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Currently, the genus Chimarra Stephens (Trichoptera: Philopotamidae) is represented in the Oriental Region by 259 species. Of these, 61 species have been described or recorded from Vietnam. In this paper, 9 new species from Vietnam are described and illustrated (Chimarra aculeata, C. carinata, C. corneola, C. insolita, C. mina, C. prominens, C. rostrata, C. undulata, and C. ungula). In addition, 3 new country records are noted (Chimarra areli Malicky and Mey, Chimarra pipake Malicky and Chantaramongkol, and Chimarra suthepensis Chantaramongkol and Malicky), and 1 new species group (minuta Group) is proposed and populated. An additional species group (georgensis “Group”), with 1 new species from Vietnam, but otherwise only known from Africa, is discussed, but not formally defined. A table listing all known Vietnamese species of Chimarra is included, along with discussion of variability in the anal veins of the forewing found within this genus, and its relevance for defining subgenera and species groups.
Inhaltsverzeichnis 1
Aktuelle Mitteilung des Dekans 2
Besondere Hinweise 2
Veranstaltungen 2
Kolloquien, Vortrags- und Veranstaltungsreihen 2
Vorträge Vund Diskussionsveranstaltungen 3
Disputationen 3
Vorträge 3
Tagungen & Konferenzen & Workshops 4
Sonstige Veranstaltungen 6
Publikationen 6
Monographien 6
Beiträge in Sammelwerken 6
Beiträge in Fachzeitschriften 7
Sonstige Publikationen 7
Informationen aus der Bibliothek 7
Forschung und Lehre 8
Ausschreibungen 8
E-Learning 8
Fachbereichs-Homepage 8
Fachbereichsrat 8
Fachschaft 8
Impressum 9
INHALTSVERZEICHNIS 1
AUSZEICHNUNGEN UND PREISE 2
AKTUELLES 2
PRESSESCHAU: AUS DEM FACHBEREICH IN DIE MEDIEN 2
PRINT 3
RADIO 3
VERANSTALTUNGEN 3
KOLLOQUIEN, VORTRAGS- UND VERANSTALTUNGSREIHEN 3
TAGUNGEN & KONFERENZEN & WORKSHOPS 3
PUBLIKATIONEN 4
SAMMELWERKE 4
BEITRÄGE IN SAMMELWERKEN 4
BEITRÄGE IN FACHZEITSCHRIFTEN 4
FORSCHUNG UND LEHRE 4
NEUE PROJEKTE 4
AUSSCHREIBUNGEN 4
STELLENANGEBOTE 4
INFORMATIONEN AUS DER BIBLIOTHEK 5
E-LEARNING 5
FACHBEREICHS-HOMEPAGE 5
FACHBEREICHSRAT 5
FACHSCHAFT 6
IMPRESSUM 6
INHALTSVERZEICHNIS 1
AKTUELLE MITTEILUNG DES DEKANS 2
PRESSESCHAU: AUS DEM FACHBEREICH IN DIE MEDIEN 2
RADIO 2
VERANSTALTUNGEN 2
KOLLOQUIEN, VORTRAGS- UND VERANSTALTUNGSREIHEN 2
VORTRÄGE UND DISKUSSIONSVERANSTALTUNGEN 2
DISPUTATIONEN 2
TAGUNGEN & KONFERENZEN & WORKSHOPS 2
SONSTIGE VERANSTALTUNGEN 2
PUBLIKATIONEN 3
MONOGRAPHIEN 2
SAMMELWERKE 4
BEITRÄGE IN SAMMELWERKEN 4
BEITRÄGE IN FACHZEITSCHRIFTEN 4
INFORMATIONEN AUS DER BIBLIOTHEK 5
E-LEARNING 5
FACHBEREICHS-HOMEPAGE 5
FACHBEREICHSRAT 6
FACHSCHAFT 6
IMPRESSUM 6
“Far, far away from our areas, somewhere beyond the Mountains of Darkness, on the other side of the Sambatyon River…there lives a nation known as the Red Jews.” The Red Jews are best known from classic Yiddish writing, most notably from Mendele's Kitser masoes Binyomin hashlishi (The Brief Travels of Benjamin the Third). This novel, first published in 1878, represents the initial appearance of the Red Jews in modern Yiddish literature. This comical travelogue describes the adventures of Benjamin, who sets off in search of the legendary Red Jews. But who are these Red Jews or, in Yiddish, di royte yidelekh? The term denotes the Ten Lost Tribes of Israel, the ten tribes that in biblical times had composed the Northern Kingdom of Israel until they were exiled by the Assyrians in the eighth century BCE. Over time, the myth of their return emerged, and they were said to live in an uncharted location beyond the mysterious Sambatyon River, where they would remain until the Messiah's arrival at the end of time, when they would rejoin the rest of the Jewish people.
This article is part of a broader study of the Red Jews in Jewish popular culture from the Middle Ages through modernity. It is partially based on a chapter from my book, Umstrittene Erlöser: Politik, Ideologie und jüdisch-christlicher Messianismus in Deutschland, 1500–1600 (Göttingen: Vandenhoeck & Ruprecht, 2011). Several postdoctoral fellowships have generously supported my research on the Red Jews: a Dr. Meyer-Struckmann-Fellowship of the German Academic Foundation, a Harry Starr Fellowship in Judaica/Alan M. Stroock Fellowship for Advanced Research in Judaica at Harvard University, a research fellowship from the Heinrich Hertz-Foundation, and a YIVO Dina Abramowicz Emerging Scholar Fellowship. I thank the organizers of and participants in the colloquia and conferences where I have presented this material in various forms as well as the editors and anonymous reviewers of AJS Review for their valuable comments and suggestions. I am especially grateful to Jeremy Dauber and Elisheva Carlebach of the Institute for Israel and Jewish Studies at Columbia University, where I was a Visiting Scholar in the fall of 2009, for their generous encouragement to write this article. Sue Oren considerably improved my English. The style employed for Romanization of Yiddish follows YIVO's transliteration standards. Unless otherwise noted, translations from the Yiddish, Hebrew, German, and Latin are my own. Quotations from the Bible follow the JPS translation, and those from the Babylonian Talmud are according to the Hebrew-English edition of the Soncino Talmud by Isidore Epstein.
Der Aufsatz spricht sich für eine intensivere Auseinandersetzung der germanistischen Mediävistik mit den Postkolonialen Studien aus. Diese haben seit den 1970er Jahren im englischsprachigen Raum eine wirkmächtige Diskussionskultur ausgebildet, die seit der Jahrtausendwende auch auf die Mediävistik übergreift, im deutschsprachigen Raum aber bisher kaum rezipiert wird. Um zu zeigen, dass eine Postkoloniale Mediävistik möglich und sinnvoll ist, wird die Frage diskutiert, ob es einen mittelalterlichen Kolonialismus gibt und es wird erörtert, worauf sich das ›Post‹ in ›postkolonial‹ bezieht. Ein kurzer Blick auf die angloamerikanische Forschung zeigt, welche Wege bereits beschritten wurden. Schließlich werden anhand von fünf hochmittelalterlichen Texten (Gesta Francorum, Willehalm, Rolandslied, Parzival, Herzog Ernst) exemplarische postkoloniale Lektüren vorgestellt. Solche Postkolonialen Lektüren sind, so die grundlegende Annahme, keine kulturwissenschaftliche Spielerei, sondern ein Verfahren zur Auseinandersetzung mit elementaren kulturellen und narrativen Konstellationen.
Im Folgenden wird […] [z]unächst […] an Daniel Cramers Emblemata sacra die dem Emblem eignende sakramentale Prägekraft als Einprägung des Wortes Gottes in die Seele des Rezipienten erläutert. Dieses der Emblematik zugesprochene Vermögen thematisiert Cramer nicht nur in einem metareflexiven Emblem, er legt es seinem Emblembuch auch konzeptionell als ein Element des Heilsweges zu göttlicher Gnade zugrunde. Diese meditative Funktion der Emblematik wird vor allem durch den Status des Wortes als göttliches Wort gewährleistet, das durch die Pictura, das äußere Bild, der Seele des Gläubigen, gleichsam als inneres Bild (imago), eingeprägt werden kann. Insbesondere in den Schriften der Sprachtheoretiker Justus Georg Schottelius und Georg Philipp Harsdörffer lassen sich Zusammenhänge zwischen den göttlichen Zeichen der Hieroglyphik als Grundlage der Emblematik und einer ontologischen Zeichentheorie festmachen, die sich auf die unmittelbare Verbindung von Sache und Wort vor der Folie der lingua adamica beruft. Beide Konzepte, die Präsenzwerdung des absenten göttlichen Predigtwortes durch die Prägekraft der Pictura in Cramers heiligen Emblemen sowie der sprachpatriotische Status des göttlichen Wortes, finden eine messtheologische Synthese in Johann Michael Dilherrs Predigtsammlung der Heiligen Sonn- und Festtags-Arbeit. Abschließend wird hier der emblematische Vollzug des Sakramentalen exemplarisch zu rekonstruieren sein.
MoSyD-Jahresbericht 2011 : Drogentrends in Frankfurt am Main : Monitoring-System Drogentrends
(2012)
How do changes in market structure affect the US business cycle? We estimate a monetary DSGE model with endogenous
rm/product entry and a translog expenditure function by Bayesian methods. The dynamics of net business formation allow us to identify the 'competition effect', by which desired price markups and inflation decrease when entry rises. We
find that a 1 percent increase in the number of competitors lowers desired markups by 0.18 percent. Most of the cyclical variability in inflation is driven by markup fluctuations due to sticky prices or exogenous shocks rather than endogenous changes in desired markups.
This paper characterises optimal monetary policy in an economy with endogenous
firm entry, a cash-in-advance constraint and preset wages. Firms must make pro
fits to cover entry costs; thus the markup on goods prices is efficient. However, because leisure is not priced at a markup, the consumption-leisure tradeoff is distorted. Consequently, the real wage, hours and production are suboptimally low. Due to the labour requirement in entry, insufficient labour supply also implies that entry is too low. The paper shows that in the absence of
fiscal instruments such as labour income subsidies, the optimal monetary policy under sticky wages achieves higher welfare than under flexible wages. The policy maker uses the money supply instrument to raise the real wage - the cost of leisure - above its flexible-wage level, in response to expansionary shocks to productivity and entry costs. This raises labour supply, expanding production and
rm entry.
Introduction: Acute kidney injury (AKI) after cardiac surgery increases length of hospital stay and in-hospital mortality. A significant number of patients undergoing cardiac surgical procedures require perioperative intra-aortic balloon pump (IABP) support. Use of an IABP has been linked to an increased incidence of perioperative renal dysfunction and death. This might be due to dislodgement of atherosclerotic material in the descending thoracic aorta (DTA). Therefore, we retrospectively studied the correlation between DTA atheroma, AKI and in-hospital mortality.
Methods: A total of 454 patients were retrospectively matched to one of four groups: -IABP/-DTA atheroma, +IABP/-DTA atheroma, -IABP/+DTA atheroma, +IABP/+DTA atheroma. Patients were then matched according to presence/absence of DTA atheroma, presence/absence of IABP, performed surgical procedure, age, gender and left ventricular ejection fraction (LVEF). DTA atheroma was assessed through standard transesophageal echocardiography (TEE) imaging studies of the descending thoracic aorta.
Results: Basic patient characteristics, except for age and gender, did not differ between groups. Perioperative AKI in patients with -DTA atheroma/+IABP was 5.1% versus 1.7% in patients with -DTA atheroma/-IABP. In patients with +DTA atheroma/+IABP the incidence of AKI was 12.6% versus 5.1% in patients with +DTA atheroma/-IABP. In-hospital mortality in patients with +DTA atheroma/-IABP was 3.4% versus 8.4% with +DTA atheroma/+IABP. In patients with +DTA atheroma/+IABP in hospital mortality was 20.2% versus 6.4% with +DTA atheroma/-IABP. Multivariate logistic regression identified DTA atheroma > 1 mm (P = *0.002, odds ratio (OR) = 4.13, confidence interval (CI) = 1.66 to 10.30), as well as IABP support (P = *0.015, OR = 3.04, CI = 1.24 to 7.45) as independent predictors of perioperative AKI and increased in-hospital mortality. DTA atheroma in conjunction with IABP significantly increased the risk of developing acute kidney injury (P = 0.0016) and in-hospital mortality (P = 0.0001) when compared to control subjects without IABP and without DTA atheroma.
Conclusions: Perioperative IABP and DTA atheroma are independent predictors of perioperative AKI and in-hospital mortality. Whether adding an IABP in patients with severe DTA calcification increases their risk of developing AKI and mortality postoperatively cannot be clearly answered in this study. Nevertheless, when IABP and DTA are combined, patients are more likely to develop AKI and to die postoperatively in comparison to patients without IABP and DTA atheroma.
This chapter aims to provide a hands-on approach to New Keynesian models and their uses for macroeconomic policy analysis. It starts by reviewing the origins of the New Keynesian approach, the key model ingredients and representative models. Building blocks of current-generation dynamic stochastic general equilibrium (DSGE) models are discussed in detail. These models address the famous Lucas critique by deriving behavioral equations systematically from the optimizing and forward-looking decision-making of households and firms subject to well-defined constraints. State-of-the-art methods for solving and estimating such models are reviewed and presented in examples. The chapter goes beyond the mere presentation of the most popular benchmark model by providing a framework for model comparison along with a database that includes a wide variety of macroeconomic models. Thus, it offers a convenient approach for comparing new models to available benchmarks and for investigating whether particular policy recommendations are robust to model uncertainty. Such robustness analysis is illustrated by evaluating the performance of simple monetary policy rules across a range of recently-estimated models including some with financial market imperfections and by reviewing recent comparative findings regarding the magnitude of government spending multipliers. The chapter concludes with a discussion of important objectives for on-going and future research using the New Keynesian framework.
This paper investigates the accuracy of point and density forecasts of four DSGE models for inflation, output growth and the federal funds rate. Model parameters are estimated and forecasts are derived successively from historical U.S. data vintages synchronized with the Fed’s Greenbook projections. Point forecasts of some models are of similar accuracy as the forecasts of nonstructural large dataset methods. Despite their common underlying New Keynesian modeling philosophy, forecasts of different DSGE models turn out to be quite distinct. Weighted forecasts are more precise than forecasts from individual models. The accuracy of a simple average of DSGE model forecasts is comparable to Greenbook projections for medium term horizons. Comparing density forecasts of DSGE models with the actual distribution of observations shows that the models overestimate uncertainty around point forecasts.
This paper investigates the accuracy of forecasts from four DSGE models for inflation, output growth and the federal funds rate using a real-time dataset synchronized with the Fed’s Greenbook projections. Conditioning the model forecasts on the Greenbook nowcasts leads to forecasts that are as accurate as the Greenbook projections for output growth and the federal funds rate. Only for inflation the model forecasts are dominated by the Greenbook projections. A comparison with forecasts from Bayesian VARs shows that the economic structure of the DSGE models which is useful for the interpretation of forecasts does not lower the accuracy of forecasts. Combining forecasts of several DSGE models increases precision in comparison to individual model forecasts. Comparing density forecasts with the actual distribution of observations shows that DSGE models overestimate uncertainty around point forecasts.
Nach den Kolloquien, die 2009 und 2010 in Braga/Portugal stattfanden, organisierte der Portugiesische Germanistikverband (APEG - Associação Portuguesa de Estudos Germanísticos) am 28. und 29. Oktober 2011 sein III. Forum, welches jungen GermanistInnen gewidmet war. Die Tagung fand in diesem Jahr an der Universität Coimbra statt und versammelte über 20 junge GermanistInnen, die ihre Forschungsarbeiten zum Thema „Em Trânsito – Übergänge. Grenzen überschreiten in der Germanistik“ vortrugen. Diese Sondernummer der REAL stellt einige der Beiträge dieses Kolloquiums der breiteren Gemeinschaft der GermanistInnen vor. Damit wollen sowohl die APEG als auch die REAL ihren Beitrag zur Förderung des internationalen Nachwuchses in der Germanistik leisten.
Die jungen GermanistInnen wurden dazu eingeladen, über Kultur als einen dynamischen Prozess und als Zusammentreffen verschiedenartiger komplexer Beziehungen von und in unterschiedlichen (Grenz)gebieten, die sich ständig neu definieren, zu äußern. Das Kolloquium gab die Möglichkeit zu einer breiten Diskussion über die Wahrnehmung von Grenzen und deren unterschiedliche Herausbildung, über Verschränkungen, Verhandlungen und Übersetzung, über Identitäten, Beziehungen und Konzepte, die sich entlang, gegen und mit diesen Grenzen herausbilden und artikulieren.
Die verschiedenen Sektionen und Beiträge dieser Sondernummer dokumentieren, dass die hybriden Gebiete und fließenden Schnittstellen, die sich beim Zusammentreffen von Grenzen ergeben, zumeist die größten Herausforderungen, aber auch die produktivsten Schauplätze für konzeptionelle Entwicklungen und praktische Analysen darstellen. Sie zwingen uns, sowohl Konzepte und Fachgebiete, als auch den eigenen Standort in der Wissenschaft zu hinterfragen, da sie den epistemologischen Prozess durch Instabilität, Bewegung und Verschiebungen beeinflussen.
Editorial : Andreas Dombret "Regulating Systemically Important Financial Institutions is Vitally Important" ; Research Money/Macro : Dimitris Christelis, Dimitris Georgarakos, Michael Haliassos "International Portfolio Differences: Environment versus Characteristics" ; Research Finance : Raimond Maurer, Ralph Rogalla, Yuanyuan Shen "Optimal Asset Allocation in Retirement with Open-end Real Estate Funds" ; Research Law : Theodor Baums "Shareholder Suits in German Company Law – An Empirical Study" ; Policy Platform : Helmut Siekmann, Patrick Tuschl "Constitutional Ruling on Court of Auditors' Review of Banks" ; Interview : Michael S. Barr "Information Does not Necessarily Lead to Understanding"
In the aftermath of the global financial crisis and great recession, many countries face substantial deficits and growing debts. In the United States, federal government outlays as a ratio to GDP rose substantially from about 19.5 percent before the crisis to over 24 percent after the crisis. In this paper we consider a fiscal consolidation strategy that brings the budget to balance by gradually reducing this spending ratio over time to the level that prevailed prior to the crisis. A crucial issue is the impact of such a consolidation strategy on the economy. We use structural macroeconomic models to estimate this impact focussing primarily on a dynamic stochastic general equilibrium model with price and wage rigidities and adjustment costs. We separate out the impact of reductions in government purchases and transfers, and we allow for a reduction in both distortionary taxes and government debt relative to the baseline of no consolidation. According to the model simulations GDP rises in the short run upon announcement and implementation of this fiscal consolidation strategy and remains higher than the baseline in the long run. We explore the role of the mix of expenditure cuts and tax reductions as well as gradualism in achieving this policy outcome. Finally, we conduct sensitivity studies regarding the type of model used and its parameterization.
Abschließend stellt Solvejg Nitzke in ihrem Aufsatz 'Apokalypse von innen' dar, wie traditionelle Narrative vom Ende der Menschheit in Debatten um das Verhältnis von Mensch und Natur aktualisiert und verschärft werden. Natur wird in diesen Narrativen (wieder) zum Subjekt, das sich gegen die sie bedrohende Menschheit zur Wehr setzt. Diese Umkehrung des (Natur-)Katastrophenbegriffs zurück zu einer intentional agierenden Kraft als ihrer Ursache, stellt die Frage wer die Macht besitzt zu entscheiden, wann und vor allem für wen Gefahr und Zerstörung zur Katastrophe werden.
Psycholinguistik
(2012)
Wer Karla Kliches alltägliches Wirken als Redakteurin der Weimarer Beiträge längere Zeit beobachten konnte, den hat vor allem eine Haltung beeindruckt: diese Achtsamkeit gegenüber dem anderen, dieses Ernstnehmen von Autoren auch im kritischen Umgang mit ihnen, die Bewertung wissenschaftlicher Prosa nicht nur nach dispositionellen, sondern auch nach stilistischen Qualitäten, diese Wertschätzung neuer Gedanken - man muss es über Jahre hin erlebt haben, um all dies als etwas Seltenes und Kostbares zu schätzen zu wissen. Karla Kliches Umgangstugenden haben den Geist dieser Zeitschrift mitgeprägt
Quarkonia are very promising probes to study the quark-gluon plasma. The essential baseline for measurements in heavy-ion collisions is high-precision data from proton-proton interactions. However, the basic mechanisms of quarkonium hadroproduction are still being debated. The most common models, the Color-Singlet Model, the non-relativistic QCD approach and the Color-Evaporation Model, are able to describe most of the available cross-section data, despite of their conceptual differences. New measures, such as the polarization, and data at a new energy regime are crucial to test the competing models. Another issue is an eventual interplay between the production process of a quarkonium state and the surrounding pp event. Current Monte Carlo event generators treat the hard scattering independently from the rest of the so-called underlying event. The investigation of possible correlations with the pp event might be very valuable for a detailed understanding of the production processes. ALICE ist the dedicated heavy-ion experiment at the LHC. Its design has been optimized for high-precision measurements in very high track densities and down to low transverse momenta. ALICE is composed of various different detectors at forward and at central rapidities. The most important detectors for this study are the Inner Tracking System and the Time Projection Chamber, allowing to reconstruct and identify electron candidate tracks within eta < 0.9. The Transition Radiation Detector has not been utilized at this stage of the analysis; however, it will strongly improve the particle identification and provide a dedicated trigger in the upcoming beam periods. ...
The diplopod orders Callipodida and Polydesmida, and their respective families Abacionidae and
Xystodesmidae, are initially recorded from South Dakota as is Polydesmidae from North Dakota. Other new records of
indigenous taxa include Abacion Rafinesque, 1820/A. texense (Loomis, 1937) and Pleuroloma/P. flavipes, both by
Rafinesque, 1820, from South Dakota, and Pseudopolydesmus Attems, 1898/P. serratus (Say, 1821) from Alabama,
Connecticut, Delaware, New Hampshire, North Dakota, South Carolina, and the District of Columbia. New records of
Aniulus garius Chamberlin, 1912, A. (Hakiulus) d. diversifrons (Wood, 1867), and Oriulus venustus (Wood, 1864)
(Julida: Parajulidae) are provided for western Minnesota and/or eastern North Dakota. Published records from these
states are summarized, and the introduced taxa, Julidae/Cylindroiulus Verhoeff, 1894/C. caeruleocinctus (Wood, 1864)
and Paradoxosomatidae/Oxidus Cook, 1911/O. gracilis (C. L. Koch, 1847), are newly recorded from the Dakotas. The
distribution of P. serratus, which extends from Maine to South Carolina and the Florida panhandle, west to Texas, and
north to Fargo, North Dakota is described and discussed. This distribution exhibits a prominent southeastern lacuna
which we hypothesize suggests replacement by younger, more successful species, as postulated for a similar distributional
gap in Scytonotus granulatus (Say, 1821).
The chilopod, Cryptops hortensis (Donovan, 1810) (Scolopendromorpha: Cryptopidae), and the diplopods, Pseudospirobolellus avernus (Butler, 1876) (Spirobolida: Pseudospirobolellidae) and Oxidus gracilis (C. L. Koch, 1847) (Polydesmida: Paradoxosomatidae), are newly recorded from Saba Island, Lesser Antilles, which also harbors one additional scolopendromorph and four more chilognath millipeds. Except for the plausibly native scolopendrid centipede, Scolopendra alternans Leach, 1813, all are human introductions. Concentrated sampling is needed in the cloud/elfin forest atop Mt. Scenery, where indigenous millipeds may reside, and with extraction techniques throughout the island, to potentially document the diplopod subclass Penicillata. Nine small Caribbean islands in addition to Saba have been incorrectly reported as lacking diplopod records because publications citing them were overlooked by past authors. Works documenting myriapods from small Caribbean islands are consolidated.
Based on two “uni-ocellate” females, the world’s first introductions of the milliped order Stemmiulida are recorded from Florida, United States (US). One individual was collected in 1976 in Gainesville, Alachua County (Co.)., in northcentral peninsular Florida, and the other was taken in 1991 some 408 km (255 mi) to the south-southeast in Pompano Beach, Broward Co. The absence of further individuals and additional samples suggests that the introductions did not result in viable populations, and stemmiulidans are not presently established in the state; the Gainesville site was reinvestigated in 2012 without finding additional specimens. New records from Mexico include the first from Chiapas, Oaxaca, Tabasco, Yucatan, San Luis Potosí, and Tamaulipas states, with the northernmost ordinal locality now becoming Rancho del Cielo, northwest of Gómez Farias, in the last. A northward range expansion of about 460 km (288 mi) from the previous limit, Xalapa, Veracruz, the site lies a mere 40 km (25 mi) south of the Tropic of Cancer and only some 320 km (200 mi) south of the Rio Grande and the US border at McAllen, Hidalgo Co., Texas. Indigenous Stemmiulida are not expected in the forested Rio Grande Valley of southernmost Texas, but their occurrence in the adjoining Mexican state renders such a discovery more plausible than before.
The milliped genus Euryurus Koch, 1847, and the species, E. leachii (Gray, 1832) (Polydesmida: Euryuridae), are recorded from three sites on the northern part of Crowley’s Ridge (Cross, Lee, and Poinsett counties), Arkansas, where the only prior familial records are of Auturus evides (Bollman, 1887). Coupled with the published locality of E. leachii in Phillips Co., at the southern extremity of the Ridge, the only known occurrences of both the genus and species in Arkansas and west of the Mississippi River are in this physiographic feature. The Arkansas population is geographically peripheral but anatomically intermediate between the two recognized subspecies, E. l. leachii and E. l. fraternus Hoffman, 1978, and we do not assign it to a race. Molecular investigations seem necessary to resolve relationships in the “E. leachii complex.”
With the discovery of Mitocybe auriportae Cook and Loomis, 1928 (Platydesmida: Andrognathidae) in Alameda County (Co.), east of San Francisco Bay, a potential overall distribution in coastal California is projected based on those of partly congruent diplopods. The area extends from northern Mendocino to central Monterey cos. and inland to central Lake, Yolo, and Santa Clara cos.
1. Introduction: The autosomal dominant cerebellar ataxias (ADCA) are a clinically, pathologically and genetically heterogeneous group of neurodegenerative disorders caused by degeneration of cerebellum and its afferent and efferent connections. The degenerative process may additionally involves the ponto- medullar systems, pyramidal tracts, basal ganglia, cerebral cortex, peripheral nerves (ADCA I) and the retina (ADCA II), or can be limited to the cerebellum (ADCA III) (Harding et al., 1993). The most common of these dominantly inherited autosomal ataxias, ADCA I, includes many Spinocerebellar Ataxias (SCA) subtypes, some of which are caused by pathological CAG trinucleotide repeat expansion in the coding region on the mutated gene. Such is the case for SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA6, SCA7, SCA17 and Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) (Matilla et al., 2006). Among the almost 30 SCAs, the variant SCA2 is the second most prevalent subtype worldwide, only surpassed by SCA3 (Schöls et al., 2004; Matilla et al., 2006; Auburger, 2011)...
Background: In macrophages Toll-like receptor 4 (TLR4) is activated in response to lipopolysaccharide (LPS) and induces proinflammatory cytokine expression. Therefore, mechanisms terminating proinflammatory gene expression are important. Autophagy plays a central role in controlling innate immune responses by lysosomal degradation of signaling proteins, thus contributing to the resolution of inflammation. Autophagic proteins like p62 directly interact with molecules involved in the TLR4-signaling pathway, but a correlation with the IRAK E3 ligase and scaffold protein Pellino3 remains obscure. Hence, we are interested in elucidating the function of Pellino3 to prove our hypothesis that it is a key regulator in the TLR4-signaling cascade.
Methods: We used the cecal ligation and puncture (CLP) mouse model causing polymicrobial sepsis to analyze Pellino3 protein and mRNA expression. Furthermore, we induced endotoxemia in RAW264.7 mouse macrophages by LPS treatment to verify in vivo experiments. Lentiviral Pellino3 knockdown in RAW264.7 macrophages was used for cytokine measurements at mRNA level. To analyze potential Pellino3 binding partners in TLR4-signaling by mass spectrometry (MS), we overexpressed FLAG-tagged Pellino3 in RAW264.7 macrophages, treated cells for 3, 6 and 24 hours with LPS and immunoprecipitated Pellino3 via its FLAG-tag. To consider Pellino3 degradation as a result of p62-mediated autophagy, we transiently knocked down p62 by siRNA in RAW264.7 macrophages and also pharmacologically blocked LPS-induced autophagy by Bafilomycin A1.
Results: We demonstrated Pellino3 protein degradation in primary CD11b+ splenocytes after 24 hours following CLP operation and confirmed this in RAW264.7 macrophages after 24-hour LPS stimulation. Knockdown of Pellino3 attenuates proinflammatory cytokines, for example IL-6 mRNA, after 6 hours of LPS. Furthermore, we found by MS and verifying immunoprecipitation experiments that p62 is a Pellino3 binding partner, thus targeting Pellino3 for degradation. In line, both p62 knockdown and Bafilomycin A1 treatment prevent Pellino3 degradation, supporting an autophagic mechanism.
Conclusion: Our observations highlight a regulatory role of Pellino3 on TLR4 signaling. Thus, antagonism of Pellino3 in the hyperinflammatory phase of sepsis may counteract the cytokine storm. Furthermore, stabilization of Pellino3 by inhibition of autophagy in the hypoinflammatory phase of sepsis may improve immunity. In consideration of these two conflictive sepsis phases, modulation of Pellino3 may provide a new strategy for the development of a therapy approach in sepsis.
Attenuated NOX2 expression impairs ROS production during the hypoinflammatory phase of sepsis
(2012)
Background: The multicomponent phagocytic NADPH oxidase produces reactive oxygen species (ROS) after activation by microorganisms or inflammatory mediators. In the hypoinflammatory phase of sepsis, macrophages are alternatively activated by contact with apoptotic cells or their secretion products. This inhibits NADPH oxidase and leads to attenuated ROS production and furthermore contributes among others to a hyporeactive host defense. Due to this immune paralysis, sepsis patients suffer from recurrent and secondary infections. We focused on the catalytic subunit of NADPH oxidase, the transmembrane protein NOX2. We assume that after induction of sepsis the expression of NOX2 is reduced and hence ROS production is decreased.
Methods: We induced polymicrobial sepsis in mice by cecal ligation and puncture. The ability of peritoneal macrophages (PMs) to produce ROS was determined by FACS via hydroethidine assay. NOX2 expression of PMs was determined by western blot and qPCR. To elucidate the mechanism causing mRNA destabilization, we performed in vitro experiments using J774 macrophages. To obtain an alternatively activated phenotype, macrophages were stimulated with conditioned medium from apoptotic T cells (CM). By luciferase assays we figured out a 3'UTR-dependent regulation of NOX2 mRNA stability. Assuming that a protein is involved in the mRNA degradation, we performed a RNA pulldown with biotinylated NOX2-3'UTR constructs followed by mass spectrometry. We verified the role of SYNCRIP by siRNA approach. Additionally, we overexpressed NOX2 in J774 cells and analyzed the ROS production (w/wo CM treatment) by FACS.
Results: We found an impaired expression of NOX2 at RNA and protein level along with decreased ROS production after induction of sepsis in mice as well as stimulating J774 macrophages with CM of apoptotic T cells. This is due to a time-dependent NOX2 mRNA degradation depending on SYNCRIP, a RNA-binding protein, which stabilizes NOX2 mRNA through binding to its 3'UTR under normal conditions. In line, knockdown of SYNCRIP also decreases NOX2 mRNA expression. We assume that a CM-dependent modification or degradation of SYNCRIP prevents its stabilizing function. As the overexpression of NOX2 restores ROS production of CM-treated J774 cells, we assume that NOX2 expression is crucial for maintaining NADPH activity during the hypoinflammatory phase of sepsis.
Conclusion: Our data imply a regulatory impact of SYNCRIP on NOX2 stability during the late phase of sepsis. Therefore, further understanding of the regulation of NADPH oxidase could lead to the design of a therapy to reconstitute NADPH oxidase function, finally improving immune function in sepsis patients.
Der 2‘-Desoxyguanosin-Riboschalter gehört zur unter Bakterien weit verbreiteten Klasse der Purin-Riboschalter. Allerdings wurden 2‘-Desoxyguanosin-bindende Riboschalter bisher ausschließlich in M. florum gefunden, damit stellt diese RNA eine Ausnahme unter den ansonsten verbreiteten Purin-Riboschaltern dar. In der vorliegenden Arbeit wurde ein NMR-Strukturmodell des IA-Aptamer-2‘-Desoxyguanosinkomplexes erstellt und anhand der mittels NMRSpektroskopie zugänglichen strukturellen Informationen sowohl Struktur und Dynamik des freien RNA-Aptamers als auch des 2‘-Desoxyguanosinkomplexes charakterisiert. Dabei wurde insbesondere der Einfluss von Mg2+ auf Struktur und Dynamik der jeweiligen Zustände sowie auf den durch 2‘-Desoxyguanosin induzierten Faltungsprozess untersucht.
Mg2+-Ionen modulieren die Faltungstrajektorien von sensorischen RNA-Domänen. Die Übertragbarkeit von Mg2+-abhängigen Charakteristika der RNA-Faltung innerhalb verschiedener Messmethoden ist durch die schlechte Vergleichbarkeit der relativen Konzentrationsverhältnisse eingeschränkt. Die NMR-spektroskopisch beobachtbaren Mg2+-Einflüsse sollten also unter besonderer Berücksichtigung der für NMR benötigten vergleichsweise sehr hohen RNAKonzentrationen mit Ergebnissen aus kalorimetrischen oder fluoreszenzspektroskopischen Messungen interpretiert werden. Die in der NMR-Spektroskopie üblichen hohen Probenkonzentrationen befinden sich in dem Regime, in dem auch der physikalische Effekt des verdrängten Volumens eine Rolle zu spielen beginnt. Demnach ist es für die RNA-Moleküle im NMR-Probenröhrchen bei Konzentrationen von 5-10 mg/ml auch ohne Zugabe von Mg2+ entropisch günstiger, kompakte Konformationen einzunehmen. Die Relevanz des Effekts des verdrängten Volumens für die RNA-Faltung unter NMR-Bedingungen und unter zellulären Bedingungen ist Gegenstand der aktuellen Forschung und wird in dieser Arbeit am Beispiel des IA-Aptamers diskutiert.
Der oft einzigartige Bindungsmodus ubiquitärer Metaboliten durch bakterielle Riboschalter (Montange and Batey, 2006) ermöglicht prinzipiell den Einsatz von RNA-Aptameren in vivo, ohne mit zellulären Proteinsystemen zu interferieren (Mulhbacher et al., 2010). Therapeutische Ziele sind beispielsweise die Anwendung von Riboschaltern gegen bakterielle Pathogene beziehungsweise gegen pathogene Bakterien selbst. Eine weitere Rolle wird RiboschalterElementen zukünftig als Bausteine in der synthetischen Biologie zukommen (Dixon et al., 2010; Knight, 2003; Topp and Gallivan, 2008). Hierfür ist es von grundlegender Bedeutung, Charakterisierung von Struktur als Basis für das Verständnis von Funktion unter zellulären Bedingungen zu etablieren. Im Rahmen einer Zusammenarbeit mit Robert Hänsel aus dem Arbeitskreis von Prof. Dr. Volker Doetsch wurde am Beispiel des IA-Aptamers und einer nichtnatürlichen Sequenzvariante gezeigt, dass eine strukturelle Charakterisierung von Riboschaltern mittels in cell NMR-Spektroskopie möglich ist. In Zusammenarbeit mit Karl von Laer aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Beatrix Suess wurden beide RNA-Aptamer hinsichtlich ihrer Funktion in einem biologischen Assay getestet. Die Ergebnisse dieser Experimente zeigten eine deutliche Korrelation von Struktur und Funktion in vivo, während Diskrepanzen zwischen Struktur in vitro und Funktion in vivo demonstriert werden.
Weiterhin wurde im Rahmen dieser Arbeit gezeigt, dass eine gewisse strukturelle Flexibilität der Bindungstaschen regulatorischer RNA-Motive für Selektion und Adaption während Evolution nötig ist. Beispielsweise wurde für den Guanin-Riboschalter gezeigt, dass der nicht-native Ligand 2‘-Desoxyguanosin zur Komplexbildung des Aptamers führt. Demnach könnte die Bindung von 2‘-Desoxyguanosin im Guanin-Riboschalter bereits evolutionär angelegt sein und die Entstehung des IA-Aptamers nach Genomreduktion der Mesoplasmen begünstigt haben. Das IA-Aptamer dagegen bindet Guanin nicht, stattdessen besitzt M. florum auf Guanin spezialisierte Sequenzvarianten dieses Riboschalters (Kim et al., 2007). Strukturell hochauflösende Einblicke in unterschiedliche Zustände der Bindungstasche im G-Aptamer-Thioguaninkomplex, die durch die Lösung der Kristallstruktur des GLoop-Aptamers ermöglicht wurden, unterstützen die Hypothese einer anpassungsfähigen Bindungstasche im G-Aptamer. Für B. subtilis wäre es interessant, die physiologische Bedeutung der Komplexbildung des G-Aptamers mit 2‘-Desoxyguanosin zu untersuchen.
Das Burkitt Lymphom ist ein aggressives B-Zelllymphom, das in tropischen Regionen Afrikas und in Neu Guinea endemisch auftritt und vor allem bei Kindern vorkommt. Die sporadische Form des Burkitt Lymphoms tritt weltweit in geringerer Häufigkeit auf und betrifft alle Altersschichten. In nahezu allen endemischen Fällen ist das Epstein-Barr Virus in den Tumorzellen nachweisbar, jedoch nur in ca. 20 % der sporadischen Fälle. Der Beitrag von EBV zur Entstehung EBV-positiver Burkitt Lymphome ist seit über 50 Jahren EBV-Forschung ungeklärt. Im Jahr 2004 wurden im Genom des Epstein-Barr Virus eine Reihe von microRNAs entdeckt, die potentiell für die Pathogenese des EBV-positiven Burkitt Lymphoms relevant sein könnten. Da die Expression der viralen microRNAs seither für das Burkitt Lymphom nur unvollständig beschrieben worden sind, wurden sie in dieser Arbeit systematisch analysiert und dadurch ein vollständiges Expressionsprofil erstellt. Es konnte dabei keine Unterscheidung zwischen endemischen und sporadischen Fällen erreicht werden, jedoch wurden hierbei erstmals Fälle identifiziert, die trotz nachgewiesener EBV-Assoziation keine viralen microRNAs enthielten. Neben den viralen microRNAs könnten im Burkitt Lymphom auch die zellulären microRNAs für die Tumorentstehung von Bedeutung sein. Deshalb wurde in dieser Arbeit auch die Expression der zellulären microRNAs aus Burkitt Lymphom-Biopsien charakterisiert. Durch hierarchisches „Clustering“ bildeten sich drei Gruppen, die hauptsächlich durch An- und Abwesenheit von zwei microRNAs (miR21 und miR92a) definiert wurden, denen onkogenes Potential zugeschrieben wird. Die Expressionsmuster der einzelnen Gruppen weisen auf zelluläre Mechanismen der Pathogenese des Burkitt Lymphoms hin.
Die genetische Charakteristik des Burkitt Lymphoms ist eine Chromosomentranslokation, welche das Protoonkogen c MYC unter die Kontrolle von regulatorischen Elementen der Immunglobulingene bringt. Durch die somit erhöhte Transkription von c-MYC entfaltet das Genprodukt sein onkogenes Potential. Mutationen im offenen Leserahmen können dieses Potential zusätzlich verstärken. Da c MYC ein pleiotroper Transkriptionsfaktor ist und somit auf eine ganze Reihe zellulärer Prozesse Einfluss hat, bewirkt die Translokation massive Veränderungen in der Zelle. Vorangegangene Untersuchungen der Arbeitsgruppe zeigten, dass die antivirale Interferonantwort durch hohe c MYC-Expression unterdrückt wird. Diese Beobachtung liefert eine mögliche Erklärung für die Immunevasion von Burkitt Lymphom-Zellen, trotz Anwesenheit des EBV-Genoms. In Zelllinien, die aus Burkitt Lymphom-Biopsien generiert wurden, konnte gezeigt werden, dass EBV eine Interferoninduktion auslöst, die durch c-MYC unterdrückt wird. In dieser Arbeit konnte auch gezeigt werden, dass Epstein-Barr-virale Nukleinsäureprodukte durch den zytosolischen Rezeptor RIG-I Interferon induzieren, dieser aber durch die hohe c-MYC-Expression transkriptionell gehemmt wird. Neben RIG-I wurden weitere Rezeptoren und Mediatoren der Interferoninduktionskaskade identifiziert, die ebenfalls transkriptionell von c-MYC unterdrückt werden. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass c-MYC durch Unterdrückung der angeborenen Immunität die Immunevasion von Burkitt Lymphom-Zellen ermöglicht.
The importance of RNA in molecular and cell biology has long been underestimated. Besides transmitting genetic information, studies of recent years have revealed crucial tasks of RNA especially in gene regulation. Riboswitches are natural RNA-based genetic switches and known only for ten years. They directly sense small-molecule metabolites and regulate in response the expression of the corresponding metabolic genes. Within recent years, artificial riboswitches have been developed that operate according to user-defined demands. Hence, they represent powerful tools for synthetic biology.
This study focused on the development of engineered catalytic riboswitches for conditional gene expression in eukaryotes. A self-cleaving hammerhead ribozyme was linked to a tetracycline binding aptamer in order to regulate ribozyme cleavage allosterically with tetracycline. By integrating such a hybrid molecule into a gene of interest, mRNA cleavage and thereby gene expression is controllable in a ligand dependent manner. The linking domain between ribozyme and aptamer was randomised. Tetracycline inducible ribozymes were isolated after eleven cycles of in vitro selection (SELEX). 80% of the analysed ribozymes show cleavage that strongly depends on tetracycline. In the presence of 1 μM tetracycline, their cleavage rates are comparable to that of the parental hammerhead ribozyme. In the absence of tetracycline, cleavage rates are inhibited up to 333-fold. The allosteric ribozymes bind tetracycline with similar affinity and specificity as the parental aptamer. Ribozyme cleavage is fully induced within minutes after addition of tetracycline. Interestingly, the isolated linker domains exhibit structural consensus motives rather than consensus sequences.
When transferred to yeast, three switches reduced reporter gene expression by 30 - 60% in the presence of tetracycline; none of them controlled gene expression in mammalian cells. In vitro selected molecules do not necessarily retain their characteristics when applied in a cellular context. Therefore, high throughput screening and selection systems have been developed in mammalian cells. The screening system is based on two fluorescent reporter proteins (GFP and mCherry). 1152 individual constructs of the selected ribozyme pool were tested, but none of them reduced reporter gene expression significantly in the presence of tetracycline. The selection system employs a fusion peptide encoding two selection markers (Hygromycin B phosphotransferase and HSV thymidine kinase) facilitating both negative and positive selection. 6.5 x 104 individual constructs of the selected ribozyme pool are currently under investigation.
5-Lipoxygenase (5-LO) catalyzes the two initial steps in the biosynthesis of leukotrienes, a group of inflammatory lipid mediators derived from arachidonic acid. Here, the regulation of 5-LO mRNA expression by alternative splicing and nonsense-mediated mRNA decay (NMD) was investigated. In the present study, the identification of two truncated transcripts and four novel 5-LO splice variants containing premature termination codons (PTC) was reported. The characterization of one of the splice variants, 5-LOΔ3, revealed that it is a target for NMD since knockdown of the NMD factors UPF1, UPF2 and UPF3b in the human monocytic cell line Mono Mac 6 (MM6) altered the expression of 5-LOΔ3 mRNA up to 2-fold in a cell differentiation-dependent manner suggesting that cell differentiation alters the composition or function of the NMD complex. In contrast, the mature 5-LO mRNA transcript was not affected by UPF knockdown. Thus, the data suggest that the coupling of alternative splicing and NMD is involved in the regulation of 5-LO gene expression.
RT-PCR analysis of different cell types revealed the existence of a large number of 5-LO splice variants. The most interesting splice variants were observed in BL41-E95A cells, which give a raise to novel 5-LO protein isoforms. This leads to the hypothesis of a novel regulatory mechanism in which the dimerization of 5-LO with 5-LO isoforms might regulate the 5-LO activity.
The 5-LO protein expression was reduced on translational level in UPF1 knock down cells, suggesting that UPF1 has a positive influence on 5-LO translation. Therefore, a mass spectrometry based proteomics study was started to identify compartment specific protein expression changes upon UPF1 knockdown in differentiated and undifferentiated MM6 cells. The proteomics analysis demonstrated that the knockdown of UPF1 results in numerous protein changes in the microsomal fraction (~ 21%) but not in the soluble fraction (< 1%). Western blot data confirmed the trend of the proteomics analysis. This data suggest that UPF1 is a critical gene expression regulator in a compartment specific way. During differentiation by TGFβ and calcitriol the majority of UPF1 regulated proteins was adjusted to normal level. It appears that that not only the NMD mechanism alters its composition during differentiation. Also the gene expression regulation on translational level by UPF1 seems to be also cell differentiation dependent. An interesting group of UPF1 target genes represent the downregulated proteins. qRT-PCR analysis of randomly chosen genes revealed no effect on mRNA expression upon UPF1 knockdown, suggesting that UPF1 positively influences the translation of these genes. Computational sequence analysis identified a conserved C-rich sequence which might be a hnRNP E2-binding site. hnRNP E2 has been characterized as a translational repressor in myeloid cells. Western blot analysis revealed a differentiation independent up regulation of hnRNP E2 by UPF1 knockdown. Additionally, microRNA-328 (miR-328) has been described as an RNA decoy modulating hnRNP E2 regulation. Due to this, stem loop qRT-PCR showed an up regulation of miR-328 in TGFβ and calcitriol differentiated MM6 cells. Based on this data we suggest a model in which downregulation of UPF1 increases hnRNP E2 expression, leading to translation inhibition. During differentiation, miRNA-328 is upregulated thereby competing with hnRNP E2 leading to an efficient translation
Um der Erkennung durch das körpereigene Immunsystem entkommen, weisen Tumore Modifikationen in ihrer Mikroumgebung auf. Zu diesen gehören u. a. veränderte Sauerstoffkonzentrationen im Tumorkern und die Freisetzung biochemischer Faktoren aus Tumorzellen, welche die Funktion von Tumor-assoziierten Phagozyten, wie z.B. Dendritischen Zellen (DC) beeinflussen. DC sind professionelle Antigen-präsentierende Zellen, die eine Spezialisierung in verschiedene funktionale Subtypen aufweisen. Myeloische DC (mDC) sind besonders effizient in Hinsicht auf die Präsentation von Antigenen, wohingegen plasmazytoide DC (pDC) regulatorisch auf das Immunsystem einwirken. Beide Subtypen spielen eine wichtige Rolle bei der Karzinogenese.
Während humane mDC, zur therapeutischen Verwendung, ex vivo aus Monozyten hergestellt werden können, war dies für humane pDC bisher nicht möglich. Ein war deshalb ein erstes Ziel dieser Arbeit, ein Protokoll zur Generierung humaner pDC aus humanen Monozyten zu entwickeln. Diese wurden mittels des Wachstumsfaktors Fms-related tyrosine kinase 3 ligand (Flt3-L) zu pDC-Äquivalenten differenziert, welche als monocyte-derived pDC (mo-pDC) bezeichnet wurden. In der Tat zeigten mo-pDC ein für humane pDC charakteristisches Oberflächenmarkerprofil und wiesen, im Vergleich zu mDC, eine geringe Kapazität zur Induktion der Proliferation autologer T Zellen und zur Phagozytose apoptotischer Zellen auf. Mo-pDC erwarben im Verlauf ihrer Differenzierung aus Monozyten eine kontinuierlich erhöhte Expression des pDC-spezifischen Transkriptionfaktors E2-2 und seiner spezifischen Zielgene. Der wichtigste funktionale Parameter von pDC ist die Produktion großer Mengen von Interferon-α (IFN-α). Mo-pDC sezernierten, nach vorheriger Aktivierung mit Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) oder wenn zu ihrer Differenzierung neben Flt3-L auch Vitamin D3 oder all-trans-Retinolsäure verwendet wurde, ebenfalls große Mengen IFN-α. Wurden mo-pDC unter Hypoxie, einem prominenten Faktor der Tumormikroumgebung, generiert, so waren die Expression des spezifischen Transkriptionsfaktors E2-2 und die Freisetzung von IFN-α stark vermindert. Diese Daten zeigten zunächst, dass mo-pDC für das Studium von Differenzierung und Funktion humaner pDC eingesetzt werden können.
Weiterhin lieferten sie Hinweise auf eine veränderte Differenzierung humaner pDC unter Hypoxie. In einem nächsten Schritt wurde folglich untersucht, ob Hypoxie auch die Differenzierung von pDC aus deren physiologischen Vorläufern beeinflusst. Wurden Knochenmarkszellen der Maus mit Flt3-L unter Normoxie oder Hypoxie kultiviert, so war die Differenzierung zu pDC unter Hypoxie in der Tat unterdrückt. Dies war abhängig von der Hypoxie-induzierten Aktivität des Hypoxie-induzierten Faktors 1 (HIF-1), da die Flt3-Linduzierte Differenzierung von murinen Knochenmarkszellen, in denen die Expression von HIF-1 in pDC-Vorläuferzellen ausgeschaltet war, unter Hypoxie normal verlief.
Zusammenfassend kann also gesagt werden, dass Hypoxie, durch Aktivierung von HIF-1, Differenzierung und Funktion von pDC unterdrückt. Dieser Mechanismus könnte zu ihrer beschriebenen Dysfunktion in humanen Tumoren beitragen.
Neben Hypoxie sind viele andere Faktoren an der Immunsuppression in Tumoren beteiligt.
Eine Komponente der Mikroumgebung in Tumoren ist das Vorhandensein apoptotischer Tumorzellen. Apoptose von Tumorzellen findet, im Kontrast zur generellen Sicht von Tumoren als Apoptose-resistente Entitäten, auch in unbehandelten Tumoren im Überfluss statt. Apoptotische körpereigene Zellen unterdrücken unter physiologischen Bedingungen das Immunsystem. Deshalb könnte das Freisetzen von apoptotischem Material oder die Sekretion von Faktoren aus sterbenden Tumorzellen einen starken Einfluss auf die Funktion von Tumor-assoziierten DC und die damit verbundene Aktivierung von tumoriziden Lymphozyten haben. Eine diesbezügliche Studie war das zweite Ziel der vorliegenden Arbeit. Humane mDC wurden zu diesem Zweck mit Überständen lebender, apoptotischer oder nekrotischer humaner Brustkrebszellen aktiviert und anschließend mit autologen T Zellen ko-kultiviert. Danach wurde das zytotoxische Potential der ko-kultivierten T Zellen analysiert. Interessanterweise unterdrückte die Aktivierung mit Überständen apoptotischer Tumorzellen die DC-vermittelte Generierung tumorizider T Zellen durch die Ausprägung einer Population von regulatorischen T Zellen (Treg), die durch die gleichzeitige Expression der Oberflächenmoleküle CD39 und CD69 charakterisiert war. Die Ausprägung der CD39-und CD69-exprimierenden Treg Zell-Population war abhängig von der Freisetzung des bioaktiven Lipids Sphingosin-1-Phosphat (S1P) aus apoptotischen Zellen, welches durch den S1P-Rezeptor 4 zur Freisetzung des immunregulatorischen Zytokins IL-27 aus mDC führte.
Neutralisierung von IL-27 in AC-aktivierten Ko-Kulturen von mDC und T Zellen blockierte die Generierung von CD39- und CD69-exprimierenden Treg Zellen und resultierte folglich in der Aktivierung zytotoxischer T Zellen. Weiterhin war die Bildung von Adenosin in den Ko-Kulturen für die Unterdrückung zytotoxischer T Zellen vonnöten. Erste Experimente lieferten Hinweise auf eine direkte Interaktion von CD69- und CD39-exprimierenden Treg Zellen mit CD73-exprimierenden zytotoxischen T Zellen. CD39 und CD73 werden für die Bildung von Adenosin aus ATP benötigt, weswegen die Interaktion von Treg Zellen und zytotoxischen T Zellen die Adenosin-Produktion fördern könnte.
Zusammenfassend zeigen die hier präsentierten Befunde wie Faktoren der
Tumormikroumgebung die Funktion von humanen DC Subtypen beeinflussen können. Ein Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen kann wertvolle Informationen für die Wahl effektiver Immuntherapien oder Chemotherapien liefern und so die Therapie humaner Tumore unterstützen.