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Die Rho-Kinase gehört zur Familie der Serin/Threonin Kinasen und wird durch verschiedene vasoaktive Mediatoren, wie Katecholamine, UII, Thromboxan und Serotonin aktiviert. Sie spielt eine Schlüsselrolle in der Gefäßkontraktion des glatten Muskels. Die Rho-Kinase induzierte Kontraktion ist in allen Gefäßbetten der verschiedenen untersuchten Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen, Schwein) induzierbar und durch selektive Rho-Kinase Inhibitoren konzentrationsabhängig hemmbar. Die Rho-Kinase Inhibitoren induzieren in vitro eine Gefäßrelaxation und führen in vivo zu einer Blutdrucksenkung. In akuten invasiven Blutdruckmessungen und chronischen telemetrischen Untersuchungen wurde für Rho-Kinase Inhibitoren eine Senkung des peripheren arteriellen Blutdrucks nachgewiesen. Der vasorelaxierende Effekt von Rho-Kinase Inhibitoren in vitro und in vivo ist gleichermaßen in normotensiven und hypertensiven Tiermodellen messbar und hängt nicht von der Endothelfunktion ab. Es wurden keine Unterschiede in der Sensitivität gegenüber Rho-Kinase Inhibitoren zwischen hypertensiven Tieren und normotensiven Tieren gemessen. In der Proteinexpressionsanalyse zeigte sich eine tendenziell, aber nicht signifikante Erhöhung der Rho-Kinase II-Expression im arteriellen glatten Gefäßmuskel der hypertensiven Tiere. Im Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde durch chronische Behandlung mit Rho-Kinase Inhibitoren die Progredienz der PAH verbessert. Rho-Kinase Inhibitoren normalisierten die Endothelfunktion und die Hyperkontraktilität der pulmonalen Gefäße. Zusätzlich konnten die Rechtsherzhypertrophie und rechtsventrikuläre Druck verbessert werden. In Untersuchungen am isoliert perfundierten Herzen nach Langendorff führte die Perfusion mit Rho-Kinase Inhibitoren zu einer verbesserten Durchblutung der Herzkranzgefäße. Die kardiale Kontraktilität und die Herzfrequenz wurden durch die akute Rho-Kinase Hemmung nicht beeinflusst. Zusätzlich zur Gefäßfunktion reguliert Rho-Kinase auch die Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten. Vasoaktive Mediatoren können eine Rho-Kinase induzierte Aktivierung von Thrombozyten bewirken und so die Atherogenese begünstigen. Die Hemmung von Rho- Kinase bewirkt die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die Aktivierung von Rho- Kinase ist essentiell für zelluläre Transportvorgänge und die Zellmotilität. Dies wird durch Umstrukturierung des Zytoskeletts und mit Hilfe von Stressfaserformierungen realisiert. Rho- Kinase Hemmung verringert die Formierung von Stressfasern und kann somit Transporte von cholesterolsensitiven Transkriptionsfaktoren, z.B. SREBPs, zu ihren Bindungselementen reduzieren. Dadurch wird eine verstärkte Expression SRE-regulierter Gene, wie z.B. Cholesterolsyntheseenzymen, verhindert. Gleichzeitig führt eine Hemmung der Rho-Kinase Aktivität zu einer Senkung der Proliferationsrate von glatten Muskelzellen und Monozyten. Im LDLR defizienten Tiermodell der Atherosklerose wurde durch eine chronische Behandlung mit Rho-Kinase Inhibitoren eine signifikante Verbesserung der Endothelfunktion erreicht. Die Behandlung mit Rho-Kinase Inhibitoren zeigt allen untersuchten Modellen der Hypertonie blutdrucksenkende Effekte. In Modellen der Atherosklerose wurden durch Langzeitbehandlung mit Rho-Kinase Inhibitoren therapeutische Effekte auf die Endothelfunktion erzielt. Durch Reduktion der Risikofaktoren Bluthochdruck, Atherosklerose und endotheliale Dysfunktion senken Rho-Kinase Inhibitioren das kardiovaskuläre Risiko und bieten eine neue Therapiemöglichkeit zur Behandlung und Prophylaxe von Herz- Kreislauferkrankungen.
Unter Berücksichtigung der implementationsanalytischen und kausalen Analysen für die Einführungsphase der Vermittlungsgutscheine kommen die Autoren zu dem Schluss, dass die Erprobungsphase dieses arbeitsmarktpolitischen Instruments fortgesetzt werden sollte. Aus der Implementationsanalyse zeigt sich, dass der Verbreitungsgrad des Instruments auch nach 27 Monaten Erprobungsphase sehr gering ist. Die kausalen Analysen beziehen sich aufgrund begrenzter Datenverfügbarkeit lediglich auf zwei Ausgabemonate ein Jahr nach Einführung des Instruments (Mai und Juni 2003) und zeigen geringe positive Beschäftigungseffekte auf der Mikro-Ebene. Ob dadurch die Kosten der Vermittlungsgutscheine gerechtfertigt sind, lässt sich derzeit noch nicht abschließend beurteilen. Anzeichen für Mitnahmeeffekte und/oder Missbrauch existieren. Auch haben erfolgreiche Vermittlungen durch Gutscheine die Beschäftigungschancen in anderen Gruppen geschmälert. Deshalb werden verschiedene Vorschläge für eine kosteneffizientere Ausgestaltung der Vermittlungsgutscheine dargestellt und diskutiert. Insbesondere wird auf die Vorschläge des Bundeskabinetts vom 01.09.2004 eingegangen.
Holzkohlen aus archäologischen Grabungen im Sahel von Burkina Faso belegen die regionale Geschichte der Gehölzvegetation über die letzten 2000 Jahre. Der Bodenbau, den die sesshaft lebende Bevölkerung seit Beginn unserer Zeitrechnung intensiv betreibt, veränderte die Zusammensetzung der Gehölzvegetation vor allem auf den Dünen der Region. Im Vergleich mit der heutigen Vegetation lassen sich zudem klimatische Veränderungen nachweisen. Untersucht wurden über 9000 Fragmente aus sieben verschiedenen archäologischen Grabungen. Sechs Inventare stammen aus Siedlungshügeln. Bei einem Fundplatz handelt es sich um einen Hausgrundriss. Insgesamt wurden 37 Holzkohletypen erkannt und dokumentiert. Die untersuchten Inventare der Siedlungshügel zeigen, dass vor allem die Gehölzvegetation der Dünen und der Galeriewälder zur Brennholzentnahme genutzt wurde. Je nach Lage der Siedlung und dem Schwerpunkt der Wirtschaftsweise können verschiedene Taxa mit höheren Anteilen vertreten sein, möglicherweise zusätzlich verstärkt durch die anthropogene Auswahl von verfügbarem Brennholz. Im Vergleich der Holzkohleinventare lassen sich für die Eisenzeit regionale Entwicklungen erkennen. Die natürlichen Gehölzbestände auf den Dünen, unter anderem aus verschiedenen Akazienarten, wurden, zumindest in der Umgebung der Siedlungen, verdrängt. Stattdessen nahmen aufgrund der selektiven Förderung durch den Menschen die Anteile der Gehölze der Kulturbaumparks, Vitellaria paradoxa und Faidherbia albida zu. Die Landwechselwirtschaft förderte zudem Brachearten insbesondere aus der Familie der Combretaceae. In der späten Eisenzeit nahm Guiera senegalensis zu, die von starker Beweidung der Brachen profitiert. Der Unterwuchs der Galeriewälder an den mares und Wasserläufen wurde mit zunehmender Besiedlungsdauer in der Umgebung der einzelnen Fundplätze aufgelichtet, die Anteile von Combretum micranthum gehen in den Inventaren der einzelnen Siedlungsplätzen jeweils zurück. Klima und Vegetation waren während der Eisenzeit sudano-sahelisch. Auf feuchteres Klima verweisen Vitellaria paradoxa und Detarium microcarpum, die deutlich höhere Niederschläge benötigen, als sie die Region heute erhält. Der hohe Anteil von Taxa, die heute weiter südlich verbreitet sind, belegt zudem den sudanischen Aspekt der Gehölzvegetation. Der Vergleich der anthrakologischen mit den palynologischen und karpologischen Ergebnissen zeigt, dass die Gehölzvegetation sich unter zunehmend arideren Bedingungen in den letzen 2000 Jahren anthropozoogen stark verändert hat. Das Klima scheint aber während der Eisenzeit von 0-1500 AD vergleichsweise stabil gewesen zu sein. Erst danach haben die Niederschläge sich soweit verringert, dass in den letzten 500 Jahren einige sudanische Taxa aus der Region verschwanden, die noch während der Eisenzeit zur regionalen Flora gehört hatten, zum Beispiel Vitellaria paradoxa, Detarium microcarpum und Lannea sp. Der Vergleich der eisenzeitlichen Holzkohleflora mit der rezenten Dynamik der Vegetation und mit der Verbreitung einiger Arten um die Mitte des 20. Jahrhunderts zeigt, dass einige Taxa, wie Terminalia sp. möglicherweise erst in den letzten fünfzig Jahren aus der Region verschwunden sind.
In dieser Arbeit wurde die Produktion geladener Kaonen in C+C und Si+Si- Kollisionen bei Strahlenergien von 40A und 158A GeV untersucht, die verwendeten Daten stammen vom CERN Experiment NA49. Die Kaonen wurden über den mittleren Energieverlust in den TPCs identifiziert, was die Messung der Phasenraumverteilung in einem großen Bereich möglich machte. Die Analyse basiert auf der dE/dx Auswertung aller NA49 TPCs (globale Analyse). Es wurde herausgefunden, dass bei den C+C und Si+Si Datensätzen die MTPC dE/dx Information unvollständig auf den DSTs gespeichert wurde. Da die Auflösung bei der Bestimmung des mittleren Energieverlusts beschränkt ist, ist die Teilchenidentifikation nur über statistische Methoden möglich. Im Kapitel 4 wird diese von Marco van Leeuwen mitentwickelte Methode beschrieben. Für die endgültigen Werte der Phasenraumverteilung der Teilchen müssen die identifizierten Kaonen noch auf Effekte korrigiert werden, die durch den Aufbau des Detektors und die verwendete Analysesoftware hervorgerufen werden. Die Korrekturen werden im Kapitel 5.4 beschrieben und angewandt, dies sind unter anderem geometrische Korrekturen, Akzeptanz und Zerfallskorrekturen. Die Ergebnisse bei 158A GeV wurden mit C.Höhnes Ergebnissen verglichen und stimmen im Rahmen der Fehler überein. Zur Übersicht wurden die Daten mit den anderen NA49-Daten zusammengefasst. Dabei ist zu erkennen dass die Verhältnisse < K+ > / < NW >, < K+ > / < + >, < K > / < NW > und < K > / < > im Bereich zwischen p+p und Si+Si schnell ansteigen und im weiterem Verlauf bis Pb+Pb kaum weiter ansteigen. Im Rahmen des Statistical Model of the Early Stage sind dies Anzeichen für einen Übergang in das Quark-Gluon-Plasma bei 40A GeV in Si+Si Kollisionen. Für eine Bestätigung dieser Vermutung sind jedoch weitere Messungen bei unterschiedlichen Energien und Systemen notwendig.
Humanpharmaka stellen eine permanente Belastung von Gewässern dar. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde erstmals gemäß dem von der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA entwickelten Konzept zur Durchführung von Umweltrisikobewertungen von Humanpharmaka mit mehreren ausgewählten Substanzen Umweltrisikobewertungen durchgeführt. Die hierfür ausgewählten Pharmaka sind das Antiepileptikum Carbamazepin (CBZ), das Antibiotikum Sulfamethoxazol (SMX) und das synthetische Östrogen 17a-Ethinylöstradiol (EE2). Als Vertreter der Inhaltsstoffe von Körperpflegeprodukten wurde der polyzyklische Moschusduftstoff Tonalid (AHTN) in die Untersuchungen mit einbezogen. Mit Hilfe von Literaturrecherchen wurde die Datengrundlage für Expositions- und Wirkungsabschätzungen bereitgestellt. Der vorhandene recherchierte Datensatz wurde mit entsprechenden Kurz- und Langzeitstudien ergänzt. Die mit den Ergebnissen der Expositions- und Wirkungsabschätzungen vorgenommenen Umweltrisikobewertungen ergaben im ersten Schritt basierend auf Kurzzeitstudien unter den ausgewählten Substanzen lediglich für den Moschusduftstoff AHTN ein erhöhtes Umweltrisiko für Oberflächengewässer. Basierend auf weiterführenden Langzeitstudien konnte das zunächst erkannte, durch AHTN indizierte Umweltrisiko entkräftet werden, jedoch ergaben die Risikocharakterisierungen für EE2 und SMX ein erhöhtes Risiko für das aquatische Kompartiment. Auf Grund der erhöhten Adsorptionspotenziale von CBZ, EE2 und AHTN wurden für diese Substanzen kompartimentspezifische Umweltrisikocharakterisierungen durchgeführt. Dabei wurde ein erhöhtes Umweltrisiko durch CBZ für das Kompartiment Sediment angezeigt. Basierend auf den Ergebnissen einer Sediment-Bioakkumulationsstudie mit dem endobenthischen Oligochaeten Lumbriculus variegatus, welche in einen unerwartet hohen Akkumulationsfaktor resultierte, und aus der Literatur verfügbaren Fisch-Biokonzentrationsfaktoren wurde anhand der Nahrungskette Wasser-Sediment-Wurm-Fisch die Möglichkeit des ‚secondary poisonings’ durch EE2 bei wurmfressenden Fischen unter natürlichen Bedingungen aufgezeigt. Zur Verwendung dieses Ergebnisses in einer Umweltrisikobewertung zum Zwecke der Zulassung von Pharmaka sollten weitergehende Untersuchungen zur Bestätigung durchgeführt werden. Bezugnehmend auf die Resultate der eigenen Studien und auf die besonderen Eigenschaften von Humanpharmaka wurde der EMEA-Richtlinienentwurf diskutiert und Verbesserungsvorschläge erarbeitet. Bis auf wenige Anpassungen geht das EMEA-Bewertungsschema nicht auf die Besonderheiten und spezifischen Eigenschaften von Humanpharmaka ein. Hauptkritikpunkte bezogen sich auf (1) die Anwendung eines konzentrationsabhängigen Schwellenwertes als Entscheidungsgrundlage zur Durchführung einer Risikocharakterisierung, (2) das stufenweise Vorgehen bei der Wirkungsabschätzung mit zuerst ausschließlich auf Kurzzeitstudien basierenden Effektdaten, und (3) unzureichende Angaben zu Vorgehensweisen in der höheren Stufe des Bewertungsschemas, vor allem bei Substanzen mit außergewöhnlichem ökotoxikologischen Potenzial. Trotz der zur Zeit intensiven internationalen Diskussion über mögliche Auswirkungen durch endokrine Disruptoren auf Mensch und Umwelt sieht der EMEA-Richtlinienentwurf nicht ausdrücklich vor, die Umweltgefährdung durch potenziell endokrin wirksame Substanzen mit spezifischen Testmethoden festzustellen und zu bewerten. Die Erkenntnis, dass spezifische Wirkmechanismen bei Chemikalien, speziell bei Arzneimitteln und Bioziden, auch in sehr niedrigen Konzentrationen zu Wirkungen in der Umwelt führen können, bleibt im EMEA-Richtlinienentwurf auf Grund der Einführung eines expositionsbezogenen Schwellenwertes und der Wirkungsabschätzung mittels Akutstudien nur unzureichend berücksichtigt. Zur Schließung dieser Lücke, die durch Untersuchungen zu endokrinen Wirkungen in der Umwelt offensichtlich wurde, müssen neue und bessere ökotoxikologische Instrumente entwickelt werden und das Umweltrisikobewertungsschema entsprechend erweitert und angepasst werden.
Eine große Herausforderung auf dem Forschungsgebiet der P2-Rezeptoren stellt die Entwicklung von potenten und selektiven Antagonisten für die einzelnen Rezeptorsubtypen dar, um die P2-Rezeptoren in nativen Geweben zu identifizieren und ihre physiologische und pathophysiologische Funktion aufzuklären. Ziel dieser Arbeit war zum einen die Entwicklung solcher P2-Antagonisten und zum anderen der Vergleich der pharmakologischen Befunde, die an nativen P2-Rezeptoren humaner Thrombozyten und isolierter Organe der Ratte sowie des Meerschweinchens ermittelt wurden, mit Ergebnissen an rekombinanten Rezeptoren, um somit Aussagen über P2-Rezeptoren verschiedener Spezies sowie nativer und rekombinanter P2-Rezeptoren treffen zu können. Mit Hilfe der P2Y1- und P2Y12-Standardantagonisten MRS2179, A3P5P und 2-meSAMP konnte gezeigt werden, dass für die ADP-induzierte Aggregation von in Puffer suspendierten Thrombozyten die gleichzeitige Aktivierung von P2Y1- und P2Y12-Rezeptoren zwingend erforderlich ist. Dagegen handelt es sich bei ADP- bzw. abmeATP-induziertem „shape change“ und Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration um rein P2Y1- bzw. P2X1-vermittelte Effekte humaner Thrombozyten, die zur Charakterisierung von Antagonisten an diesen Rezeptoren geeignet sind. Weiterhin wurden Untersuchungen am P2X1-Rezeptor des Ratten-Vas-deferens sowie am P2X3- und P2Y1-Rezeptor des Meerschweinchen-Ileum durchgeführt. Ausgehend von den Leitstrukturen Suramin und PPADS wurden Strukturmodifikationen vorgenommen mit dem Ziel, die Wirkstärke und die Selektivität zu erhöhen. Bei PPADS ist es durch Variation des Restes am Pyridoxalphosphat gelungen, sowohl P2X1- wie auch P2Y1-selektive Antagonisten zu entwickeln. Mit dem Ersatz des Phenylrestes durch einen Naphthylrestes beim PPNDS wurde die größte P2X1-versus P2Y1-Selektivität erreicht, wohingegen das Heterodimer SB9, bestehend aus Pyridoxalphosphat und einem Suraminmonomer, eine P2Y1-versus P2X1-Präferenz aufweist. Die einzelnen PPADS-Analoga unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Kinetik und des antagonistischen Mechanismus. Bei einigen Substanzen wurde ein kompetitiver, bei anderen ein „pseudoirreversibler“ oder nichtkompetitiver Antagonismus beobachtet. Im Gegensatz zu den P2-Rezeptoren glattmuskulärer Organe zeigen alle untersuchten PPADS-Analoga an P2-Rezeptoren der Thrombozyten einen nichtkompetitiven Antagonismus. Weiterhin wurde beobachtet, dass die Strukturmodifikationen einen wesentlich geringeren Einfluss auf die Wirkstärke an P2-Rezeptoren der Thrombozyten haben als an den Rezeptoren glattmuskulärer Organe. Bei den Suraminanaloga ist es gelungen durch Strukturmodifikationen potente und selektive Antagonisten für humane P2X1-Rezeptoren zu entwickeln. Es zeigte sich, dass die tetravalenten Verbindungen NF449, NF110 und NF864 eine wesentlich höhere Affinität zum P2X1-Rezeptor humaner Thrombozyten aufweisen als ihre bivalenten Analoga. Die größte P2X1- versus P2Y1-Selektivität wurde bei NF110 erreicht, die größte Wirkstärke am P2X1-Rezeptor dagegen ist beim NF864 zu finden. Bei der Substanz NF864 handelt es sich um den derzeit potentesten P2X1-selektiven Antagonisten humaner Thrombozyten. Somit sollte sich NF864 zur Untersuchung der Beteiligung des P2X1-Rezeptors an der Hämostase als nützlich erweisen. Korrelationen der Ergebnisse des abmeATP-induzierten „shape change“ mit denen des abmeATP-induzierten Calciumeinstroms in Thrombozyten zeigten, dass beide Vorgänge allein durch den P2X1-Rezeptor vermittelt werden und wahrscheinlich über den gleichen Transduktionsweg ablaufen. Intrazellulärer Calciumanstieg und „shape change“, die durch ADP ausgelöst werden, sind ausschließlich P2Y1-vermittelt, verlaufen aber unter Umständen über unterschiedliche Transduktionswege. Vergleicht man die Ergebnisse, die an humanen Thrombozyten ermittelt wurden mit denen der isolierten Organe so ist weder bei der Wirkstärke noch beim antagonistischen Mechanismus eine völlige Übereinstimmung festzustellen. Auch der Vergleich der Ergebnisse, die an nativen P2X1-Rezeptoren ermittelt wurden, mit Daten an rekombinanten Rezeptoren ergaben weder bei den Thrombozyten, noch bei den isolierten Vasa deferentia der Ratte eine klare Korrelation. Struktur-Wirkungs-Beziehungen von P2X1-Antagonisten sind somit scheinbar nur innerhalb eines Modells möglich. Die Interpretation auf antagonistische Potenzen von Verbindungen zwischen nativen P2X1-Rezeptoren unterschiedlicher Spezies sowie zwischen nativen und rekombinanten P2X1-Rezeptoren einer Spezies müssen nach dem heutigen Stand der Wissenschaft mit Vorsicht betrachtet werden.
Johann Christian Ruhls Umrißradierungen zu Bürgers Ballade „Lenore“ (1773) stehen in der Tradition der klassizistischen linearen Illustrationskunst (Flaxman). Die 12 Blätter setzen die Schauerballade mit all ihrer Leidenschaft adäquat um. Diese Geschichte – sagt A. W. Schlegel über „Lenore“ – „welche die getäuschten Hoffnungen und die vergebliche Empörung eines menschlichen Herzens, die alle Schauer eines verzweiflungsvollen Todes in wenigen leichtfasslichen Zügen und lebendig vorüberfliehenden Bildern entfaltet, ist ohne conventionelles Beiwerk.“ Als Regieanweisung zur rechten Lektüre rät Bürger einem Freund: Wenn Sie die Ballade „vorlesen, so borgen Sie einen Todtenkopf von einem Mediciner, setzen solchen bei einer trüben Lampe, und dann lesen Sie“.
Erst ausgehend von ihrer Erfindung in der bildenden Kunst hielt die Landschaft Einzug in die Literatur; literarische Landschaftsdarstellungen im engeren Sinn finden sich gegenüber malerischen Landschaftsdarstellungen erst mit deutlicher Verzögerung, wenngleich sie auch literarische Vorläufer haben. Was man unter Landschaften in der Literatur alles verstehen sollte, mag umstritten sein. In jedem Fall liegt es nahe, literarische Landschafts-Texte mit bildkünstlerischen Darstellungen zu vergleichen.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Bewältigung eines extremen Mangels an Rohstoffen in der Zeit von etwa 1800 v. Chr. bis 500 n. Chr., was nach herkömmlicher Periodisierung der Endsteinzeit und frühen Eisenzeit Nordost-Nigerias entspricht. Dieser Mangel bestand an Gesteinen zur Fertigung von verschiedenen Geräten. Im betrachteten Gebiet, dem Tschadbecken in Nordost-Nigeria, bedecken mächtige Beckenablagerungen anstehende Gesteine, sodass die Versorgung von außerhalb erfolgen musste. Was für die prähistorischen Siedler ein Nachteil war - vor allem in den prä-metallurgischen Abschnitten muss das Fehlen von Steinen ein ernstes Problem dargestellt haben - ist archäologisch ein Glücksfall mit selten klaren Ausgangsvoraussetzungen. Da jeder im archäologischen Kontext vorgefundene Stein von Menschen dorthin gebracht worden sein muss, ergeben sich neben der üblichen Betrachtung der Geräteformen vor allem Fragen nach Art und Herkunft des verwendeten Rohmaterials sowie nach deren eventueller Veränderung im Laufe der betrachteten Zeit. Von zentraler Bedeutung war dabei die Frage, ob und wie sich die in anderen Fundkategorien dokumentierten sozio-ökonomischen Umbrüche im ersten vorchristlichen Jahrtausend auch in der Versorgung mit lithischen Rohmaterialien widerspiegeln. Die Datengrundlage bilden rund 13000 Steinartefakte aus unterschiedlichen Fundkontexten (Ausgrabungen, Lesefunde, systematische Beprobungen). Sie stammen aus etwa 400 Fundstellen, die alle chronologischen Phasen abdecken und über den gesamten Betrachtungsraum verteilt sind. Durch diese breite Datengrundlage kann den Ergebnissen eine relativ hohe Repräsentanz zugerechnet werden. Sämtliche Artefakte wurden nach archäologischen und petrologischen Kriterien klassifiziert. Die auf diese Weise gebildeten Gesteinsgruppen wurden dann mit Proben potentieller Gesteinsquellen verglichen, um die Herkunft des im Fundkontext vorliegenden Materials zu erschließen. Die entsprechenden Gesteinsproben wurden bei geoarchäologischen Prospektionen in Nigeria, Kamerun und Tschad geborgen. Sämtliche potentielle Lagerstätten für die Versorgung des engeren archäologischen Betrachtungsgebietes in Nordost-Nigeria sind hierbei berücksichtigt. Das Geräte- wie Rohmaterialspektrum ist überschaubar. Ein Großteil (80%) besteht aus Mahlgeräten aus Granit und Sandstein, gefolgt von Beilklingen aus vulkanischen Gesteinen. Seltener vorkommende Geräteformen sind Pfeilspitzen oder Perlen, die meist aus Kieselgesteinen gefertigt sind, sowie Steinkugeln, Rillensteine oder Steinringe aus verschiedenen Gesteinsarten. Die Artefakte sind nur selten vollständig erhalten und zeigen in vielen Fällen Spuren von Überarbeitung und Mehrfachverwendung. Darin drückt sich besonders deutlich der Mangel und generell hohe Wert von Steinen aus. Von den klassifizierten Gesteinstypen wurde die Herkunft in drei Fällen genau lokalisiert. Andere Teile wurden zumindest regional eingegrenzt. Abbaustellen sind jedoch unbekannt. Beim chronologischen Vergleich der Rohmaterialspektren in den Inventaren der Fundstellen zeigten sich sodann markante Veränderungen, die in die Zeit sozio-ökonomischer Umbrüche in der Mitte des ersten vorchristlichen Jahrtausends fallen. Die Veränderungen betreffen eine völlige Umorganisation der Rohmaterialherkunft und –verteilung und sind Ausdruck einer verbesserten Versorgung und erweiterter oder sogar neuer Kontakte.
Im Rahmen des DFG-Forschungsprojektes Scha 237/12-1 (Betreuer Prof. Dr. Eike W. Schamp) in Kooperation mit der University of Jordan in Amman/Jordanien (Betreuer Prof. Dr. Nasim Barham) wird derzeit u.a. die Rolle deutscher Reiseveranstalter (RV) in der (globalen) Wertschöpfungskette (Global Commodity Chain, GCC) des Pauschaltourismus von Deutschland nach Jordanien untersucht. Das vorliegende Papier gibt vornehmlich einen ersten Zwischenstand im Rahmen der laufenden empirischen Erhebung unter klein- und mittelständischen RV in Deutschland wieder, welche Reisen nach Jordanien innerhalb ihres Programmportfolios konzipieren und an den Endkunden, den Tourist, verkaufen. Der Schwerpunkt des Papers liegt auf der Identifizierung von Mechanismen der Zusammenarbeit zwischen zwei verschiedenen Unternehmen einer touristischen GCC, der deutsche RV sowie die jordanische Zielgebietsagentur (ZA). Beide wirken als zentrale Akteure bei der Erstellung einer Pauschalreise, indem sie jeweils Leistungen von Fremdanbietern bündeln und somit als (verschieden mächtige) „Knoten“ im Prozess der Leistungserstellung wirken. Dieser Prozess findet über weite geographische Distanzen statt.
Hintergrund und Fragestellung: Im Zuge der Einführung eines generellen Neugeborenen-Hörscreenings sind durch ständige Verbesserung und Neuentwicklung von Screening-Geräten die technischen Voraussetzungen für das Screening zu schaffen und diese zu optimieren. Das Gerät muss eine hohe Sensitivität, Spezifität und eine gute Handhabbarkeit aufweisen sowie kostengünstig sein. Zudem wird eine Testauffälligenrate von unter 4 % im Primärscreening gefordert. Für ein effektives Screening muss das optimale Verfahren ausgewählt werden. Hier stehen reine OAE- und AABR-Verfahren kombinierte OAE/ABR-Verfahren zur Auswahl. Patienten und Methode: In zwei Geburtskliniken wurden an 360 Neugeborenen jeweils monaural zwei DPOAE-Messungen mit den Geräten ABaer® und Ero-Scan® sowie eine AABR-Messung mit dem ABaer® durchgeführt. Ergebnisse: Für das ABaer® lag die Testauffälligen-Rate in den DPOAE-Messungen bei 3,3 % mit einem einzigen Test, in den AABR-Messungen betrug sie 2,2 %. Das Ero-Scan® lag mit 13,6 % unter diesen Ergebnissen. Die Messzeiten betrugen beim ABaer® AABR 2:18 min, beim ABaer® DPOAE 1:38 min und beim Ero-Scan® 0:23 min. Für die Untersuchungszeiten ergaben sich Werte von 7 min für die AABR-Messung, 3:21 min für die DPOAE des ABaer® und 3 min für das Ero-Scan®. Die Sensitivität in dieser Studie betrug für das ABaer® für DPOAE und AABR 100 %. Die Studienspezifität für die AABR-Messung lag bei 92,5 %, für die DPOAE des ABaer® bei 94,5 % und für das Ero-Scan® bei 70,6 %. Die Verfahrensspezifitäten betrugen für die AABR-Messung 97,4 %, für die DPOAE-Messung des ABaer® und für das Ero-Scan® 83,8 %. Für ein beidohriges Screning ergaben sich Kosten für ein OAE/ABR-Kombi-nationsscreening mit dem ABaer® von 17,47 €, ein reines OAE-Screening berechnete sich mit 9,85 € und ein reines AABR-Screning mit 15,10 €. Aufgrund der Anzahl der notwendigen Wiederholungsmessungen ergaben sich für das Ero-Scan® Kosten von 11,28 €. Schlussfolgerung: Das ABaer® scheint sowohl für die AABR-Messung, als auch für die DPOAE-Messung für ein Screening geeignet. Es entspricht weitgehend den geforderten Qualitätskriterien. Das Ero-Scan® erwies zum durchgeführten Screening-Zeitpunkt erhebliche Mängel auf und erfüllte die Qualitätskriterien für ein Neugeborenen-Hörscreening nicht. Anwenderbedingte Gründe dafür können weitgehend ausgeschlossen werden.
In dieser Studie wurden stationsbezogene Messdaten der bodennahen Lufttemperatur, des Niederschlages und des Windes in Deutschland und zum Teil auch in Mitteleuropa für den Zeitraum 1901 bzw. 1951 bis 2000 im Hinblick auf Änderungen ihres Extremverhaltens untersucht. Hierfür wurde ein bimethodischer Ansatz gewählt. Die als Methode I bezeichnete "zeitlich gleitende Extremwertanalyse" definiert für den betrachteten (gleitenden) Zeitraum feste Schwellen. An die Zeitreihen der Schwellenüber- bzw. Unterschreitungen wurden sowohl empirische, als auch theoretische Häufigkeitsverteilungen angepasst, aus denen extremwert-theoretische Größen wie Wartezeitverteilung, Wiederkehrzeit und Risiko abgeleitet wurden. Die Methode II der "strukturorientierten Zeitreihenzerlegung" sucht, basierend auf einer zugrundegelegten theoretischen Verteilung, nach zeitabhängigen Parametern der zugehörigen Wahrscheinlichkeitsdichte. Hierdurch lassen sich zeitabhängige Wahrscheinlichkeiten für das Über- bzw. Unterschreiten von Schwellen angeben. Die gleitende Analyse zeigt bei Niederschlagsmonatsdaten in ganz Deutschland für untere Schranken einen Trend zu seltenerem Auftreten von Extremereignissen. Bei oberen Schranken ist hingegen im Osten einen Trend zu seltenerem, im Westen einen Trend zu häufigerem Auftreten von Extremereignissen zu erkennen. Im Osten ergibt sich also insgesamt ein Trend zu weniger extremen Monatsniederschlagssummen, im Westen ein Trend zu höheren onatsniederschlagssummen. Bei den Niederschlagstagesdaten, bei denen nur die Untersuchung oberer Schranken sinnvoll ist, sind die Ergebnistrends denen der Niederschlagsmonatsdaten in ihrer regionalen Verteilung ähnlich. Allerdings sind die Trends hier schrankenabhängig. Insbesondere in Norddeutschland ergibt sich dabei für relativ niedrige Schranken ein Trend zu kleineren Überschreitungshäufigkeiten, für hohe Schranken hingegen ein Trend zu größeren Überschreitungshäufigkeiten. Damit ergibt sich insgesamt ein Trend zu extremeren Tagesniederschlägen. Bei den Temperaturdaten zeigen die Ergebnisse der gleitenden Analyse der Monatsdaten mit wenigen Ausnahmen ein selteneres Unterschreiten unterer Schranken (also: Kälteereignis). Dieses Verhalten ist bei den Temperaturtagesdaten sogar flächendeckend zu beobachten. Für obere Schranken (also: Hitzeereignis) ergibt sich im allgemeinen ein Trend zu häufigerem Auftreten von Extremereignissen. Allerdings ist dieser Trend nicht flächendeckend zu beobachten. Vielmehr gibt es in allen Regionen Deutschlands einzelne Stationen, bei denen ein Trend zu seltenerem Überschreiten oberer Schranken festzustellen ist. Bei der "strukturorientierten Zeitreihenzerlegung" wurden folgende Ergebnisse erzielt: Die Wahrscheinlichkeitsdichten der monatlichen und saisonalen Temperatur-Daten weisen überwiegend positive Trends im Mittelwert auf, die Streuung hat sich hier nur in Ausnahmefällen verändert. Dies führte zu teilweise deutlich gestiegenen Wahrscheinlichkeiten für besonders warme Monats- und saisonale Mittel im 20. Jh. (Ausnahme: Herbst im Datensatz 1951 bis 2000). Entsprechend sanken in diesem Zeitraum verbreitet die Wahrscheinlichkeiten für extrem kalte Monats- und saisonale Mittel. Ebenso stiegen dieWahrscheinlichkeiten für Häufigkeiten von besonders warmen Tagen (über dem 10%-Perzentil) ab 1951 in allen Jahreszeiten, besonders im Winter für die Tagesmaximum-Temperaturen. Dies korrespondiert mit einer beschleunigten Häufigkeits-Abnahme von besonders kalten Tagen in allen Jahreszeiten, besonders in Süddeutschland. Beim Niederschlag dominieren ausgeprägt jahreszeitliche Unterschiede: Im Winter findet sich sowohl ein Trend zu höheren Monats- und saisonalen Summen, als auch eine erhöhte Variabilität, was verbreitet zu einer deutlichen Zunahme von extrem hohen Niederschlagssummen in dieser Jahreszeit führt. Im Sommer hingegen wurde ein Trend zu einer verringerten Variabilität gefunden, wodurch auch extrem hohe monatliche und saisonale Niederschlagssummen in weiten Teilen Mitteleuropas in dieser Jahreszeit seltener geworden sind. Entsprechend haben Tage mit hohen (über dem 10%-Perzentil) und auch extrem hohen (über dem 5%- und 2%-Perzentil) Niederschlagssummen im Sommer verbreitet abgenommen, in den anderen Jahreszeiten (vor allem im Winter und in Westdeutschland) jedoch zugenommen. Beim Wind sind die Ergebnisse recht uneinheitlich, so dass hier eine allgemeine Charakterisierung schwer fällt. Tendenziell nehmen die Häufigkeiten extremer täglicher Windmaxima im Winter zu und im Sommer ab. Dies gilt jedoch nicht für küstennahe Stationen, wo auch im Winter oft negative Trends extremer Tagesmaxima beobachtet wurden - In Süddeutschland hingegen finden sich auch im Sommer positive Trends in den Häufigkeiten extrem starker Tagesmaxima. Jedoch sind die untersuchten Daten (Windmaxima über Beaufort 8 und mittlere monatliche Windgeschwindigkeiten) wahrscheinlich mit großen Messfehlern behaftet und zudem für die hier durchgeführten Analysen nur bedingt geeignet. Es hat sich somit gezeigt, dass das Extremverhalten von Klimaelementen, wie Temperatur und Niederschlag, im 20. Jhr. sehr starken Änderungen unterworfen war. Diese Änderungen im Extremen wiederum sind sehr stark von Änderungen des "mittleren" Zustandes dieser Klimaelemente abhängig, welcher durch statistische Charakteristika wie Mittelwert und Standardabweichung (bzw. allgemeiner Lage und Streuung) beschrieben werden kann.
Vorwort zur 1. Auflage Klima ist vor allem deswegen nicht nur von wissenschaftlichem, sondern auch von öffentlichem Interesse, weil es veränderlich ist und weil solche Änderungen gravierende ökologische sowie sozioökonomische Folgen haben können. Im Detail weisen Klimaänderungen allerdings komplizierte zeitliche und räumliche Strukturen auf, deren Erfassung und Interpretation alles andere als einfach ist. Bei den zeitlichen Strukturen stehen mit Recht vor allem relativ langfristige Trends sowie Extremereignisse im Blickpunkt, erstere, weil sie den systematischen Klimawandel zum Ausdruck bringen und letztere wegen ihrer besonders brisanten Auswirkungen. Hier geht es um den erstgenannten Aspekt, zu dem nun noch die räumlichen Strukturen treten. Der relativ langfristige und somit systematische Klimawandel läuft nämlich regional sehr unterschiedlich ab, was am besten in Trendkarten zum Ausdruck kommt. Solche regionalen, zum Teil sehr kleinräumigen Besonderheiten sind insbesondere beim Niederschlag sehr ausgeprägt. Schließlich sind die räumlichen Trendstrukturen auch jahreszeitlich bzw. monatlich sehr unterschiedlich. In unserer Arbeitsgruppe hat sich Jörg Rapp im Rahmen seiner Diplom- und insbesondere Doktorarbeit intensiv mit diese Problem beschäftigt, was zur Publikation des „Atlas der Niederschlags- und Temperaturtrends in Deutschland 1891-1990“ (Rapp und Schönwiese, 2. Aufl. 1996) sowie des „Climate Trend Atlas of Europe – Based on Observations 1891-1990“ (Schönwiese und Rapp, 1997) geführt hat. Die große Beachtung, die insbesondere der Klimatrendatlas Deutschland gefunden hat, ließ es schon lange als notwendig erscheinen, eine Aktualisierung vorzunehmen. Dieser Aufgabe hat sich in Form eines Fortgeschrittenenpraktikums Herr Reinhard Janoschitz gewidmet und die Aktualisierung für die Zeit 1901-2000, einschließlich Subintervallen, vorgenommen. Zudem hat er für 1951-2000 noch das Klimaelement Sonnenscheindauer hinzugenommen. Zur Zeit ist er im Rahmen seiner Diplomarbeit mit einer Neubearbeitung des Europäischen Klimatrendatlas befasst. Mit der Publikation des hier vorliegenden „Klimatrend-Atlas Deutschland 1901-2000“ werden in insgesamt 178 Karten (davon 20 Karten auch in Farbdarstellung in den Text integriert) wieder umfangreiche Informationen zum Klimawandel in Deutschland vorgelegt, und zwar mit Hilfe einer linearen Trendanalyse hinsichtlich der boden-nahen Lufttemperatur, des Niederschlags und der Sonnenscheindauer für die Zeit 1901-2000 sowie für die Subintervalle 1931-1960, 1961-1990 und 1971-2000 – Sonnenscheindauer allerdings nur 1951-2000 und 1971-2000 –, jeweils aufgrund der jährlichen, jahreszeitlichen und monatlichen Beobachtungsdaten. Die Signifikanz der Trends ist im (schwarz/weiß wiedergegebenen) Kartenteil durch Rasterung markiert. Methodisch lehnt sich die Analyse somit eng an die oben zitierte Arbeit von Rapp und Schönwiese (1996) an, wo auch ausführliche textliche Erläuterungen zu finden sind (ebenso in Rapp, 2000); deswegen wurde hier der Textteil sehr knapp gehalten. Hingewiesen sei schließlich auf ebenfalls für Deutschland durchgeführte Analysen klimatologischer Extremereignisse, die ebenfalls in der Reihe unserer Instituts-mitteilungen publiziert sind (Jonas et al., 2005; Trömel, 2005). Frankfurt a.M., im Herbst 2005 Christian-D. Schönwiese Vorwort zur 2. Auflage Das erfreulich große Interesse hat eine 2. Auflage erforderlich gemacht, die neben kleineren redaktionellen Verbesserungen bzw. Aktualisierungen vor allem die Erweiterung der in Kap. 4 vorgestellten Zeitreihen und einen ergänzenden Tabellenanhang jeweils bis 2007 enthält. So erfüllt dieser Atlas hoffentlich auch weiterhin seinen Informations-zweck. Im übrigen ist der im Vorwort zur 1. Auflage erwähnte „Klima-Trendatlas Europa“ mittlerweile als Nr. 7 (2008) der Reihe unserer Institutsberichte erschienen. Frankfurt a.M., im Sommer 2008 Christian-D. Schönwiese
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) verhindert mit ihren engen Zell-Zellverbindungen, selektiven Transportern und einem effizienten Abwehrsystem das Eindringen vieler Stoffe in das Gehirn. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Nanopartikel aus humanem Serumalbumin (HSA-NP) zum Arzneistofftransport in das Gehirn entwickelt. Als Ligand zur Überwindung der BHS wurde Apolipoprotein E (ApoE), ein Ligand des LDL-Rezeptors (LDL-R), der sich auf der Membranoberfläche von Hirnendothelzellen befindet, eingesetzt. Kurze ApoE wurde über Avidin/Biotin-Komplexe oder kovalent an die NP-Oberfläche gebunden. Bei der Avidin/Biotin-Methode wurde über einen heterobifunktionalen Crosslinker (Polyethylenglykol (PEG)-Spacer) die Avidinkomponente an die NP Oberfläche gebunden. Nach erfolgter Bindung der Avidinkomponente wurde die Funktionsfähigkeit des gebundenen NeutrAvidin® untersucht. Dabei wurde in der Suspension der NeutrAvidin®-modifizierten NP das Verhältnis von Biotinbindungsstellen zu Avidinkomponente bestimmt. Das ermittelte Verhältnis in der NeutrAvidin®-modifizierten NP?Suspension lag bei 2,6 : 1. Um ApoE an NeutrAvidin®-modifizierte NP zu binden, wurde das ApoE biotinyliert und anschließend an die NeutrAvidin®-NP gekoppelt. Dabei wurden ca. 3800 ApoE-Molekülen pro NP gebunden. Bei der kovalenten Bindung wurden verschiedene Apolipoproteine mittels PEG-Spacer direkt an HSA-NP gebunden. Hierbei wurden 19 µg ApoE/mg NP gebunden. In Untersuchungen am konfokalen Mikroskop (CLSM) zeigte sich eine moderate Anlagerung von ApoE-PEG-NP an LDL-R-exprimierende Hep G2- und ß.End3-Zellen, die auf eine Aufnahme der ApoE-PEG-NP über den LDL-R hindeuten könnte. Loperamid wurde als Modellwirkstoff in Tierversuchen verwendet. Loperamid bindet im Gehirn Opioidrezeptoren und wirkt analgetisch, überwindet jedoch nicht selbstständig die BHS. Der analgetische Effekt von Loperamid-beladenen ApoE-modifizierten NP (7 mg/kg bzw. 4 mg/kg Loperamid) wurde in Mäusen nach i.v.-Applikation mittels Tail-Flick-Test ermittelt. Loperamid-beladene ApoE-NP verursachten konzentrationsabhängig einen analgetischen Effekt bei den untersuchten Mäusen. Die Kontrollzubereitungen (Loperamid-beladene nicht-ApoE-modifizierte NP, Loperamid-Lösung, unbeladene ApoE-NP) zeigten keine analgetische Wirkung. Mit ApoE modifizierte NP die keine Bindung an den LDL-R zeigen, vermittelten keinen analgetischen Effekt im Tierversuch.
Das Ziel des Experiments war es, den Einfluss des Valenzelektrons im Kaliumatom auf die Kernabschirmung zu untersuchen. Es wurde mit Hilfe von Laserpulsen mit einer Dauer von 120 fs entfernt. Die Ionisation oder Anregung der K-Schale der Kaliumatome sowie der Kaliumionen wurde mit hochenergetischen Röntgenphotonen realisiert. Um die daraus entstandenen Auger-Elektronen ohne störenden Untergrund messen zu können, wurde ein 4π Flugzeitspektrometer nach dem Prinzip der magnetischen Flasche eingesetzt. Es wurde gezeigt, dass nach dem Entfernen des Valenzelektrons die Kernabschirmung des Kaliumatoms zunimmt, was eine Änderung der Energie der K-Schale zu Folge hat. Diese Änderung von 3 eV trat bei einem Vergleich der Ionisationskurven für Kaliumatome und Kaliumionen deutlich hervor. Die Höhe der Änderung lässt darauf schließen, dass sie im Zusammenhang mit der Ionisierungsenergie des entfernten 4s-Elektrons steht. Durch die Verwendung des Femtosekunden-Laserpulses in Verbindung mit den Röntgenstrahlen des Synchrotrons sollte der Auger-Prozess zeitaufgelöst dargestellt werden. Eine Messung des Verhältnisses der Elektronenraten in Abhängigkeit von der zeitlichen Verzögerung zwischen Laser- und Röntgenstrahlen ergab eine Länge des Röntgenpulses von 66 ps (± 5 ps), was für zeitaufgelöste Untersuchungen des in Femtosekunden ablaufenden Auger-Prozesses zu lang ist. Jedoch zeigt das Experiment, dass bei einer hinreichenden Verkürzung der Röntgenpulse zeitaufgelöste Untersuchungen im Bereich von Femtosekunden möglich sind. Für die Zukunft ist an der ALS eine weitere Beamline geplant, welche Röntgenpulse im fs-Bereich produzieren kann. Durch Verwenden dieser kurzen Röntgenpulse wären weitere Experimente zur zeitaufgelösten Darstellung des Auger-Prozesses denkbar. Bis zu diesem Zeitpunkt sollen weitere Experimente zur Untersuchung „langsamer“ dynamischer Vorgängen in Atomen und Molekülen, zum Beispiel die Dissoziation von Molekülen auf einer Pikosekunden Zeitskala, durchgeführt werden.
Wozu ein solcher Bibliotheksführer? Frankfurt am Main hat eine reiche und vielfältige Bibliothekslandschaft. Neben den großen und bekannten Bibliotheken gibt es zahlreiche Spezialbibliotheken. Sie sind häufig nur einem kleineren Nutzerkreis bekannt, obwohl sie oftmals Fragestellungen zu einer Fachrichtung eher beantworten als andere Bibliotheken und somit der Suchende sich dort schneller und besser informieren könnte. Um das Netz der Frankfurter Bibliotheken besser nutzbar zu machen, erscheint dieser Führer. Er soll kein Ersatz für bereits existierende Publikationen sein, die die Bibliotheken in ihrer Gesamtheit verzeichnen. Leitlinie bei der Erstellung war der Nutzen für den Leser. So wurden ausschließlich Bibliotheken aufgenommen, die öffentlich und uneingeschränkt zugänglich und regelmäßig geöffnet sind sowie über eine gewisse Bestandsgröße verfügen. Wie ist der Führer zu nutzen? Er besteht aus drei Teilen: • Der erste Teil beantwortet die Frage „Was finde ich wo?“. Häufig bieten mehrere Bibliotheken das Gesuchte. Über eine Suchnummer können in den nachfolgenden Teilen weitere Angaben zur jeweiligen Bibliothek nachgeschlagen werden. • Der zweite Teil gibt ausführlichere Informationen zu den größeren Bibliotheken. • Im dritten Teil folgen die Spezialbibliotheken mit Adresse, Telefonnummer und – soweit vorhanden – Homepage. Damit kann sich der Leser über Öffnungszeiten und Nutzungsmodalitäten informieren.
Das Hepatitis C Virus (HCV) ist Auslöser einer oftmals chronisch verlaufenden Leberentzündung mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose und deren Folgen. Die weltweite Prävalenz der Hepatitis C beträgt ca. 3%; allein in Deutschland treten jährlich mehr als 5000 Neuinfektionen auf. Das HCV lässt sich aufgrund phylogenetischer Untersuchungen in mindestens 6 Genotypen und jeweils mehrere Subtypen einteilen, wobei der HCV Subtyp 1b in Europa am häufigsten vorkommt. Die Hepatitis C Forschung wurde lange Zeit durch das Fehlen eines geeigneten Zellkulturmodells erschwert. Mit der Etablierung eines stabil replizierenden Zellkulturmodells in humanen Hepatomazellen 1999 durch Lohmann et al. wurden erstmals molekularbiologische Untersuchungen in grossem Umfang möglich. Die seither existierenden Zellkulturmodelle haben jedoch den Nachteil, dass nicht definiert ist, wie sich das Isolat, aus dem das Replikon geschaffen wurde, klinisch verhält. Unter einer Interferon-basierten Therapie sprechen manche Patienten mit einer dauerhaften Negativierung der HCV RNA Konzentration an (sustained responder, SR), während bei anderen sowohl während als auch nach Therapieende weiterhin HCV RNA im Blut nachweisbar ist (non-responder, NR), obwohl beide Patienten mit demselben Subtyp von HCV infiziert sind und dieselbe Therapie erhalten. Die Ursachen für dieses unterschiedliche Therapieansprechen sind basierend auf Mutationsstudien von HCV Isolaten von Patienten mit unterschiedlichem Therapieansprechen zumindest teilweise genomisch bedingt. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit zwei Konsensusklone zur Einbringung in ein replikatives Zellkulturmodell aus HCV Subtyp 1b Isolaten geschaffen, deren klinisches Verhalten unter Therapie klar charakterisiert ist. Dazu wurde Serum von je einem Patienten herangezogen, der unter definierten Studienbedingungen als SR oder NR bekannt war. Aus den Sera wurde die Virus-RNA extrahiert und mit Hilfe eines eigens dafür entwickelten RT-PCR-Protokolls und anschließender Klonierung in E. coli vervielfältigt. Um zufällige Mutationen und seltene Quasispezies auszuschließen, wurde dann nach vollständiger Sequenzierung von jeweils vier Einzelklonen mittels gezielter Mutagenese und Umklonierung eine Konsensussequenz geschaffen, die einen Durchschnitt der am häufigsten vorkommenden Quasispezies darstellt. Diese Konsensusklone wurden in einen Vektor zur Herstellung von RNA Transkripten eingefügt, so dass die Transkripte direkt zur Einbringung als Replikons in Zellkulturen genutzt werden können. Mit diesen klinisch charakterisierten Isolaten kann nun erstmals nach Unterschieden geforscht werden, die ursächlich für Therapieerfolg oder –misserfolg sein könnten. So können eventuell neue Therapieformen gefunden oder bereits vor Beginn einer Therapie eine Aussage zur Prognose getroffen werden.