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Presenting the actual theoretical debates (of Göhlich, Welsch, de Nancy, Bachmann-Medick) with respect to the concept of transculturality, underlining the related aspects such as hybridity, intertextuality, globalisation, the author traces the aspects of transculturality in the process of the translations from Romanian to German. The success of the literary transfer is conditioned by the intra- and intercultural competence, by the knowledge of the identity factors, of the specific operational frame and of the key texts (translations or originals) from the literatures that come into contact with it. As in other countries, where there are specific basic cultural notions with a certain symbolic charge like „birch” in Russia, „hut” in the Czech republic, the traditional cultural universe affirmatively or polemically resorts to cultural words such as „plai” (poetic realm), „codru” (forest), „mioritic” (mioritical). Tracing by means of rich examples the history of translations, the author distinguishes the stages of translations motivated by philological, ethnographic, political interests and lastly and parallel to it, by aesthetical interests. These translations contribute to the identitary image of the Romanians, being normally recorded with an increased attention and sensibility. Concretely applying the discussed theoretical concepts on a text, the author presents the German translation of an essayistic text by Andrei Pleşu, arguing the possible interest of the German public for the writer, emphasizing the ironical hybrid and ludic signs that are important for the translation, with all untranslatabilities of the word games, in order to find at least an adequate, if not equivalent, transfer. The annotations and the translation (starting with the analysis of the title) constitute a demonstration of transculturality applied live.
Beispiel, Erfahrung, Theorie : Übersetzungswissenschaftliche Anmerkungen von Hermine Pilder-Klein
(2010)
The present article concentrates on the activity of Hermine Pilder-Klein as theoretician and translation critic. (Hermine Pilder-Klein: translator from Romanian to German of the second half of the 20th century carried out 80 translations from this cultural space in the period 1933-1972. Horst Schuller makes reference to 2 articles that are kept in the archive of the Museum of Gundelsheim: 1. a review of the volume Siebenbürgisch Sächsisches Wörterbuch (Transylvanian Saxon Dictionary) published in Bucharest. The review was published in the No. 4/1972 of the periodical Vierteljahresblätter in München; 2. a critical presentation of the volume Rumänische Volksmärchen (Romanian Folk Tales) edited by Ovidiu Bârlea and Felix Karlinger (the volume was published in 1969 in Düsseldorf/Köln: Eugen Diederichs Verlag), the work bearing the title Übersetzung-Schlüssel und Brücke (Translation – Key and Bridge) (1977), remained unpublished and was taken over by Horst Schuller in the present article.
Das bakterielle Transfusionsrisiko stellt eine große Herausforderung in der Transfusionsmedizin dar, bei dem aufgrund der Lagerungstemperatur vor allem die Thrombozytenkonzentrate, aber auch Erythrozytenkonzentrate betroffen sind. In Deutschland wurde als Maßnahme zur Reduzierung des Risikos die Haltbarkeit der Thrombozytenkonzentrate von 5 Tagen auf 4 Tage verkürzt. Neben bakteriellen Kulturmethoden sind in den letzten Jahren auch Schnellnachweismethoden entwickelt worden. Die Einführung von Realtime-PCR Methoden hat besonders bei viralen transfusionsmedizinisch relevanten Pathogenen zu einer signifikanten Reduktion des Restinfektionsrisikos geführt. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Entwicklung und Optimierung einer generischen Bakterien PCR aus Thrombozytenkonzentraten und aus Vollblut sowie eine Anwendungsstudie des entwickelten Nachweisverfahrens aus Vollblutproben.
Im ersten Teil, in dem die Entwicklung und Optimierung der Bakterien-PCR im Vordergrund stand, wurden sieben unterschiedliche Extraktionsverfahren synoptisch miteinander verglichen. Eine Hauptherausforderung bestand darin, dass einzelne PCR-Reagenzien und auch Verbrauchsartikel mit bakteriellen ribosomalen Nukleinsäuren kontaminiert waren und somit reaktive Signale sowohl in Negativkontrollen als auch in Wasserkontrollen detektiert wurden. Letztendlich erwies sich eine Extraktion aus Vollblutproben in Kombination mit einer SYBR Green 16S-PCR als zuverlässig, um Bakterien in Vollblut nachzuweisen. Die entwickelte PCR wurde anschließend in drei Phasen überprüft. Bei einer Untersuchung in unterschiedlichen Poolgrößen ergibt sich die höchste Sensitivität in einer Einzelprobenanalyse, eine Poolgröße von maximal 5 Proben pro Pool ergab akzeptable Nachweisgrenzen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass es gerade bei Raumtemperatur (21° C) zunächst zu einer Reduktion der Bakterienkonzentration durch leukozytäre Phagozytose kommt, bevor anschließend ein sigmoidales Wachstum einsetzt.
Die vorliegende Arbeit stellt somit eine mögliche Alternative zu vorhandenen Kulturmethoden dar und hat den Vorteil, dass die Ergebnisse eine Relevanz für alle Blutkomponenten haben. Dies bietet somit die Option, die Sicherheit der Blutprodukte weiter zu erhöhen.
Größere Knochendefekte, Pseudarthrosen oder verzögerte Frakturheilungen erfordern
die Transplantation von autologer Spongiosa mit dem Nachteil schmerzhafter
Entnahmedefekte. Die biologische Wertigkeit alternativer und osteokonduktiv
wirkender Knochenersatzmaterialien sollte in der vorgelegten Arbeit in vitro beurteilt
werden. Hierbei sollten Adhäsion und Funktion mesenchymaler Stammzellen (MSC)
und endothelialer Progenitorzellen (EPC) alleine und in Co-Kultur untersucht werden.
Während die MSCs auf Scaffolds die Knochenneubildung fördern können, wird
angenommen, dass die zusätzliche Verwendung von EPCs die Gefäßeinsprossung
zusätzlich fördert. Zur Anwendung kamen Tutoplast® als humaner Knochenersatz,
Cerabone® als boviner Knochenersatz, drei verschiedene Tricalciumphophate (ß-TCP:
Chronos® und Vitoss®; -TCP BioBase®) und ein mit Silikon-beschichtetes
Hydroxylapatit (Actifuse®). Hierzu wurde die Zahl der adhärenten Zellen auf den
verschiedenen Matrices fluoreszenzmikroskopisch ermittelt. Außerdem wurde die
metabolische Aktivität der Zellen auf den Knochenersatzstoffen mit dem MTT-Test
untersucht sowie mittels RT-PCR nachgewiesen, ob sich die Zellen weiter
differenzieren und ihre Fähigkeit beibehalten. Darüberhinaus wurden die einzelnen
Knochenersatzstoffe in der Zusammenschau mit den adhärenten Zellen
elektronenmikroskopisch bewertet.
Grundsätzlich konnten erhebliche Unterschiede sowohl zwischen den einzelnen
Knochenersatzstoffen als auch zwischen den untersuchten Zellpopulationen
festgestellt werden. Bei alleiniger Besiedlung mit MSCs ist festgestellt worden, dass
Tutoplast® die höchsten Adhäsionsraten, gekoppelt mit einer guten
Stoffwechselaktivität im MTT-Test und bei der Expression der osteogenen Proteine
cbfa-1 und Osteocalcin aufweist. Diese Ergebnisse wurden durch die REM bestätigt, die
eine fibrillenähnliche Struktur von Tutoplast® zeigt und somit eine fast flächige
Adhäsion ermöglicht. Chronos® zeigt als einziges Knochenersatzmaterial ebenfalls eine
gute Adhäsion, Funktion und Morphologie, während die anderen Tricalciumphophate,
Actifuse® und Cerabone® deutlich abfielen.
Interessanterweise findet sich bei der reinen EPC-Gruppe ein ganz anderes Ergebnis.
Hier zeigt Actifuse® eine sehr gute Zelladhäsion, gefolgt von Biobase®. Dies bestätigt
sich auch im MTT-Test und bei der mRNA-Expression endothelialer Proteine, wie dem
von Willebrandt Faktor und VEGF. Die Ergebnisse der Co-Kultur zeigen hingegen
wiederum Tutoplast® und Chronos® mit guten Ergebnissen, interessanterweise aber
auch Actifuse® und Biobase® mit deutlicher Überlegenheit gegenüber den allseits
schlecht abschneidenden Produkten Cerabone® und Vitoss®. Während Tutoplast® und
Chronos® in der Co-Kultur höhere Anteile an MSCs aufwiesen, konnte bei Actifuse®
und Biobase® ein relativ hoher Anteil an EPCs festgestellt werden. Alleine bei Chronos®
konnte ein synergistischer Effekt der Co-Kultur in Bezug auf die adhärenten Zellzahl
festgestellt werden, die gegenüber der Einzelkultur über die Zeit stabil blieb. In der
Summe sind die Zelladhäsionen, -funktionen und Genexpressionen bei den vier
wirksamen Knochenersatzmaterialien in dieser Gruppe statistisch nicht
unterschiedlich.
Die Ergebnisse zeigen, dass bei der Verwendung von osteokonduktiven
Knochenersatzmaterialien deren spezifische Auswirkungen auf die Zelladhäsion und
Funktion berücksichtigt werden muss. Sowohl die Funktion der EPCs im Hinblick auf
eine vaskulären Anschluss des neugebildeten Knochens wie auch der MSCs im Hinblick
auf eine osteogene Differenzierung sollten optimal sein. Die in dieser Studie
festgestellten Effekte konnten bereits in einer in vivo Studie an einem critical size
Femurdefektmodell bestätigt werden, indem die kombinierte Anwendung von EPCs
und MSCs auf Chronos® die beste Frakturheilung zeigte.
Abschließend kann festgehalten werden, dass man bei der Verwendung des richtigen
Scaffolds mit den geeigneten Zellen einen adäquaten Knochenersatz induzieren kann,
der mittelfristig zu einer Vermeidung der schmerzhaften Entnahme von Spongiosa aus
dem Beckenknochen führen kann.
Die X-chromosomal gebundene chronische Granulomatose (X-CGD) ist eine seltene Erbkrankheit, bei der die NADPH-Oxidase der Phagozyten nicht funktionell ist. Der Grund hierfür liegt meist in Mutationen in der GP91phox Untereinheit der Phagozyten-Oxidase. Hierdurch treten lebensbedrohliche Bakterien- und Pilzinfektionen bei Patienten auf, was neben einer geringen Lebensqualität zu einer erheblich verkürzten Lebenserwartung führt. Eine Stammzelltransplantation eines gesunden Spenders ist bislang der einzige heilende Therapieansatz. Für X-CGD-Patienten, die keinen passen-den Spender zur Verfügung haben, stellt die genetische Modifikation autologer hämato-poetischer Stammzellen eine alternative Form der Therapie dar. Im Jahr 2004 wurden daher in einer präklinischen Phase I/II Studie in Frankfurt zwei X-CGD-Patienten gentherapeutisch behandelt. Hierbei wurden CD34+ Stammzellen ex vivo mit einem γ-retroviralen Vektor transduziert, der eine LTR-getriebene Expressionskassette für GP91phox trägt. Nach einer nicht-myeloablativen Konditionierung wurden die genetisch modifizierten Zellen der Patienten retransplantiert. Beide behandelten Patienten zeigten schon kurz nach Therapiebeginn eine deutliche Verminderung der Infektionsanfälligkeit und somit eine stark verbesserte Lebensqualität. Auf zellulärer Ebene konnte ein gutes Engraftment der modifizierten hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark beobachtet werden. In funktionellen Tests konnte die Bildung superoxidproduzierender Phagozyten für die Immunabwehr gezeigt werden. Das molekulare Monitoring beider Patienten hat jedoch über die Zeit eine Verringerung der Enzymaktivität in den Phagozyten (Superoxidproduktion) gezeigt, obwohl der Anteil genetisch modifizierter Zellen nicht geringer wurde. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte durch quantitative RT-PCR-Analysen proviraler mRNA-Transkripte, eine Korrelation zwischen dem Verlust der Enzymaktivität und reduzierter Transgen-expression gezeigt werden. Durch DNA-Analysen peripherer Blutproben beider Patienten konnte eine verstärkte Methylierung an der Promotor-CpG-Insel, welche die Transgen-expression reguliert, als Ursache identifiziert werden. Weiterführende klonale Untersuchungen genmodifizierter Kolonien aus dem Knochenmark der Patienten offenbarten einen direkten Zusammenhang zwischen der Abwesenheit von Transkription bzw. Superoxidbildung und der Methylierung dieser CpG-Insel im proviralen Promotor-bereich. Somit konnte zum ersten Mal ein epigenetisches Silencing bei Patienten nach einer Behandlung mit Gentherapie nachgewiesen werden. In weiteren Versuchen konnte die vollständig ausgebildete, spezifische Methylierung des SFFV-Promotors in transduzierten Knochenmarkzellen eines Patienten durch in vitro Behandlung mit einem Methyltransferase-Inhibitor (Aza-D) in Kombination mit einem Histondeacetylase-Inhibitor (TSA) bis zu 30% reduziert werden. Dieser Teilerfolg zeigt, dass eine klinisch relevante Reaktivierung der Transgenexpression, durch Umkehrung des Silencings am SFFV-Promotor, prinzipiell möglich ist. Das Phänomen der Abschaltung der Genexpression des γ-retroviralen Vektors in der Frankfurter Gentherapiestudie, hat ein Testsytem zur Evaluierung zukünftiger Gentherapie-Vektoren erfordert. Durch Monitoring proviraler Parameter (Kopien, Transgenexpression, Proteinexpression und Promotor-CpG-Methylierung), in der murinen embryonalen Stammzelllinie P19 konnte in dieser Arbeit ein prädiktiver Silencing-Assay erfolgreich etabliert werden. Mit Hilfe dieses Systems wurden vielversprechende Silencing-resistente Vektoren mit dem UCOE (Ubiquitous Chromatin Opening Element) identifiziert. Hierdurch wurden wichtige Grundlagen geschaffen, um zukünftige virale Vektorsysteme in Bezug auf ihre Langzeitexpression testen zu können. Zusätzlich zu der Inaktivierung der transduzierten Expressionskassette konnte in beiden Patienten ein klonales Auswachsen von Subklonen beobachtet werden, das letztendlich zu einem myelodisplastischen Syndrom bei beiden Patienten führte. Der virale Enhancer war im Gegensatz zum viralen Promotor niemals methyliert, wodurch seine transaktivierenden Eigenschaften unbeeinflusst blieben. Diese enhancervermittelte Aktivierung proliferationsfördernder Gene (Mds1-Evi1-Genlokus) konnte durch RT-PCR-Analysen zunächst in Mischpopulationen aus peripherem Blut der Patienten nach-gewiesen werden. Weiterführende klonale Analysen in Knochenmarkzellen zeigten den direkten Zusammenhang zwischen der transkriptionellen Aktivierung des Mds1-Evi1-Genlokus und den proviralen Insertionen. Somit konnte die Ursache für die therapie-assoziierte, klonale Dominanz in beiden X-CGD-Patienten aufgeklärt werden. In der Frankfurter Gentherapiestudie wurde erstmals ein klinischer Erfolg für X-CGD-Patienten erzielt. Durch intensives molekulares Monitoring konnte im Rahmen dieser Arbeit aufgedeckt werden, dass der eingesetzte γ-retrovirale Vektor über das Phänomen der Insertionsmutagenese hinaus, auch in Bezug auf die epigenetische Abschaltung der Transkription (Silencing), für zukünftige Studien modifiziert werden muss. Sicherheits-verbesserte Vektoren mit einer Resistenz gegenüber Silencing in murinen embryonalen Stammzellen konnten in dieser Arbeit charakterisiert werden. Mit diesen Genfähren könnte der angestrebte Langzeittherapieerfolg in Zukunft möglich werden.
Zu Goethes Stellung in der Literatur um 1800 gab es vor allem bezüglich der Frage Klassik oder Romantik bzw. zwischen Klassik und Romantik schon lange Diskussionen, die alle die ästhetische Anarchie der Zeit nicht berücksichtigten. Sie kalkulierten daher nicht ein, dass der Schriftsteller, wie oben anhand der "Lehrjahre" gezeigt, nach dem Abschluss eines Werks einfach eine andere, verschiedene Poetik aufgreifen konnte und der ständige Wandel ein Grundmuster seiner literarischen Laufbahn ist. Im folgenden geht es vor allem darum, die unterschiedlichen ästhetischen Auffassungen zu zeigen, die er in dem sich allmählich verschiebenden Literaturbereich der Zeit einnahm. Und so wenig typisch oder vielmehr ausgesprochen individual und sogar goethe- und geniegemäß seine Haltung auch sein mag, sagt sie doch einiges über die Formen der Disloziierung gegenüber überlieferten, eher festen Verhaltensmustern - solchen eines Epochenstils -, die nun möglich waren und sich ergreifen bzw. nutzen ließen. Schließlich war Goethe insgesamt ein recht fruchtbarer Dichter, dessen Werk allerdings größten Schwankungen unterlag - die Spannbreite zwischen dem Besten und dem Belanglosesten (höfische Gebrauchsliteratur, Singspieltexte), ist nirgendwo so groß wie bei ihm. (Bei Tieck zeugen auch die schwächsten Werke noch von einem gewissen Naturtalent und später von großer Kennerschaft seines Metiers (Professionalität); einen "Faust" oder etwas, das Goethes schönsten Gedichten gleichkäme, hat er freilich nicht geschrieben. Hingegen versteht es Goethe, auch Texte zu verfassen, die fast amateurhaft wirken - seine Singspieltexte sind mit den Libretti von da Ponte wirklich nicht zu vergleichen; warum, ist eines der Rätsel, die man bei ihm findet.)
Tiecks zweiter Roman, Franz Sternbalds Wanderungen, der 1798 erschien, widmet sich Themen, die um Kunst und Künstler kreisen. Schon die "Vorrede" verdeutlicht: "Am meisten habe ich bei diesem Werke meiner Laune an Euch, ihr Jünger der Kunst, gedacht, die Ihr Euch mit unermüdetem Streben zu den großen Meisterwerken hinandrängen wollet, die Ihr Euer wechselndes Gemüt und die wunderbaren Stimmungen, die Euch beherrschen, nicht begreift, die Ihr gern die Widerspruche lösen möchtet, die Euch in manchen Stunden ängstigen. Euch widme ich diese Blätter mit besonderer Liebe und mit herzlichen Wünschen, dass Euch hie und da vielleicht eine Wolke schwindet, die Eure Aussicht verdeckte."(S.9) Hier werden die Adressaten des Romans, die "Jünger der Kunst", und die zentralen Themenbereiche der Kunstproduktion und des Verhältnisses zur Tradition ("Streben zu den großen Meisterwerken") bereits angesprochen.
Tauopathien sind eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen zu denen auch die Alzheimer Demenz zählt, die als gemeinsames pathologisches Merkmal die intrazelluläre Akkumulation von neurofibrillären Bündeln (NFTs) aufweisen. Diese bestehen aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein, das hierdurch seine physiologische Funktion, die Assemblierung von Mikrotubuli zu fördern und diese zu stabilisieren, verliert. Der genaue Mechanismus, der bei diesen Erkrankungen zur Neurodegeneration führt und mit Demenz, Parkinsonismus und motorischen Störungen einhergehen kann, ist bisher weitgehend ungeklärt. Da mitochondriale Dysfunktion bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen eine entscheidende Rolle spielt, wurde in der vorliegenden Arbeit anhand eines Zellmodells zum Einen der Effekt durch die Überexpression von gesundem Wildtyp-Tau (hTau40) und zum Anderen die Auswirkungen der P301L-Mutation, wie sie auch bei der frontotemporalen Demenz mit Parkinsonismus (FTDP-17) auftritt, auf die mitochondriale Morphologie und Funktion untersucht. Die grundlegende Charakterisierung deckte eine weitreichende Einflussnahme von Tau auf den Energiestoffwechsel der Zellen auf. Die Überexpression von Tau führt zu einer verminderten Expression der Komplexe I, II und IV sowie einer veränderten Aktivität der mitochondrialen Atmungskettenkomplexe I-III. Zudem weist die verminderte Aktivität der Citrat-Synthase auf eine Beeinträchtigung des Citratzyklus hin. Der maßgebliche Unterschied zwischen den Tau überexprimierenden Zellen besteht in dem deutlich erniedrigtem Gehalt (NADH:HAR-Aktivität) und der drastisch erniedrigten Aktivität (NADH:DBQ-Aktivität) von Komplex I in den TauP301L-Zellen, wohingegen die hTau40-Zellen trotz eines vermindertem Gehalts im Vergleich zu den Kontroll-Zellen eine deutlich erhöhte Aktivität (DBQ/HAR-Aktivität) aufweisen. Diese gegensätzliche Aktivität von Komplex I führt zu weitreichenden Veränderungen der Zellphysiologie, was sich am deutlichsten in der daraus resultierenden metabolischen Aktivität (NADH-Spiegeln), den ATP-Spiegeln und dem mitochondrialen Membranpotential zeigt. Diese Parameter sind in den hTau40-Zellen aufgrund der hohen Komplex I-Aktivität erhöht und in den TauP301L-Zellen entsprechend erniedrigt. Ebenso spiegeln sich diese funktionellen Parameter in der veränderten Morphologie, Dynamik sowie der Ultrastruktur der Mitochondrien wieder. Die Cristae-Struktur sowie die Dichte der Matrix lassen eindeutige Rückschlüsse auf die aus den unterschiedlichen Komplex I-Aktivitäten resultierenden ATP-Spiegel zu. Weiterhin gibt es in der Literatur Hinweise, dass zum Einen die Transportrichtung der Mitochondrien von der Affinität der Motormoleküle von dem ATP-Gehalt der Mitochondrien abhängig zu sein scheint und zum Anderen, dass die Hemmung von Komplex I zu einem retrograden Transport und perinukleären Morphologie der Mitochondrien führt. Dies konnte ebenfall in den TauP301L-Zellen gezeigt werden. Zusätzlich sind hier die mitochondriale Bewegung sowie die Dynamik (Fusion und Fission) verringert. Interessanterweise spiegeln viele der funktionellen und strukturellen Veränderungen der TauP301L-Zellen den Alterungsprozess wieder, da es im Alter zu einer erhöhten Rate an oxidativen mtDNA-Schäden, einer verminderten Aktivität von Komplex I sowie zu einer verringerten Effektivität und Kapazität der oxidativen Phosphorylierung kommt, die in niedrigeren ATP-Spiegeln resultiert. Anhaltspunkte aus der Literatur bringen auch die morphologischen und dynamischen Veränderungen der Mitochondrien mit dem Alterungsprozess in Verbindung, wodurch das in dieser Arbeit verwendete Zellmodell anscheinend den Alterungsprozess widerspiegelt, der bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen den Hauptrisikofaktor für die Erkrankung darstellt. Die Mutation P301L führt weiterhin dazu, dass die Zellen eine erhöhte Vulnerabilität gegenüber sekundären Insulten aufweisen. Obwohl die Toxizität der einzelnen Stimuli – seien es nun Inhibitoren der einzelnen Atmungskettenkomplexe oder oxidativer sowie nitrosativer Stress – sich unterschiedlich auf die gemessenen physiologischen Parameter der Zellen auswirkte, so zeigt sich durchgängig bei den TauP301L-Zellen ein stärkerer Abfall der metabolischen Aktivität und der ATP-Spiegel. Zudem führte die Überexpression von hTau40 zu einer geringeren Vulnerabilität gegenüber den sekundären Insulten. Trotz der geringen Auswirkungen von oligomerem und fibrillärem Aß1-42 auf die mitochondriale Funktion der SH-SY5Y Zellen kann nicht ausgeschlossen werden, dass in vivo nicht doch ein Teufelskreislauf besteht, sodass sich die Toxizität von Aß und Tau potenziert. Insgesamt machen die Ergebnisse dieser Arbeit deutlich, dass mitochondriale Dysfunktion auch bei Tauopathien eine entscheidende Rolle in der Pathogenese spielt und sich hierdurch neue Aspekte zur therapeutischen Intervention ergeben.
Chloridkanäle und -transporter sind an wichtigen physiologischen Prozessen beteiligt [Jentsch et al., 2002; Zifarelli & Pusch, 2007; Jentsch, 2008] und mutationsbedingte Funktionsdefekte können mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht werden [Planells-Cases & Jentsch, 2009]. Trotz der großen physiologischen Relevanz bilden diese Proteine eine unterrepräsentierte Klasse in der pharmakologischen Wirkstoffsuche [Verkman & Galietta, 2009], auch aufgrund fehlender adäquat robuster und Durchsatz-starker Testsysteme. Vor allem die Vertreter der intrazellulären CLC-Proteine, von denen bereits zwei eindeutig relevanten Krankheiten zugeordnet werden konnten (ClC-5 – Dent´sche Krankheit; ClC-7 – Osteopetrose), entziehen sich aufgrund ihrer vesikulären Lokalisation den klassischen elektrophysiologischen Methoden. Aus diesem Grund kam in dieser Arbeit die SSM-Technik [Schulz et al., 2008] zur Charakterisierung des lysosomalen Cl-/H+-Antiporters ClC-7 zum Einsatz. Bei geeigneter Membranpräparation können mit dieser Methode auch vesikuläre Transportprozesse elektrophysiologisch untersucht werden. Neben der grundlegenden biophysikalischen Untersuchung von ClC-7 war es mit Hilfe der SSM-Technik möglich, die Protonen-gekoppelte Antiportaktivität dieses vesikulären CLC-Vertreters nachzuweisen. Außerdem wurde ein robuster Assay etabliert, der auch die pharmakologische Untersuchung von ClC-7 erlaubt. Mit diesem konnte gezeigt werden, dass ClC-7 spezifisch durch die Chloridkanalblocker DIDS und NPPB mit relativ hoher Affinität (DIDS: IC50= 39 µM, NPPB: IC50= 156 µM) zu inhibieren ist. Da ClC-7 auch als potentielles Target in der Osteoporose-Therapie diskutiert wird [Schaller et al., 2005], bietet die SSM-Technik somit eine Plattform für pharmakologische Untersuchungen an diesem Transporter. Neben dem Wildtyp Protein wurde weiterhin die Funktionalität einer physiologisch wichtigen, der Osteopetrose zuzuordnenden Mutante (G215R), untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Mutante noch immer eine signifikante Transportaktivität besitzt, jedoch einen schweren Lokalisationsdefekt aufweist und nicht mehr korrekt in die Lysosomen transportiert wird. Durch Koexpression der funktionalen beta-Untereinheit Ostm1 [Lange et al., 2006] war es möglich, die lysosomale Lokalisation teilweise, jedoch nicht vollständig wiederherzustellen. Dieser Effekt könnte somit ein Grund für den relativ milden Krankheitsverlauf der mit dieser Mutation verbundenen autosomal dominanten Osteopetrose (ADOII, Alberts-Schönberg Krankheit) sein. Da die SSM-Technik bisher ausschließlich zur Untersuchung primär und sekundär aktiver Transporter zum Einsatz kam [Schulz et al., 2008; Ganea & Fendler, 2009], wurde weiterhin die Eignung der Methode zur Charakterisierung passiver Ionenkanäle anhand des ligandengesteuerten P2X2 Rezeptors überprüft. Ein Vergleich der gewonnenen elektrophysiologischen und pharmakologischen Daten lieferte gute Übereinstimmungen mit den Ergebnissen konventioneller elektrophysiologischer Untersuchungen. So konnte gezeigt werden, dass sich die SSM-Technik auch zur Charakterisierung von Ionenkanälen eignet. Da Ströme über Ionenkanäle bei den klassischen Methoden über eine extern angelegte Spannung gesteuert werden, solch eine Kontrolle bei der SSM-Technik jedoch nicht möglich ist, wurde schließlich in dieser Arbeit versucht, mit Hilfe der lichtgesteuerten Protonenpumpe Bakteriorhodopsin (bR) eine Spannungskontrolle zu etablieren. Anhand eines Fusions-basierten Modellsystems [Perozo & Hubbell, 1993] konnte gezeigt werden, dass lichtgesteuerte Ionenpumpen prinzipiell zur Kontrolle von Ionenkanälen an der SSM genutzt werden können. Allerdings eignet sich bR aufgrund seiner geringen Plasmamembranexpression in CHO Zellen nicht zur direkten Koexpression und Steuerung von Vertebraten-Proteinen. Der Einsatz eukaryotischer Ionenpumpen, kombiniert mit Anionendiffusionspotentialen [Perozo & Hubbell, 1993], könnte sich allerdings als erfolgsversprechend erweisen und die SSM-Technik auch für die Charakterisierung von stark spannungsabhängigen Ionenkanälen öffnen.
Background: ClC-7 is a ubiquitous transporter which is broadly expressed in mammalian tissues. It is implied in the pathogenesis of lysosomal storage disease and osteopetrosis. Because of its endosomal/lysosomal localization it is still poorly characterized. Methodology/Principal Findings: An electrophysiological characterization of rat ClC-7 using solid-supported membrane-based electrophysiology is presented. The measured currents show the characteristics of ClC-7 and confirm its function as a Cl−/H+-antiporter. We have used rat ClC-7 in CHO cells as a model system to investigate the functionality and cellular localization of the wt transporter and its variant G213R ClC-7 which is the analogue of human G215R ClC-7 responsible for autosomal dominant osteopetrosis type II. Our study shows that rat G213R ClC-7 is functional but has a localization defect in CHO cells which prevents it from being correctly targeted to the lysosomal membrane. The electrophysiological assay is tested as a tool for drug discovery. The assay is validated with a number of drug candidates. It is shown that ClC-7 is inhibited by DIDS, NPPB and NS5818 at micromolar concentrations. Conclusions/Significance: It is suggested that the scenario found in the CHO model system also applies to the human transporter and that mislocalization rather than impaired functionality of G215R ClC-7 is the primary cause of the related autosomal dominant osteopetrosis type II. Furthermore, the robust solid-supported membrane-based electrophysiological assay is proposed for rapid screening for potential ClC-7 inhibitors which are discussed for treatment of osteoporosis.
Seit 1990 besiedelt der Bienenfresser (Merops apiaster) ununterbrochen mit stetig wachsendem Brutbestand Sachsen-Anhalt. Eine ähnlich rasante Bestandsentwicklung konnte in Deutschland nur am Kaiserstuhl in Baden-Württemberg beobachtet werden, die etwa zeitgleich einsetzte. Im Gegensatz zu Sachsen-Anhalt kam es in Südwestdeutschland in den letzten Jahren aber zu keinem deutlichen Bestandszuwachs. Die thermophile Art zählt nicht zu den ausgesprochenen „Neubürgern“, denn langjährige Brutvorkommen wurden in den vergangenen Jahrhunderten in klimatisch begünstigten Regionen des nördlichen Mitteleuropas immer wieder beobachtet. Gefördert werden diese invasionsartigen Ansiedlungen durch Zugtrupps, die auf dem Frühjahrszug gelegentlich weit über das eigentliche Ziel hinausschießen. Brutansiedlungen über mehrere Jahre oder Jahrzehnte werden bei entsprechendem Bruterfolg schließlich durch eine hohe Nist- und Geburtsorttreue ermöglicht.
Der L-Carnitin/gamma-Butyrobetain Antiporter CaiT ist ein Mitglied der Betain/Carnitin/Cholin Transporter (BCCT) Familie. Sekundärtransporter der BCCT Familie transportieren Substrate, die eine positiv-geladene quartäre Ammoniumgruppe besitzen. CaiT besteht aus 504 Amiosäuren und besitzt ein moleculares Gewicht von etwa 56 kDa. In Enterobakterien wie Escherichia coli, Proteus mirabilis und Salmonella typhimurium wird die Expression des caiTABCDE Operons unter anaeroben Bedingungen induziert. Unter diesen Bedinungen ist CaiT der Haupttransporter des Betain-Derivates L-Carnitin. In Enterobakterien wird L-Carnitin unter anaeroben Bedingungen aufgenommen und dehydratisiert wobei Crotonobetain ensteht. Crotonobetain wird anschließend zum Endprodukt gamma-Butyrobetain reduziert. Gamma-Butyrobetain ist das Gegensubstrat, das aus der Zelle hinaustransportiert wird, wenn L-Carnitin in die Zelle aufgenommen wird. Der Austauschmechanismus von LCarnitin gegen gamma-Butyrobetain geschieht ohne das Vorhandensein eines elektrochemischen Gradients, d.h. CaiT ist sowohl H+- als auch Na+-unabhängig. Ein Ziel dieser Arbeit war es die drei-dimensionale (3D) Struktur von CaiT mittels Röntgenstrukturanalyse zu lösen. Weiterhin sollten mit Hilfe der 3D-Struktur und funktionellen Studien detailiertere Erkenntnisse über den kationenunabhängigen Antiportmechanismus von CaiT ermittelt werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die 3D-Röntgenkristallstrukturen von drei CaiT-Homologen der Enterobakterien P. mirabilis (PmCaiT), E. coli (EcCaiT) und S. typhimurium (StCaiT) mittels molekularem Ersatz (engl.: molecular replacement, MR) mit einem Alanin-Model des CaiT verwandten Na+/Glycinbetain Symporters BetP gelöst. PmCaiT konnte mit einer Auflösung von 2.3 Å gelöst werden. Das Protein kristallisierte in der Kristallraumgruppe H3, mit drei Molekülen in der asymmetrischen Einheit (engl.: asymmetric unit, AU). Die drei PmCaiT-Moleküle ordneten sich innerhalb der AU um eine kristallographische dreifach Symmetrieachse an. EcCaiT wurde mittels MR mit einem Alanin-Model von PmCaiT bei einer Auflösung von 3.5 Å gelöst. EcCaiT kristallisierte in der Kristallraumgruppe P32, ebenfalls mit drei Molekülen in der AU, jedoch ohne kristallographische Symmetry. Während der Verfeinerung des EcCaiT-Models wurde eine strenge dreifache nichtkristallographische Symmetry (engl.: non-crystallographic symmetry, NCS) angewandt. StCaiT, das ebenfalls mittels MR mit einem Alanin-Model von PmCaiT, aber bei einer Auflösung von 4.0 Å gelöst wurde, kristallisierte in der Kristallraumgruppe P65, ebenfalls mit drei StCaiT-Molekülen in der AU, ohne kristallographische Symmetry. Bei der Verfeinerung des StCaiT-Modells wurde wie bei EcCaiT eine strenge NCS angewandt. Da die Auflösung von 4.0 Å bei StCaiT zu niedrig ist um detailierte moleculare Erkenntnisse zu gewinnen, wurden Protein- sowie Substratinteraktionen nur an den Strukturen von PmCaiT und EcCaiT analysiert. Alle drei CaiT-Homologe weisen jedoch einen ähnlichen strukturellen Aufbau auf. In der Röntgenkristallstruktur bildet CaiT ein symmetrisches Trimer, das über ionische und polare Wechselwirkungen zwischen den Protomeren stabilisiert wird. Der trimere Oligomerisierungszustand von CaiT in Detergenzlösung sowie in zweidimensionalen Lipidmembrankristallen wurde bereits in früheren Arbeiten gezeigt. Jedes der drei CaiT-Protomere besteht aus zwölf Transmembranhelices (TMH), die N- und C-terminalen Domänen des Proteins befinden sich auf der cytoplasmatischen Seite. Zehn der TMH bilden zwei invertierte Wiederholungseinheiten aus jeweils fünf TMH. Die erste Einheit besteht aus den TMH 3 – 7, die invertierte zweite Einheit besteht aus den TMH 8 – 12. Beide Wiederholungseinheiten sind strukturell nahezu identisch und lassen sich fast vollständig übereinanderlegen, jedoch weisen die Aminosäuren der beiden Einheiten keine signifikante Sequenzidentität auf. Die ersten beiden Helices der Wiederholungseinheiten, die TMH 3 – 4 und die TMH 8 – 9, bilden ein antiparalleles vier-Helix-Bündel, in dem in CaiT zwei Substratbindestellen lokalisiert sind. Eine derartige Transporterarchitektur wurde erstmals in der Struktur des Na+/Alanin Symporters LeuTAa des thermophilen Bakteriums Aquifex aeolicus gezeigt. Bislang wurden, inklusive CaiT, sieben Sekundärtransporterstrukturen gelöst, die diese LeuT-Transporterarchitektur aufweisen. Ungewöhnlich dabei ist, dass diese sieben Sekundärtransporter fünf verschiedenen Transporterfamilien angehören und eine Verwandschaft auf Basis der Aminosäuren nicht zu finden ist. Da jedoch die tertiäre Struktur dieser Tansporter konserviert ist, kann davon ausgegangen werden, dass sie alle von einem Urprotein entstanden sind, welches zunächst aus fünf TMH bestanden haben muss. Im Laufe der Evolution hat sich das Urgen des Urproteins zunächst dupliziert und die weitere Evolution hat zwar die Aminosäuresequenz verändert und den Umweltbedingungen angepasst, jedoch ist die tertiäre Struktur erhalten geblieben. Da sich die tertiäre Struktur der sieben Sekundärtransporter so stark ähnelt, ist zu vermuten, dass auch der Transportmechanismus ähnlich, jedoch nicht identisch ist. Nach dem strukturellen Aufbau der Transporter, der Lage der Substratbindestellen in den jeweiligen Transportern und der Tatsache, dass es sich bei diesen Proteinen um Membranproteine handelt, wurde ein Transportmechanismus aufgestellt, in dem die Bindestelle des zu transportierende Substrats alternierend zu beiden Seiten der Membran zugänglich ist, ohne jedoch jemals den Substratweg innerhalb des Proteins vollständig zu öffnen. Dieser Mechanismus wurde als “alternating access mechanism” beschrieben. Anhand der unterschiedlichen Zustände, in denen einige der Transporter kristallisierten, kann abgeleitet werden, welche Konformationsänderungen erforderlich sind um das Substrat von einer Seiter der Membran auf die andere zu transportieren. Bisher kristallisierten einzelne der sechs Transporter in der nach außen gerichteten offenen Form, der nach außen gerichteten Form, in der die Substratbindestelle jedoch nicht mehr zugänglich ist, in einer Form, die keine Öffnungspräferenz der Substratbindestelle zu einer Seite der Membran hat und in der nach innen gerichteten Form, in der die Substratbindestelle jedoch nicht geöffnet ist. CaiT kristallisierte in der noch fehlenden Konformation, der nach innen gerichteten Form, in der die Substratbindestelle zugänglich ist. Mit dieser noch fehlenend Konformation kann der Transportzyklus des “alternating access mechanism” vollständig beschrieben werden. Alle drei CaiT-Homologe kristallisierten in der nach innen gerichteten, offenen Konformation. Im Gegensatz zur EcCaiT-Struktur kristallisierte PmCaiT in der substratungebundenen Form. In der StCaiT-Struktur konnte aufgrund der niedrigen Auflösung kein Substrat nachgewiesen werden. In der EcCaiT-Struktur sind zwei gamma-Butyrobetain-Moleküle gebunden. Das erste Molekül wurde in der zentralen Substratbindestelle, der sogenannten Tryptophan-Box bestehend aus vier Tryptophanen, im Zentrum des Protein lokalisiert. Das zweite gamma-Butyrobetain-Molekül wurde in einer Vertiefung an der extrazellulären Proteinoberfläche gefunden. Beide Substrate werden hauptsächlich über Kation-Pi-Interaktionen zwischen der positiv geladenen quatären Ammoniumgruppe des Substrats und des Pi-Elektronensystems der Tryptophane in den jeweiligen Bindestellen gebunden. Eine besondere Eigenschaft von CaiT ist der H+- bzw. Na+-unabhängige Substrattransport. Die CaiT-Struktur erklärt warum kein zusätzliches Kation benötigt wird um Substrat zu binden oder zu transportieren. In der EcCaiT-Struktur ist eine wichtige polare nicht-bindende Interaktion zwischen der Carboxylgruppe des gamma-Butyrobetains und dem Schwefelatom eines Methionins in der zentrale Bindestelle zu erkennen. Dieses Methionin ist konserviert in den prokaryotischen CaiTs und in den Na+-unabhängigen eukaryotischen L-Carnitin Transportern (OCTN), jedoch ist es nicht konserviert im Na+-abhängigen verwandten Glycinbetain Transporter BetP. In BetP ist diese Position des Methionins durch ein Valin ersetzt. Die Mutation des Methionins in CaiT zu Valin ermöglicht zwar immernoch die H+- bzw. Na+-unabhängige Bindung des Substrates durch die Tryptophan-Box, jedoch ist der Substrattransport nahezu vollständig zerstört. Eine derart wichtige Substratkoordinierende Funktion des Schwefelatoms eines Methionins wurde bisher nicht beschrieben. Eine weitere Stelle, die in H+- bzw. Na+-abhängigen Transporter mit H+ bzw. Na+ besetzt ist, ist in CaiT von einem positiv geladenen Arginin eingenommen. Eine positive Ladung an dieser Stelle stabilisiert den Bereich im Protein in der Nähe der zentralen Substratbindestelle. Die Mutation des Arginins zu Glutamat in CaiT erzielt eine vollständige Inaktivierung des Substrattansports. Durch Zugabe von Na+ im Transportansatz kann die Substrattransportaktivität der Glutamat-Mutante jedoch teilweise zurückerlangt werden. Diese eben beschriebenen Aminosäurereste in den beiden Stellen des Proteins erklären die Kationenunabhängigkeit von CaiT. Die Aktivierung des Antiportmechanismus in CaiT wurde mit Hilfe von Bindungsstudien an rekonstituiertem Protein ermittelt. Diese Messungen ergaben für das Wildtypprotein ein sigmoidales Substratbindungsverhalten, was auf ein positiv-kooperatives Bindungsverhalten hindeutet. Die beiden Substratbindestellen im Protein sowie die beiden unterschiedlichen Substrate, L-Carnitin und gamma-Butyrobetain, lassen auf einen heterotropen positiv-kooperativen Bindungs- und einen allosterisch regulierten Transportmechanismus schließen. Bei diesem Mechanismus erhöht die Bindung eines Substrats in der regulatorischen Bindestelle durch induzierte Konformationsänderungen die Affinität eines anderen Substrats in einer weiteren Substratbindestelle. Die regulatorische Bindestelle in CaiT befindet sich an der extrazellulären Proteinoberfläche. Eine Schwächung der Substrataffinität in dieser Bindestelle durch Einführung einer Mutation, verstärkt das sigmoidale Substratbindungsverhalten und hat einen negativen Einfluss auf den Substrattransport. Durch die in dieser Arbeit gelösten 3D-Röntgenkristallstrukturen der zwei CaiT-Homologen, PmCaiT und EcCaiT, sowie den durchgeführten funktionellen Studien sowohl an Wildtypprotein wie auch an Mutanten konnte ein L-Carnitin/gamma-Butyrobetain Antiport-Mechanismus für CaiT vorzuschlagen werden.
Introduction: In the large-scale case-control study EPILIFT, we investigated the dose-response relationship between lifestyle factors (weight, smoking amount, cumulative duration of different sports activities) and lumbar disc disease. Methods: In four German study regions (Frankfurt am Main, Freiburg, Halle/Saale, Regensburg), 564 male and female patients with lumbar disc herniation and 351 patients with lumbar disc narrowing (chondrosis) aged 25 to 70 years were prospectively recruited. From the regional population registers, 901 population control subjects were randomly selected. In a structured personal interview, we enquired as to body weight at different ages, body height, cumulative smoking amount and cumulative duration of different sports activities. Confounders were selected according to biological plausibility and to the change-in-estimate criterion. Adjusted, gender-stratified odds ratios with 95% confidence intervals were calculated using unconditional logistic regression analysis. Results: The results of this case-control study reveal a positive association between weight and lumbar disc herniation as well as lumbar disc narrowing among men and women. A medium amount of pack-years was associated with lumbar disc herniation and narrowing in men and women. A non-significantly lowered risk of lumbar disc disease was found in men with high levels of cumulative body building and strength training. Conclusions: According to our multi-center case-control study, body weight might be related to lumbar disc herniation as well as to lumbar disc narrowing. Further research should clarify the potential protective role of body building or strength training on lumbar disc disease.
Planning problems, like real-world planning and scheduling problems, are complex tasks. As an efficient strategy for handing such problems is the ‘divide and conquer’ strategy has been identified. Each sub problem is then solved independently. Typically the sub problems are solved in a linear way. This approach enables the generation of sub-optimal plans for a number of real world problems. Today, this approach is widely accepted and has been established e.g. in the organizational structure of companies. But existing interdependencies between the sub problems are not sufficiently regarded, as each problem are solved sequentially and no feedback information is given. The field of coordination has been covered by a number of academic fields, like the distributed artificial intelligence, economics or game theory. An important result is, that there exist no method that leads to optimal results in any given coordination problem. Consequently, a suitable coordination mechanism has to be identified for each single coordination problem. Up to now, there exists no process for the selection of a coordination mechanism, neither in the engineering of distributed systems nor in agent oriented software engineering. Within the scope of this work the ECo process is presented, that address exactly this selection problem. The Eco process contains the following five steps. • Modeling of the coordination problem • Defining the coordination requirements • Selection / Design of the coordination mechanism • Implementation • Evaluation Each of these steps is detailed in the thesis. The modeling has to be done to enable a systemic analysis of the coordination problem. Coordination mechanisms have to respect the given situation and the context in which the coordination has to be done. The requirements imposed by the context of the coordination problem are formalized in the coordination requirements. The selection process is driven by these coordination requirements. Using the requirements as a distinction for the selection of a coordination mechanism is a central aspect of this thesis. Additionally these requirements can be used for documentation of design decisions. Therefore, it is reasonable to annotate the coordination mechanisms with the coordination requirements they fulfill and fail to ease the selection process, for a given situation. For that reason we present a new classification scheme for coordination methods within this thesis that classifies existing coordination methods according to a set of criteria that has been identified as important for the distinction between different coordination methods. The implementation phase of the ECo process is supported by the CoPS process and CoPS framework that has been developed within this thesis, as well. The CoPS process structures the design making that has to be done during the implementation phase. The CoPS framework provides a set of basic features software agents need for realizing the selected coordination method. Within the CoPS process techniques are presented for the design and implementation of conversations between agents that can be applied not only within the context of the coordination of planning systems, but for multiagent systems in general. The ECo-CoPS approach has been successfully validated in two case studies from the logistic domain.
V lingvistickém výzkumu byla malá pozornost věnována onomatopoickým výrazŧm ĉasto uţívaným zvláště v komiksech a v dětské literatuře jako nástroj k vyjádření emocí. Ĉlánek, jehoţ cílem je vyplnit mezeru ve výzkumu, nejprve podává přehled o vztazích mezi onomatopoi a emocemi. Autor zdŧrazňuje, ţe konkrétní realizace onomatopoických slov je v kaţdém jazyce jiná a závisí na jazykových konvencích. Následně jsou srovnána německá a ĉeská onomatopoická slovesa s emoĉními konotacemi. Srovnání ukazuje širokou škálu rozdílŧ, které se týkají nejen formálních aspektŧ, ale také významu těchto sloves. Závěrem vyplývá, ţe emoce jsou vázány na jazykový kontext, a proto nemohou být přesně přeloţeny.
Die Grundfrage, die sich angesichts der derzeitigen und künftigen Entwicklung stellt, ist die nach den Perspektiven der Auslandsgermanistik in Mittel- und Osteuropa. Sieht man ab von den bereits an anderer Stelle angeregten strukturellen Änderungen, die die Effizienz, Relevanz und Qualität der Germanistik merklich steigern könnten, (vgl. Schuppener 2009: 29f.) kann man darüber nachdenken, welche Reaktionsmöglichkeiten die Auslandsgermanistik besitzt, um auf den einsetzenden Wandel zu reagieren und damit neue Potenziale und Aufgabenfelder zu eröffnen.
Von entscheidender Bedeutung ist zunächst die Frage, an welche Zielgruppen sich die Studienangebote der Auslandsgermanistik bislang richten. Auf dieser Grundlage lässt sich dann erörtern, ob und ggf. wie eine Veränderung bzw. Verbreiterung dieser Zielgruppen erfolgen kann.
Es hat den Anschein, als wenn in den letzten Jahrzehnten (von Ausnahmen abgesehen) der nötige Bryologen-Nachwuchs ausbleibt und damit auch die Möglichkeit, nicht nur praktische Artenkenntnis im Gelände sondern auch die Kenntnis besonderer Fundorte und besonderer Arten weiterzugeben. Waren bei den ersten Exkursionen der Bryologisch-Lichenologischen Arbeitsgemeinschaft vor 30-40 Jahren noch viele junge Leute vertreten (die Autoren eingeschlossen), so sind diese jetzt in die Jahre gekommen oder schon gestorben. Problematisch erscheint, dass die Kenntnis von Vorkommen interessanter Arten, welche diese Bryologen akkumuliert haben, verlustig geht. Dazu kommt, dass Artenlisten von interessanten Standorten heute nicht nicht publiziert werden können, so dass sie der Nachwelt erhalten bleiben. Gab es früher noch Veröffentlichungen von Fritz Koppe, Fridolin Neu u.a. über die Moosflora bestimmter Gebiete, so besteht heute keine Chance mehr so etwas gedruckt zu bekommen, da Floristik in völliger Verkennung der Situation als minderwertig eingestuft wird. Sie ist zwar keine eigentliche Wissenschaft, mit der man sich habilitieren könnte, aber durchaus wissenschaftlich. Selbst Artenlisten von Exkursionen wie z.B. der jährlichen Exkursionen der BLAM sind nur ausnahmsweise publiziert oder vervielfältigt worden, die dabei erhobenen Daten nicht mehr verfügbar, ganz im Gegenteil zu den bryologischen Vereinen in Großbritannien und den Niederlanden, wo über die Jahrzehnte sämtliche Exkursionen dokumentiert sind und damit die Arten bestimmter Gebiete.
Erkrankungen des hämatopoietischen Systems treten oft als Folge balancierter chromosomaler Translokationen auf. Dabei ist das MLL Gen auf Chromosom 11 Bande q23 in zahlreiche reziproke chromosomale Translokationen involviert. Alle diese Veränderungen sind entweder mit einer akuten myeloischen oder lymphatischen Leukämie assoziiert. Translokationen mit Beteiligung des MLL Gens - mit Ausnahme der Translokation t(9;11) - werden aufgrund ihrer schlechten Therapierbarkeit und schlechten Prognose als Hochrisiko- Leukämien eingestuft. Das häufigste Partnergen ist das AF4 Gen (42% aller MLL Translokationen) auf Chromosom 4 Bande q21. Die daraus resultierende Translokation t(4;11) ist mit einer akuten lymphatischen Leukämie (pro-B ALL) assoziiert und tritt gehäuft bei Säuglingen und Kleinkindern auf. Das Resultat der Translokation t(4;11) ist letztendlich die Entstehung zweier reziproker Derivatchromosomen, die die beiden Fusionsgene MLL•AF4 und AF4•MLL kodieren. Welcher Mechanismus die Entstehung der Leukämie hervorruft, konnte bis heute nicht ausreichend geklärt werden. Basierend auf den Daten anderer MLLassoziierter Translokationen, dass ausschließlich das Derivat 11 Fusionsprotein onkogene Effekte vermittelt, wurde das Fusionsprotein MLL•AF4 intensiv erforscht. Erst Ende 2008 gelang es einer amerikanischen Arbeitsgruppe in einem Mll•AF4 knock-in Mausmodell den Krankheitsphänotyp einer AML bzw. einer prä-B ALL auszulösen. Allerdings exprimieren 80% aller t(4;11)-Patienten auch das reziproke AF4•MLL Fusionstranskript und die restlichen 20% tragen komplexe Aberrationen zwischen MLL, AF4 und einem dritten oder sogar einem vierten Partnergen. Deshalb befassen sich die Studien unserer Arbeitsgruppe hauptsächlich mit dem reziproken AF4•MLL Fusionsprotein. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass das AF4•MLL Fusionsprotein in den Zellen akkumuliert und dadurch onkogene Ereignisse auslöst, welche letztendlich in der Wachstumstransformation der Zellen resultieren. Aufgrund dieser Daten war davon auszugehen, dass das AF4•MLL Fusionsprotein ebenfalls einen entscheidenden Beitrag bei der Entstehung der Leukämie leistet. Um das leukämogene Potential der beiden Fusionsproteine MLL•AF4 und AF4•MLL in einem Mausmodell weiter zu untersuchen, wurde zunächst ein retrovirales Transduktionssystem in BA/F3-Zellen etabliert. Dabei wurden BA/F3-Zellen sowohl einzeln mit MLL•AF4 oder AF4•MLL als auch mit beiden Fusionsgenen der Translokation t(4;11) cotransduziert. Nachdem die Funktionalität der beiden Expressionskassetten, durch full-length Integration und durch Transkription erfolgreich nachgewiesen werden konnte, erfolgten erste Transduktions-/Transplantationsexperimente in Mäusen. Dafür wurden Lin-/Sca-1+ aufgereinigte Knochenmarkzellen mit retroviralen Überständen von MLL•AF4 und AF4•MLL einzeln- als auch co-transduziert. Mäuse denen MLL•AF4- oder Mock-transduzierte Lin-/Sca-1+-Zellen transplantiert wurden, entwickelten über einen Beobachtungszeitraum von 13 Monaten keinerlei Anzeichen einer leukämischen Erkrankung. Im Gegensatz dazu resultierte die Transplantation von AF4•MLLoder co-transduzierten Lin-/Sca-1+-Zellen in der Entwicklung einer leukämischen Erkrankung innerhalb von 7 Monaten. Anhand pathologischer Parameter, sowie durch histochemische, molekulare als auch durchflusszytometrische Analysen konnten drei verschiedene Immunophänotypen identifiziert werden. Die Expression des Fusionsproteins AF4•MLL resultierte in der Ausprägung des Phänotyps einer pro-B ALL oder einer B/T biphänotypischen akuten Leukämie (B/T BAL). In Anwesenheit beider Fusionsproteine der Translokation t(4;11) entwickelte sich ebenfalls eine B/T BAL oder einer Mixed Lineage Leukemia (MLL). Retransplantationsexperimente mit den primären leukämischen Blasten zeigten, dass die drei verschiedenen Krankheitsphänotypen stabil transplantierbar sind, wobei sich die Latenzzeit erheblich verkürzte. Damit wurde zum ersten Mal der Beweis erbracht, dass das Fusionsprotein AF4•MLL auch allein ohne die Gegenwart des Fusionsproteins MLL•AF4 in der Lage ist eine leukämische Erkrankung auszulösen. Aufgrund dieser Daten, vorausgehenden Studien unserer Arbeitsgruppe sowie den Studien zum Fusionsprotein MLL•AF4 ist davon auszugehen, dass der pathomolekulare Mechanismus der Translokation t(4;11) auf zwei Onkoproteinen basiert.
In the present article Bernhard Schwaiger, a Latin language teacher at a school in Thüringen, treats some aspects of the greater or lesser importance of some objects of study, in this case of the foreign languages, importance that is usually determined aleatorily. The article becomes a pleading for the study of the Romanian language as one of the most interesting Romance languages, the Romanian culture being complex and the tourist landscape from Romania very interesting as well. The conclusion of the article is that it is very important for pupils on their way to identity construction to know all the cultural components of Europe, to submit to a critical analysis any object defined „from the outside” as important, because the European continent consists not solely of important countries and languages (such as France, Spain, England, Italy) but also of a multitude of other languages and cultures.
This paper introduces a new methodology for the fabrication of strain-sensor elements for MEMS and NEMS applications based on the tunneling effect in nano-granular metals. The strain-sensor elements are prepared by the maskless lithography technique of focused electron-beam-induced deposition (FEBID) employing the precursor trimethylmethylcyclopentadienyl platinum [MeCpPt(Me)3]. We use a cantilever-based deflection technique to determine the sensitivity (gauge factor) of the sensor element. We find that its sensitivity depends on the electrical conductivity and can be continuously tuned, either by the thickness of the deposit or by electron-beam irradiation leading to a distinct maximum in the sensitivity. This maximum finds a theoretical rationale in recent advances in the understanding of electronic charge transport in nano-granular metals.
Die zellfreie Proteinsynthese hat sich in den letzten Jahren zu einem potenten Werkzeug – auch in der Produktion von Membranproteinen – entwickelt. Da keine lebenden Zellen genutzt werden, kann der Prozess der präparativen Membranproteinproduktion vereinfacht und individuell optimiert werden. Im Gegensatz zu konventionellen zellbasierten Expressionssystemen gewährleistet die zellfreie Proteinsynthese die direkte Zugänglichkeit zum Reaktionsort und damit die Möglichkeit der unmittelbaren Kontrolle. Dies ermöglicht eine genaue Anpassung der Reaktionsbedingungen auf das Zielprotein. Die Verbesserung und Entwicklung neuer Modi der zellfreien Membranproteinsynthese war ein Teil der vorliegenden Arbeit. Setzt man dem Zellfrei-System von Außen keine hydrophobe Umgebung zu, so präzipitiert das neu-synthetisierte Membranprotein im Reaktionsmix (P-CF). Interessanter Weise unterscheiden sich diese Präzipitate von den aus der E.coli zellbasierten Proteinproduktion bekannten Einschlußkörperchen, da sie sich teilweise leicht in mildem Detergenz resolubilisieren lassen. Zudem konnte für verschiedene Transportproteine, die aus Präzpitat resolubilisiert und danach in Liposomen rekonstituiert wurden, spezifische Transportaktivität gezeigt werden (z.B. eukaryotische Ionentransporter, Multi-Drug Resistenzproteine von E.coli). Alternativ können die Membranproteine direkt, durch die Zugabe von Detergenzien in den Reaktionsmix, solubilisiert werden (D-CF). Um die einzelnen Expressionsmodi zu optimieren wurden 24 gebräuchliche Detergenzien auf ihre Eigenschaft hin gestestet, strukturell sehr unterschiedliche Membranproteine zu solubilisieren. Die Familie der langkettigen Polyoxyethylen-alkyl Ether hat sich dabei als sehr geeignet erwiesen um das prokaryotische α-helikale Multi-Drug Resistenzprotein EmrE, den bakteriellen vornehmlich aus ß-sheets bestehenden Transporter Tsx und den eukaryotischen G-Protein gekoppelten Vasopressin Rezeptor V2R direkt im D-CF Modus zu solubilisieren. Zudem konnte eine Abhängigkeit der spezifischen Aktivität von Tsx vom verwendeten Expressionsmodus bzw. des verwendeten Detergenz mit Hilfe der Black Lipid Membrane´ Methode gezeigt werden. Die Expression eines repäsentativen Teils von 134 Zielproteinen des inneren Membranproteoms von E.coli wurde in drei verschiedenen Zellfrei-Expressionsmodi getestet. Ein an jedes Zielprotein des Membranroteoms C-terminal fusioniertes GFP diente der Konzentrationsbestimmung im D-CF Expressionsmodus. Die Faltung von GFP ist in Anwesenheit von Detergenz signifikant reduziert. Zunächst wurden alle Zielproteine in einem batch´ System im D-CF Modus im Mikrotiterplatten Maßstab mit Hilfe eines Roboters hergestellt. Die Etablierung einer robotergestützten Plattform, welche das Pipettieren, Inkubieren und Detektieren kombiniert, diente als Grundlage für den Herstellungsprozess des Membranroteoms von E.coli in einem Medium-Durchsatz Verfahren in batch´ Konfiguration. In dieser ersten Stufe des Screens im D-CF Modus konnten 84 Zielproteine (63%) aufgrund der detektierten GFP-Fluoreszens in Mengen von 1 bis 60μg pro mL Reaktion als erfolgreich produziert identifiziert werden. Zudem wurde das Membranproteom in dem effektiveren continous exchange (CE) Verfahren im P-CF, wie auch im D-CF Modus wiederholt exprimiert. Im Vergleich zur batch´ Konfiguration konnten im CE D-CF Modus deutlich mehr Zielproteine (75%) als positiv identifiziert werden. 16 Zielproteine wurden dabei bereits in Expressionsmengen von mehr als 100μg solubilisierte Membranproteinfusion pro mL Reaktionsmix gewonnen. 99 Zielproteine (74%) konnten als positiv identifiziert werden, nachdem die unlösliche Fraktion der CE P-CF Reaktion elektrophoretisch getrennt und angefärbt wurde. Für 66 Kandidaten (49%) stellt das produzierte Protein nach Coomassie-Färbung eine dominante Bande, und damit (semi-)präparative Proteinmengen, dar. Der Erhalt von Detergenz-solubilisierten Membranproteinproben von hoher Qualität ist ein wichtiger Schritt zur Gewinnung struktureller sowie biochemischer Daten. Das E.coli α-helikale Multi- Drug Resistenz Protein SugE konnte im CE P-CF Verfahren in präparativen Mengen von mehr als 2mg Protein pro mL des Reaktionsansatzes gewonnen werden. Durchgeführte analytische Größenausschlusschromatographie zeigte, dass der Transporter unter optimierten Reaktionsbedingungen in einem homogenen, schlanken Peak eluiert. Mittels elektronenmikroskopischer Gefrierbruchanalysen konnte eine effiziente und homogene Rekonstitution von SugE in E.coli Liposomen gezeigt werden. Bindungsstudien unter der Verwendung fluoreszensbasierter Anisotropie-Messungen haben gezeigt dass Proflavin – im Gegenteil zu Ethidium – ein Substrat von SugE ist. YedZ ist ein 24kDa leucinreiches Membranprotein mit sechs putativen Transmembransegmenten und enthält zwei Kofaktoren, ein Häm b und ein Flavin-mononukleotid (FMN). Im P-CF Modus exprimiertes YedZ kann effizient in den Detergenzien LMPG, LPPG, SDS und DPC resolubilisiert werden. Analytische Größenausschlusschromatographie zeigte einen symmetrischen Elutionspeak der apo-Form. Mittels CD-Spektroskopie des gereinigten apo-YedZ in 0.02% DDM wurde ein α-helikaler Sekundärstrukturanteil von 55% ermittelt. Zur Gewinnung von holo-YedZ wurde anstatt Hämb das chemisch verwandte Hemin eingesetzt. Die aufgenommenen UV/Vis Spektren der zellfrei produzierten holo-YedZ Proteinprobe in ihrer oxydierten und reduzierten Form, zeigen zu einer in vivo exprimierten Vergleichsprobe identische Absorptionsmaxima. Für sechs G-Protein gekoppelten Rezeptoren konnte die zellfreie Expression in präparativen Mengen gezeigt werden. Das Steroid-Derivat Digitonin, sowie einzelne Mitglieder der Detergenzfamilie der langkettigen Polyoxyethylen-alkyl Ether, wurden als am geeignetsten für die lösliche Expression der GPCRs im CE D-CF Verfahren ermittelt. Löslich in Anwesenheit von Brij78 produzierter GPCR Proben, zeigten nach Negativfärbung in elektronenmikroskopischen Einzelpartikelanalysen eine homogene Probenpräparation und geben Hinweis auf eine strukturelle Dimerisierug der Rezeptoren. Detergenzsolubilisierte Rezeptoren konnten in Liposomen, basierend auf E.coli Lipid-Mischungen, rekonstituiert werden. Elektronen-mikroskopische Gefrierbruchanalysen zeigten eine homogene Rekonstitution, welche auf eine funktionelle Faltung der Rezeptoren schließen lässt.
Aus postkolonialer Perspektive gilt der Exotismus im Anschluss an Edward Said als die spezifische Ästhetik des Imperialismus, als Projektion westlicher Wunschphantasien, als ästhetische Ausbeutung des Fremden im Imperium der westlichen Kulturproduktion. Von einem „Ausstieg aus dem kolonialen Syndrom“, mithin von Postkolonialismus, könne man erst sprechen, wenn die diskursive Strategie des Exotismus nicht mehr funktioniere. Die einschlägigen literaturwissenschaftlichen Nachschlagewerke erklären, dass der Begriff Exotismus als Entlehnung aus dem Französischen zu Beginn des 20. ahrhunderts Eingang in die deutsche Sprache gefunden habe. Gerhart Pickerodt verweist im Reallexikon der deutschen Literaturwissenschaft auf „früheste bekannte Belege“ bei dem österreichischen Expressionisten Robert Müller aus dem Jahr 1914.
Some kind of monster
(2010)
Alle Rockumentaries stehen vor dem Problem, Formen zu finden, die dem, was der Film zeigt, einen Eigenwert über die reine Dokumentation hinaus geben. Stehen sie schon auf Grund der ökonomischen Einbindung der Filmarbeit einerseits vor der Aufgabe, die gezeigten Bands oder Künstler in möglichst gutem Licht erscheinen zu lassen und ihnen ein positives Image zu verleihen, sind sie immer mit der Gefahr konfrontiert, den am Ende werblichen Zweck allzu deutlich auszustellen. Eine kritische oder auch nur skeptische Distanz zum Gegenstand (eine Band zu porträtieren, ein Konzert oder eine Tournee zu dokumentieren etc.) scheint sich schon im Vorfeld der Filmarbeit zu verbieten.
Background: Prospective, observational studies that enroll large numbers of patients with few exclusion criteria may better reflect actual ongoing clinical experience than randomized clinical trials. Our purpose was to obtain efficacy and safety information from a cohort of subjects exposed to latanoprost/timolol fixed combination (FC) for [greater than or equal to]18 months using a prospective, observational design. Methods: In all, 577 office-based ophthalmologists in Germany switched 2339 patients with glaucoma or ocular hypertension to latanoprost/timolol FC for medical reasons. Follow-up visits were scheduled for every 6 months over 24 months; physicians followed usual care routines. Intraocular pressure (IOP), visual field status, optic nerve head findings, and adverse events were recorded. Efficacy parameters were evaluated for the per protocol (PP) population; the safety population included subjects receiving [greater than or equal to]1 drop of FC. Physicians rated efficacy, tolerability, and subject compliance at month 24. Results: Of the 2339 subjects switched to latanoprost/timolol FC (safety population), the primary reasons for switching were inadequate IOP reduction (78.2%) and desire to simplify treatment with once-daily dosing (29.4%; multiple reasons possible). In all, 1317 (56.3%) subjects completed the study, and 1028 (44.0%) were included in the PP population. Most discontinuations were due to loss to follow-up. Change in mean IOP from baseline to month 6 was -4.0 +/- 4.31 mmHg, a reduction that was maintained throughout (P<0.05 for change at all time points). By investigator assessments, optic disc parameters and visual field were stable over 24 months, and there was no relationship between IOP reduction over 24 months and development of a visual field defect. More than 90% of physicians rated latanoprost/timolol FC as "very good" or "good" for efficacy (PP population), tolerability, and compliance. The FC was safe and well tolerated. No change in iris color was reported by most subjects (83.1%) at month 24. Conclusions: Over 24 months, latanoprost/timolol FC effectively lowers IOP levels and is well tolerated in patients with glaucoma or ocular hypertension who change from their previous ocular hypotensive therapy for medical reasons. Investigator assessments found optic disc parameters and visual field to be stable throughout 24 months of follow-up.
Im Rahmen der NRW-weiten herpetologischen Kartierungen des Arbeitskreises Amphibien und Reptilien NRW ("Herpetofauna NRW 2000") wurde im Frühjahr 2009 an 21 Stillgewässern in Altena und Nachrodt-Wiblingwerde der Molchbestand überwiegend durch Nachtbegehung systematisch erfasst. Des Weiteren wurden Daten über wandernde Molche, An- und Abwanderung zu Laichgewässern und Erkenntnisse zu den Tagesverstecken und Landlebensräumen der Tiere gesammelt, ausgewertet und diskutiert Insgesamt wurde bei nächtlichen Begehungen 397 Individuen von drei Arten nachgewiesen: Bergmolch (Mesotriton alpestris), Fadenmolch (Lissotriton helveticus) und Teichmolch (Lissotriton vulgaris). Der Bergmolch ist hierbei die mit Abstand häufigste Art und in allen untersuchten Gewässerformen vertreten. Zweithäufigste Art ist der Fadenmolch, welcher ebenfalls verschiedenste Gewässertypen besiedelt. Beide Arten sind gleichmäßig über den Untersuchungsraum verteilt. Der Teichmolch ist die seltenste Molchart im Gebiet und wurde nur an zwei Fundpunkten nachgewiesen. Zieht man alle verfügbaren Altnachweise hinzu, so wird deutlich, dass der Teichmolch quell- und bachwassergespeiste Gewässer meidet, welche im Untersuchungsraum häufig vertreten sind. Alle drei Arten wandern von Anfang März bis Mitte April zu ihren Laichgewässern, die Männchen im Mittel etwas eher als die Weibchen. Bis Mitte Juli haben die allermeisten Tiere das Wasser wieder verlassen. Während ihres Landaufenthaltes entfernen sich Bergmolche bis zu 1 km vom nächsten Fortpflanzungsgewässer und sind unter Unrat, Steinen und in verlassenen Kleinsäugerbauten zu finden. In der Nähe eines Laichgewässers bei Nachrodt-Einsal wurden während der Fortpflanzungsperiode Zusammenkünfte von über 70 Exemplaren des Bergmolches in Land- wie in Wassertracht nachgewiesen. Die Untersuchungsergebnisse in Altena und Nachrodt-Wiblingwerde stützen im Wesentlichen die von SCHLÜPMANN (1987, 2006) gewonnenen Erkenntnisse zu Verbreitung, Häufigkeitsverteilung und Wanderungsdynamik der Molcharten im Hagener Raum.
Hämorrhagischer Schock / Reperfusion (H/R) induziert eine inflammatorische Antwort, die zu hepatozellulären Schäden und einem Multiorganversagen führen kann. In vorhergehenden Studien wurde demonstriert, dass H/R die Phosphorylierung von mitogen aktivierten Stress Kinasen (MAPKs), spezifisch c-JUN und ERK, bewirkt; - eine Reaktion, die ebenfalls mit Leberschäden assoziiert ist. Kürzlich wurde ein spezifisches, zellgängiges, protease-resistentes Peptid, D-JNKI-1, entwickelt, welches die c-JUN N-terminale Kinase (JNK) inhibiert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es darzustellen, ob D-JNKI-1 durch eine spezifische Inhibierung der JNK den Leberschaden und das Inflammationsgeschehen nach H/R im Tiermodell verringern kann. Als methodischer Ansatz diente ein H/R-Modell an männlichen Sprague-Dawley Ratten. Nach Vorbehandlung mit D-JNKI-1 bzw. NaCl wurde ein hämorrhagischer Schock induziert und durch Reperfusion nach 1 h beendet. Nach 2 h wurden Gewebe- und Blutproben entnommen. Plasmawerte der Alaninaminotransferase, Kreatinkinase, Laktatdehydrogenase und des Interleukin-6 wurden untersucht, die Gewebeproben wurden histochemisch bzw. immunhistochemisch auf Organschäden (Nekrose und Apoptose) und Inflammationsgeschehen (Neutrophileninfiltration der Leber) untersucht, sowie die relative Proteinexpression der aktivierten Stresskinase JNK mittels spezifischer Detektion des phosphorylierten c-Jun im Western Blot quantifiziert. Diese Arbeit stellt die Rolle von D-JNKI-1 als Peptidinhibitor der JNK während H/R dar. H/R führt zu apoptotischen und nekrotischen Zelluntergängen, beides Vorgänge, welche zumindest zum Teil durch JNK gesteuert sind und mittels D-JNKI-1 reduziert werden können. Eine Hemmung der JNK vor einem hämorrhagischen Schock verringert zudem das Ausmaß der Schäden am Lebergewebe, die Produktion von freien Sauerstoffradikalen sowie die Aktivierung pro-inflammatorischer Signalkaskaden im Tiermodell. Diese Erkenntnisse könnten mit die Grundlage eines möglichen therapeutischen Ansatzes in der Verhinderung der Konsequenzen von H/R bilden.
Der Briefwechsel [zwischen Mann und Adorno] bietet […] im Kontext der Adornoschen Ästhetik sowie später Erzählungen und Romane Thomas Manns eine hervorragende Möglichkeit, die Arbeit am Spätwerk nachzuvollziehen und als Auseinandersetzung mit dem Alter zu diskutieren. Insbesondere erlauben es die umstrittene Erzählung "Die Betrogene" (1952) und Adornos diesbezügliche Interpretation, die Konstellation von Alter, ästhetischer Theorie und literarischem Schreiben zu diskutieren.
Demonstrationen von Gefühlsexpressionen : Exemplarische Untersuchungen an authentischen Gesprächen
(2010)
V ĉlánku jsou analyzovány tři příklady slovně vyjádřených citŧ. A) Případ spoleĉného rozhořĉení přispívající ke stabilizaci identity skupiny se stoupajícím a zase klesajícím prŧběhem; B) Vyprávění, ve kterém se bývalé rozĉilení vypravěĉky odráţí v mruĉení (mh, mh); C) Líĉení hrozivé přírodní události. Cílem je popsat spoleĉné pŧsobení gramatických, lexikálních a zvláště prozodických znakŧ promluvy.
In der vorliegenden Dissertation wird eine Zusammenfassung über den aktuellen Wissensstand zu Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörungen sowie bestehenden Therapieoptionen gegeben. Anschließend wird eine eigene Pilotstudie vorgestellt, in welcher zwei nicht-pharmakolgische Interventionen, Neurofeedback (NF, EEG-Biofeedback) und Marburger Konzentrationstraining (MKT), miteinander verglichen werden. In den letzten Jahren hat der Evidenzgrad des Neurofeedbacks kontinuierlich zugenommen. Neurofeedback ist ein verhaltenstherapeutisches Verfahren mit dem Ziel, abhängig vom angewandten Trainings-Protokoll eine entsprechende Veränderung des EEG-Frequenzspektrums oder der ereigniskorrelierten Potentiale bei Patienten zu bewirken. Mittels dieser Modifikationen soll eine Verbesserung der ADHS-Symptomatik bedingt werden. Das Marburger Konzentrationstraining stellt eine kognitiv-behaviorale Gruppentherapie dar, deren Durchführung an das Manual von Krowatschek und Mitarbeiter (2004a) angelehnt wurde. Aus dem natürlichen Patientenzulauf der kinder- und jugendpsychiatrischen Ambulanz der Johann Wolfgang Goethe-Universität wurden 47 Kinder im Alter von 6 bis 14 Jahren mit der Diagnose einer einfachen Aktivitäts- und Aufmerksamkeitsstörung (F90.0) zufällig auf die Interventionen verteilt. Unter gleichen Rahmenbedingungen erhielten 22 Probanden 10 Einzelsitzungen à 45 Minuten NF-Training mit einem Theta/Beta-Protokoll und 25 Probanden 6 Gruppensitzungen des Marburger Konzentrationstrainings à 60 Minuten. Parallel wurde ein Elterntraining mit insgesamt 5 Sitzungen angeboten. Zur Erfassung und Evaluation der ADHS-Kernsymptomatik sowie begleitender Psychopathologien wurden zu zwei Messzeitpunkten T1 (= direkt vor) und T2 (= direkt nach) dem Training sowohl neuropsychologische Testungen (objektive Ebene) durchgeführt als auch Fragebögen an Kinder, Eltern und Lehrer (subjektive Ebenen) verteilt. Die Analysen ergaben für beide Interventionen eine Reduktion der Kernsymptomatik. Wider Erwarten kam es in der NF-Gruppe lediglich zu einer tendenziellen Verminderung impulsiver und hyperaktiver Verhaltensweisen, während die MKT-Gruppe signifikante Ergebnisse für alle Verhaltensbereiche aufwies. Dementsprechend bestätigte eine Vergleichsevaluation, entgegen der ursprünglichen Annahmen eine Überlegenheit der MKT-Bedingung bezüglich der Kernsymptomatik. 125 von 189 Vergleichsanalysen zur Begleitproblematik erbrachten für beide Interventionen signifikante Verbesserungen im schulischen und sozialen Bereich sowie in Bezug auf begleitende Psychopathologien und die Gesamtproblematik. Hier wiederum erwies sich das Neurofeedback im familiären Bereich als überlegen. Auf der Suche nach Prädiktoren zeigten die Variablen „Alter“, „Erziehungsstil“ und „Teilnahme am Elterntraining“ bedeutsame Effekte. So scheinen ältere Kinder eher vom NF, die jüngeren Kinder hingegen vor allem vom MKT zu profitieren. Die Einbeziehung der Eltern ins Training scheint auf jeden Fall sinnvoll zu sein, wobei sich hier keine eindeutigen Rückschlüsse ziehen lassen. Des Weiteren ließ sich bei den Teilnehmern des Marburger Konzentrationstrainings ein prädiktiver Einfluss von Geschlecht und Intelligenzquotient erahnen. In der Zusammenschau konnte für beide Interventionen der Evidenzgrad als Therapie einer Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörung erhöht werden. Beide Behandlungen vermindern die Kernsymptomatik, wobei das Neurofeedback scheinbar speziell die Impulskontrolle erhöht während das Marburger Konzentrationstraining einen besonders großen Einfluss auf die Unaufmerksamkeit ausübt. Auch bezüglich der Begleitsymptomatik werden jeweils signifikante Effekte erzielt. Diesbezüglich zeigte sich hier das Neurofeedback im familiären Bereich überlegen. Zum Teil lassen sich die Veränderungen auf spezifische Trainingseffekte zurückführen. Es ergaben sich erstmalig Hinweise auf Prädiktoren. In jedem Fall ist weitere Forschungsarbeit mit größeren Stichproben, angemessenen Kontrollbedingungen und Veränderungsmaßen notwendig. So bleiben noch viele Fragen offen, wie beispielsweise die spezifischen Wirkungsweisen beider Interventionen, entsprechende Rahmenbedingungen, Prädiktoren und die Langfristigkeit der Behandlungsmethoden.
Bereits in der letzten Woche hat der rheinland-pfälzische Landtag den Gesetzentwurf zum "Vierzehnten Staatsvertrag zur Änderung rundfunkrechtlicher Staatsverträge" (kurz: die landesrechtliche Umsetzung des JMStV) ratifiziert.
Und zwar mit den Stimmen von CDU und SPD. Die FDP hat sich enthalten. Die Entscheidung im Beck’schen Königreich kam nicht wirklich überraschend, schließlich wurde der Staatsvertrag federführend von der Mainzer Staatskanzlei vorangetrieben.
Deutlich überraschender ist da schon, dass der Unionspolitiker Dr. Peter Tauber (MdB und Enquete-Mitglied) ausgerechnet einem Piraten Platz in seinem Blog einräumt, um ihn in einem Gastbeitrag gegen den Staatsvertrag argumentieren zu lassen. ...
Die telefonische Revolution des Bildes : Effekte einer Kommunikationsobsession des 21. Jahrhunderts
(2010)
Um was für ein Objekt handelt es sich eigentlich beim gegenwärtigen Mobiltelefon? Im Folgenden sollen kurz drei Elemente skizziert werden, die für die historische Entwicklung und das gegenwärtige Design des Mobiltelefons von zentraler Bedeutung sind: Das Mobiltelefon ist (1) ein höchst hybrides Medium, das eine ganze Reihe von Medientechniken verbindet und dabei auch diese eigentümliche Verbindung von Telefon und digitalem Bild herstellt; es ist (2) eine mobile Operationseinheit, die sich von einem physischen oder architektonischen Ort löst und dessen Mobilisierung (3) die Minimierung der Interfaces forciert. All dies erzeugt die neuen Bedingungen für eine Revolution des digitalen Bildes im Zeichen des Telefons.
Als Hartmann von Aue vor gut 800 Jahren seine Version der Gregoriuslegende niederschrieb, mag ihm der Ödipusmythos bekannt gewesen sein, aus der Perspektive eines mittelalterlichen Gelehrten war dieser jedoch ein Überbleibsel aus einer vorchristlichen und damit gottesfernen Zeit und eher über den Umweg der christlichen Allegorese interessant. Wahrscheinlicher ist es hingegen, dass für ihn die Legende vom heiligen Papst eine historisch wahre, die Allmacht Gottes unter Beweis stellende Geschichte war. Thomas Mann versteht Hartmanns Gregorius hingegen in Folge seiner Beschäftigung mit den mythologischen Ursprüngen der europäischen Kultur als Variante des Ödipusdramas Sophokles’ und versucht in dem Erwählten die antiken Quellen zum einen auf einer literaturhistorischen Ebene freizulegen, zum anderen jedoch auch im Rahmen der psychoanalytischen Theorie zu interpretieren. Im Folgenden wird diesem Interpretationsansatz anhand der Differenzen der Textfassungen nachgegangen, um die Frage zu erörtern, welche Elemente des Ödipusmythos Thomas Mann aus der Gregoriuslegende herausgearbeitet hat. ...
Der vorliegende Beitrag untersucht die erste Einführung des Buddhismus in Tibet und die dabei durch die Konfrontation mit der Bön-Religion entstehenden religiösen und politischen Konflikte. Die Tatsache, dass es zwei herausragende Einführungsphasen des Buddhismus in Tibet gab, deutet auf die religiösen Kontroversen hin, die sich in diesem Land abgespielt haben müssen. Es ergeben sich folgende Fragen: Wie haben die Tibeter auf das Eindringen des Buddhismus reagiert? Wie sieht das Verhältnis von Abgrenzung und Aneignung aus? Wie gingen die buddhistischen Mönche mit der vorherrschenden Bön-Religion um? Welche Wirkungen hatte die religiöse Dynamik auf die politische, ökonomische und soziale Lage des tibetischen Raums? ...
Die Entwicklung Philadelphia Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer und
akuter lymphatischer Leukämie (CML und ALL) ist auf das Verschmelzen von ABL-und
BCR-Gensequenzen zurückzuführen. Die Bildung dieses BCR/ABL-Fusionsprotein führt
zu einer konstitutiv gesteigerten ABL-Tyrosinkinase-Aktivität mit der Folge einer
Deregulierung vielfältiger intrazellulärer Signalwege und der Induktion des
leukämischen Phänotyps.
Eine zielgerichtete Inhibierung von BCR/ABL mit Hilfe von ABL-Kinase-Inhibitoren
induziert Apoptose in BCR/ABL-transformierten Zellen und hat eine komplette
hämatopoetische Remission in Ph+ Leukämie-Patienten in der chronischen Phase zur
Folge. Eine große Zahl an Patienten mit fortgeschrittener Ph+ Leukämie erleidet
allerdings einen Rückfall und entwickelt Resistenzen gegen die molekularen
Therapeutika. Ein Hauptgrund für die Resistenzentwicklung sind Punktmutationen im
Bereich der ABL-Tyrosinkinase.
Die Punktmutation T315I ist als einzige Mutation gegen alle bisher entwickelten
Medikamente resistent. Sie ist auf eine Punktmutation von Threonin zu Isoleucin an
einer äußerst kritischen Stelle, der so genannten „Gatekeeper-Position“
zurückzuführen. Die T315I scheint nicht nur die Bindungsaffinität der Kinase-
Inhibitoren zu verhindern, sondern erzeugt zusätzliche Eigenschaften, die das
leukämogene Potential von BCR/ABL verstärken.
Ziel dieser wissenschaftlichen Arbeit war es daher, den Einfluss der T315I auf das
transformatorische Potential von BCR/ABL aufzuklären. Es konnte gezeigt werden, dass
die T315I sowohl bei p185BCR/ABL, als auch bei p210BCR/ABL zu einem gesteigerten und
Faktor-unabhängigen Wachstum führt. Zudem wurde im Rahmen einer Struktur-
Funktionsanalyse verdeutlicht, dass die T315I unabhängig von BCR-Sequenzen in der
Lage ist, Faktor-unabhängiges Zellwachstum in 32D- und Ba/F3-Zellen, aber nicht
klassisches Transformationspotential in Fibroblasten zu vermitteln.
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Ebenfalls war Gegenstand der experimentellen Arbeiten die Untersuchung, ob die
durch die T315I-vermittelte Resistenz gegenüber der Hemmung der Oligomerisierung
durch kompetitive Peptide von der Präsenz von BCR-Funktionsdomänen abhängt,
welche für die Aktivierung der Ras-Signalwege unerlässlich sind.
Es konnte nachgewiesen werden, dass die T315I-Punktmutation nur dann Resistenz
gegenüber der Hemmung der Oligomerisierung induziert, wenn BCR-Sequenzen als
Ausgangspunkt für den Ras-Signalweg (Tyr 177), in den verwendeten Konstrukten
vorhanden sind. Fehlen BCR-Sequenzen, so hemmen die kompetitiven Peptide auch
T315I-positive BCR/ABL-Deletionsmutanten.
Darüber hinaus wurde im Rahmen dieser Arbeit versucht, neue Lösungsansätze in der
Grundlagenforschung aufzuzeigen, indem ein neuartiges Zellkultursystem mit drei BALL-
Patienten-abgeleiteten Langzeitkulturen (PDLTCs) angewendet wurde. Die CMPDLTC
trägt unmutiertes BCR/ABL, während die KÖ-PDLTC BCR/ABL-T315I positiv ist.
Als dritte PDLTC stand die CR als BCR/ABL-negative Zellkultur zur Verfügung.
Zum ersten Mal war es mit Hilfe dieses relevanten Zellmodells möglich, die
inhibitorische Wirkung des Helix-2-Peptids in primären ALL-PDLTCs zu überprüfen.
Es konnten die bisherigen Ergebnisse aus den murinen Zelllinien zur Wirkung der
Hemmung der Oligomerisierung bestätigt werden, da auch in diesem Modell die Zellen
mit T315I-BCR/ABL resistent gegenüber den kompetitiven Peptiden waren.
Zusammenfassend lassen die Daten dieser wissenschaftlichen Arbeit die
Schlussfolgerung zu, dass die Punktmutation T315I nicht zum Schwerpunkt in der
Erforschung weiterer molekularer Therapeutika erklärt werden sollte. Vielmehr scheint
es in naher Zukunft von äußerster Bedeutung zu sein, besonders die Kaskade der
aberranten Signaltransduktionswegen mit dem Ausgangspunkt in wesentlichen BCRFunktionsdomänen
zu inhibieren.
Außerdem stellen die primären Patienten-abgeleiteten Langzeitkulturen eine
Möglichkeit dar, die Wirkung neuer molekularer Therapeutika effektiv zu überprüfen
und die Pathogenese von Ph+ Leukämien noch besser zu verstehen.
Hysterie und Mathematik : die zwei Modelle der Kriminalerzählung: E. A. Poe und E. T. A. Hoffmann
(2010)
In der Nachkriegszeit hat man versucht, das Phänomen der "Detektivgeschichte" von der Kriminalerzählung zu isolieren, um diese in ihrem Charakter als Rätselgeschichte zu erhalten. Die Aufteilung in diese beiden Gattungen wird sowohl mittels eines phänomenologischen als auch eines strukturierenden Ansatzes vorgenommen. Beide Versuche werfen das Problem einer zu scharfen Abgrenzung auf […]. Dabei wäre auch ein flexibleres Modell denkbar […]. Das Konstrukt der Kriminalerzählung wird nach dieser Vorstellung als Komponentenmodell verstanden, das auf zwei parallel existierenden Prototypen basiert, die jeweils einem Paradigma folgen [im Zentrum das Motiv oder die Spur]. […] Mit welch gegensätzlichen Mitteln diese beiden Modelle, repräsentiert von Hoffmann und Poe, arbeiten, soll ein Vergleich anhand der typischen Versatzteile einer jeden Kriminalgeschichte vor Augen führen.
Sababu man dògòn
(2010)
The reason is not small
(2010)
"Don’t forget the sugar!" my husband called after our son who was already running down the road, hopping across puddles and skirting garbage mounds. He leaned back in his chair and sighed. The plastic covered wires were stretching to the point that they would break soon. We would get it restrung again. (...)
Pancreatic resections for advanced M1-pancreatic carcinoma : the value of synchronous metastasectomy
(2010)
Background: For M1 pancreatic adenocarcinomas pancreatic resection is usually not indicated. However, in highly selected patients synchronous metastasectomy may be appropriate together with pancreatic resection when operative morbidity is low.
Materials and Methods: From January 1, 2004 to December, 2007 a total of 20 patients with pancreatic malignancies were retrospectively evaluated who underwent pancreatic surgery with synchronous resection of hepatic, adjacent organ, or peritoneal metastases for proven UICC stage IV periampullary cancer of the pancreas. Perioperative as well as clinicopathological parameters were evaluated.
Results: There were 20 patients (9 men, 11 women; mean age 58 years) identified. The primary tumor was located in the pancreatic head (n=9, 45%), in pancreatic tail (n=9, 45%), and in the papilla Vateri (n=2, 10%). Metastases were located in the liver (n=14, 70%), peritoneum (n=5, 25%), and omentum majus (n=2, 10%). Lymphnode metastases were present in 16 patients (80%). All patients received resection of their tumors together with metastasectomy. Pylorus preserving duodenopancreatectomy was performed in 8 patients, distal pancreatectomy in 8, duodenopancreatectomy in 2, and total pancreatectomy in 2. Morbidity was 45% and there was no perioperative mortality. Median postoperative survival was 10.7 months (2.6–37.7 months) which was not significantly different from a matched-pair group of patients who underwent pancreatic resection for UICC adenocarcinoma of the pancreas (median survival 15.6 months; =.1).
Conclusion: Pancreatic resection for M1 periampullary cancer of the pancreas can be performed safely in well-selected patients. However, indication for surgery has to be made on an individual basis.
In dieser Arbeit wurde gezeigt, ob Simulation und Messung der realen Struktur übereinstimmen. Dazu wurde mit Hilfe der Störkörpermessmethode über die Phasenverschiebung die elektrische Feldverteilung einer IH-Struktur bestimmt (unter Variation der Tunerhöhe). Die Feldverteilung von Simulation und Messung sind im Kurvenverlauf gleich, allerdings ist die Stärke der Simulationsfelder um einen Faktor 1,1 – 1,2 größer...
Die beiden untersuchten Texte, Sophokles' Antigone und Gorgias von Platon, wurden in dieser Arbeit als Momentaufnahmen für verschiedene Formen, Gerechtigkeit im 5. und 4. Jahrhundert v. u. Z. zu denken, interpretiert, um so einen möglichst authentischen Eindruck von Gerechtigkeit zu jener Zeit zu erhalten. Die Methode der Begriffsgeschichte hatte vorgegeben, dass beide Texte zunächst unabhängig von einander untersucht und die Ergebnisse anschließend zusammengeführt werden sollten. In der Analyse fächerten die Quellen zunächst jeweils in sich ein breites Spektrum unterschiedlicher Auffassungen von Gerechtigkeit auf, die Verbindung beider Betrachtungen machte darüber hinaus Strukturen von Ähnlichkeit und Differenz sichtbar. Daraus ergab sich ein Schema, das die sehr unterschiedlichen Aspekte als verschiedene Eckpunkte eines Prozesses verstehbar machte, der vor dem Hintergrund des in der Einleitung gegebenen historischen Kontextes interpretiert werden konnte. In der Einführung wurde bald deutlich, dass die verschiedenen Vorstellungen von Gerechtigkeit immer auch die Themenkomplexe von Ethik und Moral, von Wahrheit und Wirklichkeit mit einschließen mussten. Mit Victor Ehrenberg ließ sich die Überlegung zu Gerechtigkeit in dem größeren Kontext des Bedeutungswandels von Themis über Dike zu Nomos verstehen. Diese erste Begriffsgeschichte des Konzepts „Gerechtigkeit“ bereitete die Analyse von Gerechtigkeit in den Quellen vor. Das Untersuchungsfeld konnte damit für den Zeitraum der Quellen auf den Begriff des „Nomos“ eingrenzt werden. Dass das besondere Spannungsverhältnis von Nomos und Physis bis in die unterschiedlichen in den Quellen vertretenen Positionen der Gerechtigkeit hineinwirken musste, zeigte sich dann später in der Quellenanalyse. ...
Todesfurcht ist ein Phänomen, das sich durch die Jahrhunderte zieht und sich unabhängig von Kultur, Religion oder sonstigen Sozialisationsfaktoren zu behaupten scheint. Gleichzeitig aber würden die meisten Menschen die Unsterblichkeit der Sterblichkeit nicht prinzipiell vorziehen. In der vorliegenden Arbeit geht es um die Frage, womit wir es dann bei der Todesfurcht eigentlich zu tun haben. Was ist Todesfurcht? Worauf bezieht sie sich? Welche Überzeugungen liegen ihr zugrunde? Ist es von Bedeutung, welche Überzeugungen ihr zugrunde liegen? Muss man sagen, dass die Todesfurcht eines Christen auf etwas anderes Bezug nimmt als die Todesfurcht eines Atheisten? Lässt sich etwas bestimmen, auf das man sich unabhängig von Überzeugungen über das Totsein fürchten kann? Ist Todesfurcht eine rationale, ist Todesfurcht eine vernunftmäßige Furcht? ...
Das Internet als Informationsmedium ist Plattform für eine nie dagewesene Menge an Information, die für einen einzelnen Menschen nicht mehr zu überblicken ist.
Moderne Web-Suchmaschinen greifen auf die Methoden des Information Retrieval zurück um einem NutzerWerkzeuge anzubieten die zu ihrem Informationsbedürfnis relevanten Dokumente im Internet zu finden. Visualisierungen können diese Dokumentenmenge effektiver durch den Nutzer verarbeitbar machen. Eine komplexe Suchanfrage zu formulieren oder ein Suchergebnis nach bestimmten Kriterien zu filtern ist jedoch heute noch denjenigen vorbehalten die bereit sind, die erweiterten Funktionen der Suchmaschinen zu lernen.
Der in dieser Arbeit vorgestellte Ansatz möchte durch die Kombination der Visualisierung, die einen effektiven Überblick über den Suchergebnisraum gibt, mit den mächtigen Filtermöglichkeiten moderner Suchmaschinen die einfache Filterung von Suchergebnismengen durch ein Direct Maniuplation Interface ermöglichen.
In the past, the genetically diabetic-obese diabetes/diabetes (db/db) and obese/obese (ob/ob) mouse strains were used to investigate mechanisms of diabetes-impaired wound healing. Here we determined patterns of skin repair in genetically normal C57Bl/6J mice that were fed using a high fat diet (HFD) to induce a diabetes-obesity syndrome. Wound closure was markedly delayed in HFD-fed mice compared to mice which had received a standard chow diet (CD). Impaired wound tissue of HFD mice showed a marked prolongation of wound inflammation. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) was delayed and associated with the disturbed formation of wound margin epithelia and an impaired angiogenesis in the reduced granulation tissue. Normal wound contraction was retarded and disordered. Wound disorders in obese C57Bl/6J mice were paralleled by a prominent degradation of the inhibitor of NFκB (IκB-α) in the absence of an Akt activation. By contrast to impaired wound conditions in ob/ob mice, late wounds of HFD mice did not develop a chronic inflammatory state and were epithelialized after 11 days of repair. Thus, only genetically obese and diabetic ob/ob mice finally developed chronic wounds and therefore represent a better suited experimental model to investigate diabetes-induced wound healing disorders.
Es gilt zunächst den Verlauf der Freundschaft zwischen dem Maler Johann Heinrich Wilhelm Tischbein (1751-1829) und Goethe wenigstens grob zu skizzieren (1), dann das Campagna-Gemälde etwas genauer in seinem entstehungsgeschichtlichen Kontext zu betrachten (2) und schließlich die Katze aus dem Sack zu lassen, nämlich das eigentliche Bild des Goetheschen Rom-Erlebnisses, das Gegenbild zum Campagna-Gemälde vorzustellen (3). In einem vierten Schritt müssen die Begründungen für ein solches Vorgehen nachgeliefert werden (4), bis dann am Ende ein kurzer Ausblick in die Zukunft geworfen werden kann (5).
Gibt es irgendeine Berechtigung, die ausgetretenen Pfade der Interpretation erneut zu beschreiten und sich den Liedern aus Goethes Roman Wilhelm Meisters Lehrjahre noch einmal und immer wieder zu nähern? Uferlos erscheint die Liste der Forschungsarbeiten, die sich mit diesen Liedern und/oder der Figur Mignon beschäftigen; gerade Mignon hat in der "Deutungstradition" von Goethes Bildungsroman ihren unbestrittenen Platz. Warum also noch einmal? Ein gewisses Anrecht auf ein wiederholtes und neues Lesen der bekannten Stellen genehmigt Goethes Roman selbst, sind es doch gerade Mignons Lieder, die sich zur mehrfachen und dauerhaften "Wiederholung" bekennen, ja die eine dauernde Wiederholung sogar einfordern. Man hat schon von einem "Wiederholungszwang" gesprochen, der durch diese Lieder vorangetrieben werde. Mignons Lieder arbeiten nicht nur häufig mit der Wiederholungsfigur des Refrains; auch ihr Hörer Wilhelm kann nicht umhin, sich diese Lieder mehrfach "wiederholen" zu lassen (234). Könnte es also sein, dass in dieser Wiederholungsmanie ein Hinweis darauf steckt, wie diese Lieder zu verstehen sind?