moderate luminosity in the first year of LHC running the least chance for the observation of BHs or BHRs at this early stage will be by ionizing tracks in the ALICE TPC. Finally we point out that stable BHRs would be interesting candidates for energy production by conversion of mass to Hawking radiation.
The concept of Large Extra Dimensions (LED) provides a way of solving the Hierarchy Problem which concerns the weakness of gravity compared with the strong and electro-weak forces. A consequence of LED is that miniature Black Holes (mini-BHs) may be produced at the Large Hadron Collider in p+p collisions. The present work uses the CHARYBDIS mini-BH generator code to simulate the hadronic signal which might be expected in a mid-rapidity particle tracking detector from the decay of these exotic objects if indeed they are produced. An estimate is also given for Pb+Pb collisions.
We develop a 1+1 dimensional hydrodynamical model for central heavy-ion collisions at ultrarelativistic energies. Deviations from Bjorken's scaling are taken into account by implementing finite-size profiles for the initial energy density. The calculated rapidity distributions of pions, kaons and antiprotons in central Au+Au collisions at the c.m. energy 200 AGeV are compared with experimental data of the BRAHMS Collaboration. The sensitivity of the results to the choice of the equation of state, the parameters of initial state and the freeze-out conditions is investigated. The best fit of experimental data is obtained for a soft equation of state and Gaussian-like initial profiles of the energy density.
Reasoning about the correctness of program transformations requires a notion of program equivalence. We present an observational semantics for the concurrent lambda calculus with futures Lambda(fut), which formalizes the operational semantics of the programming language Alice ML. We show that natural program optimizations, as well as partial evaluation with respect to deterministic rules, are correct for Lambda(fut). This relies on a number of fundamental properties that we establish for our observational semantics.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Mechanismen aufzuklären, die im Rahmen inflammatorischer Erkrankungen zur Expression sogenannter Akute Phase Proteine führen. Der Fokus lag hierbei auf der Untersuchung von Signaltransduktionkaskaden, die aktiviert durch proinflammatorische Zytokine in der Leber die Bildung proatherogener Plasmaproteine wie C-reaktives Protein zur Folge haben. Zu diesem Zweck sollten verschiedene in vitro Zellmodelle etabliert und evaluiert werden. Neben Genexpressionsanalysen in zytokin-stimulierten primären humanen Hepatozyten, sowie in den Hepatoma-Zellinien HepG2 und Hep3B sollte die Manipulation der CRP-Expression durch gezielten Gentransfer und die Anwendung der siRNA-Technologie im Mittelpunkt dieser Arbeit stehen. Zu diesem Zweck sollten Transkriptionsfaktoren der NFKB-Familie, sowie der Familie der „Signal transducer and activator of transcription“ (STAT) und der CCAAT/Enhancer-bindenden Proteine (C/EBP) überexprimiert werden, bzw. deren Expression durch die Transfektion mit entsprechenden siRNA-Oligonukleotide gehemmt werden. Ein weiteres wichtiges Ziel war es, ein zelluläres Modellsystem zu generieren und zu charakt-erisieren, das zur Identifizierung von Substanzen geeignet ist, die die CRP-Expression modu-lieren oder inhibieren.
Protonen gekoppelter Elektronentransfer ist ein zentraler Bestandteil der chemiosmotischen Theorie. Die Beschreibung seiner Natur ist aufgrund seines transienten Charakters eine komplexe Aufgabe. Elektrometrische Messungen stellen hier eine große Hilfe in der Erfassung von Ladungsverschiebungen dar. Sie erlauben die zeitliche Beschreibung des Elektronen- und Protonentransportes, der mit kaum einer geeigneten Methode beobachtet werden kann, und geben Einblick in deren molekularen Mechanismus. Diese Technik wurde hier an drei verschiedenen Membrankomplexen der Atmungskette angewandt: der Cytochrom c Oxidase (COX) aus Paracoccus denitrificans, der Quinol-Fumarat-Reduktase (QFR) aus Wolinella succinogenes und dem bc(1)-Komplex aus Saccharomyces cerevisiae. Hinsichtlich der experimentellen Vorgehensweise für kinetische Untersuchungen stellte sich ein übergreifendes Problem. Neben einer schnellen Aktivierung der Enzymsysteme bedurfte es eines definierten Ausgangszustands. Ziel dieser Arbeit war das Etablieren von Bedingungen, die elektrometrische Messungen am bc(1) und der QFR erlauben, sowie die Fortführung dieser Methodik am bereits vorhandenen System der COX. Cytochrom c Oxidase Elektrometrische Untersuchungen an der COX wurden basierend auf Vorarbeiten weitergeführt. Insbesondere die Ladungsverschiebungen nach Photoreduktion ausgehend vom völlig oxidierten Zustand rückten in den Fokus. In diesem Schritt wird ein Proton aufgenommen, während Häm a vom angeregten Zustand eines Rutheniumkomplexes reduziert wird. Dieses Verhalten ist unabhängig vom heterogenen Ausgangszustand der COX, er wird jedoch durch eine Änderung des pH-Wertes beeinflußt. Der heterogene Ausgangszustand im O-E-Übergang wurde in einem sequentiellen Modell diskutiert. Dabei wurde auf die Diskrepanz zwischen den elektrometrischen und den publizierten spektroskopischen Messungen hingewiesen. Während spektroskopisch die Cu(A)-Oxidation und Häm a-Reduktion in einer Phase verliefen, wurde in den elektrometrischen Messungen eine zweite deutlich langsamere Phase für den Protonentransfer beobachtet. Ein sequentielles Reaktionsmodell führte hier zu einem Widerspruch. Die Auswirkungen auf die Natur der Kopplung von Häm a und dem aufgenommenen Proton wurden diskutiert. Die Kinetik der Ladungsverschiebung wurde detailliert anhand der Temperaturabhängigkeit und des Isotopeneffektes untersucht und mit den Ergebnissen aus den Messungen an einem thermophilen Enzym, der ba(3)-Oxidase aus Thermus thermophilus, verglichen. Quinol-Fumarat-Reduktase Für eine schnelle Aktivierung der QFR wurde ein caged Fumarat synthetisiert, das nach Photolyse zu einer schnellen Erhöhung der Fumaratkonzentration führte. Die neue Substanz wurde bezüglich einer möglichen Verwendung für die QFR charakterisiert. Die Freisetzung erfolgte mit einer Zeitkonstante von 0,1 ms und aktivierte die QFR nur im photolysierten Zustand. Aufgrund der Photochemie der metallischen Kofaktoren in der QFR konnten jedoch keine kinetischen Messungen durchgeführt werden. Da die photochemisch induzierten Elektronenbewegungen in der QFR mit zunehmender Wellenlänge abnahmen, wurde eine neue Substanz vorgeschlagen, die im sichtbaren Spektralbereich gespalten werden kann. bc(1)-Komplex Der bc(1)-Komplex kann wie die COX durch einen Rutheniumkomplex aktiviert werden. Ein dimerer sowie ein an Cytochrom c gekoppelter Rutheniumkomplex wurde hierfür anhand von Literaturdaten synthetisiert, und die Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Eigenschaften nach Lichtanregung charakterisiert. Für die elektrometrischen Messungen wurde der bc(1)-Komplex in Proteoliposomen rekonstituiert, und der Ausgangszustand des bc(1)-Komplexes unter reduktiven und oxidativen Bedingungen eingestellt. Mit dem dimeren Rutheniumkomplex wurden elektrometrische Experimente durchgeführt, die zu zwei Phasen in der Spannungsantwort führten. Die Daten wurden zusammen mit den publizierten spektroskopischen diskutiert. Dabei wurde eine schnelle elektrogene Phase einem Elektronentransfers zwischen Häm c(1) und dem Eisen-Schwefel-Cluster des Rieske-Proteins zugeordnet. Eine langsamere Phase erwies sich sensitiv gegenüber Antimycin und spiegelt Vorgänge unter der Kontrolle der Q(i)-Bindungsstelle wider.
Aus Fruktose-gezogenen Zellen von A. woodii, die in Gegenwart von Caffeat als Elektronenakzeptor gewachsen waren, wurde durch Behandlung mit Lysozym und anschliessendem French-Press-Aufschluß bei niedrigem Druck ein zellfreier Rohextrakt unter strikt anaeroben Bedingungen hergestellt. Dieser katalysierte eine H2-abhängige Caffeatreduktion mit Raten von 8,7 – 18,7 nmol/min x mg Protein. Die Aktivität war strikt ATP-abhängig. Nach einer Auftrennung des Rohextraktes in Cytoplasma- und Membranfraktion war die H2-abhängige Caffeatreduktion ausschliesslich in der cytoplasmatischen Fraktion lokalisiert. Die Zugabe von Membranen führte zu keiner Stimulierung der Aktivität. Die Membranfraktion selbst wies keine Caffeatreduktionsaktivität auf. Verschiedene Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit getestet, als artifizielle Elektronendonatoren für die Caffeatreduktion zu fungieren. TMPD, 1,5-Diphenylcarbazid und reduziertes Methylviologen konnten Caffeat nicht reduzieren. In Gegenwart von Phenylendiamin wurde in zellfreiem Rohextrakt und in der Cytoplasmafraktion Caffeatreduktionsaktivität beobachtet. In der Membranfraktion wurde dagegen keine Reduktion von Caffeat mit Phenylendiamin als Elektronendonor nachgewiesen. NADH + H+ konnte als physiologischer Elektronendonor für die Reduktion von Caffeat fungieren. Die NADH-abhängige Caffeatreduktion war ausschliesslich in der cytoplasmatischen Fraktion lokalisiert und strikt abhängig von ATP. Die Beobachtung, dass NADH + H+ als Elektronendonor für die Caffeareduktion fungieren kann, führte zu der Frage, wie im Zuge H2-abhängiger Caffeatreduktion NADH + H+ gebildet wird und welche Enzyme daran beteiligt sein könnten. NAD+-abhängige Hydrogenaseaktivität wurde an Membranen und im Cytoplasma nachgewiesen. Rund 70% der Aktivität waren in der löslichen Fraktion lokalisiert. Die Gegenwart einer Elektronendonor:NAD+-Oxidoreduktase in A. woodii wurde untersucht. Gewaschene Membranen vermittelten die Oxidation von NADH + H+ mit Kaliumhexacyanoferrat oder Benzylviologen als Elektronenakzeptor. Diese Beobachtung wurde als Hinweis auf eine NAD+-Reduktase gewertet, da solche Enzyme in der Regel reversibel sind. Eine Hydrogenase konnte hierfür ausgeschlossen werden, da die NADH-oxidierende Aktivität Sauerstoff-unempfindlich war. Die Aktivität des NADH-oxidierenden Enzyms konnte durch zugesetztes Na+ nicht stimuliert werden. In Analogie zu Na+-translozierenden NADH:Chinon-Reduktasen wurde die NADH-oxidierende Aktivität an gewaschenen Membranen aber durch Ag+ oder Cu2+ in mikromolaren Konzentrationen vollständig inhibiert. Membranen von A. woodii vermittelten die Reduktion von NAD+ mit reduzierten Ferredoxin als Elektronendonor. Ob diese Aktivität durch das gleiche membranständige Enzyme katalysiert wurde, das auch die NADH-Oxidation bewerkstelligte, konnte nicht geklärt werden. Die Ferredoxin-abhängige NAD+-Reduktion wurde durch micromolare Konzentrationen Ag+ vollständig inhibiert. Die Inihibition war aber wahrscheinlich unspezifischer Natur. Mittels vergleichender 2D-Gelelektrophorese wurden zwei Caffeat-induzierte Proteine identifiziert. Ein Vergleich der Peptidsequenzen, die durch ESI-MS/MS-Analyse der Proteine erhalten wurden, mit in Datenbanken hinterlegten Proteinsequenzen, ergab eine große Übereinstimmung zu der großen alpha- bzw. kleinen beta-Untereinheit von heterodimeren Elektronentransfer-Flavoproteinen (ETFP). Die Proteine wurden mit EtfA und EtfB bezeichnet. Anhand der Peptidsequenzen von EtfA und EtfB wurden degenerierte Oligonukleotide abgeleitet, die zur Amplifikation von Fragmenten der kodierenden Gene herangezogen wurden. Die Analyse der abgeleiteten Aminosäuresequenzen der erhaltenen PCR-Produkte untermauerte die Zuordnung von EtfA und EtfB als Untereinheiten eines ETFP. Die Fähigkeit zur Caffeatreduktion ist in A. woodii nicht konstitutiv vorhanden, sondern wird in erst durch Gegenwart des Phenylacrylats induziert. Die Spezifität dieser Induktion wurde untersucht. Suspensionen ruhender Zellen, die aus Caffeat-induzierten Zellen hergestellt worden waren, reduzierten neben Caffeat auch die Phenylacrylate Ferulat oder p-Cumarsäure mit H2 als Elektronendonor. Analoge Beoabachtungen wurden mit Ferulat-induzierten und p-Cumarsäure-induzierten Zellsuspensionen gemacht. Die Ergebnisse legen den Schluß nahe, dass in A. woodii die Reduktion von Phenylacrylaten durch ein induzierbares enzymatisches System bewerkstelligt wird. EtfA und EtfB wurden als MalE-Fusionsproteine dargestellt und gereinigt. Dagegen wurden Antiseren hergestellt. Immunologische Untersuchungen zeigten, dass die Produktion von EtfA und EtfB durch Gegenwart verschiedener Phenylacrylate induziert wird. Die Induktion war unabhängig vom Wachstumssubstrat. In Gegenwart von zu Phenylacrylaten ähnlichen Verbindungen erfolgte keine Induktion. Für EtfA und EtfB wurde eine Funktion als universeller Elektronenüberträger des Phenylacrylat-Reduktionssystems in A. woodii postuliert. Für die H2-abhängige Reduktion von Caffeat und anderer Phenylacrylate wurde die folgende Reaktionssequenz postuliert: die Oxidation des Elektronendonors H2 durch eine Hydrogenase geht einher mit der Bildung von reduziertem Ferredoxin. Dieses wird durch eine membranständige Ferredoxin-NAD+-Oxidoreduktase oxidiert, die den Transfer der Elektronen auf NAD+ mit der Translokation von Na+ koppelt. Ein aus EtfA und EtfB gebildetes ETFP fungiert dann als Elektronenüberträger zwischen NADH + H+ und einer löslichen Phenylacrylatreduktase.
It is considered whether Fermat’s so called Last Theorem can be understood by substituting variables by polynomials and discussing their properties. The same substitution yields a survey of the Pythagorean Triples.
In recent publications Otto Hahn, last president of the Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft, is charged with having favoured the Nazi regime, before World War II by politically purging institutes and suppressing Lise Meitner’s contribution to the discovery of nuclear fission, and during the war by contributing to the German war efforts, mainly to the development of nuclear weapons. These charges, however, which partly concern also the Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft and some of their institutes are based on ignorance or disregard of the historical sources.
The paper presents an overview about some of the international relevant projects of digital resources in Germany. Online presentations of primary sources, e.g. photographic material, and bibliographic tools supporting research, such as cross searching, will be presented as potential partners of resource sharing with North America. Not only the possibility of cooperation will be sketched, but also necessary preliminary work and some obstacles will be outlined. This report is accompanied by a short characterization of African studies in Germany and the status quo of Open Access-initiatives.
Wiki-Systeme im eLearning
(2006)
Wiki-Systeme lassen sich in den verschiedensten Anwendungsgebieten auf angenehme Weise, aufgrund ihrer Open-Source Lizenz, durch die Anreicherung entsprechender Zusatzmodule anpassen. An dieser Stelle muss jedoch bedacht werden, dass durch die Integration vermehrter Funktionen, das charakteristische Merkmal der Wiki-Systeme 'Einfachheit' an Präsenz verlieren kann. Dieses, für Wikis typische Charakteristikum ist eine nicht zu unterschätzende Stärke, da sowohl die Expansion der Enzyklopädie Wikipedia, als auch die zunehmende Anzahl bestehender Wikis im Internet geradezu Beweis dafür sind, dass keine anderen Anwendungen in diesem Verhältnis existiert haben. Würde somit das Wiki, aufgrund der Anpassung an ein vorliegendes Konzept an Einfachheit verlieren, so müssten die Beweggründe des Wiki-Einsatzes noch mal überdacht werden. Ebenso könnte in den Bereichen, in denen die Stärken von Wikis unbrauchbar sind, ein anderes System womöglich bessere Ergebnisse liefern als ein Wiki. Aus diesen Gründen sollte vor einem Wiki-Einsatz überprüft werden, ob die vorhandenen Merkmale und Funktionen eines Wikis mit den eigenen Anforderungen übereinstimmen. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführte Befragung hat gezeigt, das Wikis größtenteils als Präsentationsmedium, zur gemeinsamen Texterstellung und als Informationsplattform genutzt werden. Es ist deutlich geworden, dass die Integration von Wikis im Lehrbereich geeignete Anwendung findet. Auffallend war, dass zwar bei (fast) allen Befragten Schwierigkeiten aufgetreten sind und sogar erhoffte Erwartungen teilweise nicht erfüllt wurden, dennoch war der größte Teil der Befragten mit dem Wiki-Einsatz zufrieden und bewertete diesen als positiv. Die Art der aufgetretenen Schwierigkeiten und Schwachstellen zeigt, dass den Lehrenden gewisse Anleitungen und Richtlinien für einen erfolgreichen Wiki-Einsatz fehlten. Denn Informationen zum didaktischen Rahmen - in denen Wikis eingesetzt werden können - und wie Wikis eingesetzt werden sollen, waren nicht vorhanden. Somit sollen die - in dieser Arbeit - erarbeiteten Empfehlungen und Kriterien, Lehrende zu einem optimierten Wiki-Einsatz in Lehrveranstaltungen verhelfen. Außerdem sind in dieser Arbeit Vorgaben enthalten, wie Wiki-Einsätze von Lehrenden gestaltet werden können, so dass die häufig auftretenden Probleme vermieden werden können. Die erarbeiteten Empfehlungen und Kriterien sind gleichermaßen aus den positiven, wie auch aus den negativen Erfahrungen der Befragten entstanden. Insbesondere sollen die Empfehlungen und Kriterien, die von den Befragten permanent beklagten auftretenden Schwierigkeiten und Probleme verhindern. Eine Garantie jedoch, dass die Einhaltung dieser Empfehlungen und Kriterien zu einem erfolgreichen Wiki-Einsatz führen und ob keine relevanten Kriterien unbeachtet gelassen sind, kann an dieser Stelle nicht gegeben werden. Ob sich nun die Probleme, die sich mit Wiki-Einsätzen wiederholt ergeben haben, durch die Befolgung dieser Kriterien und Empfehlungen vermeiden lassen, könnte im Rahmen einer nachfolgenden Diplomarbeit untersucht werden, in der Wiki- Einsätze, begleitet werden. Weiterhin sollte im Rahmen einer weiteren Arbeit die Situation der Lernenden und die Auswirkung auf das Lernverhalten in Verbindung mit Wiki-Systemen evaluiert werden, so dass einige Thesen dieser Arbeit belegt oder gar widerlegt werden können.
ALPHA ist die Architektur einer lokationssensitiven Puppe für hydropneumatische Animation. Es ist ein Animations-Eingabegerät. Die Puppe soll ein Objekt repräsentieren, welches animiert werden soll. Ihre Gliedmaßen, welche aus Knochen und Gelenken bestehen, sind beweglich. Sie wird an einen Computer angeschlossen und die gegenwärtige Stellung ihrer Gelenke kann mittels eines ebenfalls entwickelten Treibers von diesem Computer eingelesen werden. Des Weiteren wird erklärt was eine hydropneumatische Animation ist. Die Diplomarbeit weist die folgende Gliederung auf: • Motivation • Technische Grundlagen und State-Of-The-Art-Analyse • Anforderungsanalyse • Das eigene Konzept, die lokationssensitive Puppe (ALPHA) • Evaluation • Ausblick Die Motivation beschäftigt sich mit der Entwicklung der Filmanimation und einiger Errungenschaften in der Laufbahn der Animationstechnologischen Entwicklung. Die technischen Grundlagen beschränken sich auf die Funktionsweise von Messapparaturen, welche als Gelenkstellungssensoren fungieren können. Im Einzelnen sind das der optische Resolver, der Optoencoder und die Kombination von einem Drehpotentiometer und einem Analog/Digital-Wandler. Zur State-Of-The-Art-Analyse gehört die Erläuterung bereits entwickelter Stellungs- und Bewegungsmessender Technologien, wie das Stop-Motion-Verfahren, das Motion-Capturing, das Dinosaur-Input-Device und der Datenhandschuh. Eine Zusammenstellung der Defizite dieser Verfahren schließt dieses Kapitel ab. Die Analyse der Anforderungen an ein zu entwickelndes System ist im Kapitel Anforderungsanalyse zu finden. Zum eigenen Konzept gehört die gesamte Entwicklung einer lokationssensitiven Puppe. Die Puppe ist das Ebenbild des Skeletts eines zu animierendes Objekts. Sie besteht aus mehreren Gliedmaßen, welche an ihren Gelenken beweglich sind. Die Gelenkstellung wird von Potentiometern gemessen, dessen Signal ein A/D-Wandler empfängt. Die Umschaltung der einzelnen Messwerte erfolgt über Analog-Multiplexer. Die gesamte Steuerung der Bauteile und das Auslesen des A/D-Wandler werden durch einen Treiber über den Parallelport eines PCs gesteuert. Die Funktionsweise des Treibers und seine Implementierung werden ebenfalls in diesem Kapitel erläutert. Im Kapitel Evaluation befindet sich eine Bewertung des Konzepts und der Erfüllung der Anforderungsanalyse. Schließlich zeigt der Ausblick die Möglichkeiten der Anwendungen der Puppe und einen Blick in zukünftige Technologien.
In dieser Arbeit wurden ionisierende Prozesse inWasserstoff- und Deuterium-Molekülen untersucht. Das Ziel war es dabei insbesondere, doppelt angeregte Zustände näher zu betrachten, d.h. Prozesse, bei denen mit einem UV-Photon beide Elektronen des H2 angeregt werden. Das Molekül zerfällt dann schließlich in ein angeregtes Atom sowie ein Proton und ein Elektron. Diese Doppelanregung konnte in den Messdaten identifiziert werden. Durch die Art der Messung war es möglich, einen umfassenden Überblick über den Photonenenergiebereich von 29 bis 60 eV zu erhalten (siehe Abb. 4.4). Somit konnte die Dynamik verschiedener Prozesse mit sich ändernder Photonenenergie analysiert werden. Es konnte die Einfach-Ionisation vom Einsetzen bis hin zur Doppel-Ionisation beobachtet werden. Zwischen 29 und 38 eV traten dabei Anregungen auf das Q1- und Q2-Band auf. Insbesondere für einen KER<2 eV konnten interessante Strukturen aufgelöst werden, die bei bisherigen Experimenten nur eindimensional, d.h. ohne die Varianz der Photonenenergie, betrachtet werden konnten. Eine Gegenüberstellung der beiden Isotope H2 und D2 zeigte zahlreiche Unterschiede bei der Autoionisation auf. Für den Bereich des KER, der einer Anregung auf das Q2-Band entspricht, konnten außerdem Winkelverteilungen erstellt werden und mit Verteilungen verglichen werden, die aus der direkten Besetzung des (2p sigma u) Zustands resultieren. Dabei wurde für beide Isotope eine Asymmetrie beobachtet. Für höhere Photonenenergien lagen schließlich die Endzustände zu dicht beieinander, um aufgelöst zu werden. Doppelanregungen auf das Q3- und Q4-Band konnten daher hier nicht explizit beobachtet werden. Für künftige Messungen wäre es sicher interessant, das Q1-Band mit einem speziell darauf abgestimmten Spektrometer im entsprechenden Energiebereich genauer zu studieren. So könnten die energetischen Strukturen dieser niederenergetischen Protonen besser aufgelöst und somit der Kontrast zur Besetzung des 1s sigma g Zustands erhöht werden. Außerdem wäre es von Interesse auch Photonenenergien unterhalb von 29 eV zu betrachten, was jedoch an Beamline 9.3.2 der ALS nicht möglich war. Ebenso wäre natürlich der höhere Photonenfluss einer Undulator-Beamline wünschenswert, um eine bessere Statistik zu erhalten. Hier konnte gezeigt werden, dass im Energiebereich, in welchem Anregungen auf das Q3- und Q4-Band möglich sind, nur Intensitäten in höheren Endzuständen (n >=2) auftreten. Um eventuelle Strukturen in diesem Bereich zu studieren ist ein jedoch ein höher auflösendes Spektrometer notwendig. Dies könnte z.B. durch größere MCP realisiert werden.
This work gives a detailed introduction into a fully new experimental method to investigate the quantum crystal behavior of solid Helium-4. It has been found that a fascinating new effect occurs in the expansion of solid Helium-4 into a vacuum through pinhole orifices with diameters between 1 and 5 µm. It is observed that the beam flux intensity shows a periodic behavior for source conditions corresponding to the solid phase of Helium-4. The period is in the range of seconds up to minutes. It shows a strong dependence on temperature and source pressure. The oscillating part of the beam flux intensity amounts several percent of the total flux. This new phenomenon has been studied for temperatures between 2.1 K and 1.3 K and pressures up to 30 bar above the melting pressure. The beam flux intensity has been recorded by the vacuum pressure in a pitot vacuum chamber. The jet velocity in the range of 200 m/sec indicates that surprisingly the beam is a liquid jet, whereas the conditions in the source correspond to the solid state. In this work mainly the behavior of the flux modulation has been studied as a function of pressure and temperature and the influence of the isotope Helium-3. Furthermore geometrical aspects such as the influence of the nozzle diameter d0 have been investigated. In order to explain this novel phenomenon a kinetic model based on the injection of excess vacancies into the solid is proposed. According to this model the vacancies are generated at a solid/liquid interface. Forced by drift and diffusion they accumulate at some distance from the orifice, leading to the collapse of the solid. With the subsequent re-injection of vacancies the effect repeats and turns out to be periodical. The reproducibility of the time dependent beam flux intensity is demonstrated for a wide range of temperatures and pressures and gives direct access to values such as the temperature and pressure dependence of the vacancy diffusion coefficient Dv in the range of 10 high -5 cm high 2/sec, the recombination time of vacancies with interstitials T r near 1-20 sec and the vacancy activation energy f near 20 K. The good agreement with former experimental results by Zuev et al. [131] confirms the applicability of the theoretical model. As a result from the kinetic model the vacancy concentration is increased above the equilibrium vacancy concentration, caused by the injection of excess vacancies. Therefore, the most important discovery is the possibility of generating a non-equilibrium quantum solid. The investigation of this non-equilibrium solid leads to the discovery of a fluid-like regime in the solid phase of Helium-4 at temperatures below T = 1.58 K. The result gives a strong indication for the supersolid state, especially because the fluid-like behavior of the solid can be eliminated with smallest concentrations of Helium-3.
Elche stellen eine Problemart in der Zootierhaltung dar. Sie erreichen im Zoo entgegen dem Trend, dass Tiere in Menschenobhut älter werden als ihre frei lebenden Artgenossen, meist weniger als die Hälfte des biologisch möglichen Alters. Besonders schwierig gestaltet sich die adäquate Fütterung, da die Tiere sehr stark von der Gabe frischer Laubäsung abhängen und die Fütterung mit Ersatzfuttermitteln, wie z.B. Heu, langfristig nicht erfolgsversprechend ist. Zudem sind die Tiere sehr anfällig für Parasiten und eine von Schafen übertragene Viruserkrankung (Bösartiges Katarrhalfieber). Ihr hoher Platzbedarf und das Problem der innerartlichen Aggression machen die Haltung dieser größten Hirschart zusätzlich kompliziert. In dieser Arbeit wird die Methode der Angewandten Chronoethologie in der Zootierhaltung vorgestellt, die sich die von der Inneren Uhr gesteuerten Verhaltensrhythmen einer Tierart zur Beurteilung ihres Wohlbefindens und ihrer Haltungsbedingungen in der künstlichen Zooumwelt zu Nutze macht. Der Besitz einer Inneren Uhr stellt in der hochgradig rhythmisch organisierten Umwelt einen Selektionsvorteil im Sinne einer frühzeitigen Anpassung an wiederkehrende Umweltbedingungen dar. Die Innere Uhr ist so alt wie das Leben selbst, genetisch fixiert, über Zeitgeberreize mit ihrer Umwelt synchronisiert und regelt die Lebensvorgänge von Organismen auf allen organisatorischen Ebenen, auch auf der Ebene des Verhaltens. Ist der normale Verhaltensrhythmus einer Tierart bzw. eines Individuums bekannt, ist es möglich, aus Abweichungen von der Norm auf Störungen des Organismus - auf Unwohlsein - zu schließen. Anhand des Vergleiches von drei Elchhaltungen mit jeweils zwei Tieren, die unter verschiedenen Bedingungen gehalten wurden, konnten mit Hilfe zeitgeraffter Videoaufzeichnung und dem Einsatz eines Speichertelemetriesystems die folgenden Faktoren als einflussreich auf das Verhaltensmuster von Elchen in Menschenobhut identifiziert werden. Die nächtliche Aufstauung von Elchen ist aufgrund des Raum- und Reizmangels in den Boxen ein erheblicher Eingriff in das natürliche, gleichmäßig über Tag und Nacht verteilte Verhaltensmuster der Tiere. Außerdem sind sie in ihrem Verhalten hochgradig vom täglichen Ablauf des Pflegeralltags im Zoo beeinflusst. Feste Fütterungszeiten können einen starken Zeilgeberreiz darstellen- den die Elche in den beiden naturferneren Haltungen stärker zu antizipieren scheinen als den Zeitgeber „Licht". Größe und vor allem Strukturierung des Außengeheges haben einen Einfluss auf dessen zeitliche und räumliche Nutzung. Abschüssige Gehegeteile können die unerwünschte Verhaltensweise Grasen fördern. In unseren mitteleuropäischen Breiten leiden die Elche im Sommer unter Hitzestress, was sich in verringerter Aktivität widerspiegelt. Ein hohes Besucheraufkommen kann die Tiere ebenfalls in ihrem Verhalten beeinflussen. Es hat sich jedoch gezeigt, dass sich der Elch schnell an die Zoogegebenheiten und viele Besucher gewöhnt. Durch den Vergleich der verschiedenen Haltungsbedingungen konnten in der vorliegen Arbeit Vorschläge zur Verbesserung der Haltung von Elchen in Menschenobhut und zu ihrem zeitlichen Management gemacht werden. Der Elch hat sich aufgrund des für Wiederkäuer typischen, sehr geregelten Verhaltensrhythmus aus alternierenden Aktivitäts- und Ruhephasen, der auch unter den verschiedenen Haltungsbedingungen prinzipiell bestehen bleibt, als sehr gut geeignetes Modelltier für die Anwendbarkeit der Methode der Angewandten Chronoethologie in der Zootierhaltung herausgestellt. Abweichungen von der Norm können leicht erkannt werden. Änderungen im Verhaltensmuster m Form erhöhter lokomotorischer Aktivität lassen bei den untersuchten Tieren auf Unwohlsein (Krankheit, Abweichungen von der täglichen Routine, unterbundenes Brunftverhalten) schließen und können im Sinne eines chronoethologischen Paradigmas als eine indikative Verhaltensweise gewertet werden. Das Ziel einer vollständig automatisierten Verhaltenserfassung- und Auswertung mittels Bewegungsmeldern soll im restringierten Raum der Elchbox in einem weiteren Projekt verwirklicht werden, um damit Tierpflegern, Zooveterinären und Verantwortlichen ein gut handhabbares Mittel zur objektiven und langfristigen Beurteilung des Wohlbefindens ihrer Schützlinge zur Verfügung stellen zu können.
Um die Biodiversität Burkina Fasos darzustellen und auszuwerten, wurden umfangreiche Diversitätsdaten aus Sammlungsbelegen, Vegetationsaufnahmen und Literatur zusammengestellt. Die eigene Datenerhebung während dreier Feldaufenthalte hat mit > 300 Vegetationsaufnahmen (einschließlich der Biodiversitätsobservatorien) und > 1200 Herbarbelegen dazu beigetragen. Die Verwendung von relationalen Datenbanken (Microsoft Access) und GIS ermöglichte eine umfassende Analyse dieser enormen Datenmengen (> 100 000 Verbreitungspunkte) unter Einbeziehung von weiteren Art- oder ortsgebundenen Informationen. Datenbankstrukturen und Prozeduren wurden zu einem großen Teil selbst entwickelt. Unregelmäßigkeiten in den Primärdaten konnten durch Artverbreitungsmodelle ausgeglichen werden, die rasterbasierte Umweltdaten verwenden, insbesondere Satellitenbilder, Klima- und Höhendaten. Für die zusammenfassenden Analysen (Artenreichtum nach Familie, Lebensform, Photosynthesetyp; turnover) mussten wiederum eigene Prozeduren entwickelt werden. Räumliche Muster der Biodiversität wurden im landesweiten Rahmen, wie auch lokal für die Regionen Oudalan und Gourma, dargestellt. Die Zusammenfassung der Flora nach taxonomischen und ökologischen Gruppen gewährt dabei Einblicke in ökologische Zusammenhänge und die Eignung einzelner Gruppen als Indikatoren. Deutlich zeigen sich die Veränderungen des Lebensformspektrums und des Artenreichtums sowohl auf Landesebene im Zusammenhang mit dem Makroklima als auch in einer detaillierten Analyse des Oudalan – wo der Einfluss von Boden und Relief deutlich wird. Die großräumigen Muster der Artenvielfalt sind hauptsächlich durch klimatische Faktoren geprägt, auch der menschliche Einfluss ist in Form verschiedener Nutzungsformen vom Klima abhängig und schwer davon zu trennen. Umso deutlicher werden die Folgen intensiver Landnutzung aber in den Detailstudien der nordsudanischen Biodiversitätsobservatorien und des sahelischen Wiederbegrünungsprojektes. Über die in diesem Rahmen dargestellten Ergebnisse hinaus ergeben sich insbesondere aus der umfassenden Datenbasis und der interdisziplinären Zusammenarbeit mit Fernerkundung und Ethnobotanik weitere vielversprechende Möglichkeiten. Unter anderem wird auf der Grundlage der Datenbanken und ergänzender Literaturrecherchen eine aktualisierte Checklist der Gefäßpflanzen Burkina Fasos erstellt und eine Revision der phytogeographischen Zonen für Burkina Faso ist geplant.
Da viele Primärtumoren in die Leber metastasieren ist bei 30-50 % der Patienten, die an malignen Neoplasien leiden, mit Lebermetastasen zu rechnen. Die Leber ist dabei nach den Lymphknoten der Hauptsitz von Metastasen. Als einzige kurative Therapie ist bisher die chirurgische Resektion anzusehen, wobei weniger als 25 % der Lebermetastasen potentiell kurativ resezierbar sind. Falls der Tumor inoperabel ist werden viele Patienten einer systemischen Chemotherapie zugeführt. Alternativ kommen verschiedene minmal invasive Therapieformen zur lokalen Tumorablation zum Einsatz. Die LITT von Lebertumoren stellt als minimal invasive Therapie eine Alternative zur chirurgischen Resektion oder der systemischen Chemotherapie dar. Dabei führen koagulative Effekte zur Tumordestruktion in soliden Organen wie der Leber. Optische Fasern in einem wassergekühlten Applikatorset werden in die Läsion eingebracht. Das energiereiche Licht eines Nd:YAG-Lasers wird dann von dem Gewebe um den Applikator absorbiert und führt so zur Thermokoagulation des Tumors. Durch thermosensitive Gradientenecho-Sequenzen im MRT ist ein Online-Monitoring der Thermokoagulation möglich. Mittels TACE läßt sich das Volumen von Lebertumoren reduzieren, so daß auch Patienten mit primär zu großen Tumordurchmessern therapierbar werden. Durch die Embolisation der arteriellen Gefäße wird der Blutfluß eingeschränkt, was bei anschließender LITT zu einer größeren Hitzeeinlagerung und ausgedehnteren Nekrosebildung führt. In der vorliegenden Arbeit sollte gezeigt werden, daß die intensive Nekrosebildung bei vorembolisierten Patienten nicht durch mehr applizierte Energie während LITT, sondern durch eingeschränkte Durchblutung als TACE Effekt zustande kommt. Dazu wurden im Zeitraum zwischen Februar 2000 und Februar 2001 214 Patienten mit LITT behandelt. 64 Patienten wurden erst einer TACE unterzogen und anschließend mit LITT behandelt. Die applizierte Energie während der LITT Sitzung wurde jeweils aus der Laserleistung und der Einschaltdauer bestimmt. Mit T1- und T2- gewichteten Spin-Echo und Gradienten-Echo MR-Sequenzen in drei Ebenen wurde das Volumen der induzierten Nekrose gemessen. Es wurden Gruppen nach korrespondierendem Nekrosevolumen gebildet, jeweils getrennt nach Patienten die mit TACE und LITT therapiert wurden und denjenigen die nur mit LITT behandelt wurden. Die Nekroserückbildung im Verlauf wurde dann in dreimonatigen Abständen paarweise verglichen. Außerdem wurde die applizierte Energie in Beziehung gesetzt zum Nekrosevolumen. Auch hier wurde nach den Subgruppen getrennt ausgewertet, um Unterschiede in der Hitzeeinlagerung und Ausdehnung des nekrotischen Areals ausmachen zu können. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten bei gleicher applizierter Energie ein größeres Nekrosevolumen bei den vorembolisierten Patienten als bei der nicht embolisierten Gruppe. Im Mittel stieg das Nekrosevolumen in den einzelnen Größengruppen von 41,36 cm3 bis 343,29 cm3, bei den nicht embolisierten Patienten jedoch nur von 33,73 cm3 bis 117,96 cm3. Der Anteil um den sich das Nekrosevolumen von einer Verlaufskontrolle zur nächsten verringert war in beiden Therapiegruppen vergleichbar. Die Nekroserückbildung im Verlauf wurde durch neoadjuvante TACE demnach nicht beeinflußt. Die Analyse der Überlebenszeit erbrachte statistisch signifikante Unterschiede bezüglich der Aufschlüsselung nach der angewandten Therapie. Der p-Wert betrug im Log-Rank-Test 0,0151. Für die Patienten aus der Gruppe der LITT-Monotherapie ergab sich ein mittlerer Überlebensvorteil von 6 Monaten (Median 26) gegenüber der Gruppe mit der TACE&LITT-Kombitherapie (Median 20). Für kleine Läsionen die primär LITT-fähig sind und nicht neoadjuvant mit TACE behandelt werden müssen zeichnete sich ein besseres Outcome ab. Am Ende des Beobachtungszeitraums von 54 Monaten waren noch 38,32 % (n=82) Patienten aus der LITT-Monogruppe und 29,69 % (n=19) aus der TACE und LITT-Kombigruppe am Leben. Als Schlußfolgerung liegt nahe daß der verminderte Blutfluß in embolisierten Lebern tatsächlich zu stärkerer Hitzeeinlagerung und größerer Nekrosebildung führt. Durch TACE vor LITT lassen sich größere Nekrosen erzielen bei gleicher applizierter Energie als durch LITT alleine. Außerdem gibt es keine negativen Auswirkungen auf die Nekroserückbildung. Eine generelle Kombination aus neoadjuvanter TACE und LITT scheint aus Kostengründen und erhöhtem apparativen Aufwand sowie einer möglicherweise höheren Komplikationsrate nicht empfehlenswert. Dennoch bietet das kombinierte Therapieprotokoll denjenigen Patienten mit Läsionen über 5 cm Durchmesser eine palliative und potentiell kurative Therapieoption.
Im Rahmen dieser Dissertation sollte der Effekt der Zelldichte auf Proliferation und Apoptose bei der RKO-Rektumkarzinomzelllinie untersucht werden. Neben Invasion, Entdifferenzierung und Metastasierung kann bei Krebserkrankungen auch eine hohe Wachstumsgeschwindigkeit zu den Charakteristika der Malignität gezählt werden. Bei Leukämien, Lymphomen und bestimmten soliden Tumoren, bei denen eine chirurgische Resektion nur eingeschränkt möglich ist, bedeutet jedoch ein langsames Wachstum, d.h. eine geringe Proliferation der Tumorzellen, in der Regel keine verbesserte Prognose, da sie mit schlechterem Ansprechen auf Chemotherapie und Bestrahlung einhergeht. Die molekularen Ursachen dieser Behandlungsresistenz sind bisher nicht vollständig geklärt und wahrscheinlich nicht bei allen Krebserkrankungen auf identischen Mechanismen beruhend. Vorstellbar ist, dass sich das Gesamtsystem der Zelle während des Teilungsprozesses sensibler gegenüber Schädigungen der DNA, wie sie durch Bestrahlung und die meisten Chemotherapeutika ausgelöst werden, präsentiert. Dies kann durch unterschiedlichste molekulare Mechanismen verursacht sein. Um den möglichen Einfluss des Proliferationsverhaltens einer Zellpopulation auf das Apoptose-Verhalten zu untersuchen, wurde im Rahmen dieser Arbeit versucht, die Proliferationsgeschwindigkeit einer Zellkultur mittels Dichte-Arretierung zu senken. Hierzu wurden RKO-Zellen in konfluenter und subkonfluenter Dichte kultiviert. Ebenfalls wurden Unterschiede bei der Verteilung der Zellen auf die verschiedenen Zellzyklusphasen ermittelt. Durch Inkubation mit CD95L konnte dann ein Zusammenhang von Proliferation und Apoptosesensitivität ermittelt werden, d.h. die „Zellzyklusabhängigkeit“ der CD95L-induzierte Apoptose untersucht werden. Hierbei zeigten sich Zellen mit geringerer Proliferationsrate resistenter gegenüber CD95L. Verschiedene Methoden (z.B. Western-Blot-Analyse, FACS-Messungen) wurden zur Aufklärung der molekularen Ursachen genutzt. Die Arbeit zeigte auch das Vorhandensein eines molekular nicht identifizierten, autokrin in das Medium sezernierten Faktors, der zu verstärkter Resistenz gegenüber CD95L führte. Dieser Faktor erhöhte auch die Migration und Invasivität der RKO-Zellen und verstärkte damit die malignen Eigenschaften der Tumorzellen. Die zukünftige molekulare Identifikation dieses Faktors könnte therapeutisch bedeutsam sein.
The development of resistance to multiple drugs is a major problem in treatment of number of infectious diseases and cancer. The phenomenon of multidrug resistance (MDR) is based on the synergetic interplay of a number of mechanisms such as target inactivation, target alteration, prevention of drug influx as well as active extrusion of drugs from the cell. The latter is mediated by over-expression of multidrug efflux pumps. The first discovered and the best characterized until now the human MDR transporter is P-glycoprotein. It is a member of the ATP binding cassette (ABC) superfamily and acts as an active transporter for a variety of anticancer agents using the energy released by ATP hydrolysis. The closest structure and functional homologue of P-glycoprotein found in bacteria is LmrA from Lactococcus lactis. The major goals of this work are to establish the selective isotope labelling of LmrA in Lactococcus lactis, to optimize LmrA sample preparation for solid-state NMR, and finally to perform first solidstate NMR investigations on LmrA shedding light on its catalytic cycle and substrate binding. For a long time the solid-state NMR applications to biological science has been limited to investigation of small molecules mostly. Recently, the solid-state NMR methods have shown potential for structuraland non-perturbing, site directed functional studies of large membrane proteins as well as ligands bound to them. However, to our knowledge neither selective isotope amino acid labelling of any ABC transporter, nor NMR investigations on full-length ABC transporter have been reported to date. Solidstate NMR experiments on a membrane protein require reconstitution of purified proteins into a membrane environment at a high density and either isotopic enrichment of the protein or bound drugs or inhibitors. Therefore, the large quantities of LmrA reconstituted at a high density in lipid membranes, sufficient for advanced NMR studies have been produced and its functional state in reconstituted form has been assessed. In the next step, a procedure for cost effective selective amino acids isotope labelling of LmrA in Lactococcus lactis has been established. Using this protocol deuterium alanine labelled LmrA reconstituted into E. coli liposomes has been prepared. Deuterium NMR has been used extensively to assess the proteins dynamics in past. However, it has never been applied to ABC transporter. Here, we report 2H NMR on selective alanine isotope labelled LmrA which has been used to shed light on the dynamics changes in the protein occurred under AMP-PNP, non-hydrolysable ATP analogue, binding and in ATP/ADP-Vanadate trapped state. It has been found that the major conformation changes affecting the protein motional characteristics occur in the ATP binding domains but not in the transmembrane domains. Additionally, the binding of several substrates to LmrA has been studied by fluorescence spectroscopy as well as by 19F and 31P solid-state NMR. The binding constants for several LmrA substrates have been obtained by fitting the concentration dependant tryptophan intrinsic fluorescence quenching curves. Based on the fluorescence studies and solid-state NMR data, the conformation changes in LmrA under substrate binding have been discussed. In addition, the preferable location of nine LmrA and P-glycoprotein substrates within the model membrane has been studied via 1H-MAS-NOESY-NMR. The results have been interpreted with respect to LmrA and P-glycoprotein binding site accessibility from the membrane interface region.
Pharmazeutische Proteomics
(2006)
Die vorliegende Arbeit setzt sich mit der Implementierung, Validierung und Anwendung der 2-dimensionalen Gelelektrophorese und der MALDI-TOF Massenspektrometrie unter pharmazeutischen Gesichtspunkten auseinander. Es wurde ein breites Spektrum aus dem Bereich der Pharmazeutischen Proteomics bearbeitet, beginnend mit einer detaillierten Methodenentwicklung für 2-DE, um die Methode zu optimieren, ihre Robustheit zu evaluieren und die Grenzen der Methode kennen zu lernen. Daran schließt sich eine Validierung für 2-DE / Silberfärbung an. Der Validierungsansatz orientiert sich an den üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie bei der Validierung analytischer Methoden untersuchten Parametern. Hierzu zählen Präzision, Linearität, Richtigkeit und Spezifität. Ferner wurden Untersuchungen angestellt, inwiefern Daten aus unterschiedlichen Labors zusammengefasst werden können. Zur Dokumentation wurde ein auf MS Access® basierendes Laborinformationssystem erstellt. Hiermit können die von verschiedenen Mitarbeitern erzeugten Daten einheitlich und nachvollziehbar erfasst werden. Nach der Etablierung der methodischen Grundlagen wurden unterschiedliche, pharmazeutisch relevante Fragestellungen mittels 2-DE und MALDI-TOF-MS bearbeitet. Proben unterschiedlicher Komplexität wurden untersucht, die Milch eines transgenen Kaninchens, welches bovines FSH exprimiert, wurde analysiert. Über diese Versuche wurde der Einstieg in die Analytik rekombinanter Arzneistoffe geschaffen. Die 2-DE eignet sich sehr gut um die bei posttranslational modifizierten rekombinanten Proteinen auftretende Mikroheterogenität abzubilden. 2-DE und MALD-TOF MS sind alternative Methoden zu denen, die im europäischen Arzneibuch für die Analytik rekombinanter Arzneistoffe beschriebenen werden. Erythropoietin, einer der weltweit umsatzstärksten rekombinanten Arzneistoffe, zu dem auch eine Monographie im EuAB existiert, wurde näher untersucht. Bei diesem Protein wurden die Zuckerseitenketten selektiv abgespalten und es wurde untersucht, welche Auswirkung die Zucker auf das eletrophoretische Verhalten des Erythropoietins haben. Eine MALDI-TOF-MS Analytik von Erythropoietin war auch erst nach Abspaltung der Zuckerseitenketten möglich. Die Sequenzabdeckung konnte durch Verdau mit unterschiedlichen Enzymen gesteigert werden. Eine Technologie zur Sequenzierung von Proteinen mittels MALDI-TOF-MS wurde mit CAFTM für rekombinantes Chicken Annexin V etabliert. Weitere rekombinante Proteine, die im Rahmen dieser Arbeit untersucht wurden, sind Interferon-alfa-2a, Interferon-alf-2b, rh-HCG, Trastuzumab und Rituximab. Das anti-apoptotischen Bcl-xL ist ein Zielprotein für den Einsatz von Antisense Oligonucleotiden in der Tumortherapie. Für dieses Protein wurde eine 2-DE / Western blot-Methode entwickelt, die als in vitro Testsystem für das Screening von Oligonucleotiden genutzt werden kann. Aus dem Bereich der klinischen Proteomics wurden Serum, CSF und Urinproben von Patienten mit Bence Jones Proteinämie untersucht und mit den üblicherweise in der Klinik verwendeten CE-Analysen verglichen. In einzelnen Fällen konnten in vermeintlich Bence Jones negativen Proben mittels 2-DE doch noch Bence Jones Proteine nachgewiesen werden. Zusammenfassend kann man sagen, dass 2-DE und MALDI-TOF-MS vielseitig in der Pharmazie angewendet werden können. Die Komplexität eines jeden Proteoms und die physikochemische Heterogenität von Proteinen muss beachtet werden. In komplexen Proteinmischungen sind aufgrund sehr unterschiedlicher Konzentrationen, Löslichkeiten und der Heterogenität durch posttranslationale Modifikationen viele Proteine einem globalen 2-DE Ansatz nicht zugänglich, nichtsdestotrotz ist die 2-DE derzeit eine der leistungsfähigsten Methoden in der Proteomanalytik.
We develop a proof method to show that in a (deterministic) lambda calculus with letrec and equipped with contextual equivalence the call-by-name and the call-by-need evaluation are equivalent, and also that the unrestricted copy-operation is correct. Given a let-binding x = t, the copy-operation replaces an occurrence of the variable x by the expression t, regardless of the form of t. This gives an answer to unresolved problems in several papers, it adds a strong method to the tool set for reasoning about contextual equivalence in higher-order calculi with letrec, and it enables a class of transformations that can be used as optimizations. The method can be used in different kind of lambda calculi with cyclic sharing. Probably it can also be used in non-deterministic lambda calculi if the variable x is "deterministic", i.e., has no interference with non-deterministic executions. The main technical idea is to use a restricted variant of the infinitary lambda-calculus, whose objects are the expressions that are unrolled w.r.t. let, to define the infinite developments as a reduction calculus on the infinite trees and showing a standardization theorem.
Anfänglich wurde darauf hingewiesen, dass das Ziel, das sich die Ethnologie als Zweig der Anthropologie gesetzt hat, war, die Klischees und Stereotypen über den Menschen der europäischen Peripherie wissenschaftlich zu überwinden. Wie Frobenius diese Klischees und Stereotypen überwunden hat, ist in seiner Erarbeitung der Kategorien zur Analyse und zur Rekonstruktion der afrikanischen Kultur und in der politischen Implikation seiner Kulturtheorie zu sehen, welche die Afrikaner und die Deutschen zu Mitgliedern derselben geistigen Familie machte. Um dies zeigen zu können, sind mithilfe der diskursanalytischen Methode die unterschiedlichen Zentren der Produktion von Diskursen untersucht worden. Daraus ist hervorgegangen, dass Frobenius´ Kunst- und Literaturdiskurs sowie seine Kulturtheorie von den institutionellen Diskursen aus den wissenschaftlichen, wirtschaftlichen, akademischen und politischen Institutionen und von den philosophischen und geisteswissenschaftlichen Diskursen des deutschen Idealismus beeinflusst sind. Die „Geburt“ der Ethnologie, die mit seiner eigenen Geburt kongruierte, konnte nicht anders geschehen. Als neue Disziplin brauchte die Ethnologie das Wissen anderer Disziplinen und Gedankenströmungen, die Unterstützung von akademischen, wirtschaftlichen und politischen Institutionen, um sich als Wissenschaft zu definieren und die Beschäftigung mit außereuropäischen fremdkulturellen Realitäten zu legitimieren...
Im Rahmen dieser Arbeit wurden mehrere Zielrichtungen verfolgt: 1. Vergleichende Testung von Kavainhaltsstoffen, Kava-Fertigarzneimitteln und chemischen Anxiolytika auf Hepatotoxizität Mit Hilfe der Hepatocarcinom-Zelllinie Hep-G2 wurden alle noch verfügbaren Kava-Fertigarzneimittel einem Cytotoxizitätstest unterzogen, durch die Herkunft der Zelllinie aus der Leber handelt es sich um eine spezifische Cytotoxizität – um Hepatotoxizität. Ebenso wurden isolierte, reine Inhaltsstoffe von Piper methysticum, Strukturverwandte und chemische Anxiolytika diesen Hepatotoxizitätstests unterzogen. Da alle Tests unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wurden und bei jedem Test auf den microtiter-plates Kontrollen mitgeführt wurden, erlauben die Ergebnisse eine vergleichende Aussage zur Cytotoxizität. Besonders die Kava-Fertigarzneimittel, weniger die reinen Kava-Inhaltsstoffe (Kava-Lactone) fallen durch eine gewisse Cytotoxizität bei Hep-G2 auf. Die mit getesteten, handelsüblichen, chemischen Anxiolytika waren deutlich weniger cytotoxisch im Hep-G2-Assay. 2. Aufklärung der möglichen Ursache für die Fälle von Hepatotoxizität in Zusammenhang mit Kava Parallel zu den Hep-G2-Tests wurde eine Arbeit über die starke Hepatotoxizität des Kava-Alkaloids Pipermethystin publiziert. Nach Extraktion und Synthese von Pipermethystin wurden noch zwei weitere Kava-Alkaloide synthetisiert und Strukturverwandte mit in die Tests aufgenommen. Die starke Hepatotoxizität des Pipermethystins konnte bestätigt werden. Durch weitere Versuche mit Abbauprodukten und Strukturverwandten des Pipermethystins konnte ein Dihydropyridon-Heterocyclus als toxisches Prinzip des Pipermethystins bestimmt werden. 3. Vergleichende Untersuchung der Ergebnisse mit Primärzellen, humanen Hepatocyten Durch Kooperation mit der Universität Mainz war es möglich, die in den Hep-G2-Tests aufgefallenen Substanzen an humanen Hepatocyten zu testen. Teilweise gab es bei diesen Untersuchungen Parallelen, teilweise variierten die Ergebnisse erheblich. Der Grund liegt in den unterschiedlichen enzymatischen Ausstattungen der Hep-G2-Zellen bzw. der humanen Hepatocyten und den daraus resultierenden unterschiedlichen metabolischen Fähigkeiten.
Background: PPARs exhibit anti-inflammatory capacities and are potential modulators of the inflammatory response. We hypothesized that their expression and/or function may be altered in cystic fibrosis (CF), a disorder characterized by an excessive host inflammatory response.
Methods: PPARα, β and γ mRNA levels were measured in peripheral blood cells of CF patients and healthy subjects via RT-PCR. PPARα protein expression and subcellular localization was determined via western blot and immunofluorescence, respectively. The activity of PPARα was analyzed by gel shift assay.
Results: In lymphocytes, the expression of PPARα mRNA, but not of PPARβ, was reduced (-37%; p < 0.002) in CF patients compared with healthy persons and was therefore further analyzed. A similar reduction of PPARα was observed at protein level (-26%; p < 0.05). The transcription factor was mainly expressed in the cytosol of lymphocytes, with low expression in the nucleus. Moreover, DNA binding activity of the transcription factor was 36% less in lymphocytes of patients (p < 0.01). For PPARα and PPARβ mRNA expression in monocytes and neutrophils, no significant differences were observed between CF patients and healthy persons. In all cells, PPARγ mRNA levels were below the detection limit.
Conclusion: Lymphocytes are important regulators of the inflammatory response by releasing cytokines and antibodies. The diminished lymphocytic expression and activity of PPARα may therefore contribute to the inflammatory processes that are observed in CF.
Studies and measurements of linear coupling and nonlinearities in hadron circular accelerators
(2006)
In this thesis a beam-based method has been developed to measure the strength and the polarity of corrector magnets (skew quadrupoles and sextupoles) in circular accelerators. The algorithm is based on the harmonic analysis (via FFT) of beam position monitor (BPM) data taken turn by turn from an accelerator in operation. It has been shown that, from the differences of the spectral line amplitudes between two consecutive BPMs, both the strength and the polarity of non-linear elements placed in between can be measured. The method has been successfully tested using existing BPM data from the SPS of CERN, since presently the SIS-18 is not equipped with the necessary hardware. The magnet strength of seven SPS extraction sextupoles was measured with a precision of about 10%. The polarities have been unambiguously measured. This method can be used to detect polarity errors and wrong power supply connections during machine commissioning, as well as for a continuous monitoring of the "nonlinearity budget" in superconducting machines. A second beam-based method has been studied for a fast measurement and correction of betatron coupling driven by skew quadrupole field errors and tilted focusing quadrupoles. Traditional methods usually require a time-consuming scan of the corrector magnets in order to minimize the coupling stop band |C|. In this thesis it has been shown how the same correction can be performed in a single machine cycle from the harmonic analysis of multi-BPM data. The method has been successfully applied to RHIC. It has been shown that the stop band |C| (also known in the American literature as Delta-Qmin) measured in a single machine cycle with the new algorithm is compatible with the value obtained by traditional methods. The measurement of the resonance phase Theta defines automatically the best corrector setting, which was found in agreement with the one obtained with a traditional scan. A third theoretical achievement is a new description of the betatron motion close to the difference resonance in presence of linear coupling. Compared to the matrix formalism the motion is parametrized as a function of the resonance driving term f1001 only (which is proven to be an observable), whereas making use of the matrix approach four parameters need to be measured. Formulae describing the exchange of RMS emittances when approaching the resonances have been already derived in the 70s in the smooth approximation. New formulae have been derived here making use of Lie algebra providing a better description of the emittance behavior. The emittance exchange curves are predicted by new formulae with excellent agreement with multi-particle simulations and the counter-intuitive emittance variation along the ring of the emittance is proven to be related to the variation of f1001. A new way to decouple the equations of motion and explicit expressions for the individual single particle invariants have been found. For the first time emittance exchange studies have been carried out in the SIS-18 of GSI. Transverse RMS emittances have been measured during 2005 from rest gas monitor (RGM) data. Crossing the linear coupling resonance, the transverse emittances exchange completely. It has been observed that this effect is reversible. Applications of this manipulation are: emittance equilibration under consideration for future operations of the SIS-18 as booster for the SIS-100; emittance transfer during multi-turn injection to improve the eficiency and to protect the injection septum in high intensity operations, by shifting part of the horizontal emittance into the vertical plane. The emittance exchange curves obtained experimentally have been compared with analytic formulae providing a fast measurement (in few machine cycles only) of the linear coupling stop band |C|. Technical problems prevented the use of the eight skew quadrupoles installed in the SIS-18 to compensate the linear coupling resonance. It has been observed that the emittance exchange curve is highly sensitive to the beam intensity. Multi-particle simulations with 2D PIC space-charge solver have been run to infer heuristic scaling laws able to quantify the observable stop band, to be used for the resonance compensation. The analysis of BPM and RGM data has been performed making use of new software applications developed for this purpose. The bpm2rdt code for the harmonic analysis of BPM data has been written and tested with real data. The software reads the BPM turn-by-turn data and the Twiss parameters. Then it performs the FFT of these data, finds the peaks of the Fourier spectra and infers the RDT fjklm, the strengths ^hjklm and the local terms lambda-jklm. All these observables are printed out together with the corresponding values of the model, computed from the nominal values of strengths and the Twiss parameters. From the FFT of dual-plane BPM data the linear optics (beta functions and phase advances Delta phi) at the corresponding location is also inferred. From the measurement of f1000, the linear coupling coeffcient C (amplitude and phase) is also computed. The code has been tested by using existing SPS data and new RHIC data. For the on-line analysis of RGM data the rgm2emitt code has been written. The application reads in input the raw data files from the RGM and the beam loss monitor (BLM) respectively, the latter created by the RGM on-line software itself. From the RGM data the transverse beam sizes and emittances are inferred and used together with the BLM data to compute the tune shift during the machine cycle.
Die vorliegende Magisterarbeit untersucht verschiedene Formen der Darstellung von Geschichte im Film mit Hilfe der Filmphilosophie von Gilles Deleuze. Ausgangspunkt der Betrachtung sind zunächst die vielfältigen Ansätze der Regisseure des Neuen Deutschen Films, auch und gerade bei der Thematisierung von (deutscher) Geschichte die klassische Unterscheidung zwischen dokumentarischen und fiktionalen filmästhetischen Strategien aufzubrechen. Inwiefern sich diese Vorgehensweise und die dabei entstehenden neuen “Deutschlandbilder” (Anton Kaes) mit Deleuze’ Konzept des Zeit-Bildes (l‘image-temps) in Beziehung setzen lassen, wird hier am Beispiel der Filmtheorie Alexander Kluges und dem unter dessen maßgeblichen Einfluss kollektiv produzierten Film “Deutschland im Herbst” von 1978 diskutiert. Knapp zwanzig Jahre später beschäftigte sich Heinrich Breloers als Fernseh-Großereignis konzipierter Zweiteiler “Todesspiel” erneut mit den Ereignissen des Deutschen Herbstes. Auch hier mischen sich dokumentarische und fiktionale Elemente im Rahmen des “Doku-Fiktion”-Formates, das in seinen Erzählstrategien jedoch umso stärker auf das klassische Modell des Bewegungs-Bildes zurückgreift. Andres Veiels “Black Box BRD” von 2001 und Christopher Roths “Baader” von 2002 knüpfen dagegen - nicht zuletzt in expliziter Ablehnung einer konventionalisierten Fernsehästhetik - erneut an das von Deleuze vor allem für das europäische Nachkriegskino mit dem Begriff des Zeit-Bildes beschriebene Modell einer aufgebrochenen Narration und einer Sinn-Resistenz der visuellen Bilder an: Kontraste und Widersprüche fordern den Zuschauer zur Reflexion über das Dargestellte auf; “Wahrheit” wird hier entweder als von subjektiven Interessen geleitete Sichtweise (“Black Box BRD“) oder als gesellschaftlich konstruierter Mythos (“Baader“) gezeigt. Mit Hilfe der von Nietzsche inspirierten Thesen Deleuze’ zum Wahrheitsmodell des Bewegungs-Bildes einerseits, den “Mächten des Falschen” im Zeit-Bild andererseits versucht die vorliegende Arbeit so zugleich zu zeigen, inwiefern den verschiedenen Bildarten im Hinblick auf die Darstellung von Geschichte notwendig eine politische Komponente innewohnt: Während die verschiedenen Formen des Bewegungsbildes eine bereits konstituierte Gemeinschaft vorgeben, der sich anzuschließen die Filme durch Identifikation ermöglichen, scheint das Zeit-Bild eine wesentlich demokratischere Form des “Wir” zu eröffnen: Es emanzipiert den Zuschauer durch das Miteinander des Aufzeigens der in einer bestimmten Sichtweise versteckten Interessen und der im gleichen Atemzug vorgenommenen, als solche jedoch stets kenntlich gemachten "Parteiergreifung" der Filme zu einem an deren Herausbildung und steten Neuerschaffung gleichberechtigt beteiligten Mitglied dieser Gemeinschaft.
Alzheimer’s Disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder marked by progressive loss of memory and cognitive ability. The pathology of AD is characterised by the presence of amyloid plaques, intracellular neurofibrillary tangles and pronounced cell death. The aim of this thesis was to investigate pathways involved in the Aß cascade of neurodegeneration. Since novel findings indicate that already this Aß species exerts neurotoxic effects long before hyperphosphorylated tau, neurofibrillary tangles and extracellular Aß plaques appear, the investigations were accomplished with specific regard to the effects of intracellular Aß. The Swedish double mutation in the APP gene results in six- to eightfold increased Aß production of both Aß1-40 and Aß1-42 compared to human wildtype APP cells (APPwt). Data obtained from PC12 cells indicate that it is possible to specifically increase the Aß load without enhancing APP expression levels. On the basis of these findings, it seemed possible to investigate dose-dependent effects of Aß in multiple experimental designs. These assay designs were created in order to mimick different in-vivo situations that are discussed to occur in AD patients: APPsw PC12 cells exhibit low physiological concentrations of Aß within picomolar range in contrast to APPsw HEK cells, expressing Aß levels within the nanomolar range. Of note, the APPsw HEK cells showed a specific and highly significant increase in the intracellular accumulation of insoluble Aß1-42. Moreover, an intracellular accumulation of Aß and APP was found in the mitochondria of the HEK APPsw cells suggesting a direct impact on mitochondrial function on these cells. This effect might finally lead to disturbances in the energy metabolism of the cell or to increased cell death. Furthermore, baseline g- and ß-secretase activity was assessed since these enzymes represent promising therapeutic targets to slow or halt the disease process. As expected, ß-secretase activity was significantly elevated in all APPsw cell lines. This might be due to the proximity of the Swedish double mutation next to the N-terminus of the Aß sequence. Interestingly, g-secretase activity was similarly increased in PC12 APPsw cells. In addition, the toxicity of different Aß species was investigated in SY5Y and PC12 cells with regard to their effect on cellular viability mirrored by mitochondrial activity using MTT assay. Here, it turned out that not monomers, but already dimers are neurotoxic correlates. Fibrillar Aß species showed the highest toxicity. In the next step, SY5Y cells forming endogenous, dimeric APP and Aß were investigated. In accordance with previous findings, these cells showed a decreased MTT reduction potential in comparison to APPwt and control SY5Y cells reflecting a decrease of cellular viability. The impaired energy metabolism of the cells was even more drastically mirrored by reduced baseline ATP levels. In the second part of this thesis, the expression and intracellular distribution of Bcl-2 family proteins and pro-apoptotic mitochondrial factors under baseline conditions and during oxidative stress were analyzed in the APPwt and APPsw bearing cells. The most prominent finding was the reduction of expression levels of the anti-apoptotic factor Bcl-xL in the cytosolic fractions of APPwt and APPsw PC12 cells. This might indicate that a lack of anti-apoptotic factors or their altered intracellular distribution, rather than an increase in caspase-dependent pro-apoptotic factors, could be responsible for the increased vulnerability of APPwt- and APPsw-transfected PC12 cells against oxidative stress. Since total Bcl-xL expression was unaffected in PC12 cells, in contrast to APPwt and APPsw-expressing SY5Y and HEK cells revealing significantly decreased Bcl-xL expression levels. Thus, alterations in Bcl-xL distribution seem to be an early event in the disease process. Increasing Bcl-xL expression might potentially be one promising strategy for AD modification. PC12 and HEK cells bearing APPsw or APPwt were treated with the potent g-secretase inhibitor DAPT. Of note, DAPT did not only efficiently block Aß production, but additionally led to an elevation of the MTT reduction potential, reflecting an increase in cellular viability. As another disease-modifying strategy, several efforts are undertaken to ameliorate AD-relevant symptoms by the treatment with nerve growth factor (NGF). Generally, it is known that substituted pyrimidines have modest growth-promoting effects. Here, KP544, a novel substituted pyrimidine, was characterised. This drug increased MTT reduction potential in terminally differentiated and undifferentiated PC12 cells. Furthermore, treatment with KP544 led to a reduction in Aß1-40 secretion. Thus, one may conclude that the target of KP544, GSK-3ß, represents a connecting link between the two main pathological hallmarks of AD and might thus be a very promising therapeutic target for AD.
Simulation von Prüfungsordnungen und Studiengängen mit Hilfe von Constraint-logischer Programmierung
(2006)
In dieser Arbeit wurde versucht die Prüfungsordnung des Bachelorstudiengangs Informatik mit Hilfe der Constraint-logischen Programmiersprache - genauer der Programmiersprache ECLiPSe e zu simulieren und diese auf logische Fehler zu überprüfen. Hierfür wurden die beiden deklarativen Programmierparadigmen, die logische Programmierung und die Constraint-Programmierung, getrennt erläutert, da sie unterschiedliche Techniken bei der Problembehandlung einsetzen. Zunächst wurde als Grundlage die Prädikatenlogik (Kapitel 2), erarbeitet und ausführlich dargestellt. Anschließend wurde die logische Programmierung mit der, auf Prädikatenlogik basierenden, Programmiersprache Prolog erläutert (Kapitel 3). Nach der Erläuterung des logischen Teils wurde die Constraint-Programmierung (Kapitel 4) eingehend erläutert. Damit wurde eine Basis geschaffen, um die Constraint-logische Programmierung zu erläutern. Die Constraint-logische Programmierung (Kapitel 5) wurde als eine Erweiterung der logischen Programmierung um Constraints und deren Behandlung dargestellt. Dabei wurde zunächst ein allgemeiner Ansatz der Constraint-logischen Programmierung (CLP-Paradigma) erläutert. Mit der Einführung der Programmiersprache ECLiPSe, wurden alle Werkzeuge behandelt, die für die Simulation benötigt wurden. Schließlich wurde genauer auf die Modellierung des Problems und seine Implementierung in der Sprache ECLiPSe eingegangen (Kapitel 6). Grundidee der Simulation war, die Regeln der Prüfungsordnung als Constraints zu formulieren, so dass sie formal bearbeitet werden konnten. Hier wurden zwei Arten von Tests durchgeführt: • Constraint-Erfüllbarkeitsproblem: Mit dem ersten Test wurde nach eine Lösung gesucht, in der alle Constraints erfüllt sind. • Constraint-Optimierungsproblem: Hier wurde nach einer optimalen Lösung gesucht unter mehreren Kandidaten, in der alle Constraints erfüllt sind. Fazit: Die Constraint-logische Programmierung ist ein viel versprechendes Gebiet, da sie ein Mittel zur Behandlung kombinatorischer Probleme darstellt. Solche Probleme treten in vielen verschiedenen Berufsfeldern auf und lassen sich sonst nur mit großem Aufwand bewältigen. Beim Auftreten solcher Probleme kann schnell ein konzeptuelles Modell erstellt werden, das sehr einfach in ein ausführbares Programm (Design-Modell) umgewandelt wird. Programm-Modifikation ist erheblich leichter als in den prozeduralen Programmiersprachen.
In den Jahren 1992-1999, 2001 und 2002 wurden vom Landesmuseum Kärnten am Zollfeld (KG Maria Saal, pol. Bez. Klagenfurt Land) archäologische Untersuchungen im westlichen Stadtrandbereich des Municipium Claudium Virunum durchgeführt. Dabei wurde der Ostteil zweier Insulae erfasst, die durch den Ost-West verlaufenden Cardo Maximus voneinander getrennt werden. Im Zuge der Ausgrabungen konnte auch eine große Zahl an Wandmalereifragmenten geborgen werden. Der überwiegende Teil kam zwar nur noch in Form von klein- bis kleinstteiligen Fragmenten zu Tage, die Menge der Fundstücke und die Tatsache, dass es sich bei diesen um die ersten stratifizierbaren Wandmalereien der Provinzhauptstadt Noricums handelt, machte eine ausführliche Bearbeitung des Materials notwendig. Im Zuge der Bearbeitung konnten auch zwei Rekonstruktionsversuche erarbeitet werden, die hier im Anschluss vorgestellt werden sollen
Hazar Lake sunken city
(2006)
Background While there is enough convincing evidence in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), the data on the pre-natal origin in childhood acute myeloid leukemia (AML) are less comprehensive. Our study aimed to screen Guthrie cards (neonatal blood spots) of non-infant childhood AML and ALL patients for the presence of their respective leukemic markers. Methods We analysed Guthrie cards of 12 ALL patients aged 2–6 years using immunoglobulin (Ig) and T-cell receptor (TCR) gene rearrangements (n = 15) and/or intronic breakpoints of TEL/AML1 fusion gene (n = 3). In AML patients (n = 13, age 1–14 years) PML/RARalpha (n = 4), CBFbeta/MYH11 (n = 3), AML1/ETO (n = 2), MLL/AF6 (n = 1), MLL/AF9 (n = 1) and MLL/AF10 (n = 1) fusion genes and/or internal tandem duplication of FLT3 gene (FLT3/ITD) (n = 2) were used as clonotypic markers. Assay sensitivity determined using serial dilutions of patient DNA into the DNA of a healthy donor allowed us to detect the pre-leukemic clone in Guthrie card providing 1–3 positive cells were present in the neonatal blood spot. Results In 3 patients with ALL (25%) we reproducibly detected their leukemic markers (Ig/TCR n = 2; TEL/AML1 n = 1) in the Guthrie card. We did not find patient-specific molecular markers in any patient with AML. Conclusion In the largest cohort examined so far we used identical approach for the backtracking of non-infant childhood ALL and AML. Our data suggest that either the prenatal origin of AML is less frequent or the load of pre-leukemic cells is significantly lower at birth in AML compared to ALL cases.
Background: Experimental animal data show that protection against severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) infection with human monoclonal antibodies (mAbs) is feasible. For an effective immune prophylaxis in humans, broad coverage of different strains of SARS-CoV and control of potential neutralization escape variants will be required. Combinations of virus-neutralizing, noncompeting mAbs may have these properties. Methods and Findings: Human mAb CR3014 has been shown to completely prevent lung pathology and abolish pharyngeal shedding of SARS-CoV in infected ferrets. We generated in vitro SARS-CoV variants escaping neutralization by CR3014, which all had a single P462L mutation in the glycoprotein spike (S) of the escape virus. In vitro experiments confirmed that binding of CR3014 to a recombinant S fragment (amino acid residues 318–510) harboring this mutation was abolished. We therefore screened an antibody-phage library derived from blood of a convalescent SARS patient for antibodies complementary to CR3014. A novel mAb, CR3022, was identified that neutralized CR3014 escape viruses, did not compete with CR3014 for binding to recombinant S1 fragments, and bound to S1 fragments derived from the civet cat SARS-CoV-like strain SZ3. No escape variants could be generated with CR3022. The mixture of both mAbs showed neutralization of SARS-CoV in a synergistic fashion by recognizing different epitopes on the receptor-binding domain. Dose reduction indices of 4.5 and 20.5 were observed for CR3014 and CR3022, respectively, at 100% neutralization. Because enhancement of SARS-CoV infection by subneutralizing antibody concentrations is of concern, we show here that anti-SARS-CoV antibodies do not convert the abortive infection of primary human macrophages by SARS-CoV into a productive one. Conclusions: The combination of two noncompeting human mAbs CR3014 and CR3022 potentially controls immune escape and extends the breadth of protection. At the same time, synergy between CR3014 and CR3022 may allow for a lower total antibody dose to be administered for passive immune prophylaxis of SARS-CoV infection.
This paper employs a multi-country large scale Overlapping Generations model with uninsurable labor productivity and mortality risk to quantify the impact of the demographic transition towards an older population in industrialized countries on world-wide rates of return, international capital flows and the distribution of wealth and welfare in the OECD. We find that for the U.S. as an open economy, rates of return are predicted to decline by 86 basis points between 2005 and 2080 and wages increase by about 4.1%. If the U.S. were a closed economy, rates of return would decline and wages increase by less. This is due to the fact that other regions in the OECD will age even more rapidly; therefore the U.S. is “importing” the more severe demographic transition from the rest of the OECD in the form of larger factor price changes. In terms of welfare, our model suggests that young agents with little assets and currently low labor productivity gain, up to 1% in consumption, from higher wages associated with population aging. Older, asset-rich households tend to lose, because of the predicted decline in real returns to capital. Klassifizierung: E17, E25, D33, C68
When liquidity plays an important role as in times of financial crisis, asset prices in some markets may reflect the amount of liquidity available in the market rather than the future earning power of the asset. Mark-to-market accounting is not a desirable way to assess the solvency of a financial institution in such circumstances. We show that a shock in the insurance sector can cause the current value of banks’ assets to be less than the current value of their liabilities so the banks are insolvent. In contrast, if historic cost accounting is used, banks are allowed to continue and can meet all their future liabilities. Mark-to-market accounting can thus lead to contagion where none would occur with historic cost accounting. Klassifizierung: G21, G22, M41
The focus of this thesis is on quantum Heisenberg magnets in low dimensions. We modify the method of spin-wave theory in order to address two distinct issues. In the first part we develop a variant of spin-wave theory for low-dimensional systems, where thermodynamic observables are calculated from the Gibbs free energy for fixed order parameter. We are able to go beyond linear spin-wave theory and systematically calculate two-loop correction to the free energy. We use our method to determine the low-temperature physics of Heisenberg ferromagnets in one, two and three spatial dimensions. In the second part of the thesis, we treat a two-dimensional Heisenberg antiferromagnet in the presence of a uniform external magnetic field. We determine the low-temperature behavior of the magnetization curve within spin-wave theory by taking the absence of the spontaneous staggered magnetization into account. Additionally, we perform quantum Monte Carlo simulations and subsequently show that numerical findings are qualitatively comparable to spin-wave results. Finally, we apply our method to an experimentally motivated case of the distorted honeycomb lattice in order to determine the strength of the exchange interactions.
Videoaufzeichnung der Öffentlichen Diskussionsveranstaltung am Freitag, den 14. Juli 2006. Veranstaltet vom soziologischen Teilprojekt D3 im Forschungskolleg 435 Wissenskultur und gesellschaftlicher Wandel im Rahmen des wissenschaftlichen Workshops Krise der „Arbeitsgesellschaft“ – Transformation zur „Grundeinkommensgesellschaft“? Diskurse, Deutungsmuster und Habitusformationen im Wandel Teilnehmer: - Dr. Ulrich Oevermann, Professor für Soziologie und Sozialpsychologie an der Universität Frankfurt am Main - Dr. Philippe Van Parijs, Professor an der Université catholique de Louvain, Chaire Hoover d'éthique économique et sociale, Visiting Professor am Department of Philosophy an der Harvard-University - Dr. Georg Vobruba, Professor für Soziologie der Sozialpolitik an der Universität Leipzig - Götz W. Werner, Professor für Entrepreneurship an der Universität Karlsruhe, Unternehmer, Gründer und Vorsitzender der Geschäftsführung der DM-Drogeriemarktkette Moderation: Dr. Axel Jansen (Amerikanist, Frankfurt am Main) : Zeit: Freitag, den 14. Juli 2006, 19 bis 22 Uhr Ort: Universität Frankfurt am Main, Westend-Campus, IG-Farben-Gebäude, Grüneburgplatz 1, Nebengebäude, Raum NG 1.741a/b
Die in den beiden letzten Jahren abgeschlossenen Nationallizenzen haben Tatsachen geschaffen, die den Start zu einer Umstrukturierung der überregionalen Informationsversorgung erleichtern: - Versorgungslücken wurden geschlossen. - Die Durchdringung der Hochschulen und Forschungseinrichtungen mit elektronischer Fachinformation wurde vergleichbaren Ländern angeglichen. - Wissenschaftler, Studierende und wissenschaftlich interessierte Privatpersonen haben deutschlandweit kostenlosen Zugang zu einem fachlich breit gestreuten Angebot an retrospektiven Datenbanken, digitalen Textsammlungen und elektronischen Zeitschriften.
ATP-binding cassette (ABC) Transporter sind ubiquitäre Membranproteine, die die Hydrolyse von ATP in der Regel an die Translokation unterschiedlichster Substrate über biologische Membranen koppeln. Sie bilden eine der größten Familien von aktiven Transportern, werden in allen drei Reichen des Lebens gefunden und sind an einer Vielzahl physiologischer und pathophysiologischer Vorgänge beteiligt. Auf Grund ihrer zentralen Bedeutung für viele zelluläre Prozesse wurden in der hier vorliegenden Arbeit ausgewählte ABC-Transporter bzw. ihre Komponenten strukturell untersucht, mit dem Ziel einen Beitrag zur Aufklärung ihrer molekularen Mechanismen zu leisten. Das erste untersuchte System war der MDR-ABC-Transporter LmrA aus L. lactis, der auf Grund seiner funktionalen Austauschbarkeit mit dem humanen P-Glykoprotein ein geeignetes Modellsystem zur strukturellen Untersuchung dieser medizinisch relevanten Klasse von ABC-Transportern darstellte. In einem ersten Schritt zu seiner Kristallisation wurde durch die Analyse von 43 Protein-Detergens-Kombinationen eine für strukturbiologische Untersuchungen geeignete Proteinpräparation etabliert. Unter Verwendung von FOS-CHOLINE-16 wurde eine bis zur Homogenität gereinigte, monodisperse und stabile Proteinlösung zur Kristallisation gewonnen, mit der eine breit angelegte Analyse des n-dimensionalen Kristallisationsraums von LmrA durchgeführt wurde. Im Zuge der Analyse von insgesamt 9600 Bedingungen wurden vier verschiedene Kristallformen erhalten. Die Datenaufnahme lieferte für die Kristallform 2 unter Verwendung von Synchrotronstrahlung eine schwache Streuung bis zu einer Auflösung von 20 Å. In einem weiteren Projekt wurden die molekularen Grundlagen der Substratspezifität des ABC-Importers Ehu aus S. meliloti untersucht. Hierfür wurde die Kristallstruktur seines Substratbindeproteins EhuB im Komplex mit den kompatiblen Soluten Ectoin bzw. Hydroxyectoin mit einer Auflösung von 1,9 Å bzw. 2,5 Å gelöst. Die beiden erhaltenen Strukturen zeigten einen für Substratbindeproteine der Gruppe II typischen Aufbau aus zwei globulären Domänen, die durch zwei Segmente der Polypeptidkette verbunden wurden. Die Substratbindungsstelle von EhuB war, wie für Substratbindeproteine erwartet, in der Spalte zwischen den beiden globulären Domänen lokalisiert. Ihre Analyse zeigte eine Interaktion des Proteins mit der negativ geladenen Carboxylat-Gruppe der Substrate durch die Bildung von Salzbrücken mit der Seitenkette von Arg85 sowie mittels Wasserstoffbrückenbindungen mit den Hauptketten-Stickstoffatomen von Phe80 und Thr133. Im Unterschied dazu waren für die Bindung des kationischen Anteils der Substrate wesentlich seine Wechselwirkungen mit den aromatischen Resten Phe24, Tyr60 und Phe80 verantwortlich, die durch ihre räumliche Anordnung eine optimale Bindungsstelle für die delokalisierte positive Ladung der Substrate bildeten. Die Bedeutung dieser wahrscheinlich auf Kation-TT und van der Waals Interaktionen beruhenden Wechselwirkungen für die Substratbindung konnten – aufbauend auf der Kristallstruktur – in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. E. Bremer (Universität Marburg) bestätigt werden. Neben den beschriebenen Interaktionen wurde der kationische Anteil der Substrate durch zwei Salzbrücken mit der Seitenkette von Glu21 sowie durch eine Wasserstoffbrückenbindung mit der Hauptketten-Carbonyl-Funktion von Gly78 gebunden. Bei der Bindung des Substrats Hydroxyectoin wurde im Vergleich zu Ectoin eine zusätzliche Wasserstoffbrückenbindung zwischen der Seitenkette von Glu134 und der lediglich in diesem Substrat vorhandenen Hydroxyl-Gruppe beobachtet, die für die dreieinhalbfach höhere Bindungsaffinität von EhuB für Hydroxyectoin gegenüber Ectoin verantwortlich zu sein scheint. Der Vergleich der an der Substratbindung beteiligten Interaktionen in EhuB mit den ebenfalls für kompatible Solute spezifischen Substratbindeproteinen ProX aus E. coli, ProX aus A. fulgidus und OpuAC aus B. subtilis enthüllte gemeinsame Prinzipen der untersuchten Proteine zur Bindung dieser Klasse von Substraten. Von besonderer Bedeutung waren dabei die von bestimmten aromatischen Resten ausgehenden Wechselwirkungen mit dem kationischen Anteil der Substrate, die wahrscheinlich auf Kation-TT und van der Waals Interaktionen beruhen. Im Detail zeigten die Substratbindungsstellen der untersuchten Proteine jedoch signifikante Unterschiede, die eine Anpassung an die für ihre Aufgabe benötigte Bindungsaffinität und das zu bindende Substrat zu sein scheinen.
Struktur und Bindungsverhalten der N-terminalen p85-src-homology-2-Domäne mittels NMR-Spektroskopie
(2006)
Induktion verschiedener Aktivitätsmuster über differentielle Rezeptor-Rekrutierung von Typ I IFN
(2006)
Für die grundlagenorientierte Forschung sowie für die Entwicklung neuer Wirkstoffe spielt der Mechanismus der interzellullären Kommunikation über Botenstoffe, wie Cytokine, eine einflussreiche Rolle. Cytokine sind Proteine, welche von Leukozyten sekretiert werden und von großer Bedeutung für die Stimulierung des angeborenen Immunsystems sind. Hierbei bewirken die Typ I Interferone (Interferone, IFN) durch ihre antivirale, immunmodulatorische, antiproliferative und antiflammatorische Wirkung. Zudem stellen sie eine Verbindung zu der zellulären Immunantwort dar, wirken bei antionkogenen Prozessen mit und aktivieren eine Vielzahl an weiteren Funktionen in der Zelle. Bekannt sind bisher eine Vielzahl verschiedener humaner Interferone (verschiedene IFNa-Subtypen, b, w und e), die über einen gemeinsamen Rezeptor wirken, der sich aus den Untereinheiten ifnar1 und ifnar2 zusammensetzt. Auffallend ist, dass verschiedene Interferone unterschiedliche zelluläre Aktivitätsmuster induzieren. Mit dieser Arbeit sollte daher ein möglicher Zusammenhang zwischen der differentiellen Rezeptor-Rekrutierung verschiedener Interferone und der Induktion verschiedener Aktivitäten geklärt werden. Voraussetzung hierfür war die Aufreinigung verschiedener Interferone (IFNa1, IFNa2, IFNa8, IFNa21, IFNb), Mutanten sowie Cystein-Mutanten zur selektiven Fluoreszenzmarkierung in ausreichender Menge und Reinheit. Um den Einfluss der Bindungsaffinität auf die Aktivität zu untersuchen, wurden Aminosäuren innerhalb der Bindungsstellen zu den Rezeptoruntereinheiten ausgetauscht. Die Änderung der Bindungsaffinität sowie deren Effekt auf die Aktivität wurden überprüft. Mit Hilfe der Cystein-Mutanten an der Position a2S136C / a/wS137C konnte eine ortsspezifische Fluoreszenzmarkierung durchgeführt werden. Für die Untersuchung der Interaktion wurden die extrazellulären Domänen von ifnar1 (ifnar1-EC) und ifnar2 (ifnar2-EC) über einen Deka-Histidin-tag immobilisiert wurden. Die Interaktion wurde in Echtzeit mit der markierungsfreien reflektometrische Interferenzspektroskopie (RIfS) und der totalinternen Reflektions-Fluoreszenzspektroskopie (TIRFS) detektiert. Hierzu wurden die Stöchiometrie, die Kinetik der Interaktion sowie die Bindungsstelle durch Kompetition zu den Rezeptoruntereinheiten charakterisiert. Dabei zeigten sich in der Stöchiometrie (binärer/ternärer Komplex), den Bindungsstellen oder der Konformationsänderung durch ifnar1 keine Unterschiede zwischen den IFN. Als einziges Unterscheidungsmerkmal konnten signifikant unterschiedliche Bindungsaffinitäten an die Rezeptoruntereinheiten ifnar1 und ifnar2 nachgewiesen werden. Dabei war die Rezeptoruntereinheit ifnar2 gegenüber ifnar1 stets die höher affine Komponente mit deutlichen Affinitätsunterschieden von bis zu drei Größenordnungen. Ebenfalls wurde die Assemblierung eines ternären Komplexes untersucht, für den eine 1:1:1-Stöchiometrie für alle IFN beobachtet wurde. Für Assemblierung ternärer Komplexe konnte ein Einfluss durch die Bindungsaffinitäten sowie den relativen sowie absoluten Konzentration der Rezeptoruntereinheiten nachgewiesen werden. Für die Untersuchung verschiedener zellulärer Aktivitäten, die durch die IFN induziert werden, wurde die Assemblierung des Transkriptionsfaktors ISGF3 (Interferon stimulierten Genfaktors 3), die antivirale Aktivität gegen vesikuläre Stomatitis Viren (VSV) sowie die antiproliferative Aktivität überprüft. Für die ISGF3-Aktivität konnten große Unterschiede für die effektiven Konzentrationen (EC50) zwischen den IFN beobachtet werden (pM- bis nM-Bereich). Für eine antiproliferative Aktivität wurde Konzentrationen im nM-Bereich benötigt. Insbesondere konnten Unterschiede zwischen den Aktivitätsmustern beobachtet werden. Durch die Korrelation der Bindungsaffinitäten mit den jeweiligen Aktivitäten konnte ein deutlicher Zusammenhang beobachtet werden. So wurde für die Induktion der ISGF3-Assemblierung eine Abhängigkeit zu der ifnar2-Affinität nachgewiesen. Bei niedrigen IFN-Konzentrationen wird über die ifnar2-Affinität die Verweildauer der Interferone auf der Oberfläche beeinflusst, wodurch Einfluss auf die Anzahl an ternären Komplexen genommen wird. Im Gegensatz hierzu zeigte sich für die antiproliferative Aktivität eine Korrelation zu der Affinität an ifnar1. Auffällig war zudem die Korrelation der differentiellen antiproliferativen Aktivität zu der relativen Bindungsaffinität von ifnar1 zu ifnar2. Dies lässt sich durch eine mögliche Adaption der Zellen gegenüber IFN erklären, die eine Regulation der Rezeptorkonzentration auf der Membran bewirkt. Durch die Modulation der Bindungsaffinität zu ifnar2 und ifnar1 konnte der Einfluss auf die Aktivität bestätigt werden. In der Medizin könnte dies für eine verbesserte therapeutische Anwendung von Bedeutung sein, da der Einsatz von Interferonen zurzeit durch eine Vielzahl an Nebenwirkungen eingeschränkt ist.
In Zeiten des nahezu uneingeschränkten Computereinsatzes gewinnen die Software – Sicherheit und Software – Verlässlichkeit immer mehr an Bedeutung. Dies trifft sowohl für die Neuentwicklung als auch für die Wartung und Pflege von Software – Systemen zu. In sicherheitsrelevanten, lebenserhaltenden Systemen, wie beispielsweise im medizinischen Bereich, im Bereich der Steuerung von Sicherheitssystemen in Kraftfahrzeugen, in technischen Anwendungen mit Mikroprozessunterstützung und ähnlichen Anwendungsgebieten ist es notwendiger denn je, äußerst stabile, sichere und verlässliche Software - Systeme einzusetzen. ...
Bei der 1590 datierten Monstranz mit Reliquien der Passion Christi handelt es sich um das zentrale Stück des ab dem frühen 17. Jahrhunderts in der Geheimen Cammerkapelle der Residenz München aufbewahrten Reliquienschatzes, den die bayerischen Herzöge Wilhelm V. und Maximilian I. als ihren kostbarsten Besitz ansahen. Die über 1,15 m hohe Monstranz aus getriebenen und gegossenem Silberteilen und graviertem Glas ist sehr reich mit goldgeschmelzten Figuren und Ornamentapplikationen, mit gefassten Smaragden, Rubinen, Diamanten und Perlen verziert. Sie kann als ein bedeutendes Monument der süddeutschen Goldschmiedekunst aber auch der konfessionellen Politik der Herzöge von Bayern gelten, die mit der Reliquienverehrung eine von der Reformation verdammte Kultpraxis propagierten. Die Arbeit diskutiert zuerst die relevante kunsthistorische Literatur. Dann wird die Bedeutung der Reliquien, das ikonographische Programm und die Funktion der Monstranz als Kultmittel des kirchlich geleiteten Reliquienkults und dessen Ausprägung am Münchner Hof um 1600 – im Speziellen innerhalb der Geheimen Cammerkapelle – betrachtet. Die Reliquienmonstranz war nicht nur Ausdruck der Frömmigkeit, sondern Teil einer Repräsentationsstrategie der Herzöge und soll daher auch im Zusammenhang mit anderen wichtigen Elementen der fürstlichen Selbstdarstellung gesehen werden. Es schließen sich stilkritische Betrachtungen über die in verschiedenen Goldschmiede- und Juweliertechniken gearbeiteten Bestandteile der Monstranz an. Dabei werden die Treibarbeiten und gegossenen Teile, die Emailkunst und die Art und Weise der Edelsteinfassungen ebenso behandelt, wie die architektonischen oder ornamentalen Verzierungen. Neben der Beurteilung der bisherigen Datierung werden in den stilkritischen Betrachtungen auch eine Gruppe von verwandten Goldschmiedewerken herausarbeitet, die aus derselben Werkstatt stammen dürften. Als Schöpfer der Monstranz wird Georg Bernhard angenommen, der zwar kein zünftiger Meister war, jedoch für den Münchner Hof über viele Jahre meisterliches gearbeitet hat.
Hydroxyethylstärke (HES) ist das in Deutschland vorrangig eingesetzte Präparat für die Indikationen Volumenersatz und Hämodilution. Mögliche Störungen der Gerinnung werden häufig als eine nicht ungefährliche Nebenwirkung beim Einsatz von HES angesehen. Allerdings ist offen, ob alle HES-Präparate mit unterschiedlicher physikalisch-chemischer Struktur diese Nebenwirkung in gleicher Form hervorrufen. Da bislang systematische Untersuchungen zur Beeinflussung der Blutgerinnung durch HES weitgehend fehlen, sollten entsprechende Untersuchungen an freiwilligen Versuchspersonen vorgenommen werden. Als Prüfpräparat wurde hochsubstituierte, hochmolekulare 6% HES 450/0,7 ausgewählt, da ein solches am stärksten chemisch verändertes Präparat des natürlichen Amylopektins am ehesten für die Auslösung von Nebenwirkungen in Frage kommen könnte. Die Untersuchungen wurden an 10 gesunden, freiwilligen, männlichen Probanden vorgenommen. Dabei wurde den Probanden an drei aufeinander folgenden Tagen jeweils ein Liter einer 6%igen HES Lösung HES 450/0,7, (Hextend®) innerhalb von 240 Minuten intravenös infundiert. Durch regelmäßige Blutentnahmen wurden über einen Zeitraum von 30 Tagen die HES-Konzentration und die Gerinnungsparameter kontrolliert. Dabei sollte insbesondere die Rotationsthrombelastographie eingesetzt werden, da dieser relativ neu entwickelten Methode besondere Aussagekraft zugemessen wird. Wie bereits in früheren Studien aufgezeigt, konnte erneut bestätigt werden, dass hochsubstituierte 6% HES 450/0,7 nur verlangsamt aus dem Kreislaufsystem eliminiert wird und dementsprechend auch Wochen nach der Applikation als persistierende Fraktion noch deutlich nachweisbar ist. Die HES-Konzentration erreichte ein Maximum von 18,8 mg/dl am dritten Infusionstag und war am zehnten Folgetag noch mit 6,6mg/dl nachzuweisen. Die erhebliche Beeinflussung der Blutgerinnung durch die verwendete hochsubstituierte 6% HES 450/0,7 konnte über die verschiedenen Gerinnungsparameter sichergestellt werden. Sowohl alle gemessenen Gerinnungsparameter, als auch die Konzentrationen wichtiger Gerinnungsfaktoren, erreichten am dritten Infusionstag ihre maximale hypokoagulatorische Abweichung vom Ausgangswert vor der Infusionsserie. Die Coagulation Time (CT) + 21%, die Clot Formation Time (CFT) + 132%, die Maximum Clot Firmness (MCF) – 21%, die aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit (Time) (aPTT) + 45%, die International Normalized Ration (INR) der Thromboplastinzeit (Quick-Test) + 14%. Die Konzentration von Fibrinogen nahm um 22% ab, die Faktor VIII-Aktivität (FVIII:C) um minus 74%, weshalb auch die Konzentration des von-Willebrand-Faktors (vWF-Ag) abnehmen musste, und zwar um bis zu 80%. Der einzige Gerinnungsparameter, der sich im Sinne einer Hyperkoagulabilität veränderte, war die Thrombinzeit (TZ), die sich im Gegensatz zu den anderen Messungen der Gerinnungsabläufe um bis zu 23% beschleunigt zeigt. Auf die Calciumkonzentration hatte die Applikation von insgesamt drei Litern 6% HES 450/0,7 über die gesamte Messperiode keinen erkennbaren Einfluss. Am 2. Folgetag war die CT um +14% und die CFT am 10. Folgetag um + 155%, die MCF am 10. Folgetag um - 18%, die aPTT am 6. Folgetag um + 9% im Sinne einer Hypokoagulabilität statistisch signifikant verändert. Die Erhöhung der INR-Werte war hingegen ab dem ersten Folgetag nicht mehr statistisch signifikant. Die Fibrinogenkonzentration war am 10. Folgetag noch um 15% ähnlich verringert wie FVIII:C mit minus 22%. Die Konzentration von vWF-Ag war am 2. Folgetag um 77% erniedrigt. Auch an den Folgetagen blieb die TZ der einzige hyperkoagulatorisch veränderte Wert mit -9% am 10. Folgetag. Der Hämatokritwert erniedrigte sich infolge der Hämodilution um maximal 25% am dritten Infusionstag und blieb am zehnten Folgetag noch um 15% verringert. Die Werte von CT, CFT, MCF, aPTT, TZ und Fibrinogen veränderten sich entsprechend der durch die HES-Applikation bedingten Hämodilution, die sich gut am Hämatokritwert abschätzen lässt. Als besonders wichtig erscheint in diesem Zusammenhang jedoch das Ergebnis, dass auch noch 10 Tage nach HES-Applikation die Störung der Gerinnung (CT, CFT, MCF, aPTT) nachgewiesen werden kann. Die bei den Untersuchungen verwendete Dosierung (3x60g in drei Tagen) liegt deutlich unter den Empfehlungen zur Maximaldosierung von hochsubstituierter 6% HES 450/0,7. Es ist dementsprechend davon auszugehen, dass die signifikanten Gerinnungsstörungen bei Ausschöpfung der Empfehlungen erheblich stärker ausgeprägt wären und zu einer erheblichen Gefährdung der Patienten führen könnten. Die Gerinnungsstörung bei hochdosierter Applikation von hochsubstituierter 6% HES 450/07 in einer Dosierung innerhalb der therapeutischen Grenzen ist dementsprechend als mögliche Komplikation und unter Umständen als erhebliche Gefährdung des Patienten zu beachten. Die derzeitig gültigen Dosierungsrichtlinien für hochsubstituierte 6% HES 450/0,7, aber auch HES 200/0,6, wären unter Berücksichtigung der vorhersehbaren Störung der Gerinnung insbesondere für Mehrfachinfusionsen zu überdenken. Diese Überlegungen zur Dosisbegrenzung gelten nicht für mittelsubstituierte HES 0,4 und 0,5.
1.) Zahlreiche Medikamente werden nach Einnahme nahezu unverändert wieder ausgeschieden und gelangen über Abwasser und Kläranlagen in die aquatische Umwelt. 2.) Die gemessenen Konzentrationen erscheinen gegenüber anderen Kontaminantengruppen vergleichsweise niedrig, sind jedoch angesichts der Tatsache, dass Medikamente biologisch hoch aktive Substanzen sind, besorgniserregend. Das Beispiel Ethinylöstradiol zeigt, dass bereits im ng/l-Bereich Effekte auftreten. Abgesehen vom Beispiel Ethinylöstradiol lagen bislang keine Erkenntnisse über chronische Effekte von Medikamenten bei umweltrelevanten Konzentrationen vor. 3.) Die in der Umwelt festgestellten Arzneimittelwirkstoffe werden fast ausschließlich in Ab-, Oberflächen- und Grundwasser detektiert. Angaben über Medikamentanreicherungen in Sedimenten liegen nur vereinzelt vor. 4.) Angaben über die Ökotoxizität von Medikamenten beruhen bislang fast ausschließlich auf bei sehr hohen Substanzkonzentrationen durchgeführten Akuttests. Die Übertragung auf umweltrelevante Verhältnisse erfolgte durch Einbeziehung hoher Sicherheitsfaktoren. 5.) Die vorliegende Arbeit zeigt, dass in komplexeren Tests bereits bei sehr viel niedrigeren Konzentrationen Effekte auftreten. Diese Effekte sind nicht unmittelbar toxisch, beeinträchtigen jedoch die Entwicklung und Fortpflanzung der Versuchsorganismen nachhaltig. 6.) Als Modellsubstanzen für die in Oberflächengewässern nachgewiesenen Pharmaka wurden das Antiepileptikum Carbamazepin, Clofibrinsäure als Metabolit zahlreicher Lipidsenker, das Antibiotikum Ciprofloxacin und das Antidepressivum Fluoxetin ausgewählt. Sämtliche Pharmaka werden in der Umwelt weit verbreitet nachgewiesen. 7.) Als Testorganismen dienten die Zuckmücke Chironomus riparius, die Zwergdeckelschnecke Potamopyrgus antipodarum und der aquatische Annelide Lumbriculus variegatus. C. riparius ist ein bereits standardisierter Versuchsorganismus, L. variegatus ist zur Zeit im Standardisierungsverfahren (OECD 2004B) und für ökotoxikologische Untersuchungen empfohlen (ASTM 1995). Außerdem wurde mit den Einzellern Blepharisma japonicum und Tetrahymena thermophila ein Destruentenmikrokosmos entwickelt. Beide Einzeller sind ebenfalls erprobte Versuchsorganismen (PAULI 1996, FOX & MORIN 2001). 8.) Von den vier untersuchten Pharmaka erwiesen sich im getesteten Konzentrationsbereich Carbamazepin und Fluoxetin für jeweils einen der Testorganismen als schädlich. Carbamazepin blockierte ab einer Sedimentkonzentration von 234 µg/kg Sediment (Trockengewicht) die Entwicklung von C. riparius. Fluoxetin führte ab einer Testkonzentration von 2 µg/l zu einer Reduzierung der Embryonenzahl bei P. antipodarum. Die EC10 für Carbamazepin wurde zu 113 µg/kg Sediment berechnet, die EC10 für Fluoxetin zu 0,81 µg/l. Beide Konzentrationen sind bei Berücksichtigung der im TGD vorgesehenen Sicherheitsfaktoren umweltrelevant (PEC/PNEC > 1). Als Grundlage dieser Berechnung dienten gemessene Umweltkonzentrationen im Sediment beziehungsweise Wasser. Ein negativer Effekt von Ciprofloxacin auf L. variegatus erschien anhand der Daten zwar möglich, konnte jedoch nicht statistisch belegt werden. Für Clofibrinsäure ergaben sich keine Hinweise auf negative Effekte im getesteten Konzentrationsbereich. 9.) Die vorliegenden Berechnungen sind weitaus tragfähiger als bisher vorliegende, da sie auf chronischen Toxizitätsdaten und gemessenen Umweltkonzentrationen beruhen, statt auf Akutdaten und geschätzten Umweltkonzentrationen. 10.) Die in den Versuchen festgestellten, sehr niedrigen Effektkonzentrationen lassen Effekte auch bei umweltrelevanten Konzentrationen als wahrscheinlich erscheinen. Indirekte Effekte wie vermindertes Futterangebot für Prädatoren oder Verschiebungen im Artenspektrum sind denkbar. 11.) Der Destruentenmikrokosmos erwies sich als prinzipiell geeignet, Effekte von Xenobiotika auf Einzeller zu untersuchen, da die Positivkontrolle funktionierte. Die Daten aus den Versuchsansätzen zeigen jedoch, dass Versuchsdesign und Haltung der Testorganismen weiter entwickelt werden müssen. 12.) Die vorliegenden Daten zeigen, dass Pharmaka bei umweltrelevanten Konzentrationen ein ökologisches Risiko darstellen können. Maßnahmen zur Risikominderung sind dringend erforderlich. Angesichts des therapeutischen Nutzens der Substanzen erscheinen Verbote nicht durchsetzbar.
One of the central research topics in the field of biophysical chemistry is the structure and function of membrane proteins involved in energy transduction. Both, the aerobic and the anaerobic respiration include electron transfer and proton translocation across the mitochondrial and bacterial membranes. These electron transfer processes lead to changes in oxidation states of cofactors some of which are paramagnetic. Therefore, EPR spectroscopy is the method of choice to obtain electronic and structural information directly related to the function of the respiratory chain proteins. In this work, multifrequency continuous wave (CW) and pulsed EPR spectroscopy has been used to characterize the molybdenum active site of polysulfide reductase (Psr) from the anaerobic bacterium Wolinella succinogenes and the protein-protein complex between cytochrome c oxidase (CcO) and cytochrome c from the aerobic bacterium Paracoccus denitrificans. Molybdenum in Psr-Psr is an enzyme essential for the sulfur respiration of Wolinella succinogenes. Biochemical studies suggested that the active site of this enzyme contains a mononuclear Mo center, which catalyzes the reduction of the substrate polysulfide to sulfide. Until now there is no crystal structure available for Psr. Consequently, current characterizations of this enzyme have to rely on biochemical and spectroscopic investigations. Within the present work, CW and modern pulsed EPR techniques were applied to investigate its catalytically active site. In the first part of this thesis, different redox agents have been used to generate paramagnetic states of Psr. Multifrequency CW-EPR spectroscopy was applied to identify the Mo(V) states. Using simulations of the experimental spectra, three spectroscopically distinct states have been identified based on the Mo hyperfine- and g-tensor values. Comparison of their EPR parameters with those of related enzymes indicated five or six sulfur ligands at the Mo center depending on the state. The state generated by addition of polysulfide is suggested to be the catalytically active form, in which the Mo is coordinated by a sulfur of the polysulfide chain as the sixth ligand. 33S (I = 3/2) labeled polysulfide was prepared to probe the proximity of the polysulfide to the molybdenum center via its hyperfine coupling. 1D-ESEEM and 2D122 HYSCORE spectroscopy was used to detect these hyperfine and quadrupole interactions, which are too small to be observed in conventional CW EPR spectra. To date there has been only one pulsed-EPR study involving a 33S nucleus [Finazzo et.al. 2003]. The reasons are that this nucleus has a high nuclear spin of I = 3/2 and a large nuclear quadrupole moment in addition to the low Larmor frequency. All these make the detection of sulfur and the extraction of structural information demanding. However, analysis of the 2D-data led to a Mo(V) 33S distance in a range of about 2 to 2.5 Å. Mo-S distances found in molybdenum enzymes of the same family are in a range of 1.8 to 2.8 Å suggesting that the 33S is indeed the sixth ligand of the Mo(V) center and demonstrating that polysulfide is the actual substrate for this enzyme. Thus HYSCORE experiments have been proved to be a powerful technique to gain further insight into the active site structures of molybdenum enzymes and the trafficking of substrate atoms during catalysis. Density functional theory (DFT) calculations together with quantitative numerical simulations of the 2D-data will help to obtain more structural details about the molybdenum binding site in Psr. CcO:cytochrome c complex Protein-protein complex formation is an important step in energy conversion biological processes such as respiration and photosynthesis. These protein-protein complexes are involved in long range electron transfer reactions and are known to be of transient nature. Within the bacterial and mitochondrial respiratory electron transport chains such a complex is formed between CcO and cytochrome c. Upon complex formation cytochrome c donates the electrons required for the CcO catalyzed reduction of dioxygen to water. Here, the protein-protein complex formation between CcO and cytochrome c from Paracoccus denitrificans was investigated by pulsed EPR spectroscopy. The idea was to use the relaxation enhancement due to the distance and orientation dependent magnetic dipole-dipole interaction between the paramagnetic centers in the different CcO constructs and cytochromes. Two-pulse electron spin echo experiments were carried out on mixtures of the CuA containing soluble subunit II or the full size CcO with the physiological partner cytochrome c552 or horse heart cytochrome c. Significantly enhanced relaxation of CuA due to specific protein-protein complex formation has been observed in all four cases. In contrast the non-binding cytochrome c1 showed only a very weak relaxation enhancement due to unspecific protein-protein interactions. The echo decays of the slowly relaxing observer spin (CuA of CcO) measured in the absence and presence of the fast relaxing spin (Fe(III) of cytochrome c) permitted the extraction of the pure dipolar relaxation contributions for the different complexes. Measurements at different temperatures proved the dipolar nature of the relaxation enhancement. Furthermore, it was demonstrated experimentally that this approach also works for the full-size CcO, which contains four paramagnetic metal centers, in complex with cytochrome c. Quantitative simulations of the data suggest a broad distribution in distances (2 - 4 nm) and orientations between the CuA and Fe(III) in the complex between CcO and cytochrome c. High-field EPR spectroscopy will be useful to further analyze and prove these complex structures. Within the present work, it has been shown that pulsed relaxation enhancement experiments can be used to investigate the distance and relative orientation between paramagnetic metal centers. Furthermore, it has been demonstrated on a qualitative level, that this method can be used complimentary to other biophysical approaches to study transient electron transfer protein-protein complexes. Finally, within this work it has been proven that this method can be applied also to biological systems where more than two paramagnetic centers are present. This is particularly interesting for supercomplexes between membrane proteins.
Der Prävention und Therapie von diabetischer Nephropathie kommt immer mehr Bedeutung zu, da sie der Hauptgrund für terminale Niereninsuffizienz ist. Ein möglicher Therapieansatz ist die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit Angiotensin Converting Enzyme Inhibitoren oder kombinierten ACE und neutrale Endopaptidase (Vasopeptidase) Inhibitoren. Trotz der therapeutischen Effektivität einer pharmakologischen Hemmung des RAAS ist die Bedeutung von ACE und NEP in der Pathogenese der diabetischen Nephropathie noch nicht vollständig geklärt. Auf Gewebsebene kann die erhöhte Bildung und Akkumulation von AGEs zur Entwicklung von diabetischer Nephropathie beitragen (73) und der ACE-Inhibitor Ramipril kann die Anreicherung von fluoreszierenden AGEs in der Niere und im Serum von Typ I diabetischen, hypertensiven Ratten verhindern (73). Da AGEs unterschiedliche Strukturen und Effekte auf Proteine haben, sollte der Einfluss des ACEInhibitors Ramipril und des Vasopeptidase Inhibitors AVE7688 auf die Akkumulation von den drei prototypischen AGEs 3-DG-Imidazolon, Pentosidin und CML in einem Typ II diabetischen Tiermodell untersucht werden. Für den AGE-Subtyp CML wurde zusätzlich noch die Konzentration im Serum und die CML Clearance in ZDF Ratten bestimmt. Des Weiteren sollte der Effekt von Ramipril und AVE7688 auf die AGE Bildung in vitro analysiert werden. Die Charakterisierung der ZDF Ratten ergab, dass es zu einer 40, 50 und 55%igen Akkumulation der AGE-Subtypen 3-DG-Imidazolon, Pentosidin und CML in der Niere von 37 Wochen alten ZDF Ratten kommt. Diese Akkumulation konnte durch die Behandlung mit AVE7688 komplett verhindert werden, während Ramipril nur die CML Akkumulation in 37 Wochen alten ZDF Ratten leicht reduzierte. Auch wurde die CML Akkumulation im Serum von 37 Wochen alten ZDF Ratten durch AVE7688 verhindert. AVE7688 reduzierte nicht nur die AGE Akkumulation, sondern verbesserte auch die CML Clearance, während Ramipril keinen Effekt hatte. Die Effekte zur AGE Reduktion gingen einher mit einer Verhinderung der Albuminurie durch AVE7688 und einer 30%igen Reduktion durch Ramipril. In vitro Studien zu AGE Bildung zeigten, dass AVE7688 die Bildung von CML und Pentosidin verhindern kann und dass chelatierende Eigenschaften von AVE7688 an diesem Effekt beteiligt sein könnten. Ramipril hatte nur sehr schwach chelatierende Eigenschaften und keinen Einfluss auf die in vitro Bildung von CML oder Pentosidin. Neben der Akkumulation von AGEs trägt auch die Aktivierung der intrazellulären Signaltransduktion des Receptor of Advanced Glycation End Products (RAGE) zur Entwicklung von diabetischer Nephropathie bei. Dies wurde in doppelt transgenen diabetischen Mäusen gezeigt, die aufgrund der RAGE Überexpression verstärkt diabetische Nephropathie im Vergleich zu diabetischen Mäusen mit normaler RAGE Expression entwickeln (64). Die Aktivierung der RAGE Signaltransduktion mit den Liganden AGEs und S100B führt zu Entzündungsprozessen und zu einer Hochregulation der RAGE Expression (97). Da es in ZDF Ratten zur Akkumulation von AGEs kommt, wurde untersucht, ob ihr Rezeptor RAGE vermehrt in ZDF Ratten exprimiert wird und ob AVE7688 oder Ramipril die RAGE Expression beeinflussen. Die Substanzen könnten zum einen die RAGE-Liganden Interaktion direkt beeinflussen oder über eine Reduktion der Liganden die RAGE Expression verändern. Um dies zu untersuchen, wurde zunächst biochemisch die Interaktion von RAGE mit den Liganden AGEs und S100B näher analysiert, und die Bindedomaine von RAGE charakterisiert. Anhand dieser Daten wurde der Effekt von AVE7688 und Ramipril auf die biochemische RAGE-Liganden Interaktion und zelluläre RAGE Aktivierung in Makrophagen im Vergleich zu einem RAGE Antagonisten untersucht. In den ZDF Ratten korrelierte die AGE Akkumulation mit einer erhöhten RAGE Expression in der Niere von 37 Wochen alten ZDF Ratten. AVE7688, nicht jedoch Ramipril, reduzierte die erhöhte RAGE Expression in den ZDF Ratten. Bei der Charakterisierung der RAGE-Liganden Interaktion stellte sich heraus, dass AGEs, die Pentosidin und CML enthalten, ebenso wie S100B an RAGE binden und dass die V-Domaine von RAGE ausreichend für die Bindung der Liganden ist. Kreuzkompetitionen zeigten, dass AGEs und S100B innerhalb der gleichen Bindungsstelle von RAGE binden und dass AGEs, die Pentosidin enthalten, wesentlich affiner an RAGE binden als reine CML AGEs, wobei S100B von den untersuchten Liganden am affinsten an RAGE gebunden hat. Eine Untersuchung des Einflusses der Substanzen auf die RAGE-Liganden Interaktion ergab, dass die aktiven Metabolite von AVE7688 und Ramipril in physiologisch relevanten Konzentrationen keinen Effekt auf die Interaktion von RAGE mit AGEs oder S100B hatten. Da weder AVE7688 noch Ramipril die RAGE-Liganden Interaktion beeinflussten, wurde ein Homologiemodell der RAGE V-Domaine erstellt, um die Struktur eines RAGE Antagonisten besser vorhersagen zu können. Anhand des Modells konnte eine stark positiv geladene Fläche identifiziert werden, was vermuten lies, dass elektrostatische Wechselwirkungen an der RAGE-Liganden Interaktion beteiligt sein könnten. Diese Hypothese wurde durch die Daten unterstützt, dass Heparin aufgrund seiner negativen Ladung an die RAGE V-Domaine bindet und die Bindung von AGEs und S100B an RAGE kompetieren kann. Punktmutationen von ausgewählten positiven Resten innerhalb der RAGE V-Domaine zeigten, dass die Mutation von einer Aminosäure kaum einen Effekt hatte, während die Mutation von drei oder fünf positiv geladenen Resten, die Bindung der Liganden an RAGE reduzierte. Auch zellulär konnte Heparin die RAGE vermittelte Sekretion von TNFα in Makrophagen verhindern. Die erhöhte AGE Clearance und die Inhibition der AGE Bildung, vermutlich durch die chelatierenden Eigenschaften von AVE7688, könnten zur Reduktion der renalen AGE Akkumulation und einer Verbesserung der Nephropathie bei Typ II Diabetes beitragen. Die Daten lassen auch vermuten, dass die Aktivierung der RAGE Signaltransduktion bei Diabetes durch AVE7688 verhindert werden kann, wobei AVE7688 keinen Effekt auf die Bindung der pathogenen RAGE-Liganden AGEs und S100B an RAGE hatte. Die Inhibition der RAGE Signaltransduktion könnte auf eine Reduktion der Liganden zurückgeführt werden, wobei der Effekt eine differenzielle Regulation der Expression von sRAGE nicht ausgeschlossen werden kann. Dieser neu identifizierte Wirkungsmechanismus der Vasopeptidasehemmung trägt mutmaßlich zur hohen Wirksamkeit dieser Substanzklasse bei diabetischer Nephropathie bei.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Spindephasierung optisch angeregter itineranter Ladungsträger in magnetisch dotierten Volumenhalbleitern mit Methoden der zeitaufgelösten magneto-optischen Ultra-Kurzzeit-Spektroskopie untersucht und eine theoretische Beschreibung der Spindephasierung entwickelt, die ein hohes Maß an Übereinstimmung mit den experimentellen Ergebnissen aufweist. Beim untersuchten Material Cd1-xMnxTe handelt es sich um einen sog. magnetischen Halbleiter, der die elektronischen Eigenschaften eines Halbleiters mit den magnetischen Eigenschaften eines Paramagneten vereint. Bedingt durch die starke sp/d-Austauschwechselwirkung zwischen den Spins der lokalisierten magnetischen Ionen und denen der optisch angeregten itineranten Ladungsträger, kommt es zur Ausbildung vieler neuer, bisher unbekannter, aber auch zur Modifikation bereits bekannter Effekte. Die Wirkungsweise der sp/d-Austauschkopplung in magnetischen Halbleitern kann stark vereinfacht gesprochen als eine Art „Verstärker“ verstanden werden, der unter anderem zu einer Intensivierung all solcher Effekte führt, die durch Magnetfelder, seien sie externer oder interner Natur, bedingt sind. Durch diese starke Respons auf externe Magnetfelder kommt es in magnetischen Halbleitern zu einer starken Überhöhung der Zeeman-Aufspaltung, so daß eine getrennte Beobachtung der ansonsten entarteten Spinzustände möglich wird. Die Methode der Wahl zur Untersuchung der zeitlichen Entwicklung der energetisch aufgespaltenen Spinzustände ist die Detektion der zeitaufgelösten Spinquantenschwebungen der Ladungsträger, die das zeitaufgelöste Analogon zur Detektion des Hanle-Effektes in Gasen darstellt. Hierfür kam ein magneto-optischer Detektionsaufbau zum Einsatz, der es ermöglichte, die zeitliche Entwicklung der Komponenten der transienten Magnetisierungen der im Magnetfeld präzedierenden Ladungsträgerspins zu erfassen und so Rückschlüsse auf die Lebensdauer der angeregten Zustände zu schließen. Da die so bestimmten Dephasierungszeiten der detektierten Transienten der Spinquantenschwebungen eine starke Abhängigkeit von den externen Parametern wie der Temperatur, dem Magnetfeld und der magnetischen Dotierung aufweisen, war es ein Ziel dieser Arbeit, eine systematische Untersuchung der gefundenen Abhängigkeiten durchzuführen, um so eine möglichst breite Datenbasis für die weitere theoretische Untersuchung der gefundenen Ergebnisse zu schaffen. Im Zuge dieser Untersuchungen gelang uns unter anderem der erste experimentelle Nachweis der oszillatorischen Signaturen von kohärenten Lochspinquantenschwebungen in magnetisch dotierten Halbleitern. Obwohl magnetisch dotierte Halbleiter bereits seit mehr als 30 Jahren experimentell untersucht werden, konnten unsere experimentellen Befunde zur Spindephasierung optisch angeregter Ladungsträger durch keines der etablierten Modelle zur Beschreibung der Spindephasierung, sei es in magnetisch dotierten oder in undotierten Halbleitern, beschrieben werden. Aus diesem Grund wurde ausgehend vom Gedanken, daß lokale Fluktuationen der Magnetisierung der magnetischen Ionen einen starken Einfluß auf die Lebensdauer der itineranten Spins haben, ein neues Modell entwickelt. Dieses Modell beruht auf der Adaption einer Beschreibung der Spindephasierung, die im Rahmen von Kernresonanzexperimenten entwickelt wurde und der Orientierung der Störungen der Magnetisierung in bezug zur Orientierung der Spins der itineranten Ladungsträger besonders Rechnung trägt. Durch die konsequente Ableitung quantitativer Ausdrücke für die Stärke der Magnetisierungsfluktuationen unter Berücksichtigung quantenmechanischer Fluktuationen gelang es uns, eine einfache Beschreibung für die Spindephasierung optisch angeregter Elektronen und Löcher in magnetischen Halbleitern in Abhängigkeit von der Temperatur, dem Magnetfeld und der Mangan-Dotierung zu formulieren. Die im Rahmen unseres Modells berechneten Dephasierungszeiten weisen im Bereich geringer Mangan-Konzentrationen (x <4 %) ein hohes Maß an Übereinstimmung mit den experimentellen Daten auf und können die beobachteten Temperatur- und Magnetfeldabhängigkeiten sehr gut wiedergeben. Für noch höhere Konzentrationen der Mangan-Ionen treten zunehmend Abweichungen der berechneten Dephasierungszeiten von den experimentellen Daten auf, die allerdings immer noch eine qualitative Aussage über das Verhalten der Spindephasierung erlauben. So reproduziert unser Modell unter anderem den experimentell für alle Proben gefundenen, an sich nicht direkt einsichtigen Befund, zunehmender Spinlebenszeiten mit steigender Temperatur, der allgemein als "motional narrowing" bezeichnet wird. Da das von uns vorgestellte Modell ohne wahlfreie Parameter auskommt und die zur Berechnung der Spindephasierungszeiten notwendigen Größen der Literatur entnommen oder experimentell bestimmt werden können, ist der hohe Grad an Übereinstimmung mit den experimentellen Ergebnissen beachtlich. Weitere Verfeinerungen des Modells könnten zu einer weiteren Steigerung der Übereinstimmung vor allem im Bereich hoher Mangan-Konzentrationen führen, jedoch würde dies unserer Meinung nach den Rahmen des vorgestellten Modells sprengen. Wir verstehen unsere theoretische Untersuchung zur Spindephasierung vielmehr als einen Startpunkt für eine nun durchzuführende exakte quantenmechanische theoretische Untersuchung der Spindephasierung optisch angeregter Ladungsträger in magnetischen Halbleitern. Weitere Untersuchungen müssen nun klären, inwieweit das von uns für die Beschreibung der Spindephasierung in magnetisch dotierten CdTe-Volumenhalbleitern entwickelte Modell auf II-VI-Volumenhalbleiter allgemein und andere magnetisch dotierte Materialien wie z.B. magnetische III-V-Halbleiter vom Typ Ga1-xMnxAs übertragbar sind, die speziell im Hinblick auf ihre ferromagnetische Ordnung unter dem Einfluß der RKKY-Wechselwirkung und deren möglichen Einfluß auf die Spindephasierung von besonderem Interesse sind.
Erfolgreich wurde die biochemische Synthese eines Kernbereiches der spleißosomalen U4/U6-RNA etabliert und die Sekundärstruktur mittels NMR-spektroskopischer Methoden charakterisiert. Die Konformationen von zwei molekularen Regeleinheiten, des auf Gramicidin A basierenden Ionenkanals Minigramicidin sowie einem aus zwei cis-Dekalinen aufgebautenmolekularen Schalters konnten in unterschiedlichen Umgebungen mit Hilfe der NMR-Spektroskopie erfolgreich bestimmt werden. Die Synthese des RNA-Konstruktes u4u6a46phh2 erfolgte durch Transkription von plasmidischer Templat-DNA mit T7-Polymerase und anschließender Aufreinigung mittels Gelelektrophorese und Homogenisierung am 3’-Ende mit Hilfe eines passenden Hammerhead-Ribozyms. u4u6a46phh2-RNA kann als Konstrukt für die Synthese von 13C/15N-gelabelter RNA dienen, da die Schneidreaktion und die daraus resultierende RNA definiert ist und die Integrale der Iminoprotonen für eine einzige Konformation der RNA sprechen. Das von Dr. Hans-Dieter Arndt in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Koert an der Humboldt-Universität zu Berlin hergestellte Minigramicidin ist aus zwei verkürzten Gramicidin A-Einheiten aufgebaut, die in einer Kopf-an-Kopf Anordnung durch einen Bernsteinsäure-Linker kovalent verknüpft sind. In dieser Arbeit wurden die Strukturen von Minigramicidin in zwei unterschiedlichen Umgebungen aufgeklärt: in Benzol/Aceton (10:1, v/v) ohne Zusatz von Kationen und in gesättigter Cäsiumchlorid-Chloroform/Methanol (3:1, v/v)-Lösung. Im ersten Fall findet man ein doppelt helikales linksgängiges Dimer von Minigramicidin mit ca. 5.7 Resten pro Windung. Diese Struktur hat eine Länge von ca. 38 Å und einen Durchmesser von ca. 1.2 Å. Mit Cäsium-Kationen liegt die Verbindung als Monomer vor. Sie bildet eine rechtsgängige pi-Helix mit ca. 6.3 Resten pro Windung. Die Struktur hat eine Länge von 17 Å und einen Durchmesser von ca. 4.5 Å. Es konnte erstmals eine zur ionenkanalaktiven Form des gA ähnliche Konformation eines auf gA basierenden künstlichen Ionenkanals in organischen Lösemitteln nachgewiesen werden. Der von Dr. Michael Karle aus der Arbeitsgruppe von Prof. Koert an der Philipps-Universität Marburg synthetisierte molekulare Schalter besteht aus zwei cis-Dekalineinheiten, die durch einen 14-gliedrigen Bislactam-Ring miteinander gekoppelt sind. Der Schaltprozeß wurde dabei durch die saure Spaltung des Ley-Acetals in 13 ausgelöst. Es wurde für die Verbindung 13 eine all-axial Stellung für den Makrozyklus gefunden. Diese Struktur wird auch durch die gefundenen Kopplungskonstanten gestützt. Nach dem Schaltprozeß wurde die Struktur von 16 ermittelt. Wie erwartet, wurde durch das Lösen der konformativen Klammer ein Doppelringflip im linken Dekalingerüst ausgelöst und durch den Makrozyklus auf das rechte Dekalingerüst übertragen. Die gefundenen ROE-Abstände und Kopplungskonstanten für bestimmte Dekalinprotonen bestätigen die umgeschaltete Struktur.
Die Zusammensetzung der Plasmamembran tierischer Zellen kann unter anderem durch regulierte Exozytose und durch hydrolytische Abspaltung von Ektodomänen membran-assoziierter Proteine (Ectodomain Shedding) modifiziert werden. Regulierte Exozytose spezialisierter Vesikel, den sogenannten GSVs (GLUT4 containing small vesicles), dient der intrazellulären Speicherung des Glucosetransporters4 (GLUT4) sowie seinem insulin-abhängigen Einbau in die Plasmamembran. Die proteolytische Abspaltung der Ektodomänen von Zelloberflächenproteinen wie z.B. des Heparin-bindenden epidermalen Wachstums-faktors (heparin binding-epidermal growth factor = HB-EGF) führt zur Modifikation der Plasmamembranzusammensetzung. Wir zeigten, dass GSVs in vielen Säugerzellen für die intrazelluläre Speicherung spezifischer Plasmamembranproteine und deren stimulations-abhängigen Transfer in die Plasmamembran zuständig sind. Um GSVs eindeutig identifizieren zu können, wurden Rat1-Zellen stabil mit GLUT4myc als heterologem Marker für dieses spezifische Speicherkompartiment transfiziert. Die intrazelluläre GLUT4-Lokalisation in den als positiv identifizierten Rat1/GLUT4myc-Klonen entsprach dem für CHO/GLUT4-Zellen beschriebenen Verteilungsmuster. In der Folge wurden mehrere potentiell vesikel-assoziierte Membranproteine in die Untersuchungen zur Membran-zusammensetzung einbezogen: eine endogene proHB-EGF hydrolysierende Proteaseaktivität und die Metalloproteasen ADAM10 und TACE. Es zeigte sich, dass GSVs eine Proteaseaktivität enthielten, die VSVG-proHB-EGF hydrolysierte. Eine Colokalisation der beiden endogenen Metalloproteasen ADAM10 und TACE mit GLUT4 in GSVs konnte gezeigt werden. Untersuchungen zeigten, dass beide endogenen Proteasen ADAM10 und TACE in Rat1/GLUT4myc-Zellen mit einer Subpopulation von GSVs assoziiert zu sein scheinen. Die Stimulation des G-Protein-gekoppelten Thrombinrezeptors löste in diesen Zellen eine regulierte Exozytose der GSVs aus. Die Metalloproteasen-enthaltenden GSVs reagierten jedoch nicht auf diese Art der Stimulation. Sie bildeten möglicherweise eine Reservepopulation von GSVs, die erst bei stärkerer Stimulation mobilisiert werden kann. Unter Ruhebedingungen schien auch diese Vesikelpopulation über andere intrazelluläre Kompartimente, nicht jedoch über die Plasmamembran, zu rezirkulieren.
In der vorliegenden Arbeit wird die Kopplung von Bloch- und Zyklotron-Oszillationen in Halbleiterübergittern unter dem Einfluss eines elektrischen und magnetischen Feldes zeitaufgelöst-elektro-optisch untersucht. Hierbei hängen sowohl die Stärke der Bloch-Zyklotron-Kopplung als auch die Charakteristika der kohärenten Ladungsträgerbewegung sensitiv von der relativen Anordnung der äußeren Felder ab. Bei gekreuzter Feldanordnung wird der Kohärente Hall-Effekt beobachtet. Semiklassisch lässt sich die Ladungsträgerdynamik in diesem Fall mit der Bewegungsgleichung eines nicht getriebenen, ungedämpften Pendels beschreiben. Abhängig vom Verhältnis E/B der äußeren Feldstärken lassen sich zwei Bewegungsregime mit gegensätzlicher Feldabhängigkeit der Frequenz der Ladungsträgeroszillationen unterscheiden. Bei schiefer Feldanordnung kommt es durch die nichtlineare Kopplung der Bloch-Oszillation mit der Zyklotron-Oszillation in der Übergitterebene zu einer phasenempfindlichen Gleichrichtung der transienten Oszillationen entlang der Wachstumsrichtung, wobei man in Resonanz eine Überhöhung dieses selbstinduzierten Gleichstroms beobachtet. In Anlehnung an ein analoges Phänomen, das an Josephson-Kontakten beobachtet wird, sprechen wir hierbei vom Fiske-Effekt. Für die räumliche Auslenkung X("unendlich") entlang der Wachstumsrichtung nach Abklingen der Kohärenz kann im Rahmen einer analytischen semiklassischen Näherung ein geschlossener Ausdruck angegeben werden. Die zeitaufgelösten Experimente zur Bloch-Zyklotron-Kopplung werden an zwei GaAs/Al0,3Ga0,7As-Übergitterstrukturen mit unterschiedlicher Quantentopfbreite durchgeführt. Im Spezialfall der gekreuzten Feldanordnung wird der Kohärente Hall-Effekt anhand der Existenz zweier Bewegungsregime mit ihrem charakteristischen Frequenz- und Dephasierungsverhalten in Abhängigkeit der äußeren Felder nachgewiesen und die lineare Abhängigkeit des Magnetfeldes am Übergang zwischen den Bewegungsregimen vom elektrischen Feld gezeigt. Die gleichermaßen prognostizierte Zunahme der Intensität höherer harmonischer Moden der Ladungsträgeroszillationen in der Nähe des Übergangs wird jedoch in der elektro-optischen Respons nicht beobachtet, wenngleich die verwendeten elektro-optischen Messtechniken im Vergleich zur Terahertz-Emissionsspektroskopie zur Untersuchung des Übergangsbereichs und höher frequenter Oszillationen prinzipiell besser geeignet sein sollten. Hierbei bestehende Einschränkungen werden diskutiert. Der für den Fall der schiefen Feldanordnung vorhergesagte selbstinduzierte Gleichstrom manifestiert sich experimentell in einem resonanzartigen Verlauf des elektro-optischen Signals nach Abklingen der Oszillationen in Abhängigkeit des Magnetfeldes. Durch Vergleich mit dem analytisch hergeleiteten Ausdruck für die räumliche Auslenkung lassen sich hieraus die relevanten Dämpfungskonstanten abschätzen und durch iterative Anpassung bestimmen. Die bei schiefer Feldanordnung mittels elektro-optischer Spektroskopie gemessenen Signale weisen nach Abklingen der kohärenten Ladungsträgeroszillationen nur einen sehr schwachen Driftanteil auf. Eine schlüssige Erklärung für diese Beobachtung ergibt sich, wenn bei der Behandlung der Ladungsträgerdynamik die Impuls- und Energierelaxation des Bloch-Oszillators unterschieden werden und eine sehr kleine Energiedämpfung angenommen wird.
Multiple lenders and corporate distress: evidence on debt restructuring : [Version Juni 2006]
(2006)
In the recent theoretical literature on lending risk, the coordination problem in multi-creditor relationships have been analyzed extensively. We address this topic empirically, relying on a unique panel data set that includes detailed credit-file information on distressed lending relationships in Germany. In particular, it includes information on creditor pools, a legal institution aiming at coordinating lender interests in borrower distress. We report three major findings. First, the existence of creditor pools increases the probability of workout success. Second, the results are consistent with coordination costs being positively related to pool size. Third, major determinants of pool formation are found to be the number of banks, the distribution of lending shares, and the severity of the distress shock.
Antileukoproteinase (ALP) is a physiological inhibitor of granulocytic serine proteases that has been shown to have anti-inflammatory properties in addition to its antiproteolytic activity. On the basis of its potential to block anti-collagen type II (CII) antibody-induced arthritis (CAIA) and to suppress the conformational activation of β2-integrins in leukocytes, the present study was undertaken to investigate its interference with leukocyte adherence to cytokine-activated endothelium. The potential of recombinant ALP to block the interactions of leukocytes with the endothelial lining was concomitantly investigated in vitro and in vivo. Thus, intravital fluorescence microscopic imaging of leukocyte rolling and firm adhesion to postcapillary venules were performed in the knee joints of DBA1/J mice after intravenous injection of anti-CII mAbs. An IL-1β-activated endothelial layer formed by a murine glomerular cell line (glEND.2) was used to assay the interaction with human leukocytes in vitro. Electromobility shift and luciferase reporter gene assays permitted the analysis of cytokine-induced activation of the NF-κB pathway. Fluorescence-activated cell sorting was applied to determine endothelial E-selectin expression. Leukocyte rolling and firm adhesion to the synovial endothelium in an early response to the anti-CII antibody transfer were significantly decreased in ALP-pretreated mice. Concomitantly, ALP suppressed the IL-1β-induced NF-κB activation and the upregulation of E-selectin expression in glEND.2 cells in vitro. These findings support the notion that the newly uncovered properties of ALP to interfere with cytokine signalling and upregulation of adhesion molecules in endothelial cells are likely to contribute to the therapeutic potential of ALP in immune-complex-induced tissue injury.
Um den Leser mit den notwendigsten Hintergrundinformationen zu Konfliktmanagement, dem Nahostkonflikt und deutscher Nahostpolitik zu versorgen, liefert das erste Kapitel eine kurze Darstellung sowohl deutscher Außenpolitik in der Region als auch des Nahostkonflikts an sich, ohne die ein Verständnis der nachfolgenden Ereignisse nur schwer auskommt. Neben der wirtschaftlichen Unterstützung der Region mussten sich die außenpolitischen Eliten fragen, ob die Rolle eines „Konfliktmanagers“ für die deutsche Außenpolitik im Rahmen der EG/EU angebracht wäre. Spätestens mit dem Ausbruch der Zweiten Intifada im September 2000 wurde die Dringlichkeit eines deutschen und europäischen Konfliktmanagements für den „Nahen“ Osten jedoch überdeutlich. Genau an diesem Punkt setzt die zentrale Frage der Untersuchung dieser Arbeit ein: Wie positionieren sich die deutschen außenpolitischen Eliten gegenüber dem Nahostkonflikt und in welcher Rolle sehen sie sich selber bei der Schlichtung bzw. dem Konfliktmanagement der Intifada? Um die Analyse der Fragestellung auf eine solide Datengrundlage zu stellen, wurden sowohl das Bulletin der Bundesregierung als auch die Plenarprotokolle des Deutschen Bundestages für die Zeiträume 1987 bis 1993 und 2000 bis 2005 ausgewählt und nach qualitativen Gesichtspunkten ausgewertet. Beide Quellen sollen Einsichten dahingehend liefern, wie die außenpolitischen Eliten nach außen (Bulletin) und nach innen (Plenarprotokolle) ihr Selbstbild kommunizieren. Die Entscheidung, nur mündliche Äußerungen in die Analyse mit einzubeziehen, fiel bewusst, da eine Vorabuntersuchung zeigte, dass schriftliche Verlautbarungen nur den größten gemeinsamen Nenner wiedergaben. Reden, auch wenn sie öffentlichen Charakter hatten, zeigten hingegen häufig die unterschiedlichen Positionen der Eliten. Als „außenpolitische Eliten“ im Sin-ne der Untersuchung gelten die Mitglieder Bundesregierung und hier insbesondere der Bundeskanzler, Außenminister, sowie Staatsminister/-sekretäre. Trotz seiner repräsentativen Funktion ist der Bundespräsident mit einbezogen worden. Als letzte sehr heterogene Akteursgruppe werden schließlich noch diejenigen Mitglieder der einzelnen Fraktionen im Bundestag untersucht, die sich zur Thematik äußern. In aller Regel setzt sich jene Gruppe aus den außenpolitischen Experten, Fraktions- und Parteivorsitzenden zusammen. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit soll nun sein, Rollen bzw. selbstdefinierte Rollenbilder herauszuarbeiten. Aus diesem Grund ist eine Einführung in die Rollentheorie und ihre Verwendung in der Außenpolitikforschung in Kapitel 2.1 und 2.2 unerlässlich. Dabei ist die genaue Unterscheidung zwischen Redner, den Adressaten der Rede, dem Umfeld und dem was gesagt bzw. kommuniziert wird, der konsensorientierten deutschen Nahostpolitik von großer Bedeutung. Aber auch der genauen Aufbereitung der beachtlichen Primärdaten muss Beachtung geschenkt werden. Um auch feine unterschiedliche Nuancen in den Reden aufzugreifen, soll mit Hilfe der qualitativen Inhaltsanalyse das Material gesichtet und die so gewonnene „Text-Essenz“ in eigens dafür entworfenen Kategorien verortet werden. Da der äußerst geringe Umfang an Sekundär-literatur zur Thematik keine passenden Kategorisierungen aufzeigen kann, soll sich die vorliegende Analyse durch eine induktive Vorgehensweise auszeichnen. Das bringt es mit sich, dass zu Beginn der Arbeit nur sehr vage Annahmen darüber angestellt werden können, ob und wenn ja wie sich das Selbstbild der außenpolitischen Eliten von der Ersten zur Zweiten Intifada verändert hat. Die qualitative Aufbereitung des Datenmaterials in Kapitel 3 und 4 wird an seinem Umfang gemessen, den Großteil der Arbeit ausmachen. Eine Gegenüberstellung der gewonnenen Rollenbilder zum Schluss der Arbeit in Kapitel 5 soll schließlich die Frage klären, inwiefern von Kontinuität oder Wandel deutscher Nahostpolitik gesprochen werden kann. Das besonders weite Feld des Konflikt-„Managements“ soll dabei bewusst als Teilgebiet der deutschen Nahostpolitik ins Zentrum der Untersuchung gestellt werden, da viele unter den außenpolitischen Eliten diskutierte Möglichkeiten der Konfliktschlichtung nachweislich auf diese Bezug nehmen. Damit sollte der Handlungsrahmen Deutschlands in der Region keineswegs überbewertet werden, sondern vielmehr den in den politischen Debatten geäußerten Formen des Engagements einen passenden Oberbegriff an die Seite gestellt werden.
The phase structure of the scalar field theory with arbitrary powers of the gradient operator and a local non-analytic potential is investigated by the help of the RG in Euclidean space. The RG equation for the generating function of the derivative part of the action is derived. Infinitely many non-trivial fixed points of the RG transformations are found. The corresponding effective actions are unbounded from below and do probably not exhibit any particle content. Therefore they do not provide physically sensible theories.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und der Einkristallzüchtung der beiden Spin-Leiter-Verbindungen SrCu203 und Sr2Cu3O5 unter hohem Druck. Zunächst wird in einer Reihe von Versuchen ein geeignetes Tiegelmaterial ermittelt. Dabei stellen sich eine Doppeltiegelkonstuktion mit einem einkristallinen Magnesiumoxid-Innentiegel und einem verschweißbaren äußeren Platintiegel als beste Materialkombination heraus. Die Standzeit eines Versuchs lässt sich hiermit von den in der Literatur üblichen 30 Minuten um das 50 bis 100-fache verlängern. Durch Verwendung dieser Tiegelkombination können erstmals Züchtungsexperimente von SrCu203 und Sr2Cu305 aus der Schmelze erfolgreich durchgeführt werden. Für beide Zusammensetzungen konnten Kristalle mit Kantenlängen bis zu 2 mm hergestellt werden. Die besten Wachstumsbedingungen für SrCu203 liegen zwischen 3 und 5 GPa und zwischen 1400°C und etwa 1200°C. Diese Bedingungen wurden für stöchiometrische und auf etwa 70% Cu0 erhöhte Einwaagenzusammensetzungen ermittelt. Für Sr2Cu305 gelten ähnliche Züchtungsparameter. Durch die Züchtungsexperimente wurden neue Phasen, wie eine unbekannte Modifikation von Sr2Cu305 und eine nicht näher identifizierte ,243'-Phase gefunden. Das Auftreten der Fremdphase Sr2Cu02(C03) war zunächst überraschend und klärte sich durch den Herstellungsprozess der MgO-Einkristalle auf. Der Einbau des aus dem Tiegel stammenden gelösten Magnesiums wird in der die Cu203-Schichten trennenden Strontiumschicht erwartet. Damit erlangt es keine Wirkung auf die Spin-Leiter-typischen Effekte. Durch zahlreiche Messungen mit wellenlängendispersiver Röntgenanalyse am Rasterelektronenmikroskop wurden die maßgeblichen Reaktionswege aufgeklärt und die besten Wachtumsbedingungen sowie die Fremdphasenreaktionen ermittelt. Die Ergebnisse der Raman- und IR-Spektroskopie bestätigen das Auftreten der Struktur- beziehungsweise verbindungstypischen 2-Magnonen- und 2-Magnonplus-Phonon-Quasiteilchen. Durch Polarisationsmikroskopie und optische Transmissionsuntersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass es sich bei den Proben um Einkristalle handelt. Die thermische Ausdehnung zeigt eine deutliche Anisotropie. Die Achsen in a- und b-Richtung besitzen niedrige und von der C-Richtung deutliche verschiedene lineare Ausdehnungskoeffizienten.
In this paper, we show the pivotal role business owners play in estimating the importance of the precautionary saving motive. The fact that business owners hold higher-than-average wealth while facing higher income risk than other households leads to a correlation between wealth and labor income risk regardless of whether or not a precautionary motive is important. Using data from the Panel Study of Income Dynamics in the 1980s and the 1990s, we show that within separate samples of both business owners and non-business owners the size of precautionary savings with respect to labor income risk is modest and accounts for less than ten percent of total household wealth. However, pooling together these two groups leads to an artificially high estimate of the importance of precautionary savings. Data from the Survey of Consumer Finances further confirms that precautionary savings account for less than ten percent of total wealth for both business owners and non-business owners. Thus, while a precautionary saving motive exists and affects all households, it does not give rise to high amounts of wealth in the economy, particularly among those households who face the most volatile labor earnings. Klassifizierung: D91
Durch das Semantische Web soll es Maschinen ermöglicht werden Metadaten zu verstehen. Hierin steckt ein enormes Potenzial, wodurch sich der Umgang mit dem heutigen Internet grundlegend ändern kann. Das Semantische Web steht jedoch noch am Anfang. Es gilt noch einige offene und strittige Punkte zu klären. Das Fundament des Semantischen Webs wird durch das Resource Description Framework (RDF) gebildet, worauf sich diese Arbeit konzentriert. Hauptziel meiner Arbeit war die Verbesserung der Funktionalität und der Nutzungsfreundlichkeit für RDF-Speicher- und Anfragesysteme. Dabei stand die allgemeine Nutzung für ein Informationsportal oder eine Internetsuchmaschine im Vordergrund. Meine Überlegungen hierzu wurden in dem Speichersystem RDF-Source related Storage System (RDF-S3) und der darauf aufsetzenden Anfragesprache easy RDF Query Language (eRQL) umgesetzt. Insbesondere wurden die folgende Kernpunkte berücksichtigt: • Allgemeine Nutzbarkeit der Anfragesprache, sodass auch unerfahrene Nutzer einfach und schnell Anfragen erstellen können. Um auch von unerfahrenen Nutzern bedient werden zu können, konnte keine komplexe Syntax verwendet werden, wie dies bei den meisten existierenden Anfragesprachen der Fall ist. Es wurde sich daher an Anfragesprachen existierender Suchmaschinen angelehnt. Entsprechend bilden sogenannte Ein-Wort-Anfragen, die den Suchbegriffen entsprechen, eine wichtige Rolle. Um gezieltere Anfragen stellen zu können, sind jedoch die Schemainformationen der gespeicherten Daten sehr wichtig. Hier bietet bereits die RDF Query Language (RQL) viele hilfreiche Kurzschreibweisen, an die sich eRQL anlehnt. • Bereitstellung glaubwürdiger Metadaten, sodass den Anfrageergebnissen vertraut werden kann. Das Semantische Web ist ein verteiltes System, wobei keine Kontrolle auf die Datenquellen ausgeübt werden kann. Den Daten kann daher nicht ohne weiteres vertraut werden. Anders ist dies mit Metadaten, die von eigenen Systemen erzeugt wurden. Man weiß wie sie erzeugt wurden und kann ihnen entsprechend vertrauen. Wichtig ist eine klare Trennung zwischen den Daten und den Metadaten über diese, da sonst eine absichtliche Nachbildung der Metadaten von außen (Suchmaschinen-Spamming) das System unterlaufen kann. Für die Glaubwürdigkeit von Anfrageergebnissen sind vor allem die Herkunft der Daten und deren Aktualität entscheidend. In den umgesetzten Entwicklungen zu dieser Arbeit wurde sich daher auf diese Informationen konzentriert. In RDF-S3 wird die Verknüpfung der RDF-Aussage mit ihren Herkunftsdaten im Speichermodell abgebildet. Dies ermöglicht eine gezielte Ausnutzung dieser Daten in eRQL-Anfragen. Durch den sogenannten Dokumenten-Modus bietet eRQL die Möglichkeit Anfragen auf eine Gruppe von Quellen zu begrenzen oder bestimmte unglaubwürdige Quellen auszuschließen. Auch können die Herkunftsdaten das Anfrageergebniss erweitern und dadurch das Verständnis und die Glaubwürdigkeit für das Ergebnis erhöhen. • Anfrageergebnisse können um ihre Umgebung erweitert werden, sodass sie besser verstanden werden können. Für eRQL-Anfragen besteht die Möglichkeit die Umgebnung zu den Treffern (RDF-Aussagen) mit zu berücksichtigen und im Ergebnis mit anzuzeigen. Dies erhöht das Verständnis für die Ergebnisse. Weiterhin ergeben sich hierdurch neue Möglichkeiten wie das Auffinden von Pfaden zwischen Teilergebnissen einer Anfrage. • Unterstützung und Kombination von Daten- und Schemaanfragen. Mit eRQL werden beide Anfragetypen unterstützt und können sinnvoll miteinander kombiniert werden. Die Einbeziehung der Umgebung ermöglicht für die Kombination von Daten- und Schemaanfragen neue Möglichkeiten. Dabei werden sowohl Daten- als auch Schemaanfragen (oder deren Kombination) durch das Speichermodell von RDF-S3 optimal unterstützt. Weitere nennenswerte Eigenschaften von RDF-S3 und eRQL sind: • Durch die Möglichkeit gezielt einzelne Quellen wieder zu entfernen oder zu aktualisieren, bietet RDF-S3 eine gute Wartbarkeit der gespeicherten Daten. • RDF-S3 und eRQL sind zu 100 % in Java entwickelt, wodurch ihr Einsatz unabhängig vom Betriebssystem möglich ist. • Der Datenbankzugriff erfolgt über JDBC, wobei keine besonderen Eigenschaften für die verwendete RDBMS nötig sind . Dies sorgt für eine hohe Portabilität. RDF-S3 und eRQL wurden als Beispielimplementierungen entwickelt. Für einen produktiven Einsatz sollten die Systeme an die gegebene Hardware-Umgebung und Anwendungsfall angepasst werden. In Kapitel 6 werden Erweiterungen und Änderungsmöglichkeiten genannt, die je nach Situation geprüft werden sollten. Ein noch vorhandenes Problem für einen produktiven Einsatz auf großen Datenmengen ist die aufwendige Berechnung der Umgebungen für Anfrageergebnisse. Die Berechnung von Umgebungen im Vorhinein könnte hier eine Lösung sein, die jedoch durch die Möglichkeit der Einschränkung auf glaubwürdige Quellen erschwert wird.
Production of neutral strange hadrons with high transverse momentum in Pb+Pb collisions at 158 A GeV
(2006)
The motivation for studying ultrarelativistic heavy ion collisions is to search for signatures of a transition from hadronic matter to a partonic phase, the Quark-Gluon plasma. The bulk of the particles produced in these collisions possesses transverse momenta of pT < 2 GeV/c and evidence for the production of a Quark-Gluon plasma at SPS energies has been found in the properties of particles from this pT range. The rare particles seen in the higher pT domain can complete the picture of the produced matter. Examples for such high pT signatures include the properties of the baryon/meson ratios and the elliptic flow in the region 2 < pT < 4 GeV/c observed at RHIC. They can be explained by quark coalescence models. This phase space range can also be accessed for analysis at the highest SPS beam energy of 158 A GeV. A study of the pT dependence of baryon/meson ratios here can help to answer the question which hadron production mechanisms are relevant in this energy range. In the NA49 large acceptance hadron spectrometer, K0S and Lambda are identified via the V 0 topology of their decay into charged hadrons and the determination of their invariant mass. The reach in pT of this method is only limited by the statistics of the available data. An important part of the analysis presented in this thesis is to select potential V 0 candidates by adequate cuts. Optimisation for the high pT domain requires careful cuts in order to retain the signal there. A challenge implicated by this approach is the large combinatorial background left over by the loose cuts. A reliable signal extraction method was found that can deal with this possible difficulty and provide raw spectra.The fraction of particles that cannot be detected because of the geometrical acceptance of the detector and analysis inefficiencies was determined in simulations. Correction factors are extracted from this simulation for each phase space bin and applied to the raw spectra. The spectra corrected in this way reach pT = 3.6 GeV/c (for K0 S) and pT = 3.8 GeV/c (Lambda), respectively. The whole analysis method has been checked to be self-consistent and was compared to existing data on kaon and ... production, that is only available in the lower pT range. While the Lambda spectra agree with an earlier analysis [44], a disagreement remains between the results for K0 S presented here and charged kaon data published in [42]. The Lambda/K0 S ratio calculated from the corrected spectra qualitatively agrees with the results for the higher collision energy at RHIC [8]. A saturation of the ratio for pT >= 2 GeV/c clearly indicates that the hydrodynamical picture is not valid in the higher range any more. Unfortunately, no calculations from coalescence models are available for the SPS energy range so far.
Um Signaturen für die Erzeugung eines Quark-Gluon Plasmas zu untersuchen, wurden im Rahmen eines Energie-Scan Programmes mit dem Experiment NA49 am CERN-SPS Beschleunigerring bei 5 unterschiedlichen Strahlenergien Schwerionenkollisionen untersucht. Eine Möglichkeit, Informationen über die raum-zeitliche Struktur einer solchen Kollision zu erhalten, ist durch die Untersuchung von Bose-Einstein-Korrelationen gegeben. Die Untersuchung der Energieabhängigkeit dieser Korrelationen ist Gegenstand dieser Arbeit. Um die Dynamik der Kollisionen zu studieren, wird die Analyse für die einzelnen Energien in Abhängigkeit des mittleren transversalen Impulses und der Paarrapidität durchgeführt. In der Arbeit werden zunächst die theoretischen Grundlagen zur Untersuchung von Schwerionenkollisionen mit Hilfe von Bose-Einstein-Korrelationen erarbeitet. Nach einer kurzen Darstellung des Experimentes NA49 folgt eine detaillierte Beschreibung der Datenselektion und der verwendeten Analyse-Methode. Die Ergebnisse werden im Rahmen eines Modells zur Beschreibung einer Teilchenquelle interpretiert.
Das Ziel dieser Arbeit ist es, Chronologie und Erscheinungsform volkssprachlicher Schriftzeugnisse zwischen ca. 750 und 1250 im fränkischen Gesamtreich, im ostfränkischen Reich, im entstehenden ‚Deutschen Reich‘, als Folge geistesgeschichtlichen und politischen Wandels in dieser Zeitspanne darzustellen. Explizite soll die disparate Erscheinungsform ‚deutscher‘, volkssprachlicher Texte als Folge sich wandelnder Ziele der Herrscher dargestellt werden: Zielsetzungen, die sich aus dem sich verändernden Weltbild und der sich verändernden politischen Lage ergeben und die das Handeln des Herrschers bestimmen. Anders gefragt: Welche politischen Gründe können fränkische und sächsische Könige und Kaiser im Mittelalter bewogen haben, die ‚deutsche‘ Volkssprache zu fördern und – steht das in Zusammenhang mit der jeweils gültigen Reichsideologie?
It is commonly agreed that cortical information processing is based on the electric discharges (spikes') of nerve cells. Evidence is accumulating which suggests that the temporal interaction among a large number of neurons can take place with high precision, indicating that the efficiency of cortical processing may depend crucially on the precise spike timing of many cells. This work focuses on two temporal properties of parallel spike trains that attracted growing interest in the recent years: In the first place, specific delays (phase offsets') between the firing times of two spike trains are investigated. In particular, it is studied whether small phase offsets can be identified with confidence between two spike trains that have the tendency to fire almost simultaneously. Second, the temporal relations between multiple spike trains are investigated on the basis of such small offsets between pairs of processes. Since the analysis of all delays among the firing activity of n neurons is extremely complex, a method is required with which this highly dimensional information can be collapsed in a straightforward manner such that the temporal interaction among a large number of neurons can be represented consistently in a single temporal map. Finally, a stochastic model is presented that provides a framework to integrate and explain the observed temporal relations that result from the previous analyses.
Die Blut-Hirn-Schranke macht das Gehirn zum streng kontrollierten extraterritorialen Raum. Die sensiblen Hirnfunktionen laufen unabhängig und ungestört von den vielfältigen Prozessen der anderen Organe ab. Neben den wichtigen Funktionen dieser Barriere hält sie jedoch auch nötige Medikamente von ihrem Wirkort, dem Gehirn, fern. Die in-vitro-BHS soll Mechanismen aufklären und Tierversuche ersetzen. In den letzten Jahren konnte so das Bild von einem statischen Computer, Gehirn, durch das Bild eines hoch plastischen Arbeitsspeicher-Netzwerkes mit verschiedensten Verbindungen ersetzt werden. Die vorliegende Arbeit ist ein zwei Bereiche gegliedert: 1. Transportstudien von Nanopartikeln und Substanzen im Transwell-System 2. Aufklärung von Transportmechanismen für Nanopartikel an der BHS Die Transportuntersuchungen erfolgten in einem Zwei-Kammer- Transwell-System. Dieses besteht aus zwei Kompartimenten, die zum einen das Blut-Kreislauf-System und zum anderen das Gehirn darstellen sollen. Diese Kompartimente sind durch eine Membran getrennt, auf welche Gehirn-Kapillar-Endothelzellen ausgebracht werden. Membran und ausgebrachte Zellen stellen die BHS dar. Der Transport von Nanopartikeln oder Substanzen wurde durch den Nachweis von Fluoreszenz im Medium der zwei Kompartimente nachgewiesen. Die fluoreszierenden Nanopartikel oder die fluoreszierende Substanz wurden in das obere Donor-Kompartiment gegeben und zu den Zeitpunkten 2, 4, 6 und 24 Stunden wird die Fluoreszenz in Donor- und Akzeptor-Kompartiment gemessen und beurteilt. Bei diesen Transportstudien konnte gezeigt werden, dass dieses System für den Nachweis von Nanopartikel-Transport ungeeignet ist. So benötigen die Nanopartikel zur Überwindung der Membran ohne Zelllayer schon über 24 Stunden. Die Menge der ankommenden Nanopartikel im Akzeptor-Kompartiment war sehr gering. Substanz-Transport und BHS-charakteristische Eigenschaften lassen sich in diesem Modell jedoch gut nachweisen. So konnte die Aktivität der Efflux-Pumpe PgP anhand des Transportes von Rhodamin, einem PgP-Substrat, belegt werden. Während der Transport von Rhodamin nach Zugabe des PgP-Substrates nur eingeschränkt beobachtbar war, konnte der Transport des Rhodamins vom Donor-Kompartiment in das Akzeptor-Kompartiment nach Zugabe des PgP-Hemmers Verapamil innerhalb 4 Stunden nachgewiesen werden. Auch die TEER-erhöhende Wirkung von Hydrokortisol und somit verbesserter Barriereeigenschaften der Zellschicht konnte an diesem Modell nachgewiesen werden. Zur Aufklärung des Mechanismus eines erfolgreichen Nanopartikel-Transports über die Blut-Hirn-Schranke wurde zunächst der rezeptor-vermittelte Transport über den LDL-Rezeptor untersucht. Der LDL-R ist ein Mitglied der LDL-R-Familie welche neben anderen Organen vermehrt in Gehirn und BHS lokalisiert sind. Als Ligand fungiert bei dieser Rezeptorfamilie und insbesondere bei dem LDL-R das ApoE. Mittels ApoE-modifizierter HSA-Nanopartikel sollte eine spezifische Bindung der Transportsysteme über den gebundenen Liganden ApoE an zielspezifische Transport-Mechanismen wie den LDL-R nachgewiesen werden. Über diesen könnten die Nanopartikel endocytiert und der Arzneistoff an seinen Wirkort gebracht werden. Untersuchungen zu diesem Transport-Mechanismus erfolgten in verschiedenen Arbeitsschritten. So wird erst eine Optimierung des LDL-R-Nachweises auf den Zellen durchgeführt. Eine Leberzelllinie wurde auf LDL-R hin untersucht und die Rezeptorkonzentration durch Mehrfachkultivierung der Zellen optimiert. Nach 2-tägiger Kultivierung in lipidfreiem Serum und dem zweimaligen Sorten der Zellen mit einem Antikörper gegen den LDL-Rezeptor konnte ein Nachweis des Rezeptors von 70-90% erreicht werden. Nächster Schritt war die Untersuchung der Bindung von ApoE-modifizierten Nanopartikeln an verschiedenen Zelllinien mit unterschiedlichem LDL-R-Nachweis, gefolgt von Untersuchungen zur Bindungsspezifität. In diesen Untersuchungen sollte die Spezifität dieser Bindung durch Präinkubationen mit einen Antikörper gegen die Liganden-Bindungsstelle und freiem ApoE nachgewiesen werden. Eine Bindung der ApoE-modifierten HSA-Nanopartikel konnte an Endothelzellen des Gehirns nachgewiesen werden. Sowohl die primär isolierten porcinen brain capillary endothelial cells (pBCEC), als auch die Maus-Gehirn-Endothelzelllinie bEnd3 wiesen eine prozentuale Bindung von ApoE-modifizierten Nanopartikeln von über 70% auf. Eine Bindung dieser Partikel an andere getestete Zelllinien mit BHS-Eigenschaften oder einem hohen Nachweis an LDL-R konnte nicht gezeigt werden. Eine Hemmung der Bindung von ApoEmodifizierten Nanopartikeln an Gehirn-Endothelzellen war nicht oder nur geringfügig möglich. So konnte durch eine Präinkubation mit dem Antikörper keine Reduktion der Bindung erreicht werden. Die Präinkubation mit freiem ApoE führte hingegen zu einer sehr geringen Erniedrigung der Bindungsaffinität der ApoE-modifizierten Nanopartikel. Zu beachten war hierbei noch die geringe nachweisbare Bindung von freiem ApoE an die Zellen. In Versuchen zur Bindung von freiem ApoE war eine prozentuale Bindung von freiem ApoE an die Zellen von nur etwa 20% nachweisbar. Bei einer solch geringen Bindung des freien Liganden kann also auch nicht von einer hohen Hemm-Wirkung ausgegangen werden. Es muß nach diesen Untersuchungen davon ausgegangen werden, dass ein ApoE- und Gehirn-Endothelzell-spezifischer Mechansimus am Transport von ApoEmodifizierten Nanopartikeln beteiligt ist. Der untersuchte LDL-R spielt hierbei keine oder nur eine sehr untergeordnete Rolle. Abschließend wurden noch Nanopartikel mit gebundenen ApoE-Mutanten auf ihre Bindung an Zellen getestet. Die modifizierten ApoE-Liganden unterschieden sich in dem Austausch von Aminosäuren in der Ligand-Bindunsdomäne. In Bindungsuntersuchungen konnte bei diesen ApoE-Varianten kein Unterschied in deren Affinität zu Zellen aufgezeigt werden. Dieser Austausch von Aminosäuren in der Liganden-Bindungsstelle hatte keinerlei Auswirkung auf deren Bindung an die Zellen, was wiederum für einen LDL-R unabhängigen Transport-Mechanismus spricht. Am Ende der vorliegenden Arbeit wurde noch ein alternativer Transport-Mechanismus untersucht. Das Heparansulfat-Proteoglykan (HSPG) als alternativer Mechansimus weist Heparin-Bindungsdomänen auf, die der LDL-R Bindungsdomäne sehr ähnlich sind und bekannterweise in der Lage sind, LDL-Partikel zu internalisiseren. Heparinase I kann die anionischen Heparansulfat-Seitenketten entfernen und somit den Internalisierungsmechanismus über das HSPG beeinträchtigen. Untersuchungen zum HSPG und eine Vorinkubation mit verschiedenen Konzentrationen an Heparinase I deuteten auf eine wichtige Rolle des HSPG im Bindungs- und Internalisierungsmechanismus für ApoE-PEG-HSA-NP hin. Die Affinität der ApoE- modifizierten Nanopartikel konnte durch einen Heparinase-Enzymverdau deutlich erniedrigt werden. Auch führte der Einsatz unterschiedlicher Heparinase I-Konzentrationen zu der Annahme, dass es sich um eine konzentrationsabhängige Beeinträchtigung des Mechanimus handelte. So erreichten 10 Units/ml eine weitaus größere Hemmung der ApoE-PEG-HSA-NP-Bindung als Konzentrationen von 2-5 Units/ml. Strukturelle Ähnlichkeiten des ApoEs mit zellpenetrierenden Peptiden sprechen dafür, dass neben dem HSPG noch andere Translokationsmechanismen von Bedeutung sein könnten.
Die Universität Frankfurt steht im Bildungsmarkt im nationalen und internationalen Wettbewerb mit anderen Hochschulen. Ein markantes und unverwechselbares äußeres Erscheinungsbild ist ein unverzichtbares Element, um sich in diesem zunehmend härteren Wettbewerbsumfeld zu positionieren. („Markenbildung“). Das Erscheinungsbild der Universität wurde im Verlauf eines längeren Prozesse über mehr als vier Jahre in Abstimmung mit dem Präsidium eng an den Erfordernissen und Erwartungen der inneruniversitären Anwender und Nutzer entwickelt. Dabei wurde das vorhandene, seit Ende der 80er Jahre in Gebrauch befindliche Erscheinungsbild behutsam weiter entwickelt: Evolution statt Revolution! Es ist ein Leitfaden, der einen stimmigen und geschlossenen Auftritt der Universität auf unterschiedlichen Ebenen umreißt. Es setzt den angemessen professionellen, zugleich aber auch zurückgenommenen Rahmen, um die Universität, ihre Vielfalt und Stärken überzeugend zu präsentieren. Der Gesamtauftritt zeichnet sich daher durch die Verwendung weniger, aber markanter Gestaltungselemente aus: Dazu zählen Goethekopf, Farbigkeit (flächiger Blauverlauf), der www.-Balken und der Slogan. Bei der Entwicklung des Auftritts wurde darauf geachtet, Gestaltungsräume für Differenzierungen inneruniversitärer Strukturen zu eröffnen, die auch nach außen hin deutlich werden, ohne eine große Linie zu verlassen. Die individuelle optische Akzentuierung von Fachbereichen, Instituten oder anderen Einrichtungen der Universität ist nicht nur möglich, sondern sogar erwünscht. Nicht nur in dieser Hinsicht ist der Begriff Handbuch wörtlich zu nehmen: es gibt Anleitung zur „Selbsthilfe“. Mit zahlreichen Verweisen auf Download-Optionen von Vorlagen bzw. Nutzungsanleitungen enthält es Verweise auf das umfangreiche Serviceangebot von Marketing und Kommunikation, das kontinuierlich ausgebaut wird. Den Nutzern soll – unter anderem – unter Heranziehung diese Handbuchs der Gebrauch der Elemente und der Umgang mit dem neuen Erscheinungsbild so einfach und unkompliziert wie möglich gemacht werden. Ziel ist es, auf diese Weise die Akzeptanz im Interesse eines geschlossenen und unverwechselbar wiedererkennbaren Auftritts der Universität nach außen nachhaltig zu fördern. Das Handbuch bildet somit die Grundlage, um eine gewisse gegenseitige Verbindlichkeit herzustellen - zwischen der Hochschulleitung und der Universität und ihren Angehörigen, zwischen der Universität und den Partnern, die in Projekte involviert sind, die das Erscheinungsbild betreffen. Denn im Handbuch sind Vorgaben für hausinterne Produktionen ebenso dokumentiert wie für die kreative und professionelle Herstellung von Informations- und Werbemitteln durch Grafiker, Agenturen und/oder Druckereien; auf den Grad der Verbindlichkeit wird jeweils hingewiesen. Übrigens: Ralf Breyer und Elke Födisch, Marketing und Kommunikation, stellen das Handbuch und die dahinterstehende „Philosophie“ gerne einmal ausführlicher vor, etwa im Rahmen einer Fachbereichsratssitzung. Bei Interesse genügt ein Anruf oder eine Mail zur Vereinbarung eines Termins. Selbstverständlich stehen wir auch sonst gerne für Fragen und Auskünfte zur Verfügung.
We propose to use the hadron number fluctuations in the limited momentum regions to study the evolution of initial flows in high energy nuclear collisions. In this method by a proper preparation of a collision sample the projectile and target initial flows are marked in fluctuations in the number of colliding nucleons. We discuss three limiting cases of the evolution of flows, transparency, mixing and reflection, and present for them quantitative predictions obtained within several models. Finally, we apply the method to the NA49 results on fluctuations of the negatively charged hadron multiplicity in Pb+Pb interactions at 158A GeV and conclude that the data favor a hydrodynamical model with a significant degree of mixing of the initial flows at the early stage of collisions.
We study forward-backward charge fluctuations to probe the correlations among produced particles in ultra relativistic heavy ion collisions. We develop a model that describes the forward-backward dynamical fluctuations and apply it to interpret the recent PHOBOS data. Within the present model, the dynamical fluctuations are related to the particle production mechanism via cluster decay and to long range correlations between the forward and backward rapidity hemispheres. We argue that with a tight centrality cut, PHOBOS may see a strong decrease of the dynamical fluctuations. Within the present model, this deterioration of the correlation among the produced hadrons can be interpreted as a sign for the production of a hot, dense and interacting medium.
Diese Diplomarbeit beschäftigt sich sowohl mit der Akquisition, der Verwaltung und der winkelabhängigen, spektralen Reflexionsfunktion BRDF (Bidirectional Reflectance Distribution Function) und BTFs (Bidirection Texture Functions) von einigen ausgewählten realistischen Materialoberflächen bei fester Beleuchtung, als auch der Generierung der BTFs aus vorhandenen BRDFs und BTFs und der Anwendung der Beschreibung von Oberflächen mittels BRDFs und BTFs bei Erzeugungen von 3D-Szenen. Im Rahmen dieser Diplomarbeit werden Konzepte für eine effektivere Nutzung von BTFs in der photorealistischen Bilderzeugung entwickelt und prototypisch umgesetzt. Der Fokus liegt dabei auf einer vereinfachten Synthese von BTFs aus vorhandenen BRDF- und BTF-Daten, sowie in einer effizienten Nutzbarmachung dieser Informationen für Rendering-Prozesse.
Several recent studies have addressed household participation in the stock market, but relatively few have focused on household stock trading behavior. Household trading is important for the stock market, as households own more than 40% of the NYSE capitalization directly and can also influence trading patterns of institutional investors by adjusting their indirect stock holdings. Existing studies based on administrative data offer conflicting results. Discount brokerage data show excessive trading to the detriment of stockholders, while data on retirement accounts indicate extreme inactivity. This paper uses data representative of the population to document the extent of household portfolio inertia and to link it to household characteristics and to stock market movements. We document considerable portfolio inertia, as regards both changing stockholding participation status and trading stocks, and find that specific household characteristics contribute to the tendency to exhibit such inertia. Although our findings suggest some dependence of trading directly-held equity through brokerage accounts on the performance of the stock market index, they do not indicate that the recent expansion in the stockholder base and the experience of the stock market downswing have significantly altered the overall propensity of households to trade in stocks or to switch participation status in a way that could contribute to stock market instability. JEL Classification: G110, E210
This paper compares the boom-bust cycle in Finland and Sweden 1984-1995 with the average boom-bust pattern in industrialized countries as calculated from an international sample for the period 1970-2002. Two clear conclusions emerge. First, the Finnish-Swedish experience is much more volatile than the average boom-bust pattern. This holds for virtually every time series examined. Second, the bust and the recovery in the two Nordic countries differ markedly more from the international pattern than the boom phase does. The bust is considerably deeper and the recovery comes earlier and is more rapid. We explain the highly volatile character of the Finnish and Swedish boom-bust episode by the design of economic policies in the 1980s and 1990s. The boom-bust cycle in Finland and Sweden 1984-1995 was driven by financial liberalization and a hard currency policy, causing large pro-cyclical swings in the real rate of interest transmitted via the financial sector into the real sector and then into the public finances. JEL Classification: E32, E62, E63
We model the impact of bank mergers on loan competition, reserve holdings and aggregate liquidity. A merger changes the distribution of liquidity shocks and creates an internal money market, leading to financial cost efficiencies and more precise estimates of liquidity needs. The merged banks may increase their reserve holdings through an internalization effect or decrease them because of a diversification effect. The merger also affects loan market competition, which in turn modifies the distribution of bank sizes and aggregate liquidity needs. Mergers among large banks tend to increase aggregate liquidity needs and thus the public provision of liquidity through monetary operations of the central bank. JEL Classification: G24, G32, G34
Rentenreform in Russland : heutiger Stand und Entwicklungsperspektiven im internationalen Vergleich
(2006)
Das Rentensystem ist ein wichtiges Element jeder modernen Volkswirtschaft. Heutzutage werden Rentenreformen sowohl in den Industriestaaten als auch in den Transformationsländern diskutiert und praktisch umgesetzt. Jedoch sind die Ursachen bzw. Ziele der Rentenreformen in einzelnen Regionen zu unterscheiden. Während der demographische Wandel in den Industriestaaten zur Notwendigkeit der Erhöhung der Einnahmen bzw. Kürzung der Ausgaben der Rentensysteme geführt hat, kämpfen die Transformationsländer mit den Folgen des sozialistischen Systems der Alterssicherung und den Problemen des Transformationsprozesses. Vor diesem Hintergrund diskutiert diese Arbeit die Notwendigkeit sowie die ersten Schritte der Umsetzung der Rentenreform in Russland, setzt diese in Relation zu den Reformschritten in Lateinamerika und Osteuropa und analysiert die Perspektiven zukünftiger Reformen in Russland.
One of the most acute problems in the world today is provision of a respectable living for the elderly. Today the process of aging population (as a result of a declined birth rate and increased life expectancy) has touched all countries of the world - developed countries as well as countries like Russia. Consequently, reforming traditional pension systems to deal with the changing situation has become an important issue around the world. These reforms typically center on the implementation of some form of funding of future pension benefits. This also holds for Russia, where in 1995 pension reform legislation introduced the so-called “accumulation pension”. In this context, this article will deal with the issues concerning the establishment of mutual funds, legal aspects of their operating and their investing opportunities. There will be carried out a comparative analysis of mutual funds with the other forms of public investments, namely: Common Funds of Bank Management, Voucher Investment Funds and Joint-stock Investment Funds.
Open-end real estate funds are of particular importance in the German bankdominated financial system. However, recently the German open-end fund industry came under severe distress which triggered a broad discussion of required regulatory interventions. This paper gives a detailed description of the institutional structure of these funds and of the events that led to the crisis. Furthermore, it applies recent banking theory to open-end real estate funds in order to understand why the open-end fund structure was so prevalent in Germany. Based on these theoretical insights we evaluate the various policy recommendation that have been raised.
Reinigung, biochemische Charakterisierung und Struktur der A1AO-ATPase aus Methanococcus jannaschii
(2006)
Die A1AO-ATPase wurde aus Membranen von M. jannaschii unter Erhalt der Struktur isoliert. Das Enzym wurde durch eine Saccharose-Dichtegradientenzentrifugation, eine Anionenaustauschchromato-graphie an DEAE und eine Gelfiltration zur Homogenität gereinigt. Alle 9 aus der Operon-Struktur vorhergesagten Untereinheiten konnten mittels Western-Blot-Analyse oder einer N-terminalen Sequenzierung identifiziert werden. Die funktionelle Kopplung der A1- und AO-Domäne wurde durch Studien mit dem Inhibitor DCCD nachgewiesen. Das gereinigte Enzym hatte eine Masse von 670 kDa. Die ATP-Hydrolyseaktivität war bei einer Temperatur von 80°C und einem pH-Wert von 6 optimal. Der KM-Wert für MgATP wurde zu 1,2±0,2 mM bestimmt. Bei den Versuchen zur Entwicklung eines Na+-freien Tespuffers trat die strikte Abhängikeit des Enzyms von Hydrogensulfit oder Sulfit als Problem zu Tage. Aus Membranen von M. jannaschii wurden durch Chloroform/Methanol Lipide extrahiert, aus denen dann Liposomen hergestellt wurden. Die A1AO-ATPase aus M. jannaschii wurde in diese Liposomen erfolgreich rekonstituiert, eine ATP-Synthese konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Die elektronenmikroskopischen Analysen zeigten einen für ATPasen charakteristischen Aufbau, aus einer hydrophilen Domäne, die durch mindestens zwei Stiele mit der Membrandomäne verbunden ist. Anhand der Bildrekonstruktion von 17.238 Einzelpartikeln konnten zwei Klassen von ATPase-Molekülen unterschieden werden, die entweder über einen oder zwei periphere Stiele verfügten. Aus verschiedenen Einzelprojektionen wurden Summenbilder generiert, anhand dieser 2D- Rekonstruktion wurde die ATPase vermessen. Der Kopfteil, die Membrandomäne und der zentrale Stiel haben eine Größe von 11,5 x 9,4 nm, 10,6 x 6,4 nm und 8 x 3,9 nm (Länge x Breite). Die Gesamtlänge des Enzyms betrug 25,9 nm. Der zentrale Stiel der ATPase ist über der Membran von einer Kragen-ähnlichen Struktur umgeben, die wiederum mit den peripheren Stielen in Kontakt steht. Scheinbar steht nur einer der peripheren Stiele in direktem Kontakt mit der AO-Domäne. Die Überlagerung der 3D-Rekonstruktion eines A1-Subkomplexes aus Methanosarcina mazei mit der 2D-Rekonstruktion der A1AO-ATPase aus M. jannaschii zeigen deutlich, dass die peripheren Stiele mit dem oberen Ende der A1-Domäne in Kontakt stehen. Durch diese Analysen konnte erstmals die Struktur einer A1AO-ATPase mit einer Auflösung von 1,8 nm dargestellt werden. Sequenzanalysen haben gezeigt, dass das Proteolipid-Gen von Methanopyrus kandleri verdreizehnfacht ist. Das Gen wurde mittels PCR vervielfacht und in einen TOPO®-Vektor kloniert. Versuche das Gen in einen Expressionsvektor umzuklonieren, waren noch nicht erfolgreich.
In this paper, I tackle the question whether one share - one vote should become a European law rule. I examine, first of all, the economic theory concerning one share - one vote and its optimality, and the law and economics literature on dual class recapitalizations and other deviations from one share - one vote. I also consider the agency costs of deviations from one share - one vote and examine whether they justify regulation. I subsequently analyze the rules implementing the one share - one vote standard in the US and Europe. In particular, I analyze the self-regulatory rules of US exchanges, the relevant provisions of the European Takeover Directive (including the well known break-through rule), and the European Court of Justice's position as to golden shares (which also are deviations from the one share - one vote standard). I conclude that one share - one vote is not justified by economic efficiency, as also confirmed by comparative law. Also the European breakthrough rule, which ultimately strikes down all deviations from one share - one vote, does not appear to be well grounded. Only transparency rules appear to be justified at EU level as disclosure of ownership and voting structures serves a pricing and governance function, while harmonisation of the relevant rules reduces transaction costs in integrated markets.
Unter Fremdkapitalfinanzierung einer Unternehmung wird gemeinhin die Finanzierung durch Geldkredit und, bei großen Unternehmen, durch Geldkredit und durch Anleihen verstanden, wobei beide Finanzierungsinstrumente in verschiedener Hinsicht atypisch ausgestaltet sein können. Zu unterscheiden ist die Fremdkapitalfinanzierung auf der einen Seite von Leistungen, die nicht im Gewähren von Kapital bestehen (Dienstleistungen, Warenlieferungen, Verpachtungen, Lizenzen usw.). Nach der anderen Seite hin ist die Fremdkapitalfinanzierung von der Außenfinanzierung durch Eigenkapital abzugrenzen. Diese Abgrenzung kann nicht vom Gegenstand des Finanzierungsbeitrags her vorgenommen werden, jedenfalls dann nicht, wenn er in Geld besteht. Die Grenzlinie zwischen Fremd- und Eigenkapitalfinanzierung zu bestimmen ist bedeutsam, weil für diese Finanzierungsformen verschiedene (gesellschaftsrechtliche, bilanzrechtliche, insolvenzrechtliche, steuerrechtliche) Regeln gelten, deren Geltung von den Parteien mit der Wahl eines bestimmten Finanzierungsinstruments in der Regel auch gewollt ist oder erwartet wird. Die Abgrenzung kann im Einzelfall schwierig sein, wenn die zwischen demFinanzier und dem Unternehmen getroffene Vereinbarung sowohl Züge der Fremd- wie der Eigenkapitalfinanzierung trägt („hybride Finanzierungsinstrumente“), und eine anzuwendende gesetzliche Regelung keine eindeutigen Vorgaben enthält. Die folgende Darstellung orientiert sich an der dem geltenden Aktienrecht zugrunde liegenden Abgrenzung. Die Auslegung anderer gesetzlicher Normen, die jeweils nach deren Telos vorzunehmen ist, mag dazu führen, daß die Grenzlinie zwischen Eigen- und Fremdkapitalfinanzierung entsprechend dem besonderen Sinn und Zweck der anzuwendenden gesetzlichen Regelung anders zu ziehen ist.
Introduction: Intoxications with carbachol, a muscarinic cholinergic receptor agonist are rare. We report an interesting case investigating a (near) fatal poisoning. Methods: The son of an 84-year-old male discovered a newspaper report stating clinical success with plant extracts in Alzheimer's disease. The mode of action was said to be comparable to that of the synthetic compound 'carbamylcholin'; that is, carbachol. He bought 25 g of carbachol as pure substance in a pharmacy, and the father was administered 400 to 500 mg. Carbachol concentrations in serum and urine on day 1 and 2 of hospital admission were analysed by HPLC-mass spectrometry. Results: Minutes after oral administration, the patient developed nausea, sweating and hypotension, and finally collapsed. Bradycardia, cholinergic symptoms and asystole occurred. Initial cardiopulmonary resuscitation and immediate treatment with adrenaline (epinephrine), atropine and furosemide was successful. On hospital admission, blood pressure of the intubated, bradyarrhythmic patient was 100/65 mmHg. Further signs were hyperhidrosis, hypersalivation, bronchorrhoea, and severe miosis; the electrocardiographic finding was atrio-ventricular dissociation. High doses of atropine (up to 50 mg per 24 hours), adrenaline and dopamine were necessary. The patient was extubated 1 week later. However, increased dyspnoea and bronchospasm necessitated reintubation. Respiratory insufficiency was further worsened by Proteus mirabilis infection and severe bronchoconstriction. One week later, the patient was again extubated and 3 days later was transferred to a peripheral ward. On the next day he died, probably as a result of heart failure. Serum samples from the first and second days contained 3.6 and 1.9 mg/l carbachol, respectively. The corresponding urine concentrations amounted to 374 and 554 mg/l. Conclusion: This case started with a media report in a popular newspaper, initiated by published, peer-reviewed research on herbals, and involved human failure in a case history, medical examination and clinical treatment. For the first time, an analytical method for the determination of carbachol in plasma and urine has been developed. The analysed carbachol concentration exceeded the supposed serum level resulting from a therapeutic dose by a factor of 130 to 260. Especially in old patients, intensivists should consider intoxications (with cholinergics) as a cause of acute cardiovascular failure.
Background Fermentation of lignocellulosic biomass is an attractive alternative for the production of bioethanol. Traditionally, the yeast Saccharomyces cerevisiae is used in industrial ethanol fermentations. However, S. cerevisiae is naturally not able to ferment the pentose sugars D-xylose and L-arabinose, which are present in high amounts in lignocellulosic raw materials. Results We describe the engineering of laboratory and industrial S. cerevisiae strains to co-ferment the pentose sugars D-xylose and L-arabinose. Introduction of a fungal xylose and a bacterial arabinose pathway resulted in strains able to grow on both pentose sugars. Introduction of a xylose pathway into an arabinose-fermenting laboratory strain resulted in nearly complete conversion of arabinose into arabitol due to the L-arabinose reductase activity of the xylose reductase. The industrial strain displayed lower arabitol yield and increased ethanol yield from xylose and arabinose. Conclusion Our work demonstrates simultaneous co-utilization of xylose and arabinose in recombinant strains of S. cerevisiae. In addition, the co-utilization of arabinose together with xylose significantly reduced formation of the by-product xylitol, which contributed to improved ethanol production.
Background: Particle Swarm Optimization (PSO) is an established method for parameter optimization. It represents a population-based adaptive optimization technique that is influenced by several "strategy parameters". Choosing reasonable parameter values for the PSO is crucial for its convergence behavior, and depends on the optimization task. We present a method for parameter meta-optimization based on PSO and its application to neural network training. The concept of the Optimized Particle Swarm Optimization (OPSO) is to optimize the free parameters of the PSO by having swarms within a swarm. We assessed the performance of the OPSO method on a set of five artificial fitness functions and compared it to the performance of two popular PSO implementations. Results: Our results indicate that PSO performance can be improved if meta-optimized parameter sets are applied. In addition, we could improve optimization speed and quality on the other PSO methods in the majority of our experiments. We applied the OPSO method to neural network training with the aim to build a quantitative model for predicting blood-brain barrier permeation of small organic molecules. On average, training time decreased by a factor of four and two in comparison to the other PSO methods, respectively. By applying the OPSO method, a prediction model showing good correlation with training-, test- and validation data was obtained. Conclusion: Optimizing the free parameters of the PSO method can result in performance gain. The OPSO approach yields parameter combinations improving overall optimization performance. Its conceptual simplicity makes implementing the method a straightforward task.
The existence of a mean-square continuous strong solution is established for vector-valued Itö stochastic differential equations with a discontinuous drift coefficient, which is an increasing function, and with a Lipschitz continuous diffusion coefficient. A scalar stochastic differential equation with the Heaviside function as its drift coefficient is considered as an example. Upper and lower solutions are used in the proof.
We have calculated the D-meson spectral density at finite temperature within a self-consistent coupled-channel approach that generates dynamically the Lambda_c (2593) resonance. We find a small mass shift for the D-meson in this hot and dense medium while the spectral density develops a sizeable width. The reduced attraction felt by the D-meson in hot and dense matter together with the large width observed have important consequences for the D-meson production in the future CBM experiment at FAIR.
The production of Large Extra Dimension (LXD) Black Holes (BHs), with a new, fundamental mass scale of M_f = 1 TeV, has been predicted to occur at the Large Hadron Collider, LHC, with the formidable rate of 10^8 per year in p-p collisions at full energy, 14 TeV, and at full luminosity. We show that such LXD-BH formation will be experimentally observable at the LHC by the complete disappearance of all very high p_t (> 500 GeV) back-to-back correlated Di-Jets of total mass M > M_f = 1 TeV. We suggest to complement this clear cut-off signal at M > 2*500 GeV in the di-jet-correlation function by detecting the subsequent, Hawking-decay products of the LXD-BHs, namely either multiple high energy (> 100 GeV) SM Mono-Jets (i.e. away-side jet missing), sprayed off the evaporating BHs isentropically into all directions or the thermalization of the multiple overlapping Hawking-radiation in a eckler-Kapusta-Plasma. Microcanonical quantum statistical calculations of the Hawking evaporation process for these LXD-BHs show that cold black hole remnants (BHRs) of Mass sim M_f remain leftover as the ashes of these spectacular Di-Jet-suppressed events. Strong Di-Jet suppression is also expected with Heavy Ion beams at the LHC, due to Quark-Gluon-Plasma induced jet attenuation at medium to low jet energies, p_t < 200 GeV. The (Mono-)Jets in these events can be used to trigger for Tsunami-emission of secondary compressed QCD-matter at well defined Mach-angles, both at the trigger side and at the awayside (missing) jet. The Machshock-angles allow for a direct measurement of both the equation of state EoS and the speed of sound c_s via supersonic bang in the "big bang" matter. We discuss the importance of the underlying strong collective flow - the gluon storm - of the QCD- matter for the formation and evolution of these Machshock cones. We predict a significant deformation of Mach shocks from the gluon storm in central Au+Au collisions at RHIC and LHC energies, as compared to the case of weakly coupled jets propagating through a static medium. A possible complete stopping of pt > 50 GeV jets at the LHC in 2-3 fm yields nonlinear high density Mach shocks in he quark gluon plasma, which can be studied in the complex emission and disintegration pattern of the possibly supercooled matter. We report on first full 3-dimensional fluid dynamical studies of the strong effects of a first order phase transition on the evolution and the Tsunami-like Mach shock emission of the QCD matter.
The rapidity dependence of the single- and double- neutron to proton ratios of nucleon emission from isospin-asymmetric but mass-symmetric reactions Zr+Ru and Ru+Zr at energy range 100 ~ 800 A MeV and impact parameter range 0 ~ 8 fm is investigated. The reaction system with isospin-asymmetry and mass-symmetry has the advantage of simultaneously showing up the dependence on the symmetry energy and the degree of the isospin equilibrium. We find that the beam energy- and the impact parameter dependence of the slope parameter of the double neutron to proton ratio (F_D) as function of rapidity are quite sensitive to the density dependence of symmetry energy, especially at energies E_b ~ 400 A MeV and reduced impact parameters around 0.5. Here the symmetry energy effect on the F_D is enhanced, as compared to the single neutron to proton ratio. The degree of the equilibrium with respect to isospin (isospin mixing) in terms of the F_D is addressed and its dependence on the symmetry energy is also discussed.
Die vorliegende prospektive Studie untersucht 66 retrograde und 4 antegrade geschlossene Marknagelungen bei Humerusschaftfrakturen mit einem ab dem 22. Patienten modifizierten Russell-Taylor-Nagel in einem Untersuchungszeitraum von 5 Jahren (1995 bis 2000). Behandelt wurden 52 frische Verletzungen, davon 2 offene Frakturen, 17 pathologische Frakturen und eine verzögerte Knochenbruchheilung. Nach der AO-Klassifikation waren außer C2 und C3 Frakturen alle Frakturtypen vertreten. Das durchschnittliche Patientenalter betrug 54 Jahre. Als schwerwiegendste intraoperative Komplikation sahen wir in 4 Fällen (5,7%) eine iatrogene Humerusfraktur, die eine zusätzliche Plattenosteosynthese erforderte. 6 distale Fissuren bedurften keiner weiteren Therapie. Eine posttraumatische Osteitis trat in keinem Fall auf. Ein Verfahrenswechsel war nicht notwendig. Bei 88% der Patienten ergab sich nach einem Jahr ein Punktestand von gut oder sehr gut nach dem Score nach Kwasny, wo neben der klinischen und radiologischen Untersuchung auch subjektive Befunde und die Kosmetik miteinbezogen wurden. Zusammenfassend beurteilen wir den von retrograd eingebrachten Russell-Taylor-Nagel mit seiner von uns vorgenommenen Modifizierung als ein geeignetes Implantat zur Stabilisierung von Humerusschaftfrakturen. Wesentliche Komplikationen des Verfahrens können unter Beachtung bestimmter technischer Regeln vermieden werden.
Der mitochondriale Apoptose-Signalübertragungsweg spielt nicht nur bei der Death Rezeptor-induzierten Apoptose in Typ II-Zellen eine Rolle, sondern z.B. auch bei Bestrahlung und Behandlung mit Chemotherapeutika. Über Cytochrom-c Freisetzung, Apoptosombildung und Caspase-9 Aktivierung kommt es zur Spaltung und Aktivierung der Effektorcaspase-3. Die durch Bindung von dATP und zytosolischem Cyt-c induzierte Konformationsänderung von APAF-1 führt nach anschließender ATP-Hydrolyse zur Oligomerisierung von insgesamt sieben APAF-1-Molekülen unter gleichzeitiger Rekrutierung von Caspase-9 über die in beiden Molekülen vorhandene N-terminale Caspase-Rekrutierungsdomänen (CARD). Es entsteht der so genannte Apoptosomkomplex. Die autoproteolytische Prozessierung und Aktivierung von Caspase-9 mit anschließender Spaltung von Caspase-3 im Apoptosomkomplex führt zum Auslösen der apoptotischen Caspasekaskade und zur Spaltung wichtige zellulärer Substrate. Eine wichtige Rolle bei der Regulation der Apoptosom-vermittelten Caspase-9-Aktivierung spielen u.a. die Mitglieder der Bcl-2 Proteinfamilie, die IAPs und Hitzeschockproteine. Die Blockade des intrinsischen Apoptose-Signalübertragungsweges führt in Tumoren zur Resistenzentwicklung gegenüber Chemo- und Strahlentherapie. Deshalb wurde mit Hilfe des Hefe-Two-Hybrid Systems ein Screen nach neuen regulatorischen Proteinen, die an der Apoptosomkomplex-Bildung beteiligt sind, durchgeführt und dabei ein neuer APAF-1 Interaktionspartner entdeckt, den wir CABY („CED-4 and APAF-1 binding protein found in yeast“) genannt haben. CABY ist ein 160 Aminosäuren großes, pro-apoptotisches Protein, das eine so genannte DUF59 Domäne enthält, für die bisher noch keine Funktion beschrieben wurde. Es konnte nachgewiesen werden, daß CABY ein evolutionär hoch konserviertes Protein darstellt und daß die humane CABY cDNA zwei alternative Translations-Initiationsregionen enthält, die zu der Expression der CABYL bzw. der um 32 Aminosäuren verkürzten CABYS Isoformen führen. Im Rahmen dieser Arbeit sollte darüber hinaus eine detaillierte molekulare und funktionelle Analyse von CABY durchgeführt werden. Als Hilfsmittel für die molekularbiologische Analyse wurden sowohl CABY-spezifische polyklonale Antiseren als auch Hybridoma-Zelllinien hergestellt, die monoklonale anti-CABY Antikörper produzieren. Mit biochemischen Untersuchungen wie in vitro GST Pulldown und in vivo Ko-Immunpräzipitationsexperimenten, sowie durch Ko-Lokalisationsstudien mit überexprimierten und endogenen Proteinmengen konnte die Bindung von CABY an APAF-1 verifiziert werden. Mit Hilfe von APAF-1-Deletionsmutanten wurden die Aminosäuren 412-420 der zentralen Linkerdomäne als verantwortlicher Bereich für die Interaktion mit CABY identifiziert. Interessanterweise bindet CABY in vitro zusätzlich sowohl an die N-terminale CARD Domäne von APAF-1 als auch an Pro-Caspase-9. Ko-Immunpräzipitationsexperimente mit endogenen Proteinen konnten zeigen, daß CABY in gesunden Zellen nicht nur mit dem vollständigen APAF-1 Protein, sondern auch mit der verkürzten 84 kDa großen APAF-1-Isoform in einem Komplex assoziiert vorliegt. Zudem konnte nachgewiesen werden, daß CABY-Proteine homophile Interaktionen eingehen und Dimere ausbilden können. Neben den Untersuchungen zur Interaktion von CABY mit APAF-1 wurden auch funktionelle Analysen mit Hilfe dominant negativer CABY Deletionsmutanten sowie mit siRNA Zellkulturexperimenten durchgeführt, um die Bedeutung von CABY für den intrinsischen mitochondrialen Apoptose Signalübertragungsweg untersuchen zu können. Es wurde festgestellt, daß bei Überexpression von CABY die Zellen für Mitomycin C-induzierte Apoptose sensitisiert werden. Die Überexpression einer C-terminal um 20 Aminosäuren deletierten CABY Mutante wie auch der N-terminal verkürzten CABYS Isoform inhibieren jedoch Mitomycin C-induzierte Apoptose. Die Ergebnisse aus CABY siRNA-Knockdown-Experimenten lassen vermuten, daß CABY-ähnliche funktionell redundante Proteine existieren. In den mit CABY siRNA stabil transfizierten K562- und RKO-Zelllinien konnte festgestellt werden, daß der Verlust endogener CABY-Expression in diesen Zelllinien nur einen geringen Einfluss auf das Apoptoseverhalten ausübt, und zwar unabhängig von der Art des eingesetzten apoptotischen Stimulus. Einen Hinweis auf einen möglichen kompensatorischen Mechanismus liefert die Existenz des ribosomalen Proteins S28e, dessen DUF59-Domäne zu über 90% identisch ist mit der CABY-DUF59-Domäne. S28e könnte potentiell CABY-Funktionen ausüben. Ausgehend von mit der pro-apoptotischen Funktion von CABY wurde nach Tumortypen gesucht, in denen die CABY-Expression im Vergleich zum Normalgewebe signifikant herunterreguliert wird. Die Analyse endogener CABY Expressionsmengen in humanen Tumoren konnte dabei einen Verlust an CABY Expression in GIST-Tumoren nachweisen. Dieses Ergebnis weist auf eine mögliche Rolle von CABY als Tumorsuppressorprotein hin.