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Vorliegende Publikation verfolgt ein anderes Konzept. Auch sie will auf interessante Angebote im digitalen Reich aufmerksam machen. Sie beschränkt sich jedoch nicht auf den bloßen Link oder den knapp kommentierten Hinweis auf ein Programm, sondern charakterisiert das jeweilige Angebot im Blick auf seine praktische Brauchbarkeit. Das Kriterium der Brauchbarkeit sind die Erfahrungen, die der Autor jeweils damit gemacht hat. Man könnte eine solche Auswahl subjektiv nennen, aber wer, außer Subjekten, kann überhaupt etwas beurteilen?
Fasst man das Konzept der Katharsis als die wohltuende Auflösung eines durch eine Erzählung ausgelösten, emotionalen Spannungszustandes auf, dann lässt sich wohl behaupten, dass diese nach wie vor das aristotelisch-klassische Ziel des modernen Mainstream Kinos ist. Das Besondere an dem Film The Reader ist nun, dass diese Katharsis nicht nur ein latent verfolgtes Ziel des Filmes, d.h. ein unbewusstes Nebenprodukt eines Happy Ends ist, sondern gleichzeitig auch expliziter Teil der Erzählung (und somit eine begriffliche Ausweitung erfährt): Ist eine Katharsis angesichts der Schrecken von Auschwitz überhaupt möglich? Die folgende Deutung glaubt, dass der Film diese Frage versucht zu bejahen, indem er auf die Möglichkeiten eines ‚poetischen Kinos’ verweist. Diese bestehen nicht zuletzt in der Symbolisierung des ‚Unaussprechlichen’, die zwar keine rationale, dafür aber eine emotionale Integration der NS-Vergangenheit zu leisten können beansprucht.
Within the visual cortex, it has been proposed that interhemispheric interactions serve to re-establish the continuity of the visual field across its vertical meridian (VM) by mechanisms similar to those used by intrinsic connections within a hemisphere. However, other specific functions of transcallosal projections have also been proposed, including contributing to disparity tuning and depth perception. Here, we consider whether interhemispheric connections modulate specific response properties, orientation and direction selectivity, of neurons in areas 17 and 18 of the ferret by combining reversible thermal deactivation in one hemisphere with optical imaging of intrinsic signals and single-cell electrophysiology in the other hemisphere. We found interhemispheric influences on both the strength and specificity of the responses to stimulus orientation and direction of motion, predominantly at the VM. However, neurons and domains preferring cardinal contours, in particular vertical contours, seem to receive stronger interhemispheric input than others. This finding is compatible with interhemispheric connections being involved in horizontal disparity tuning. In conclusion, our results support the view that interhemispheric interactions mainly perform integrative functions similar to those of connections intrinsic to one hemisphere. Key words: cooling deactivation , corpus callosum , ferret , optical imaging , orientation selectivity
Ziel der vorliegenden Dissertation war es, die Dynamik des Retinalchromophors in archaealen, bakteriellen sowie eukaryotischen Retinalproteinen zeitaufgelöst zu untersuchen und so Informationen über die unterschiedlichen lichtgesteuerten zyklischen Reaktionen zu erhalten. Für das bakterielle Proteorhodopsin (PR) wurde die Primärdynamik im sichtbaren Spektralbereich unter D2O-Bedingungen bei unterschiedlichen pD-Werten untersucht. Es zeigte sich, dass das isomerisierte K-Photoprodukt mit zwei Zeitkonstanten im Bereich von 1 ps und 20 ps gebildet wird. Der Vergleich mit Messungen in H2O erlaubte es den kinetischen Isotopeneffekt für die Deaktivierung des S1-Zustandes zu berechnen. Die Ergebnisse weisen dabei auf unterschiedliche Wasserstoffbrückenmuster unter sauren und alkalischen Bedingungen hin. Um diesem Resultat weiter nachzugehen, wurde die D97N-Mutante untersucht, bei der der primäre Protonenakzeptors ungeladen vorliegt. Die gefundene Primärdynamik von PR D97N läuft nur unwesentlich langsamer ab als die des Wildtyp-Proteins bei pD 6,4. Um weitergehende Einsichten in die Primärdynamik von PR zu erlangen, wurden am Wildtyp-Protein sowie der D97N-Mutante transiente Absorptionsmessungen im Bereich der C=C- und C=N-Schwingung des Retinals durchgeführt. Es stellte sich heraus, dass die Quantenausbeute der K-Bildung unabhängig vom pD-Wert ist. In einem weiteren Schritt wurde der Einfluss des hochkonservierten His-75 auf die Isomerisierungsdynamik untersucht. Hierfür wurden die Mutanten H75N und H75M verwendet. Die Kurzzeitmessungen lassen keinen ausgeprägten Einfluss auf die Isomerisierungsdynamik erkennen. Auch der nachfolgende Teil des Photozyklus war im Blickpunkt dieser Arbeit. Die Tieftemperaturstudien im sichtbaren Spektralbereich erlaubten das in kinetischen Messungen nicht beobachtete M-Intermediat des sauren Photozyklus nachzuweisen. Um strukturelle Einblicke in den Photozyklus zu erlangen und die am Pumpvorgang beteiligten Aminosäuren zu identifizieren, wurden nachfolgend Tieftemperaturuntersuchungen im infraroten Spektralbereich durchgeführt. Die Implementierung eines Faserspektrometers in den Strahlengang des FTIR-Aufbaus erlaubte hierbei die simultane Aufnahme der lichtinduzierten Änderungen der Bandenposition im sichtbaren Spektralbereich und der Änderungen der Proteinstruktur sowie der Seitenketten. Für den M-Zustand bei pH 5,1 konnte gezeigt werden, dass auch hier eine Aspartat- oder Glutamat-Seitenkette als Protonenakzeptor fungiert. Weiterhin konnte dargelegt werden, dass der Photozyklus von PR nicht nur vom pKa-Wert des Protonen-akzeptors Asp-97 abhängt, sondern von einem Zusammenspiel mehrerer pH-abhängiger Gleichgewichte, da schon kleinste Änderungen des pH-Werts im Bereich des pKa großen Einfluss auf die beobachteten Differenzspektren sowie die Dynamik haben. Auch für das in jüngster Vergangenheit zur optogenetischen Kontrolle neuronaler Netze eingesetzte eukaryotische Retinalprotein Channelrhodopsin-2 (ChR-2) wurden umfangreiche Photozyklusstudien durchgeführt. Mit Hilfe von transienter Absorptionsspektroskopie im Sichtbaren sowie der Fluoreszenz-aufkonvertierung konnte gezeigt werden, dass der angeregte Zustand monoexponentiell mit 0,4 ps zerfällt. Die Reaktion setzt sich mit einem Kühlprozess und kleineren Änderungen der Linienbreite des K-Photoprodukts fort. Durch die schnelle Deaktivierung des angeregten Zustands war es zudem möglich die direkten Auswirkungen der Retinalisomerisierung auf die Proteinumgebung zu beobachten. Die Vielzahl ausgeprägter Differenzbanden zeigte hierbei, dass neben der schnellen Isomerisierung auch der Energietransfer der im Retinal gespeicherten Überschussenergie an das Protein sehr effizient ist. Über Blitzlichtphotolyseexperimente konnte die Langzeitdynamik des ChR-2-Photozyklus erstmals mit einer sub-µs-Zeitauflösung charakterisiert werden. Neben der für Retinalproteine typischen Abfolge von blau- und rot-verschobenen Intermediaten, ist der Photozyklus mit einer Dauer von etwa 5 s signifikant langsamer als der gemeinhin schon langsame Zyklus der sensorischen Retinalproteine. Um die Aktivierungs-barrieren des ChR-2-Photozyklus zu untersuchen, wurden weiterhin temperaturabhängige Messungen durchgeführt. Diese ergaben, dass der Photozyklus durch entropische Faktoren bestimmt wird. In einem letzten Ansatzpunkt wurde die Imidazol-Abhängigkeit der Langzeitdynamik des ChR-2-Photozyklus untersucht. Es zeigte sich, dass die Dynamik um die De- und Reprotonierung stark von diesem externen Donor beeinflusst wird. Es wurde jedoch nicht nur eine Beschleunigung der Reprotonierungsreaktion beobachtet, sondern auch der molekulare Mechanismus scheint sich nach Zugabe von Imidazol geändert zu haben. Diese Effekte können am ehesten durch eine Verstärkung des Histidin-Donor-Effekts durch das strukturell verwandte Imidazol erklärt werden. Genau dieser Einfluss externer Donor-Moleküle stand ebenfalls in einer Kurzzeit-Studie archaealer Retinalproteine im Fokus. Vorausgegangene Studien konnten zeigen, dass die Zugabe von Azid-Anionen die Isomerisierungsdynamik sowie den nachfolgenden spektral stillen Übergang der Protonenakzeptor-mutante von SRII D75N beeinflusst. Die vorliegende Arbeit stellte heraus, dass dieser Effekt ein einzigartiges Merkmal dieser Mutante ist. Abschließend wurde überdies die Bedeutung des in der Zelle in 2:2-Stöchiometrie beobachteten Transducerkomplexes auf die Primärreaktion von SRII untersucht. Es zeigte sich, dass dieser keinen Einfluss auf die Isomerisierungsdynamik aufweist, was eine wichtige Information bezüglich der Signalweitergabe sensorischer Retinalproteine ist.
Although models based on independent component analysis (ICA) have been successful in explaining various properties of sensory coding in the cortex, it remains unclear how networks of spiking neurons using realistic plasticity rules can realize such computation. Here, we propose a biologically plausible mechanism for ICA-like learning with spiking neurons. Our model combines spike-timing dependent plasticity and synaptic scaling with an intrinsic plasticity rule that regulates neuronal excitability to maximize information transmission. We show that a stochastically spiking neuron learns one independent component for inputs encoded either as rates or using spike-spike correlations. Furthermore, different independent components can be recovered, when the activity of different neurons is decorrelated by adaptive lateral inhibition.
Background: Abnormalities of 11q23 involving the MLL gene are found in approximately 10% of human leukemias. To date, nearly 100 different chromosome bands have been described in rearrangements involving 11q23 and 64 fusion genes have been cloned and characterized at the molecular level. In this work we present the identification of a novel MLL fusion partner in a pediatric patient with de novo biphenotypic acute leukemia. Methods: Cytogenetics, fluorescence in situ hybridization (FISH), molecular studies (RT-PCR and LDI-PCR), and bioinformatic sequence analysis were used to characterize the CT45A2 gene as novel MLL fusion partner in pediatric acute leukemia. Results: Fluorescence in situ hybridization of the patient G-banded metaphases demonstrated a cryptic insertion of 11q23 in Xq26.3 involving the MLL gene. Breakpoint fusion analysis revealed that a DNA fragment of 653 kb from 11q23, containing MLL exons 1-9 in addition to 16 other 11q23 genes, was inserted into the upstream region of the CT45A2 gene located at Xq26.3. In addition, a deletion at Xq26.3 encompassing the 3' region of the DDX26B gene (exons 9-16) and the entire CT45A1 gene was identified. RNA analysis revealed the presence of a novel MLL-CT45A2 fusion transcript in which the first 9 exons of the MLL gene were fused in-frame to exon 2 of the CT45A2 gene, resulting in a spliced MLL fusion transcript with an intact open reading frame. The resulting chimeric transcript predicts a fusion protein where the N-terminus of MLL is fused to the entire open reading frame of CT45A2. Finally, we demonstrate that all breakpoint regions are rich in long repetitive motifs, namely LINE/L1 and SINE/Alu sequences, but all breakpoints were exclusively identified outside these repetitive DNA sequences. Conclusion: We have identified CT45A2 as a novel spliced MLL fusion partner in a pediatric patient with de novo biphenotypic acute leukemia, as a result of a cryptic insertion of 11q23 in Xq26.3. Since CT45A2 is the first Cancer/Testis antigen family gene found fused with MLL in acute leukemia, future studies addressing its biologic relevance for leukemogenesis are warranted.
Gilt das, was der Drehbuchautor Wolfgang Kohlhaase im oben wiedergegeben Zitat für die Wirkung eines Films im Allgemeinen behauptet, eigentlich auch für die Filmmusik, den Ton, den Dialog? Wenn ja, was ist das dann, die imaginäre[...] Mitte zwischen dem Absender und dem Empfänger, zwischen der Leinwand und den Bedürfnissen und den Emotionen" (ebd.) der Zuschauer/innen? Wo liegt diese Mitte? Lässt sie sich in Begriffe fassen oder entzieht sie sich einer sprachlichen Darstellung? Im Folgenden soll ein Anlauf dazu unternommen werden, die Wirkung dessen, was bei der Rezeption eines Spielfilms gehört wird, gleichermaßen in Abhängigkeit vom audiovisuellen Material und von den intersubjektiven und subjektiven Faktoren zu bestimmen, die die Rezipient/innen in diejenigen Prozesse mit einbringen, in deren Verlauf figureninterne und -externe Realitäten im Spielfilm konstituiert werden.
Der Text beleuchtet die dramaturgische Rolle der Filmmusik im Dokumentarfilm. Ausgehend von verschiedenen Dokumentarfilm-Typen sollen sehr unterschiedliche Beispiele zeigen, wie Musik und Tongestaltung verschiedenartige Erzählstrukturen, Wirkungsmechanismen und ästhetische Merkmale ausprägen. Zugleich wird ein Trend eingehender untersucht, der publikumswirksame Dokumentarfilme im Kinoformat hervorgebracht hat, zu dessen Charakteristikum es gehört, dass Musik für eine Dramatisierung des an sich Dokumentarischen und zur Immersion in Dienst genommen wird. Es zeigt sich, wie groß der Anteil der Musik daran ist, dass Wirkungsmechanismen, die dem Publikum aus dem fiktionalen Genre vertraut sind, in den Dokumentarfilm übertragen werden können und dort ebenso funktionieren. Inwieweit dies der poetischen Verdichtung dient oder einer Einfühlungsästhetik zuarbeitet und möglicherweise die Glaubwürdigkeit des abgehandelten Themas in Frage stellt, ist eine kritisch zu diskutierende, stets für den Einzelfall zu beantwortende Frage. Der Beitrag möchte über die Anwendung beim Dokumentarfilm hinausgehend dafür eintreten, Filmmusik als "tiefenwirksames" dramaturgisches Element zu analysieren, wofür die vorgestellten Kategorien Anwendung finden und als Grundlage weiterer Diskussionen verstanden werden können.
Der folgende Artikel entstand für ein Buch über Filmmusik, das Hans-Christian Schmidt (Universität Osnabrück) bei der Wissenschaftlichen Buchgesellschaft Darmstadt mit zahlreichen in- und ausländischen Beiträgen 1994 herausgeben wollte. Leider scheiterte das Vorhaben, da es ihm nicht gelang, die versprochenen Aufsätze rechtzeitig zu bekommen. 1996 wurde das Buchprojekt abgesagt. Mein Beitrag war damals zwar rechtzeitig fertig, droht nun allerdings durch den immer länger werdenden Zeitverzug - und neue Bücher über Greenaway - an Aktualität zu verlieren. Vielleicht ist dies hier ein geeigneter nostalgischer Ort zur Veröffentlichung.
The mass-dependent structure of the composite nucleus is shown based on three-dimensional timedependent Hartree-Fock calculations with Skyrme interactions (SLy4d and SkM*). One remarkable result is that the isovector monopole excitation dominantly appears for collisions of heavy nuclei, and the isovector dipole excitation for those of light ones. Such a difference found in the dynamical structure of composite nucleus plays a role in the equilibration of charge.
The impact of the end of the Cold War on United States foreign and defense policy in the 1990s is frequently misunderstood within the field of International Relations. On the one hand, it is often assumed that the US was able to achieve a substantial ‘peace dividend’ after finally claiming victory over the Soviet Union. Yet it is also common for scholars to see the early potential for a more peaceful international order after the cessation of Cold War hostilities as having been frustrated by a series of unexpected events during the 1990s. On the other hand, scholars who focus on understanding contemporary developments and the prosecution of US foreign and defense policy in the Global War on Terror often restrict their analysis to the unfolding of recent events, rather than critically investigating the roots of contemporary US defense policy, which lie in the years immediately following the fall of the Berlin Wall and the end of the Cold War in 1989. This thesis puts forward the notion that the contemporary parameters of US security policy can only be fully understood when they are placed within a broader analytical narrative that incorporates the politics of US defense policymaking during the late-1980s, as well as the decade following the end of the Cold War. In doing so, it suggests two key factors not sufficiently highlighted in the existing literature. The first is that analyzing how US ‘defense coalitions’ are formed, which conditions facilitate their influence on the defense policy agenda, and what the consequences of this are for US security strategy is crucial to understanding the intense political struggles that inform US threat perception, strategic planning, and the development of major weapons systems. Building on earlier theories of the Military-Industrial Complex, the concept of defense coalitions establishes greater analytical leverage for providing a compelling account of the dynamics of change and continuity in US defense policy during the 1990s. The second factor is the importance of studying the use of rhetorical action, which is aimed at the construction of an overarching security narrative, for understanding how political entrepreneurs within the US defense policy community have sought to shape the post-Cold War defense policy agenda. In sum, the thesis argues that political elites who were committed to the maintenance of a high volume of US defense spending in ‘peacetime’ were able to shape how external events were interpreted within the defense policy community, in order to construct a new overarching security narrative that helped to legitimize their policy goals.
Die Gattung Palaua gehört zur Tribus der Malveae (Malvaceae, Malvoideae). Sie umfasst fünfzehn einjährige oder ausdauernde krautige Arten, die für die Nebeloasen („Lomas“, „Desierto Florido“) der Küstenwüste Perus und Chiles endemisch sind. Abweichend von den meisten anderen Gattungen der Malveae besitzt Palaua (mit Ausnahme von P. sandemanii) unregelmäßig übereinander angeordnete Merikapien. Dieses Merkmal ist ansonsten nur von den beiden altweltlichen Gattungen Kitaibela und Malope bekannt, weshalb diese früher mit Palaua in der Tribus Malopeae vereint wurden. Palynologische, cytogenetische und molekulare Analysen zeigten jedoch, dass die Malopeae eine polyphyletische Gruppe bilden und dass die in Südamerika verbreiteten Gattungen Fuertesimalva und Urocarpidium die nächsten Verwandten von Palaua sind. Ebenso wie im Aufbau des Gynözeums unterscheidet sich Palaua auch durch das Fehlen eines Epicalyx vom Großteil der Malveae, einschließlich ihrer Schwestertaxa. Seit der Erstbeschreibung der Gattung durch Cavanilles im Jahr 1785 sind nur zwei detaillierte Bearbeitungen der Gattung Palaua veröffentlicht worden. Die umfassendste davon stammt von Ulbrich (1909). Auf der Grundlage der umfangreichen Aufsammlungen von August Weberbauer beschrieb er mehrere neue Arten in seinem Werk „Malvaceae austro-americanae imprimis andinae“, das er in nachfolgenden Jahren (1916, 1932) vervollständigte. Die zweite bedeutsame Bearbeitung ist die Revision der Gattung durch Macbride (1956) in der „Flora of Peru“. Seit den 50er Jahren des vorherigen Jahrhunderts kamen jedoch zahlreiche Aufsammlungen hinzu, insbesondere durch den peruanischen Botaniker Ramón A. Ferreyra (1912-2005), sowie durch Ernesto Günther (1870-?) zusammen mit Otto Buchtien (1859-1946), Gerd K. Müller (1929-) und Michael O. Dillon (1947-), so dass eine Neubearbeitung von Palaua erforderlich wurde. Darin bestand das Hauptziel der hier vorgestellten Dissertation. Für die Revision der Gattung wurden 618 Herbarbelege der wichtigsten Herbarien morphologisch untersucht. In den Jahren 2002 und 2003 wurden während mehrmonatiger Geländearbeiten in den Lomas-Standorten Perus und Chiles eigene botanische Aufsammlungen durchgeführt sowie Daten zur Verbreitung der Arten und ihrer Ökologie erfasst. Des Weiteren wurde aus dem mitgebrachten Samenmaterial eine mehrere Arten einschließende Lebendsammlung angelegt, mit deren Hilfe detaillierte Untersuchungen zur Blütenmorphologie und Karyologie realisiert werden konnten. Besonders schwierig gestaltete sich die Bearbeitung nomenklatorischer Fragestellungen, da viele der in Berlin (B) aufbewahrten Typusbelege von Weberbauer im Zweiten Weltkrieg zerstört wurden und somit eine Identifizierung vieler Arten problematisch war. Auch die Ermittlung des Typusbelegs der Gattung, den Cavanilles für seine Beschreibung vorliegen hatte, war mühsam. Neben dem Studium der Originalbelege und Protologe mussten auch die historischen Begebenheiten rekonstruiert und Reiseberichte zu den Aufsammlungen durchgesehen werden, um unter anderem den Holotypus der Gattung identifizieren zu können. Die eigenen taxonomischen Studien führten zur Festlegung von insgesamt 8 Lectotypen, 3 Epitypen and 2 Ikonotypen. Im Rahmen der morphologischen Untersuchungen wurden sämtliche taxonomisch relevanten Merkmale detailliert erfasst, einschließlich der verschiedenen Behaarungstypen. Neben den für die Malvaceen bekannten Sternhaaren, sind hier auch Drüsenhaare für Palaua beschrieben und charakterisiert worden. Die anatomischen Studien konzentrierten sich auf Blatt- und Samenmerkmale. Zusätzlich zu den morphologisch-anatomischen Studien wurden molekularsystematische Analysen durchgeführt. Zwei Methoden kamen dabei zur Anwendung: DNA-Sequenzierung und Amplified Fragment Length Polymorphism (AFLP). Letztere wurde eingesetzt, um insbesondere die Verwandtschaftsverhältnisse junger Taxa, die sich mit DNA-Sequenzdaten kaum auflösen lassen, zu rekonstruieren. In umfangreichen Versuchen stellte sich jedoch heraus, dass diese Methode keine reproduzierbaren Ergebnisse hervorbrachte, vermutlich bedingt durch den sehr hohen Polysaccharidgehalt der DNA-Template, wie es von Malvaceen her bekannt ist. Selbst die Erprobung zahlreicher Reinigungsschritte und –methoden ergab kein zufriedenstellendes Resultat. Für die phylogenetische Rekonstruktion wurden daher ausschließlich DNA-Daten verwendet, und zwar Kern-DNA (Internal Transcribed Spacer, ITS) und Plastiden-DNA (psbAtrnH Intergenic Spacer). Andere getestete Marker, wie z.B. die trnL-F-Region, wiesen zu wenig phylogenetisch informative Merkmale auf. Die morphologischen Analysen ergaben, dass Merkmale wie die Behaarung der Kelch- und Laubblätter, die Blattform und die Größe der Blüten besonders hilfreich für die Abgrenzung der Arten sind. Im Gegensatz zu anderen nah verwandten Gattungen ist die Form der Merikarpien in Palaua relativ uniform und daher als diakritisches Merkmal ungeeignet. Die Größe der Blüte nimmt in der Regel mit der Anzahl der Staubgefäße und Merikarpien zu. Die Palaua-Arten zeigen einige Anpassungen an ihren extrem trockenen Lebensraum. Die meisten Arten sind Annuelle und vollziehen eine rasche Entwicklung während der kurzen Zeit, in der ausreichend Feuchtigkeit verfügbar ist. Bei solchen Pflanzen findet man als Anpassung häufig eine Tendenz zur vermehrten Samenproduktion. In diesem Zusammenhang ließe sich auch die innerhalb des Verwandtschaftskreises ungewöhnliche Stellung der Merikarpien bei Palaua interpretieren, mit der es den Arten gelingt, mehr Samen als bei Arten mit einreihiger Merikarpienanordnung zu produzieren. Als weitere Anpassung findet man bei den ausdauernden Arten größtenteils eine sehr dichte Behaarung, wobei die Sternhaare mehrjähriger Arten wesentlich mehr Strahlen besitzen als die bei den einjährigen Arten. In der hier vorgestellten Revision der Gattung werden 15 Arten anerkannt: P. camanensis, P. dissecta, P. guentheri, P. inconspicua, P. malvifolia, P. modesta, P. mollendoensis, P. moschata, P. rhombifolia, P. sandemanii, P. tomentosa, P. trisepala, P. velutina, P. weberbaueri sowie die neu zu beschreibende P. spec. nov. Die morphologisch abweichende P. sandemanii wird aufgrund der molekularen Analysen ebenfalls zu Palaua gestellt. Die auch in der jüngeren Literatur meist als getrennte Arten aufgefassten P. concinna und P. moschata lassen sich nach Durchsicht des umfangreichen Materials nicht mehr als eigenständige Arten aufrechterhalten. Die vormals als chilenischer Endemit behandelte P. concinna wird hier in die Synonymie von P. moschata gestellt. Auch die peruanische P. micrantha var. hirsuta wurde in die Synonymie der zuvor rein chilenischen P. modesta verwiesen, was bedeutet, dass sich das Vorkommen von P. modesta nun auch auf Peru ausdehnt. Auf infraspezifischem Niveau wurden einige Varietäten und eine Form neu beschrieben, um die im Sammlungsmaterial vorhandene morphologische Variabilität besser zu gliedern. Das ist der Fall bei P. dissecta (2 Varietäten), P. tomentosa (1 Varietät), P. weberbaueri (1 Varietät) und P. mollendoensis (1 Form). Die neuen Taxa werden an anderer Stelle gültig publiziert. Die von Baker (1890) and Ulbrich (1909) gewählte infragenerische Klassifikation mit der Einteilung in die Sektionen Annuae (einjährige Arten) und Perennes (mehrjährige Arten) erweist sich als nicht haltbar. Weder die morphologischen noch die molekularen Daten bieten hierfür Unterstützung. Auch die von Hochreutiner (1956) vorgeschlagene Ausgliederung von P. trisepala als eigene Untergattung Rauhia, aufgrund des Vorkommens von lediglich drei statt fünf Kelchblättern, erscheint nicht sinnvoll. Abgesehen von ihrer reduzierten Kelchblattzahl (3 statt 5 Kelchblätter) ist diese Art morphologisch P. moschata und P. velutina sehr ähnlich. Die Aufstellung einer eigenen Untergattung würde die tatsächlichen Verwandtschaftsverhältnisse verwischen und vermutlich eine paraphyletische Einheit schaffen. Im Vergleich zur Anzahl der Kelchblätter sind Merkmale wie der Aufbau der Infloreszenzen, die Blütengröße und -farbe, sowie die Blattmorphologie (geteilte vs. ungeteilte Blätter) nützlicher für eine infragenerische Unterteilung. Die Form der Stipeln, die von Ulbrich (1909) für eine weitere Unterteilung seiner Sektionen verwendet wurde, ist weniger für eine infragenerische Gliederung als für die Abgrenzung mancher Arten geeignet. Formell wurde in der hiesigen Arbeit auf eine infragenerische Unterteilung verzichtet, da zunächst abgewartet werden soll, ob weiterführende molekularsystematische Untersuchungen nicht doch zu einer besseren Auflösung und auch Unterstützung der basalen Knoten der Palaua-Phylogenie führen. Andernfalls steht zu befürchten, dass wiederum künstliche Sippen geschaffen werden. Nichtsdestotrotz, sprechen die eigenen morphologischen und zum Teil auch die molekularen Daten für eine Gliederung der Gattung in drei taxonomische Einheiten (siehe unten). Die Ergebnisse der molekularen Analysen (kombinierte Analyse von ITS- und psbA-trnHSequenzen) ergaben drei mehr oder weniger gut gestützte Kladen innerhalb einer sehr gut gestützten monophyletischen Palaua. Interessanterweise bildeten die Arten P. inconspicua und P. modesta eine Klade (88% Jackknife-Unterstützung, JK), die die Schwestergruppe zu den restlichen Arten der Gattung darstellt. Beide Arten haben eine von der restlichen Gattung abweichende Blütenmorphologie (kleine Petalen, weniger Merikarpien) und die razemösen Infloreszenzen enthalten neben Einzelblüten in den Achseln der Trägblätter auch 2-4-blütige Teilinfloreszenzen, an denen die Blüten kein Tragblatt aufweisen. Die zweite Klade (JK 97%) beinhaltet die Arten des P. dissecta-Komplexes, dessen Arten sich durch tief geteilte Blätter und große, auffällig rosarot bis violett gefärbte Blüten mit zahlreichen Merikarpien auszeichnen. In der dritten Klade (JK 73%) bildet P. guentheri die Schwestergruppe zu den restlichen Arten. Die hier vereinten Arten sind durch den Besitz ungeteilter Blätter und meist großer, auffällig rosarot bis violett gefärbter Blüten mit zahlreichen Merikarpien gekennzeichnet. Eine Ausnahme bildet P. guentheri, die geteilte Blätter hat und von daher Übereinstimmungen mit den Arten um P. dissecta aufweist. Sie weicht jedoch von den Arten des P. dissecta-Komplexes aufgrund ihrer geringeren Blütengröße und der geringeren Merikarpienanzahl ab. Außerdem sind die Blätter meist stärker reduziert und weniger regelmäßig geteilt als jene. Allerdings bedarf die Stellung von P. guentheri innerhalb der Gattung noch einer eingehenderen Überprüfung mit zusätzlichen (molekularen) Daten, da die Unterstützung für diese Klade vergleichsweise moderat ausfällt. Interessanterweise schließt diese Klade auch die aberrante P. sandemanii ein. Eine phylogenetische Rekonstruktion der Karpellanordnung ergab, dass die einreihige Anordnung der Karpelle in P. sandemanii vermutlich sekundär in Palaua entstanden ist. Allerdings zeigten Hypothesentests (Templeton-Test, Shimodaira-Hasegawa-Test), dass die Datengrundlage nicht ausreichend robust ist, um auch die Alternativhypothese einer sekundären Entstehung der unregelmäßig übereinander angeordneten Karpelle, wie sie die restlichen Arten der Gattung kennzeichnen, zu verwerfen. Innerhalb der Integrifolia-Klade lassen sich außerdem zwei Gruppen von Arten morphologisch deutlich unterscheiden. Die erste Gruppe besteht aus den einjährigen P. malvifolia und P. rhombifolia, die sich durch ihr fast kahles Indumentum auszeichnen und in Nord- bis Zentral-Peru vorkommen. Die zweite Gruppe, gebildet von den ausdauernden P. moschata, P. trisepala und P. velutina, ist durch ein samtiges Indumentum gekennzeichnet. Während sich P. moschata über das gesamte Verbreitungsgebiet der Gattung erstreckt, kommen die anderen Arten nur in Südperu vor. Die Chromosomenzahl von Palaua ist ein wichtiges Merkmal und diente Bates (1968) für deren Zuordnung zur Sphaeralcea-Allianz. Bis dato sind Chromosomenzählungen nur für zwei Arten bekannt gewesen: P. rhombifolia und P. moschata (beide mit 2n = 10 Chromosomen). In dieser Arbeit wurden weitere Zählungen durchgeführt und es wurde bestätigt, dass es neben diploiden auch tetraploide Arten mit 2n = 20 Chromosomen gibt. Polyploidie scheint dabei auf die ausdauernden Arten beschränkt zu sein. In manchen Arten, insbesondere in denjenigen des P. dissecta-Komplexes und in P. tomentosa, findet man eine ausgeprägte phänotypische Variabilität, die die Abgrenzung derselben stark erschwert. Ohne die Ursachen abschließend klären zu können, erscheint diese Variabilität zumindest teilweise als Ergebnis von Hybridisierung, Introgression und Polyploidisierung zu sein. In Bezug auf die Biogeographie der Gattung, zeigt sich, dass 11 Palaua-Arten endemisch für Peru sind und 4 Arten auch in Chile vorkommen. Das Verbreitungszentrum von Palaua ist das Gebiet der Lomas im Süden Perus (Departments Arequipa, Moquegua, Tacna), in dem 12 der 15 Arten auftreten. Die Blütezeit der Palaua-Arten variiert von Jahr zu Jahr, abhängig davon, wie viel Nebelfeuchtigkeit in der südhemisphärischen Winter-/Frühlingszeit für die Pflanzen zur Verfügung steht. Die Entstehung der Nebel variiert außerdem von Norden nach Süden, so dass sich die Blühphasen entlang dieses Gradienten verschieben. So liegt die Blütezeit in Nordperu zwischen Juli und August, in Zentral-Peru zwischen August und September und in Südperu und Chile zwischen Oktober und November. Abweichungen von diesem Schema entstehen vor allem in El Niño-Jahren, in denen auch während des südhemisphärischen Sommers die Lomaspflanzen blühen. Die Lomasvegetation ist eine bedrohte Pflanzenformation, deren Artenvielfalt bisher aber nur in Form eines recht kleinen Naturreservats geschützt wird. Da sich viele Lomasstandorte in der Nähe von Siedlungen befinden, sind etliche der lokal nur begrenzt vorkommenden Arten in ihrem Bestand bedroht. Dies betrifft insbesondere P. rhombifolia und P. malvifolia, deren Verbreitungszentrum im Gebiet der Hauptstadt Lima liegt. Eigene Beobachtungen am Standort haben zudem bestätigt, dass einige Populationen dieser Arten durch von Käfern verursachter Herbivorie nahezu vollständig zerstört werden. Weitere Schutzmaßnahmen zum Erhalt der Palaua-Arten (wie auch der anderen Lomas-Arten) wären daher dringend geboten.
Außergewöhnliche Fortschritte in der Human- und Mausgenetik führten zur Charakterisierung einer Vielzahl von krankheitsrelevanten Mutationen, die entweder natürlich auftreten oder über genetische Manipulation im Tiermodell erzeugt wurden. Die nahezu vollständige Sequenzierung der Genome von Mensch und Maus im Rahmen der internationalen Sequenzierungsprojekte ebnete den Weg für groß angelegte, internationale Mutagenese-Programme, die zum Ziel haben jedes einzelne Gen funktionell zu charakterisieren. Der hierfür bevorzugte Organismus ist die Maus, weil der Aufbau des Mausgenoms dem menschlichen Genom sehr ähnlich ist und weil für die Maus embryonale Stammzellen (mES Zellen) existieren, die ohne Einschränkung ihres pluripotenten Status in Gewebekultur genetisch manipuliert werden können. Darüber hinaus lassen sich mES Zellen über Blastozysteninjektion in Mäuse konvertieren. Dadurch können die Folgen von in vitro gesetzten Mutationen im Kontext eines Gesamtorganismus analysiert werden. Die so genannte „Knock out“ Maus ist ein weit verbreitetes Tiermodell, das nicht nur Genfunktionen in vivo offenbart, sondern auch die Modellierung humaner genetischer Erkrankungen ermöglicht. Außergewöhnliche Fortschritte in der Human- und Mausgenetik führten zur Charakterisierung einer Vielzahl von krankheitsrelevanten Mutationen, die entweder natürlich auftreten oder über genetische Manipulation im Tiermodell erzeugt wurden. Die nahezu vollständige Sequenzierung der Genome von Mensch und Maus im Rahmen der internationalen Sequenzierungsprojekte ebnete den Weg für groß angelegte, internationale Mutagenese-Programme, die zum Ziel haben jedes einzelne Gen funktionell zu charakterisieren. Der hierfür bevorzugte Organismus ist die Maus, weil der Aufbau des Mausgenoms dem menschlichen Genom sehr ähnlich ist und weil für die Maus embryonale Stammzellen (mES Zellen) existieren, die ohne Einschränkung ihres pluripotenten Status in Gewebekultur genetisch manipuliert werden können. Darüber hinaus lassen sich mES Zellen über Blastozysteninjektion in Mäuse konvertieren. Dadurch können die Folgen von in vitro gesetzten Mutationen im Kontext eines Gesamtorganismus analysiert werden. Die so genannte „Knock out“ Maus ist ein weit verbreitetes Tiermodell, das nicht nur Genfunktionen in vivo offenbart, sondern auch die Modellierung humaner genetischer Erkrankungen ermöglicht. Mit dem Ziel Kranheitsgene ihren Signalwegen zuzuordnen wurde in dieser Dissertation ein in situ Proteinmarkierungssystem entwickelt, das Hochdurchsatz-proteomik in mES Zellen ermöglicht. Das System beinhaltet die Einführung einerProteinmarkierungskassette in mES Zellen, die konditionale FlipROSAβgeo-Genfal-lenintegrationen in proteinkodierenden Genen enthalten. Weil die Konditionalität der FlipROSAβgeo-Genfallenkassette auf einem sequenzspezifischen Rekombinations-mechanismus beruht, kann diese postinsertionell über Rekombinase-vermittelten Kassettenaustausch (RMCE) durch eine Proteinmarkierungskassette ersetzt werden. Das hierfür entwickelte Konstrukt entspricht einem durch 5’ Spleißakzeptor- und 3’ Spleißdonorsequenzen definierten dizistronischen Exon, in dem ein Hygromyzin-Resistenzgen über eine P2A Polyproteinspaltungssequenz mit einem für das egfp (enhanced green fluorescent protein) kodierenden nLAP-Tag (N-terminal localization and affinity purification) verbunden ist. Eine erste Validierung dieses Exons in einem retroviralen Genfallenansatz ergab, dass sämtliche in Hygromyzin selektierte und auf DNA-Kassettenintegrationen untersuchte Klone nLAP-markierte Proteine exprimierten. Im Folgenden wurden in den GGTC (German Gene Trap Consortium) und EUCOMM (European Conditional Mouse Mutagenesis Project) mES Zellressourcen Genfallenintergationen identifiziert, die sich für eine RMCE vermittelte, N-terminale in situ Proteinmarkierung eignen. Als kompatibel wurden Genfallenklone klassifiziert, die eine FlipROSAβgeo-Integration im ersten Intron eines proteinkodierenden Gens aufweisen, wobei diese Integration sowohl hinter einem ersten nichtkodierenden, als auch hinter einem ersten kodierenden Exon liegen kann. Allerdings darf im letzteren Fall die kodierende Sequenz keine funktionale Domäne enthalten und muss kurz genug sein, um bei Verlust nicht mit der endogenen Proteinfunktion zu interferieren. Auf diesen Kriterien basierend wurden in den GGTC und EUCOMM Ressourcen 25.130 Proteinmarkierungs-kompatible Genfallenklone identifiziert, die 3.695 mutierten Genen entsprechen. Hiervon wurden acht für die Validierung der RMCE-vermittelten Proteinmarkierungsstrategie ausgewählt. In jedem Fall gelang es die Genfallen-kassette mit dem Proteinmarkierungsexon zu ersetzten. Sowohl der Genfallen-, als auch der RMCE-Proteinmarkierungsansatz führte ohne Ausnahme zur Expression nLAP-Tag markierter Proteine, wobei in allen 13 untersuchten Klonen die Größe der markierten Proteine derjenigen der entsprechenden nativen Proteine mit zusätzlichem Marker entsprach. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass die physiologische Expression der markierten Proteine sich von denen der Wildtypproteine in der Regel nicht unterscheidet und für Lokalisations- und massenspektrometrische Interaktionsstudien ausreicht. Darüber hinaus spiegelten 90% der hier untersuchten markierten Proteine das subzelluläre Lokalisationsmuster der entsprechenden nativen Proteine wider. Ähnlich verhielt es sich mit den Interaktionspartnern der jeweiligen Proteine, die sich aus bereits bekannten, aber auch noch bisher unbekannten Proteinen zusammensetzen. Insgesamt wurden in dieser Dissertation die Voraussetzungen zu einer Hochdurchsatzproteomanalyse in mES Zellen geschaffen. Während der RMCE-Ansatz die Markierung von über 3.600 Proteinen in mES Zellen ermöglicht, eignet sich der Genfallenansatz neben der Proteinmarkierung in murinen auch für die Markierung von Proteinen in humanen Zellen. In dieser Hinsicht ist die Markierung von Proteinen in humanen ES Zellen und in reprogrammierten Stammzellen (iPS) von Patienten mit unterschiedlichsten Erkrankungen besonders attraktiv, weil damit sowohl Spezies- als auch Krankheitsspezifische Unterschiede im Ablauf individueller Signaltransduktionskaskaden definiert werden können.
Type 1 diabetes (T1D) is a chronic T cell-mediated autoimmune disorder that results in the destruction of insulin-producing pancreatic ß cells leading to life-long dependence on exogenous insulin. Attraction, activation and transmigration of inflammatory cells to the site of ß-cell injury depend on two major molecular interactions. First, interactions between chemokines and their receptors expressed on leukocytes result in the recruitment of circulating inflammatory cells to the site of injury. In this context, it has been demonstrated in various studies that the interaction of the chemokine CXCL10 with its receptor CXCR3 expressed on circulating cells plays a key role in the development of T1D. Second, once arrived at the site of inflammation adhesion molecules promote the extravasation of arrested cells through the endothelial cell layer to penetrate the site of injury. Here, the junctional adhesion molecule (JAM) JAM-C expressed on endothelial cells is involved in the process of leukocyte diabedesis. It was recently demonstrated that blocking of JAM-C efficiently attenuated cerulein-induced pancreatitis in mice. In my thesis I studied the influence of the CXCL10/CXCR3 interaction on the one hand, and of the adhesion molecule JAM-C on the other hand, on trafficking and transmigration of antigen-specific, autoaggressive T cells in the RIP-LCMV mouse model. RIP-LCMV mice express the glycoprotein (GP) or the nucleoprotein (NP) of the lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) as a target autoantigen specifically in the ß cells of the islets of Langerhans and turn diabetic after LCMV-infection. In my first project I found that pharmacologic blockade of CXCR3 during development of virus-induced T1D results in a significant delay but not in an abrogation of overt disease. However, neither the frequency nor the migratory properties of islet-specific T cells was significantly changed during CXCR3 blockade. In the second project I was able to demonstrate that JAM-C was upregulated around the islets in RIP-LCMV mice after LCMV infection and its expression correlated with islet infiltration and functional ß-cell impairment. Blockade with a neutralizing anti-JAM-C antibody slightly reduced T1D incidence, whereas overexpression of JAM-C on endothelial cells did not accelerate virus-induced diabetes. In summary, our data suggest that both CXCR3 as well as JAM-C are involved in trafficking and transmigration of antigen-specific autoaggressive T cells to the islets of Langerhans. However, the detection of only a moderate influence on the onset of clinical disease during CXCR3 or JAM-C blockade reflects the complex pathogenesis of T1D and indicates that several different inflammatory factors need to be neutralized in order to achieve a stable and persistent protection from disease.
In this retrospective study, case records of clinical forensic examinations and respective investigation records of the police and the public prosecutor’s (state attorney) office along with the resulting verdicts were examined in terms of type and site of injury found and extent of agreement or discrepancy between the story given by the accused party and the medical conclusions drawn from the injury pattern. Particular attention was focussed on the relevance of the expert opinion for the legal assessment through case-specific analysis of the respective verdicts. A total of 118 cases originating from the scope of the Institute of Forensic Medicine, Goethe-University Frankfurt/Main (2002 – 2005) were examined. These included bodily injury, child abuse, sexual compulsion, self-mutilation and injury patterns of individuals under suspicion of attempted or completed manslaughter/homicide. As compared to former studies, the results of this analysis were additionally correlated with the investigation records of the public prosecutor’s office (state attorney) to elucidate the importance of the forensic findings for police investigation and legal evaluation. The forensic examination involved 19 accused and 99 victims. As for the gender distribution of the victims, 51 females and 48 males were encountered. Slight female preponderance was seen in cases of sexual compulsion. The group of accused individuals consisted of 16 males and 3 females. Injuries due to blunt force impact, in particular hematomas involving skull and trunk, dominated as diagnostic findings in cases of bodily injury, sexual offenses and child abuse. In cases with suspected self-mutilation and in examinations of accused perpetrators of manslaughter/homicide scratches and lacerations prevailed. Correlating injury patterns and police inquiries, conclusions drawn from medical findings and results of police investigations were in good agreement in 46 % of the cases, but showed major discrepancies in another 25 %. In the remaining 29 % of the cases, the injury pattern did not allow for a definite expert opinion on the mode of infliction. Nevertheless, a detailed documentation of the medical findings proved to be of substantial value for police investigations. 39 % of the cases resulted in a final verdict, whilst in 59 % of the cases the charge was dismissed. Especially in the ladder forensic expert opinion was of considerable importance, since forensic assessment of injuries could either not be attributed to a certain perpetrator or contributed to the exoneration of the accused. In 2 % the judicial assessment was not available. In 82 % of the cases of child abuse the proceedings were stopped, e.g. since maltreatment could not be assigned to a particular perpetrator. In these cases, it became obvious, that forensic examination and assessment alone does not suffice, but has to be embedded in police investigations to achieve optimal results. Medical conclusions by forensic experts were – almost without any exception – considered in legal assessment and differentiatedly taken into account when weighing the sentence, thus reflecting the objectivity and neutrality of the medical assessment. In synopsis, albeit evidential value of forensic examination is assessed to be high optimal clarification of a case requires integration into the complete spectrum of investigations performed in a case.
NMR-spektroskopische Untersuchungen zur Bindung kleiner Moleküle an das Zellzyklusprotein CDC25A
(2010)
Viele verschiedene Funktionen der Zelle werden durch posttranslationale Modifikationen von Proteinen reguliert. Die reversible Phosphorylierung der OH-Gruppen der Aminosäuren Serin, Threonin und Tyrosin ist eine der Möglichkeiten die Aktivität von Proteinen an- und abzuschalten und Interaktion mit Bindungspartnern zu ermöglichen oder zu verhindern. Die Phosphatase CDC25A übernimmt eine zentrale Rolle in der Steuerung des Zellzyklus, unterliegt selbst wiederum einer differenzierten Kontrolle durch Änderung des Expressionslevel, Phosphorylierung und Lokalisation innerhalb der Zelle. Da eine Überfunktion von CDC25A mit einer Vielzahl von verschiedenen Krebserkrankungen assoziiert ist, wird die Entwicklung starker und selektiver Inhibitoren, die auch in vivo wirksam sind, vorangetrieben. Die strukturellen Grundlagen selektiver Inhibition sind allerdings noch unzureichend erforscht. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden die Grundlagen für eine erfolgreiche Durchführung von NMR-Experimenten gelegt, für die Proteinproben mit hoher Konzentration und Langzeitstabilität benötigt werden. CDC25A kann nicht in der vollen Länge exprimiert werden und wäre als Vollkonstrukt auch zu groß, um effektiv per NMR untersuchbar zu sein. Durch Erzeugung diverser Konstrukte der katalytischen Domäne von CDC25A konnte ein Expressionslevel erreicht werden, der die Erzeugung ausreichender Mengen an Protein praktikabel macht. Neben des oftmals geringen Expressionslevels ist ein weiteres Problem bei NMR-spektroskopischen Untersuchungen vieler Phosphatasen deren geringe Stabilität während der Aufreinigung und in der endgültigen Probe. Durch Optimierung der Pufferbedingungen für den Zellaufschluss in Bezug auf pH-Wert, Salzkonzentration und Art des Kations per „Incomplete Factorial Design“ konnte die Ausbeute an löslichem Protein erheblich gesteigert werden. Die Verwendung dieser Pufferbedingungen während der ersten Aufreinigungsschritte verminderte auch die Tendenz des Proteins während der Chromatografie auszufallen. Die Zusammensetzung des Puffers für die endgültige NMR-Probe wurde schließlich durch das aus der Kristallografie entlehnte Verfahren der Dampfdiffusion ebenso in Hinblick auf pH-Wert, Salzkonzentration und Art des Anions optimiert. Unter diesen optimierten Pufferbedingungen wurde die katalytische Aktivität des Proteinkonstrukts anhand der Hydrolyse von para-Nitrophenylphosphat nachgewiesen. Acht Substanzen wurden auf Inhibition dieser katalytischen Aktivität getestet. Das natürliche Substrat Phosphotyrosin zeigte eine kompetitive Hemmung, zwei starke und ein schwacher Inhibitor zeigten entsprechend verminderte Reaktionsraten. Von den restlichen 4 Substanzen (Inhibitoren anderer Protein-Tyrosin-Phosphatasen und strukturelle Verwandte) zeigten 3 weitere eine starke Wirkung. Diese hohe Promiskuität gegenüber Inhibitoren stellt ein großes Problem für die strukturgetriebene Wirkstoffentwicklung bei CDC25A und generell aller Phosphatasen dar. Nach Erhalt der fertigen Proben zeigten erste 2D-NMR-Spektren eine geringer als zu erwartende Zahl von Signalen und starke Überlappungen der sichtbaren Signale. Um auszuschließen, das Dimerisierung oder unspezifische Aggregation hierfür verantwortlich sind, wurden DOSY-Spektren gemessen. Aus der Eigendiffusionsrate ergibt sich ein hydrodynamischer Radius, der mit durch HYDROPRO simulierten Werten übereinstimmt und sich deutlich von dem des putativen Dimers absetzt. Daher wird davon ausgegangen, dass die Signalverluste im NMR nicht durch Dimerisierung oder Aggregation ausgelöst werden. Um die Bindung von Inhibitoren auch durch NMR-Spektroskopie nachzuweisen, wurden Saturation-Transfer-Difference-Experimente (STD) durchgeführt. In diesen war aber sowohl für das natürliche Substrat Phosphotyrosin als auch für alle im Enzymtest aktiven Inhibitoren kein Effekt nachweisbar. Dies weist auf eine sehr hohe koff-Rate der Bindung an das Protein hin oder auf eine irreversible chemische Modifikation des aktiven Zentrums, die bis zum Zeitpunkt der Messung bereits abgeschlossen war. Für die strukturbasierte Wirkstoffentwicklung werden spezifische Interaktionspunkte auf der Proteinoberfläche gesucht. Hierfür wurden 15N-HSQC-Spektren mit und ohne Bindungspartner gemessen und die Veränderungen der chemischen Verschiebung bestimmt („chemical shift perturbation“). Es konnten für Phosphotyrosin und die beiden starken Inhibitoren BN82002 und NSC663284 signifikante Veränderungen nachgewiesen werden. Für alle drei Moleküle gab es sowohl komplett einzigartige Veränderungen als auch paarweise übereinstimmende als auch ein Signal das für alle 3 übereinstimmt. Neben den Inhibitoren wurden drei Peptide auf spezifische Interaktion getestet. Das erste entspricht der Zielsequenz des natürlichen Substrats CDK, die anderen beiden sind Teile der Sequenz von CDK an einer nachgewiesenen als auch einer putativen sekundären Interaktionsfläche der beiden Proteine. Auch für die drei Peptide konnten wie für die Inhibitoren individuelle als auch übereinstimmende Signalveränderungen nachgewiesen werden. Als Voraussetzung für die Bestimmung der Oberflächenkontakte, die für die spezifische Bindung von Substrat, Inhibitoren und Interaktionspeptiden nötig sind, wird eine Zuordnung der Signale des 15N-HSQC-Spektrums zu den Aminosäureresten des Proteins benötigt. Hierzu wurden 3D-Tripelresonanz-NMR-Experimente an 15N, 13C-markierten Proben (zusätzlich auch noch 2H-markierte Proben zur Unterdrückung von Relaxationseffekten) durchgeführt. Um die Zuordnung zu unterstützen wurden außerdem Proben mit individuell 15N-markierten Aminosäuren hergestellt, um einem Signal im HSQC zumindest den Typ der Aminosäure zuordnen zu können. Aufgrund der trotz Pufferoptimierung, Deuterierung des Proteins und verringerter Signalüberlagerung in den Spektren der individuell markierten Proben zu geringen Anzahl an Signalen konnten nur kurze Bereiche der Aminosäuresequenz zugeordnet werden. Aufgrund dieser Basis konnte kein aussagekräftiges Mapping erzielt werden.
Im ersten Teil der Arbeit wurde eine genetische Disposition für Vorhofflimmern (VHF) untersucht. Der Einzelnukleotidpolymorphismus ("single nucleotide polymorphism", SNP) 38G/S befindet sich im N-Terminus der ß-Untereinheit KCNE1. Diese ß-Untereinheit konstituiert gemeinsam mit der alpha-Untereinheit KCNQ1 die langsame Komponente des verzögerten Gleichrichterstromes, IKs. Die ß-Untereinheit hat hierbei eine modulierende Funktion. Frühere Studien beschäftigten sich hauptsächlich mit der transmembranären Domäne und dem C-Terminus. Über die Rolle des N-Terminus war bislang wenig bekannt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Aufgabe des N-Terminus bei der Modulation der alpha-Untereinheit zu identifizieren. Außerdem sollte festgestellt werden, welche Aminosäuren hierbei besonders von Bedeutung sind. Zu diesem Zweck wurden diverse Konstrukte synthetisiert. Für das Konstrukt delta1-38’ wurden die Aminosäuren 1-38 und damit der Großteil des N-Terminus entfernt. Das Konstrukt "linker" enthält anstelle des Glyzins oder Serins an Position 38 fünf Alanine. In der Nähe der von dem SNP betroffenen Aminosäure befinden sich des Weiteren drei Arginine, die mit jeweils einem Alanin substituiert wurden. Für alle Versuche diente die nicht VHF-assoziierte Variante des SNPs als Kontrolle. Alle Konstrukte konnten erfolgreich heterolog exprimiert werden und gleichermaßen mit der alpha-Untereinheit immunopräzipitiert werden. Die aus der Co-Transfektion von KCNQ1 und KCNE1 resultierende Stromdichte wurde mittels "Patch-clamp"-Technik untersucht. Im Vergleich zum Kontrollstrom (KCNQ1 + KCNE1-38S) waren die Ströme aller anderen Gruppen während De- und Repolarisation signifikant kleiner. Zellfraktionierung und konfokale Mikroskopie zeigten, dass im Vergleich zur Kontrolle alle anderen Konstrukte eine verminderte Plasmamembranlokalisation aufwiesen. Die Aufgabe des N-Terminus liegt offensichtlich im Transport beider Untereinheiten an die Plasmamembran und/oder der Verankerung dort. Sowohl die Aminosäure in Position 38 als auch die drei N-terminalen Arginine in der Nähe scheinen für den hier gesuchten Mechanismus von Bedeutung zu sein. Zukünftige Experimente könnten beispielsweise 3D-Simulationen der Proteinfaltung beinhalten, um die potentielle Membranverankerung weiter zu untersuchen. Der zweite Teil der Arbeit untersuchte erworbene elektrophysiologische Veränderungen im Rahmen von VHF am Beispiel der einwärts gleichrichtenden Kaliumströme IK1 und IKACh. Es sollten die zugrunde liegenden regulatorischen Mechanismen für die Heraufregulierung von IK1 und IKACh bei VHF untersucht werden. Alle Experimente wurden an humanem Gewebe des linken Vorhofs durchgeführt. Das Gewebe stammt von VHF-Patienten, die sich einer Mitralklappen-Operation unterzogen. Als Kontrolle wurde Gewebe von Patienten im Sinusrhythmus (SR) verwendet. Zunächst wurde untersucht, ob transkriptionelle und/oder posttranskriptionelle Veränderungen oder funktionelle Effekte der Heraufregulierung der Ströme zugrunde liegen. Entsprechend wurde die Proteinexpression mittels Western Blot quantifiziert. Die Quantifizierung der mRNA erfolgte per Realtime-PCR. Veränderungen für IK1 konnten sowohl auf mRNA- als auch auf translationaler Ebene beobachtet werden. Protein- und mRNA-Expression von Kir2.1, der zugrunde liegenden Proteinuntereinheit, waren bei VHF signifikant erhöht; die Expression der inhibitorischen miR-1 war reduziert. Die Bestimmung der Protein- und mRNA-Expression der zugrunde liegenden Proteinuntereinheiten für den Strom IKACh zeigte dagegen keinen Unterschied zwischen Gewebe von Patienten mit VHF und SR. Eine funktionelle Regulierung schien daher möglich. Die Expression der IKACh modulierenden Proteine Calmodulin und G alpha i-3 unter VHF zeigte jedoch keinen signifikanten Unterschied zu der SR-Gruppe. Es war eine Tendenz zur Reduktion des inhibierenden G alpha i-3 zu beobachten. Die Regulierung von IKACh,c bei VHF bleibt in zukünftigen Arbeiten zu untersuchen. Ein möglicher Versuch wäre, therapeutisch in die Regulation der Kir-Untereinheiten einzugreifen, um das VHF-unterstützende, elektrische "Remodeling" des IK1 zu verhindern.
Die Diskussion um die Patientenverfügung in der Bundesrepublik Deutschland geht bis in die 1970er Jahre zurück, seit Mitte der 90er Jahre nahm sie an Intensität zu. Meilensteine ihrer Entwicklung waren die Entscheidungen des BGH im Kempten-Fall (1994), im Frankfurter Fall (1998) und im Lübeck-Fall (2003). Nach dem Lübeck-Fall mehrten sich die Stimmen, wonach der Gesetzgeber das Betreuungsrecht ändern und die Patientenverfügung gesetzlich verankern sollte. Ein Entwurf des Bundesjustizministeriums aus dem Jahr 2004 erreichte jedoch nicht den Deutschen Bundestag, er wurde dem Gesetzesentwurf unter der Leitung von Joachim Stünker angegliedert. Erst Anfang des Jahres 2007 erhielt die Diskussion mit einer Orientierungsdebatte Einzug in das Deutsche Parlament. In den Jahren 2007 bis 2008 wurden dann drei Gesetzesentwürfe zum Thema Patientenverfügung in den Bundestag eingebracht. Der erste Entwurf wurde im Mai 2007 unter Federführung von Wolfgang Bosbach (CDU) veröffentlicht. In ihm waren Formvorschriften für die Patientenverfügung verankert. Diese müsse in schriftlicher Form vorliegen sowie eine Unterschrift oder ein notariell beglaubigtes Handzeichen enthalten. Ein Widerruf der Patientenverfügung wäre jederzeit und ohne weiteres sowohl mündlich als auch zum Beispiel durch Gesten möglich gewesen. Der Gesetzesentwurf beinhaltete eine Reichweitenbegrenzung. Eine lebensverlängernde Maßnahme hätte demnach nur abgebrochen beziehungsweise nicht eingeleitet werden dürfen, wenn der Patient ein irreversibel zum Tode führendes Grundleiden gehabt hätte oder mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit das Bewusstsein nicht wiedererlangen würde. Eine unmittelbare Todesnähe wäre nicht notwendig gewesen. Ende 2008 wurde dieser Entwurf basierend auf einem Änderungsantrag unter Federführung von Katrin Göring-Eckardt (Bündnis90/Die Grünen) modifiziert. Es sollte ein zweistufiges Modell geben. Für eine Patientenverfügung mit Reichweitenbegrenzung sollten die gleichen Formvoraussetzungen wie im bisherigen Entwurf gelten, es sollte jedoch auch eine Patientenverfügung ohne Reichweitenbegrenzung möglich sein, für die schärfere Voraussetzungen gelten sollten, zum Beispiel eine regelmäßige Aktualisierungs- und Beratungspflicht. Ein zweiter Gesetzesentwurf entstand unter Federführung von Wolfgang Zöller (CSU) im Jahre 2007. Dieser Entwurf sah keine Reichweitenbegrenzung vor. Die Patientenverfügung sollte unabhängig von Art und Stadium der Erkrankung gelten. Weiterhin wären nicht nur schriftliche Verfügungen möglich gewesen, auch Tonträger oder Videos wären zu berücksichtigen gewesen, wenn sie eindeutig den Willen des Patienten gespiegelt hätten. Das Vormundschaftsgericht hätte nur bei Dissens zwischen Arzt und Betreuer eingeschaltet werden müssen, allerdings hätte es in diesem Fall das Gutachten eines Sachverständigen einholen müssen. Ein dritter Antrag wurde 2007 unter Federführung von Joachim Stünker (SPD) erarbeitet und im Jahre 2008 veröffentlicht. Auch dieser Gesetzesentwurf sah keine Reichweitenbegrenzung vor, eine Patientenverfügung sollte unabhängig von Art und Stadium der Erkrankung gelten können mit der formalen Voraussetzung der Schriftform. Das Vormundschaftsgericht sollte lediglich bei einem Dissens zwischen Arzt und Betreuer eingeschaltet werden, es müsste jedoch im Gegensatz zum Zöller-Entwurf vor seiner Entscheidung kein Gutachten einholen. In allen drei Entwürfen sollten jeweils §§ 1901 und 1904 BGB geändert werden. Am 29.05.2009 wurde unter der Leitung von Hubert Hüppe (CDU) zusätzlich ein Antrag auf Verzicht auf ein Gesetz eingebracht. Am 18.06.2009 entschied sich die Mehrheit des Bundestages für den Gesetzesentwurf der Gruppe um Joachim Stünker. Die anwesenden Abgeordneten der SPD, der FDP und der Partei Die Linke stimmten zum großen Teil für den Stünker-Entwurf und sicherten so die Mehrheit, die Vertreter der CDU/CSU stimmten mit nur einer Ausnahme gegen diesen Entwurf, fünf Abgeordnete enthielten sich bei dieser Abstimmung. Die Rolle des Betreuers gewann mit der Verabschiedung des Gesetzes an Bedeutung. Das Gesetz sieht vor, dass der Betreuer anhand der Patientenverfügung (bei Nichtvorliegen anhand des mutmaßlichen Willens des Betreuten) prüfen muss, ob „ diese Festlegungen auf die aktuelle Lebens- und Behandlungssituation zutreffen“297. Das Vormundschaftsgericht muss nur eingeschaltet werden, wenn zwischen behandelndem Arzt und Betreuer ein Dissens über die Behandlung des Betreuten beziehungsweise den Abbruch einer lebensverlängernden Maßnahme herrscht.
Borrelia lusitaniae, eine vorwiegend im Mittelmeerraum/ Südwesteuropa vorkommende Borrelienspezies des B. burgdorferi s.l.-Komplexes, wird derzeit als eine potentiell humanpathogene Genospezies diskutiert. Für vergleichende Studien stehen derzeit vorwiegend Zeckenisolate und nur zwei Patientenisolate zur Verfügung. Im Rahmen dieser Arbeit wurden insgesamt 16 Isolate, darunter ein Patientenisolat aus verschiedenen Regionen Portugals und Süddeutschlands im Bezug auf ihre Serumempfindlichkeit/-resistenz gegenüber humanem Serum und der Fähigkeit Komplementregulatoren aus Serum zu binden, untersucht. Anhand der erhaltenen Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass B. lusitaniae, mit Ausnahme des Stammes IP-N1, als serumsensible Genospezies klassifiziert werden kann. Alle Isolate aktivierten die Komplementkaskade hauptsächlich über den alternativen Weg wobei massiv Komplementkomponenten auf der Zelloberfläche deponiert wurden. Die effiziente Aktivierung und Ablagerung des terminalen Komplementkomplexes führte zur vermehrten Ausbildung sogenannter Blebs, Ausstülpungen der äußeren Membran, was auf eine effiziente Lyse der Borrelienzellen hinwies. Obwohl serumsensibel, waren alle Isolate in der Lage, den löslichen Komplementregulator des alternativen Weges, Faktor H aus dem Serum zu binden. Allerdings konnte nur bei 4 der 16 untersuchten Isolate eine schwache komplementregulatorische Aktivität von zellgebundenem Faktor H durch den Nachweis spezifischer C3b-Spaltprodukte bestätigt werden. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Faktor H in seiner Eigenschaft als Komplementregulator inhibiert ist. Durch weiterführende Analysen konnte ein Faktor H-bindendes Protein von 16 kD bei B. lusitaniae MT-M8 identifiziert und charakterisiert werden. Dieses als BlCRASP-3 bezeichnete Protein war in der Lage, Faktor H über dessen C-terminale SCR-Domänen 19-20 zu binden. Im Vergleich zu anderen mit Faktor H interagierenden Proteinen war die Bindung sehr schwach und erreichte nur ca. 16% der Bindungsstärke von BbCRASP-3, was eine nicht nachweisbare Kofaktoraktivität von an BlCRASP-3 gebundenem Faktor H erklären könnte. Sequenzanalysen und Untersuchungen mit verschiedenen Proteasen identifizierten BlCRASP-3 als ein auf der Oberfläche von B. lusitaniae lokalisiertes Lipoprotein, welches eindeutig zur heterologen Erp-Proteinfamilie gehört. Interessanterweise ist bei BlCRASP-3 jener Bereich am C-Terminus konserviert, der als Faktor H-Bindungsstelle erachtet wird. Die nicht konservierten Austausche einzelner Aminosäuren innerhalb der vermuteten Bindungsregion und das Fehlen höher geordneter Strukturen, wie z.B. coiled-coils, könnten die stark reduzierte Bindungskapazität von Faktor H an BlCRASP-3 erklären. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die schwache Bindung von Faktor H und die Inhibition der komplementregulatorischen Aktivität von Faktor H, als Ursachen für den fehlenden Schutz vor der durch Komplement vermittelten Lyse angenommen werden kann, wodurch die untersuchten B. lusitaniae-Isolate einen serumsensiblen Phänotyp aufweisen. Des Weiteren konnten bei allen untersuchten B. lusitaniae Isolaten erp-homologe Gensequenzen auf Plasmiden unterschiedlicher Größe nachgewiesen werden. Manche Isolate wiesen multiple erp-Loci auf. Durch PCR konnten erp-homologe Gensequenzen amplifiziert werden, die für ErpL/ErpY-orthologe Proteine kodieren und nicht mit Faktor H interagieren. Welche Funktion diese Proteine für Borrelien besitzen bleibt weiterhin ungeklärt. Es ist denkbar, dass diese Proteine bei der Erregerpersistenz oder dem Immunescape in der Eidechse als natürlichem Wirt eine wichtigen Rolle spielen oder Borrelien ermöglichen, sich an andere Reservoirwirte anzupassen.
Snake bite is one of the most neglected public health issues in poor rural communities living in the tropics. Because of serious misreporting, the true worldwide burden of snake bite is not known. South Asia is the world's most heavily affected region, due to its high population density, widespread agricultural activities, numerous venomous snake species and lack of functional snake bite control programs. Despite increasing knowledge of snake venoms' composition and mode of action, good understanding of clinical features of envenoming and sufficient production of antivenom by Indian manufacturers, snake bite management remains unsatisfactory in this region. Field diagnostic tests for snake species identification do not exist and treatment mainly relies on the administration of antivenoms that do not cover all of the important venomous snakes of the region. Care-givers need better training and supervision, and national guidelines should be fed by evidence-based data generated by well-designed research studies. Poorly informed rural populations often apply inappropriate first-aid measures and vital time is lost before the victim is transported to a treatment centre, where cost of treatment can constitute an additional hurdle. The deficiency of snake bite management in South Asia is multi-causal and requires joint collaborative efforts from researchers, antivenom manufacturers, policy makers, public health authorities and international funders.
Elision of /h, ?/ in the Shirazi Dialect of Persian (SHDP) : an optimality theory based analysis
(2010)
Until recently, many researchers have shown interest in studying lenitions, which are examples of the most common universal types of phonological processes. Elision of laryngeals (glottal fricative /h/ and glottal stop /?/) is one of the most common phonological alternations exhibited in the Shirazi dialect of Persian (SHDP) which to the knowledge of the researchers, has not been studied to date. This paper seeks to provide a description of the facts about this common phonological alternation in the addressed regional dialect of Persian and points out some main differences between the behavior of these processes in SHDP and Standard Persian (SP). The analysis is cast in an Optimal Theoretic (OT) framework (McCarthy and Prince 1995, 2001), which holds that linguistic forms are the outcome of interaction among violable universal constraints. The present study shows that the addressed processes of consonant deletion in SHDP are restricted by syllabic position and are conditioned by coda position, intervocalic position or consonant clusters. They are usually blocked in the onset, but there are cases where reduction is allowed in the onset of the stressed syllable. Thus, the study adds SHDP to the list of languages which permit lenition in the onset of the stressed syllable. The addressed processes of elision are always blocked in word-initial position and laryngeal elision is always followed by Compensatory lengthening (CL), even after deletion from the onset of the stressed syllable.
Key words: lenition or weakening, laryngeal elision, phonological processes, Optimality Theory
Die vorliegende Arbeit leistet einen methodologischen und empirischen Beitrag zur Validierung zweier bedeutender Achtsamkeitsskalen, den Deutschen Adaptationen der Mindful Attention and Awareness Scale (MAAS; Brown & Ryan, 2003) und des Kentucky Inventory of Mindfulness Skills (KIMS; Baer, Smith & Allen, 2004). Zunächst stehen methodologische Fragen im Zentrum der Betrachtung. Es werden Methodeneffekte, wie sie in psychologischen Fragebogen vorkommen, vorgestellt. Weiterhin wird der spezifische Effekt der Itempolung beleuchtet, indem empirische Untersuchungen zur Analyse von Itempolungseffekten aus dem Bereich der Self-Esteem-Forschung vorgestellt werden. Anschließend werden statistische Verfahren zur Analyse der sogenannten Multitrait-Multimethod (MTMM)-Daten dargestellt. Hierbei wird die traditionelle MTMM-Analyse von Campbell und Fiske (1959) in Bezug zur konfirmatorischen Faktorenanalyse (CFA) gestellt und eine Übersicht über verschiedene Möglichkeiten zur Spezifikation sog. MTMM-CFA-Modelle gegeben. Die methodologischen Überlegungen dienen als Grundlage für empirische Untersuchungen zur MAAS. Es sollten die Fragen geklärt werden, ob die MAAS auch dann als eindimensional bzw. homogen bezeichnet werden kann, wenn nicht nur die 15 negativ gepolten Items der MAAS, sondern auch positiv gepolte Items zusätzlich zu den negativ gepolten Items eingesetzt werden. Zur Klärung dieser Fragen wurden verschiedene CFA- bzw. MTMMCFA-Modelle spezifiziert und auf ihre Modellanpassung hin überprüft. Es ergab sich, dass für eine modifizierte 10-Item-Version der MAAS (MAAS-Short) mit negativ und positiv gepolten Items Eindimensionalität und Homogenität nachgewiesen werden kann, wenn der Effekt der Itempolung in Form eines Methodenfaktors Berücksichtigung im Rahmen eines MTMM-CFA-Modells findet. Wichtige Kennwerte der MAAS-Short werden berichtet. Mit dem KIMS liegt ein vierdimensionaler Achtsamkeitsfragebogen mit 39 Items vor, der sich für die Forschungspraxis als hilfreich, aber zu wenig ökonomisch erweist. Mögliche Homogenitätsmängel im KIMS werden mit verschiedenen CFA untersucht und führen zu einer 20-Item-Version des KIMS (KIMS-Short). Die vierfaktorielle Struktur des KIMS konnte für das KIMS-Short im Wesentlichen bestätigt werden, wobei für die Skala „Beobachten“ keine Eindimensionalität, sondern – theoretisch plausibel – Zweidimensionalität gefunden wurde. Zusammenhänge des KIMS-Short mit der MAAS, mit Persönlichkeitsvariablen und mit Maßen psychischer Belastung belegen die diskriminante und konvergente Validität des KIMS-Short. Die Ergebnisse aus den methodologischen und empirischen Untersuchungen werden in einer zusammenfassenden Diskussion kritisch gewürdigt und eingeordnet. Mit vorliegender Arbeit werden vielfältige Analysemöglichkeiten von Methodeneffekten aufgezeigt sowie zwei revidierte Versionen von Achtsamkeitsskalen vorgelegt. Schlagwörter: Achtsamkeit, Multitrait-Multimethod-Analysen, Validierung, Kentucky Inventory of Mindfulness Skills, Mindful Attention and Awareness Scale.
This paper summarizes the information published on the beetle fauna of the island of St. Vincent (excluding the Grenadine islands). The fauna contains 62 families, with 371 genera, and 536 species. The families with the largest number of species are Staphylinidae (128), Curculionidae (54), Chrysomelidae (47), Scarabaeidae (31), Tenebrionidae (30), and Cerambycidae (29). At least 17 species (3.17%) were probably accidentally introduced to the island by human activities. One hundred four species (19.40%) are endemic (restricted) to the island and likely speciated on the island. One hundred twenty species (22.39%) are shared only with other islands of the Lesser Antilles (Lesser Antillean endemics), and 41 species (7.65%) are more widespread Antilles endemics. The remaining 254 species (47.38%) in the fauna are otherwise mostly widely distributed in the Antilles and the Neotropical Region. The St. Vincent beetle fauna has thus mostly originated elsewhere than on St. Vincent and is largely an immigrant fauna from other islands of the West Indies or the continental Neotropics. Of the St. Vincent species known to occur on other islands, the largest numbers are shared with (north to south) Guadeloupe (206), Dominica (115), Martinique (76), St. Lucia (87) and Grenada (298). Undoubtedly, the real number of species on St. Vincent is higher than now reported and may actually be around 1200 or more species.
The Neotropical ambrosia beetle genus Camptocerus Dejean was revised. Monophyly of the genus was tested using 66 morphological characters in a cladistic analysis. Camptocerus was recovered as monophyletic and 31 species were recognized. Six new synonyms were discovered: C. auricomus Blandford 1896 (= C. striatulus Hagedorn 1905), C. inoblitus (Schedl) 1939 (= C. morio (Schedl) 1952), C. niger (Fabricius) 1801 (= C. tectus Eggers 1943), C. opacicollis (Eggers) 1929 (= C. infidelis Wood 1969; = C. uniseriatus Schedl 1972), C. suturalis (Fabricius) 1801 (= C. cinctus Chapuis 1869). Two species were removed from synonymy: C. charpentierae Schedl and C. hirtipennis Schedl. Twelve new species of Camptocerus were described: C. coccoformus (Brazil, Ecuador), C. distinctus (Ecuador), C. doleae (Ecuador), C. igniculus (Brazil), C. mallopterus (Ecuador), C. noel (widely distributed across Amazonia), C. petrovi (Ecuador), C. pilifrons (Ecuador), C. pseudoangustior (widely distributed across Amazonia), C. satyrus (Brazil), C. unicornus (Brazil) and C. zucca (Ecuador). Lectotypes are here designated for the following species: Camptocerus auricomus Blandford, Camptocerus squammiger Chapuis, Hylesinus gibbus Fabricius, Hylesinus suturalis Fabricius, Hylesinus fasciatus Fabricius. A key, diagnosis, distribution, host records and images were provided for each species.
The new genus Neotrichaphodioides and the new species N. woytkowskii from Peru are described. Aphodius caracanus Balthasar, A. ecuadoriensis Petrovitz, A. forsterianus Balthasar, and A. volxemi Harold are redescribed and figured, and transferred into Neotrichaphodioides, all becoming new combinations. New synonymies of Aphodius martinsi Petrovitz with N. caracanus (Balthasar) and Aphodius squamifer Petrovitz with N. volxemi (Harold) are presented. The lectotype of A. volxemi is here designated.
Five new species of the genus Cotycicuiara Galileo and Martins are described and illustrated: C. oicepe sp. nov., from Trinidad and Tobago; and from Brazil C. multicava sp. nov., (Minas Gerais); C. pertusa sp. nov., (Rio de Janeiro, Santa Catarina); C. nivaria sp. nov., (Minas Gerais, Espírito Santo); C. chionea sp. nov., (Rio de Janeiro). A revised key to species is provided.
A state record for the Oconee scorpionfly, Panorpa oconee Byers (Mecoptera: Panorpidae), in Florida
(2010)
I provide the first state record for the Oconee scorpionfly, Panorpa oconee Byers, from Putnam County, Florida. This is the southernmost record for P. oconee, extends its range 321 km south of its known distribution and, if valid, adds a seventh described species of panorpid, and twelfth mecopteran, indigenous to Florida.
Orthosiphon stamineus Bentham, a medicinal plant in the family Lamiaceae, is used to make a well known herbal tea in many countries including Malaysia. Since its establishment as an important cash crop, the herb has been relatively free from any serious insect problems until recently. In Selangor, Malaysia we observed the herb heavily infested by the lace bug Cochlochila bullita Stål (Heteroptera: Tingidae). This is the first record of its occurrence in Malaysia and also the first record on the host plant, O. stamineus. The lace bug damages the host plant by piercing and sucking young leaves and shoots, resulting in the curling and drying of the leaves and shoots. The infestation pattern and survival of C. bullita on O. stamineus indicates this lace bug has the potential to be a serious pest of this medicinal plant.
Twenty-nine species of caddisflies in the genus Agapetus Curtis in eastern and central North America are reviewed. Twelve are described as new species: Agapetus aphallus (known only from females); Agapetus baueri, Agapetus flinti, Agapetus harrisi, Agapetus hesperus, Agapetus ibis, Agapetus kirchneri, Agapetus meridionalis, Agapetus pegram, Agapetus ruiteri, Agapetus stylifer, and Agapetus tricornutus. Agapetus rossi Denning 1941 is recognized as a junior subjective synonym of Agapetus walkeri (Betten and Mosely 1940), new synonym. A key to males is provided, and species’ distributions are mapped.
A basic introduction to RFQs has been given in the first part of this thesis. The principle and the main ideas of the RFQ have been described and a small summary of different resonator concepts has been given. Two different strategies of designing RFQs have been introduced. The analytic description of the electric fields inside the quadrupole channel has been derived and the limitation of these approaches were shown. The main work of this thesis was the implementation and analysis of a Multigrid Poisson solver to describe the potential and electric field of RFQs which are needed to simulate the particle dynamics accurately. The main two ingredients of a Multigrid Poisson solver are the ability of a Gauß-Seidel iteration method to smooth the error of an approximation within a few iteration steps and the coarse grid principle. The smoothing corresponds to a damping of the high frequency components of the error. After the smoothing, the error term can well be approximated on a coarser grid in which the low frequency components of the error on the fine grid are converted to high frequency errors on the coarse grid which can be damped further with the same Gauß-Seidel method. After implementation, the multigrid Poisson solver was analyzed using two different type of test problems: with and without a charge density. After illustrating the results of the multigrid Poisson solver, a comparison to the field of the old multipole expansion method was made. The multipole expansion method is an accurate representation of the field within the minimum aperture, as limited by cylindrical symmetry. Within these limitations the multigrid Poisson solver and the multipole expansion method agree well. Beyond the limitation the two method give different fields. It was shown that particles leave the region in which the multipole expansion method gives correct fields and that the transmission is affected therefrom as well as the single particle dynamic. The multigridPoisson solver also gives a more realistic description of the field in the beginning of the RFQ, because it takes the tank wall into account, and this effect is shown as well. Closing the analysis of the external field, the transmission and fraction of accelerated particles of the set of 12 RFQs for the two different methods were shown. For RFQs with small apertures and big modulations the two different method give different values for the transmission due to the limitation of the multipole expansion method. The internal space charge fields without images was analyzed at the level of single particle dynamic and compared to the well known SCHEFF routine from LANL, showing major differences for the analyzed particle. For comparing influences on the transmissions of the set of 12 RFQs a third space charge routine (PICNIC) was considered as well. The basic shape of the transmission curve was the same independent of space charge routines, but the absolute values differ a little from routine to routine, with SCHEFF about 2% lower than the other routines. The multigrid Poisson solver and PICNIC agree quite well (less than 1%), but PICNIC has an extremely long running time. The major advantage of the multigrid Poisson solver in calculating space charge effects compared to the other two routines used here is that the Poisson solver can take the effect of image charges on the electrodes into account by just changing the boundaries to have the shape of the vanes whereas all other settings remain unchanged. It was demonstrated that the effect of image charges on the vanes on the space charge field is very big in the region close to the electrodes. Particles in that region will see a stronger transversely defocusing force than without images. The result is that the transmission decreases by as much as 10% which is considerably more than determined by other (inexact) routines before. This is an important result, because knowing about the big effect of image charges on the electrodes it allows it to taken into account while designing the RFQ to increase the performance of the machine. It is also an important factor in resolving the traditional difference observed between the transmission of actual RFQs and the transmission predicted by earlier simulations. In the last chapter of this thesis some experimental work on the MAFF (Munich Accelerator for Fission Fragments) IH-RFQ is described. The machine was assembled in Frankfurt and a beam test stand was built. The shunt impedance of the structure was measured using different techniques, the output energy of the structure were measured and finally its transmission was determined and compared to the beam dynamics simulations of the RFQ. Unfortunately, the transmission measurements were done without exact knowledge of the beam’s emittance. So the comparison to the simulation is somewhat rough, but with a reasonable guess of the emittance a good comparison between the measurement and simulation was obtained.
We provide new records of biting and predaceous midges (Diptera: Ceratopogonidae) from Florida, including the first documented United States records of Atrichopogon (Atrichopogon) caribbeanus Ewen, Dasyhelea griseola Wirth, D. scissurae Macfie, and Brachypogon (Brachypogon) woodruffi Spinelli and Grogan. Atrichopogon (Meloehelea) downesi Wirth, Forcipomyia (Thyridomyia) monilicornis (Coquillett), F. (T.) nodosa Saunders, Ceratoculicoides blantoni Wirth and Ratanaworabhan, Mallochohelea albibasis (Malloch), Bezzia (Bezzia) imbifida Dow and Turner and B. (B.) mallochi Wirth are recorded for the first time from Florida. Forcipomyia (Thyridomyia) johannseni Thomsen, Bezzia (Bezzia) expolita (Coquillett), and B. (B.) pulverea (Coquillett) are deleted from the ceratopogonid fauna of Florida. Dasyhelea koenigi Delécolle and Rieb is a junior objective synonym of Dasyhelea scissurae Macfie (NEW SYNONYM). The total number of Ceratopogonidae recorded from Florida is now 249 species contained within 27 genera.
Die Studie befaßt sich in mikrohistorischer Betrachtungsweise mit der Sozialgeschichte der Leipziger Kaufleute Albert Dufour-Feronce, Gustav Harkort und Carl Lampe. Im Mittelpunkt stehen die Praktiken, mit denen die Akteure den politischen, sozialen und ökonomischen Strukturen begegnen. Nach einer Vorstellung der Titelpersonen in ihrem familiären Umfeld und als Bürger der Stadt werden ihre unternehmerischen Aktivitäten ihrem gesellschaftlichen Engagement auf den Feldern Wirtschaft, Vereinswesen, Kultur und Politik gegenübergestellt.
Fifteen new species of faronine pselaphines in the genus Sonoma Casey are described: S. baylessae; S. brasstownensis; S. chouljenkoi; S. cygnus; S. gilae; S. gimmeli; S. holmesi; S. mayori; S. nicholsae; S. parkorum; S. nhunguyeni; S. sokolovi; S. streptophorophallus; S. tishechkini; S. tridens. Male specimens of Sonoma tolulae (LeConte) were collected from the type locality and this species is redescribed. These species bring the total diversity of the genus to 43 species. The genus is divided into four species groups based on characters of the male genitalia. Sonoma corticina Casey was not included in the genus when it was described, thus it cannot be the type species of the genus. We here designate Sonoma tolulae (LeConte) as the type species of the genus Sonoma. A key is provided that will allow discrimination of all eastern species. Life history, habitat, and collection techniques are discussed.
Six new species of the weevil genus Cercopeus Schoenherr are described from South Carolina: C. alexi, C. cornelli, C. femoratus, C. paulus, C. skelleyi, and C. tibialis. Three other species also found in South Carolina are redescribed: C. chrysorrhoeus (Say), C. maspavancus Sleeper, and C. strigicollis Sleeper. Keys to known males and females of all 17 species of Cercopeus are given, along with photographs of habitus, leg features, and antennae, and line illustrations of genitalia. Nearly all specimens of the new species were collected from January-March and these species are winter active.
Eight new state records and the three newly described species are the subject of this publication. Whiteflies (Hemiptera: Sternorrhyncha: Aleyrodidae: Aleyrodinae) were collected from 2003 through 2009 within the Las Vegas area of Clark County, Nevada to determine the occurrence of newly established species and host range and distribution. Prior to 2003 the following ten whiteflies were known to be established in Nevada: Aleuroglandulus subtilis Bondar, Aleuroplatus berbericolus Quaintance and Baker, Aleyrodes spiraeoides Quaintance, Bemisia tabaci (Gennadius), Dialeurodes citri (Ashmead), Siphoninus phillyreae (Haliday), Tetraleurodes mori (Quaintance), Trialeurodes abutiloneus (Haldeman), Trialeurodes packardi (Morrill), and Trialeurodes vaporariorum (Westwood). Based on collections made after 2003, eleven additional whitefly species were found in Nevada. Of these the following eight were described species from California and other western U.S. states: Aleuroparadoxus arctostaphyli Russell, Aleuroplatus gelatinosus (Cockerell), Aleuropleurocelus ceanothi (Sampson), Aleuropleurocelus nigrans (Bemis), Tetraleurodes quercicola Nakahara, Trialeurodes corollis (Penny), Trialeurodes eriodictyonis Russell, and Trialeurodes glacialis (Bemis). Three new species are described and illustrated: Aleuropleurocelus nevadensis Dooley sp. nov., Tetraleurodes quercophyllae Dooley sp. nov., and Trialeurodes pseudoblongifoliae Dooley sp. nov.
Review of Synapsis Bates (Scarabaeidae: Scarabaeinae: Coprini), with description of a new species
(2010)
Presented are a checklist, a discussion of and keys to species groups and their constituent species, and a description of one new species: Synapsis horaki. The species Synapsis cambeforti Krikken and S. thoas Sharp are synonymized with S. ritsemae Lansberge, Balthasar’s synonymy of S. yunnana Arrow with S. tridens Sharp is revived, and the status of six recently described species is left unresolved because of insufficient data.
The five genera and eight species of dynastine scarabs occurring in the Cayman Islands in the West Indies are reviewed. Two new, endemic species are described from Little Cayman, with supporting illustrations: Tomarus adoceteus Ratcliffe and Cave (Pentodontini), new species, and Caymania nitidissima Ratcliffe and Cave (Phileurini), new genus and species.
Ler e escrever em Ekoti
(2010)
Homophileurus neptunus Dechambre was found to be conspecific with H. waldenfelsi Endrödi after examination of types, descriptions, and illustrations. Accordingly, H. neptunus is placed in junior synonymy with H. waldenfelsi, new synonymy. Homophileurus waldenfelsi is an uncommon species and occurs in Ecuador, Colombia, Brazil, and Peru. Brazil and Peru are new country records.
Das ideopathische Parkinson-Syndrom ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. Im letzten Jahrhundert begann man therapeutisch mit der Substituion von L-Dopa. Bei fotgeschrittener Krankheitsprogression und höheren Medikamentendosierungen kommt es zu vermehrten Nebenwirkungen (Dyskinesien, On-off-Fluktuationen etc.) Eine neuartige Therapiepotion ergab sich Anfang des 20. Jahrhunderts mit den neurochirurgischen operativen Verfahren. Diese führten jedoch zu unbefriedigenden Langzeitergebnissen. Mit der Weiterentwicklung der bildgebenden Verfahren und der minimalen Neurochirurgie wurde Anfang der 90er Jahre des letzten Jahrhunderts die Tiefen Hirnstimulation etabliert. Hierbei wurde zu Beginn primär im Nucleus ventralis intermedius thalami (VIM) stimuliert, um so den Parkinson-Tremor zu suppremieren. [48, 49]. Beim hypokinetisch-rigiden Typ gewann die Stimulation von Globus pallidus internus und des Nucleus subthalamicus an Bedeutung [50-54]. In dieser Arbeit wurde die Stoffwechselaktivität mit Hilfe des PET in den Basalganglien sowie im Kortex untersucht. Dabei wurde als Tracer 18F-2-Fluoro-Desoxy-D-Glucose (18FDG) verwendet. Es wurde unterschieden zwischen präoperativem Stoffwechsel sowie der Veränderung des Glucosemetabolismus unter THS, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Bestimmung der postoperativen Elektrodenlage. In dieser Arbeit konnte unter THS eine signifikante Reduzierung des UPDRS Teil III Scores nachgewiesen werden. Bezüglich der Lage der aktiven Elektrodenpole ergab sich folgendes Bild: 19 von 25 Polen lagen im Nucleus subthalamicus (76%), 6 Pole lagen dagegen oberhalb des STN im Bereich der Zona incerta (24%). Diese Daten bestätigen die Ergebnisse früherer Studien [79, 80]. Weiterhin konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, daß es unter THS im Bereich der Elektrodenregion sowie im STN und in dem direkt verbundenen GP zu einem stimulierenden Effekt kommt. Die THS ist daher vom Wirkmechanismus von den läsionellen Verfahren der stereotaktischen Neurochirurgie zu unterscheiden. Im STN zeigte sich ein Mikroläsioneffekt mit postoperativ verminderten 18FDG Werten. Unter Stimulation kam es dagegen zu einer Normalisierung des im Vergleich zur Kontrollgruppe verminderten Glucosestoffwechsels im STN. Zusammenfassend gilt: Die THS führt über eine veränderte Aktivität der Feuerungsmuster der Neurone zu einer längerfristigen Modulation der Basalganglienaktivität. In den kortikalen Arealen kam es durch die Operation oder die THS zu folgenden Veränderungen: Im assoziativen Kortex zeigte sich ein verminderter Stoffwechsel im Vergleich zur Kontrollgruppe, dieser konnte jedoch durch die Stimulation nicht signifikant veränder werden. Im limbischen Kortex zeigte sich in den BA 20 und 24 ein krankheitsbedingter Hypermetabolismus, wobei es bei ersterem zu keinem Mikroläsionseffekt- oder Stimulationseffekt kam, im Bereich der BA 24 jedoch zu einem signifikanten Mikroläsionseffekt mit einem im Vergleich zur Kontrollgruppe verminderten Hypometabolismus. In der BA 32 konnte ein krankheitsbedingter Hypometabolismus nachgewiesen werden, dieser verstärkt sich postoperativ. Ein Stimulationsefffekt fehlte. Es konnte gezeigt werden, daß es unter Stimulation im Bereich des Brodmann Areals 32 zu einem Abfall des Metabolismus kam, dies korreliert mit einer Abnahme des Wortverständnisses [110]. Für den motorischen Kortex konnte folgendes nachgewiesen werden: Weder duch die Operation noch durch die Stimulation kam es zu einer Normalisierung des krankheitsbedingten hypometabolen Glucosestoffwechsels in der BA 4, unter Stimulation kam es darüber hinaus zu einer weiteren Minderung des lokalen nCMRGlc. Im Bereich des sensorischen Kortex zeigten die IPS-Patienten einen verminderten Glucosemetabolismus. Dies bestätigt die Ergebnisse früherer Studien [40, 101]. In diesem Areal kommt es durch die Operation zu einer tendenziellen Normalisierung der verminderten nCMRGlc-Werte. Ein Stimulationseffekt ist ebenfalls nachweisbar. So zeigte sich unter THS ein Abfall des Stoffwechsels. Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß es unter THS zu einer Modulation der Basalganglienschleifen sowie des Kortex kommt. Dieses ununterscheidet die THS eindeutig von den läsionellen neurochirurgischen Verfahren.
The Benchmark Dose (BMD) approach, which was suggested firstly in 1984 by K. Crump [CRUMP (1984)], is a widely used instrument in risk assessment of substances in the environment and in food. In this context, the BMD approach determines a reference point (RfP) on the statistically estimated dose-response curve, for which the risk can be determined with adequate certainty and confidence. In the next step of risk characterization a threshold is calculated, based on this RfP and toxicological considerations. The BMD approach bases upon the fit of a dose-response model on the data. For this fit a stochastic distribution of the response endpoint is taken as a basis. Ultimately, the BMD reflects the dose for which a pre-specified increase in an adverse health effect (the benchmark response) can be expected. Until now, the BMD approach has been specified only for quantal and continuous endpoints. But in risk assessment of carcinogens especially so called time-to-event data are of high interest since they contain more information on the tumor development than quantal incidence data. The goal of this diploma thesis was to extend the BMD approach to such time-to-event data.
SIDA : ungaichenkhe tani
(2010)
Einleitung: Eine frühe Unterscheidung zwischen ischämischem Schlaganfall und intrazerebraler Blutung durch die Verwendung eines Biomarker-Tests könnte bereits in der prähospitalen Phase eine fallspezifische Akuttherapie ermöglichen. Basierend auf einzelnen Messungen in der Akutphase des Schlaganfalls konnten wir zeigen, dass ein Anstieg des sauren glialen Faserproteins (GFAP) im peripheren Blut von Patienten mit intrezerebraler Blutung wesentlich früher messbar ist als bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall. Das Ziel der vorliegenden Studie war, das diagnostische Zeitfenster des Serum- GFAP- Spiegels zur Differenzierung zwischen intrazerebralen Blutung und ischämischen Schlaganfall zu charakterisieren. Materialien und Methoden: In diese prospektive Studie wurden 63 Schlaganfallpatienten eingeschlossen, die innerhalb von 6 Stunden nach Symptombeginn in der Klinik eintrafen. Mithilfe bildgebender Verfahren wurde bei 18 dieser Patienten eine intrazerebrale Blutung und bei 45 der Patienten ein ischämischer Schlaganfall diagnostiziert. Zu den Zeitpunkten von 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24 und 48 Stunden nach Symptombeginn wurden den Patienten Blutproben entnommen (wenn sie zu dieser Zeit zur Verfügung standen). Im Serum dieser Proben wurde mittels eines ELISA-Tests die GFAP-Konzentration bestimmt. Ergebnisse: Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombeginn blieben die medianen GFAP-Werte im Serum der Ischämie-Patienten unterhalb der Nachweisgrenze. Die GFAP-Konzentrationen im Serum von Patienten mit intrazerebraler Blutung hingegen waren bereits im Zeitraum zwischen 2 und 6 Stunden nach Symptombeginn signifikant höher als beim ischämischen Schlaganfall. (p<0,001 für alle 4 Zeitpunkte). Unter der Verwendung der receiver operating characteristic curve Analyse lag die diagnostische Sicherheit von GFAP zur Differenzierung zwischen ischämischem und intrazerebraler Blutung bei >0,80 innerhalb des 2-6 Stunden Zeitfensters. Die GFAP-Werte von Patienten mit intrazerebraler Blutung korrelierten zum Zeitpunkt zwei Stunden nach Symptombeginn mit dem Blutungsvolumen (r=0,755, p=0,007). Zusammenfassung: In dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass das Zeitfenster von 2-6 Stunden nach Symptombeginn bezüglich der Verwendung eines GFAP-Tests für die Differenzierung zwischen ischämischem Schlaganfall und intrazerebraler Blutung geeignet zu sein scheint. In der sehr frühen Phase des Schlaganfalls (etwa <2 Stunden) ist die Sensitivität des Tests zur Erkennung intrazerebraler Blutungen jedoch eher gering, was die Verwendung eines GFAP-Tests in der prähospitalen Phase limitiert.
Interview with Dario Azzellini, author of The Business of War and the new documentary film, Comuna Under Construction. What is it about Venezuela that is so interesting? Since 2003 I have practically lived in Venezuela. What motivates me is that I am interested in the social transformation process happening here. It’s a different type of revolution, a new left that draws from all the experiences of the 60s, 70s, 80s and 90s. ...
Nicht hämolytische Transfusionsreaktionen (NHTR) sind eine häufige Komplikation der Transfusion von Blut und Blutkomponenten. Als Ursachen der NHTR gelten sowohl von Leukozyten freigesetzte Zytokine, die in den Blutkomponenten enthalten sind und während der Herstellung und Lagerung freigesetzt werden, als auch durch HLA-Antikörper verursachte Reaktionen gegen Leukozytenantigene. Im Rahmen eines etablierten Hämovigilanz-Systems werden NHTR dem Blutspendedienst gemeldet. Mit den daraufhin durchgeführten Untersuchungen kann die Ursache der Transfusionsreaktion in vielen Fällen nicht geklärt werden. In der vorliegenden Arbeit wurden daher die in den 10 Jahren von 1996 – 2006 gemeldeten NHTR systematisch in Bezug auf die Häufigkeit und die festgestellten Ursachen ausgewertet. Insgesamt wurden im o.g. Zeitraum 1595 Transfusionsreaktionen gemeldet, was einer Häufigkeit von 0,05% aller Transfusionen entsprach. Vor Einführung der Leukozytendepletion (2001) waren Erythrozytenkonzentrate – im Untersuchungszeitraum von 1996 – 1998 – signifikant häufiger mit einer NHTR assoziiert (4,09/10.000 Transfusionen) als Thrombozytenkonzentrate (2,64/10.000 Transfusionen) oder gefrorenes Frischplasma (2,05/10.000 Transfusionen). Vermutlich ist diese höhere NHTR-Rate bei Erythrozytenkonzentraten auf die relativ hohe Kontamination mit Leukozyten zurückzuführen. Allerdings ging die Anzahl der nicht hämolytischen Transfusionsreaktionen im Institut Frankfurt insgesamt nach Einführung der Leukozytendepletion nicht zurück. Im Gegenteil war die Häufigkeit nach Einführung der Leukozytenfiltration (5,66/10.000 Transfusionen) sogar höher als vorher (4,43/10.000 Transfusionen). Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass durch die gleichzeitige Einführung der gesetzlich vorgeschriebenen Meldepflicht mehr NHTR gemeldet wurden. Als weitere mögliche Ursachen einer Transfusionsreaktion wurden das in Blutbeuteln vorhandene Allergen Di(-2-ethylhexyl)phtalat (DEHP) und das in Infusionssystemen enthaltene Allergen Toluylen-2,4-diisocyanat (TDI) angesehen. Beide können im Rahmen einer Bluttransfusion den Patienten übertragen werden. Hierzu wurden 154 NHTR auf spezifische IgE-Antikörper gegen Phthalsäureanhydrid und TDI untersucht. In einem Fall konnten spezifische Antikörper gegen Phthalsäureanhydrid (CAP-Klasse 2) und in einem weiteren Fall gegen TDI (CAP-Klasse 2) ermittelt werden. Hieraus konnte jedoch nicht retrospektiv geschlossen werden, dass der jeweils vorliegende Antikörper für die NHTR verantwortlich war. Neben diesen beiden positiv getesteten Fällen wurden zusätzlich ausgewählte Transfusionsempfänger mit einer frischen und nicht geklärten NHTR (n = 12) in vitro mit verschiedenen Konzentrationen von DEHP und TDI restimuliert. In keinem der Fälle führte die Restimulation mit DEHP und TDI zu einer Degranulation basophiler Granulozyten als Ausdruck einer allergischen Reaktion. Eine allergische Reaktion von Transfusionsempfängern gegen in Beuteln oder Transfusionsbestecken enthaltenes DEHP oder TDI kann somit zwar nicht sicher ausgeschlossen werden, scheint aber als Ursache für bisher ungeklärte NHTR keine signifikante Rolle zu spielen.
Verschiedene Studien konnten bereits demonstrieren, dass Versuchspersonen dazu tendieren, ihre Aufmerksamkeit eher zu Gesichtern mit bedrohlichem Ausdruck als zu solchen mit neutralem Ausdruck zu orientieren. In der vorliegenden Studie wurde mittels neurokognitiver Verhaltensexperimente versucht, diesen als „Attentional Bias“ in Millisekunden messbaren Ef-fekt zu replizieren und unter Wahrnehmungsbedingungen von unbewusst bis bewusst zu un-tersuchen. Entscheidend war hierbei, in wie weit die verschiedenen Wahrnehmungsbedingun-gen zu einem Attentional Bias unterschiedlicher Stärke oder sogar verschiedener Polarität führen, i.e. einer Hinwendung oder einer Abwendung der Aufmerksamkeit gegenüber bedrohlichen Gesichtern. Die Gegenüberstellung von bewusster und unbewusster Wahrnehmung bedrohlicher Gesichter stand hierbei im Kontext der Hypothese, dass unbewusst und bewusst wahrgenommene bedrohliche Gesichter über zwei verschiedene neuroanatomische Wege verarbeitet werden und deshalb die Orientierung der Aufmerksamkeit unterschiedlich beeinflussen. Zur Messung des Attentional Bias wurde die „Dot-Probe-Aufgabe“ verwendet. Um die verschiedenen Wahrnehmungsbedingungen zu stellen wurden dabei vier verschiedene Präsenta-tionszeiten (17, 34, 100 und 400 ms) sowie die Technik der Rückwärtsmaskierung benutzt. Da in anderen Studien häufig ein Einfluss der Ängstlichkeit von Probanden auf deren Aufmerksamkeitsorientierung dargestellt werden konnte, wurde auch eine Gruppierung der Probanden in hoch-, niedrig- und durchschnittlich ängstliche vollzogen; dies jedoch primär in dem Interesse, die Ängstlichkeit als entscheidende Einflussgröße ausschließen und möglichst allgemeingültige Aussagen machen zu können. Unter unbewusster Wahrnehmung (17 ms Präsentationszeit) zeigte sich ein signifikanter, negativer Attentional Bias von -5,46 ms (t (29) = -2,57, p = 0,02), hingegen waren die Attentional Bias-Werte bei den längeren Präsentationszeiten nicht signifikant von Null verschieden. Für die Präsentationszeit als eigener Faktor zeigte sich ein marginal signifikanter Einfluss auf den Attentional Bias (F (3, 87) = 2,20, p = 0,09). Die nach Gruppierung der Probanden in über-, unter- und durchschnittlich ängstliche erfolgte Auswertung konnte sowohl für die unter- wie auch die überdurchschnittlich ängstlichen Probanden (nicht jedoch für die durchschnittlich ängstlichen) einen Trend zu einer Abwendung der Aufmerksamkeit von bedrohlichen Gesichtern bei unbewusster Wahrnehmung zeigen. Angesichts dieses Befundes bleibt offen, wie sehr die Gesamtergebnisse gerade durch diese Gruppen geprägt worden sind. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass unter Bedingungen unbewusster Wahrnehmung bedrohliche Gesichter zu einer Abwendung der Aufmerksamkeit (negativer Attentional Bias) führen. Dies steht im klaren Kontrast zu den Ergebnissen von Mogg und Bradley (1999a) und Fox (2002). Es wird somit in Frage gestellt, dass bedrohliche Gesichter bei unbewusster Wahrnehmung Aufmerksamkeit auf sich ziehen und nicht zu einer Abwendung dieser führen. Weiter deuten die Ergebnisse darauf hin, dass bei zunehmendem Einfluss bewusster Wahrnehmung zwischen bedrohlichen und neutralen Gesichtern kein Unterschied bezüglich ihrer Wirkung auf die Aufmerksamkeitsorientierung besteht. Verschiedene Ansätze werden hier als mögliche Erklärung eines negativen Attentional Bias bei unbewusster Wahrnehmung diskutiert. Die unterschiedliche Richtung der Aufmerksamkeitsorientierung unter bewusster im Vergleich zu unbewusster Wahrnehmung spricht für eine frühe, unbewusst erfolgende, grobe Ver-arbeitung bedrohlicher Gesichter, sowie eine später erfolgende, komplexere Verarbeitung die-ser, welche mit einer Neubewertung einhergeht. Im Kontext der bestehenden Literatur macht das Ergebnis der Studie deutlich, dass die Zusammenhänge zwischen der Orientierung unserer Aufmerksamkeit, emotionalen visuellen Eindrücken und unserem Bewusstsein noch nicht ausreichend geklärt sind. Es bedarf weiterer Forschung
U radu je ponuđena raščlamba stilskih i govorničkih figura u poeziji i u putopisima fra Ivana Franje Jukića, angažiranoga franjevačkoga pisca i borca za političku samostalnsot Bosne. Autor je utvrdio da Jukić u svoj književni izraz unosi elemente narodnih govora, što se posebno zapaža u uporabi pučkih fraza i kolokacija. S druge strane, izbor tzv. knjiških figura otkriva utjecaj franjevačke tradicije, posebno jezika starijih franjevačkih ljetopisa.
The power to dissociate : molecular function of the twin-ATPase ABCE1 in archaeal ribosome recycling
(2010)
Nkhani zabwino za Maliko
(2010)
Relational data exchange deals with translating relational data according to a given specification. This problem is one of the many tasks that arise in data integration, for example, in data restructuring, in ETL (Extract-Transform-Load) processes used for updating data warehouses, or in data exchange between different, possibly independently created, applications. Systems for relational data exchange exist for several decades now. Motivated by their experiences with one of those systems, Fagin, Kolaitis, Miller, and Popa (2003) studied fundamental and algorithmic issues arising in relational data exchange. One of these issues is how to answer queries that are posed against the target schema (i.e., against the result of the data exchange) so that the answers are consistent with the source data. For monotonic queries, the certain answers semantics proposed by Fagin, Kolaitis, Miller, and Popa (2003) is appropriate. For many non-monotonic queries, however, the certain answers semantics was shown to yield counter-intuitive results. This thesis deals with computing the certain answers for monotonic queries on the one hand, and on the other hand, it deals with the issue of which semantics are appropriate for answering non-monotonic queries, and how hard it is to evaluate non-monotonic queries under these semantics. As shown by Fagin, Kolaitis, Miller, and Popa (2003), computing the certain answers for unions of conjunctive queries - a subclass of the monotonic queries - basically reduces to computing universal solutions, provided the data transformation is specified by a set of tgds (tuple-generating dependencies) and egds (equality-generating dependencies). If M is such a specification and S is a source database, then T is called a solution for S under M if T is a possible result of translating S according to M. Intuitively, universal solutions are most general solutions. Since the above-mentioned work by Fagin, Kolaitis, Miller, and Popa it was unknown whether it is decidable if a source database has a universal solution under a given data exchange specification. In this thesis, we show that this problem is undecidable. More precisely, we construct a specification M that consists of tgds only so that it is undecidable whether a given source database has a universal solution under M. From the proof it also follows that it is undecidable whether the chase procedure - by which universal models can be obtained - terminates on a given source database and the set of tgds in M. The above results in particular strengthen results of Deutsch, Nash, and Remmel (2008). Concerning the issue of which semantics are appropriate for answering non-monotonic queries, we study several semantics for answering such queries. All of these semantics are based on the closed world assumption (CWA). First, the CWA-semantics of Libkin (2006) are extended so that they can be applied to specifications consisting of tgds and egds. The key is to extend the concept of CWA-solution, on which the CWA-semantics are based. CWA-solutions are characterized as universal solutions that are derivable from the source database using a suitably controlled version of the chase procedure. In particular, if CWA-solutions exist, then there is a minimal CWA-solution that is unique up to isomorphism: the core of the universal solutions introduced by Fagin, Kolaitis, and Popa (2003). We show that evaluation of a query under some of the CWA-semantics reduces to computing the certain answers to the query on the minimal CWA-solution. The CWA-semantics resolve some the known problems with answering non-monotonic queries. There are, however, two natural properties that are not possessed by the CWA-semantics. On the one hand, queries may be answered differently with respect to data exchange specifications that are logically equivalent. On the other hand, there are queries whose answer under the CWA-semantics intuitively contradicts the information derivable from the source database and the data exchange specification. To find an alternative semantics, we first test several CWA-based semantics from the area of deductive databases for their suitability regarding non-monotonic query answering in relational data exchange. More precisely, we focus on the CWA-semantics by Reiter (1978), the GCWA-semantics (Minker 1982), the EGCWA-semantics (Yahya, Henschen 1985) and the PWS-semantics (Chan 1993). It turns out that these semantics are either too weak or too strong, or do not possess the desired properties. Finally, based on the GCWA-semantics we develop the GCWA*-semantics which intuitively possesses the desired properties. For monotonic queries, some of the CWA-semantics as well as the GCWA*-semantics coincide with the certain answers semantics, that is, results obtained for the certain answers semantics carry over to those semantics. When studying the complexity of evaluating non-monotonic queries under the above-mentioned semantics, we focus on the data complexity, that is, the complexity when the data exchange specification and the query are fixed. We show that in many cases, evaluating non-monotonic queries is hard: co-NP- or NP-complete, or even undecidable. For example, evaluating conjunctive queries with at least one negative literal under simple specifications may be co-NP-hard. Notice, however, that this result only says that there is such a query and such a specification for which the problem is hard, but not that the problem is hard for all such queries and specifications. On the other hand, we identify a broad class of queries - the class of universal queries - which can be evaluated in polynomial time under the GCWA*-semantics, provided the data exchange specification is suitably restricted. More precisely, we show that universal queries can be evaluated on the core of the universal solutions, independent of the source database and the specification.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war der Einbau, die Inbetriebnahme, die Abstimmung und der Test eines Strahlmatchingsystems in eine Zweistrahl-RFQ-Beschleunigerstruktur. Dieses Strahlmatchingsystem wurde entwickelt, um die Beschleunigereinheit des Frankfurter Funneling-Experimentes besser an die nachfolgende HF-Deflektoreinheit anzupassen und um zu zeigen, dass ein Strahlmatching innerhalb der RFQ-Beschleunigerstruktur möglich ist. Des Weiteren wurden die zum Versuch gehörigen Ionenquellen modifiziert, um eine bessere Anpassung der Strahlherstellung an die Beschleunigerstruktur zu erreichen. Die Spannungsverteilung in der Beschleunigerstruktur selbst wurde durch weitergehende Tuningmaßnahmen verbessert, um die Teilchenverluste weiter zu minimieren Mit dem Funnelingexperiment soll experimentell geprüft werden, ob eine Strahlstromerhöhung durch das Zusammenführen mehrerer Ionenstrahlen verschiedener Ionenquellen möglich ist. Solch ein System ist für einige Zukunftsprojekte (HIDIF, SNS-Ausbau, ESS, u.ä.), die große Strahlströme benötigen, die nicht aus nur einer Ionenquelle extrahiert werden können, erforderlich. Das in dieser Arbeit behandelte Strahlmatching ist für das Experiment notwendig, da zu große Teilchenverluste in der Funnelsektion entstanden und somit eine bessere Anpassung des Strahls an den HF-Deflektor erforderlich wurde. Es konnte gezeigt werden, dass die hier verwendete Art der Strahlfokussierung auch in eine komplizierte RFQ-Beschleunigerstruktur integrierbar ist, in der zwei Strahlkanäle auf der gleichen Stützen-Bodenplatten-Konstruktion aufgebaut sind. Die Verlängerung der Endelektroden und die Integration einer Strahlanpassung haben einen positiven Einfluss auf die Transsmission innerhalb des Beschleunigers und verbessern die Transmission durch den Deflektor. Es konnten Energiemessungen und zeitaufgelöste Faradaytassenmessungen der Teilchenbunche sowie zeitaufgelöst Makropulse mit der Faradaytasse gemessen werden. Floureszensschirmmessungen zeigten, dass die beiden Teilchenstrahlen auf eine neue gemeinsame Strahlachse gebogen wurden. Die Energiemessung zeigte, dass die Simulationen mit RFQSIM sehr genau die Endenergie der Teilchen berechnen konnte. Im Strahlkreuzungspunkt hinter dem Zweistrahl-RFQ-Beschleuniger konnten nahezu identische Teilchenbunche erzeugt werden. Diese Teilchenbunche wiesen zudem die in vorherigen Simulationen errechneten Charakteristika auf, in denen eine transversale und eine longitudinale Fokussierung gegenüber dem ungematchten Strahl simuliert wurden. Es konnte auch eine weitere Strahlradiusreduzierung gemessen werden, die auf eine exaktere Justierung der Elektroden zurückzuführen ist. Die Phasenfokussierung konnte verbessert werden, indem die Elektrodenspannung besser an die Strahlmatchingsektion angepasst wurde. Hierzu mussten auch die Einschussparameter der Strahlen in die Beschleuniger angepasst werden, damit die Transmission der Beschleuniger sich nicht verschlechterte. Insgesamt konnte mit den durchgeführten Experimenten erstmals demonstriert werden, dass zwei Strahlen in einem RFQ-Beschleuniger auf einen Punkt hinter dem Beschleuniger angepasst werden können und die Spannungsverteilung in solch einer Struktur durch Tuningmaßnahmen abstimmbar ist. Es konnte erstmals demonstriert werden das über 90% der Teilchen beider Strahlen, bei guten Strahleigenschaften, auf eine neue gemeinsame Strahlachse abgelenkt (gefunnelt) wurden.
In der vorliegenden Arbeit zur Bestandsaufnahme der Debatte um den ärztlich assistierten Suizid werden vier Kernprobleme untersucht und eine abschließende Stellungnahme vorgelegt: (1) Ein Einblick in strafrechtliche und standesrechtliche Regelungen zeigt, dass die Gesetzeslage ebenso Raum für Unsicherheiten und Ungewissheit über eine drohende Strafe lässt wie auch die standesrechtliche, in den Bundesländern uneinheitliche Handhabung. Vor allem ist die Berechtigung zum Entzug der Approbation unterschiedlich geregelt. Um darüber Klarheit zu erreichen, wurde eine entsprechende Anfrage an die Justiziare der Landesärztekammern gerichtet. Insgesamt war die Bereitschaft zur Antwort groß, die Aussagen sind jedoch generell nicht eindeutig, so dass die berufsrechtliche Lage nach wie vor und wenig transparent bleibt. (2) Im Überblick dieser Arbeit fällt die Diskrepanz zwischen einer weitgehend liberalen juristischen Position einerseits und einer strikt ablehnenden Haltung der Ärzteschaft andererseits auf. Daher wird die zentrale These der „Unärztlichkeit“ einer Suizidassistenz hinterfragt. Dies erscheint hinsichtlich der damit zum Ausdruck gebrachten Befürchtung, dass das Rollenbild des Arztes Schaden nehmen könnte, ein ernstzunehmendes Argument. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist besonders die Tragfähigkeit hinsichtlich des freiwilligen, ernstlichen Suizids eines zurechnungsfähigen erwachsenen Patienten von Interesse, der aufgrund schwersten Leidens im terminalen Erkrankungsstadium, ohne psychische Grunderkrankung, sein Leben mit ärztlicher Hilfe beenden will. Die Analyse zeigt, dass das ärztliche Ethos hinsichtlich der Begleitung von schwer kranken Patienten bzw. Sterbenden durch eine ärztliche Suizidassistenz nicht verletzt werden muss, solange der Arzt nicht die Tatherrschaft übernimmt. (3) Nach der Zurückweisung des Arguments der „Unärztlichkeit“ werden weitere Pro- und Contra-Argumente der aktuellen Debatte in Deutschland dargestellt und ebenfalls im Hinblick auf das terminale Stadium erörtert. Dabei zeigt sich, dass keines der Argumente alleine eine eindeutige und verpflichtende Handlung nach sich ziehen könnte. Als wesentliche Herausforderungen bleiben der Hinweis auf das ärztliche Selbstverständnis einerseits und das objektiv nicht linderbare Leiden eines Patienten andererseits. (4) Schließlich wird die vielfach geforderte Lockerung der Garantenstellung des Arztes mit gleichzeitiger standesrechtlicher Billigung des ärztlich assistierten Suizids für ganz spezielle, seltene Ausnahmefälle analysiert. Unter Berücksichtigung und Kontrolle strenger Kriterien könnte so ein denkbarer Kompromiss erreicht und vor allem für betroffene terminal Erkrankte mit unerträglichem Leid ein Ausweg geschaffen werden, der es ihnen ermöglicht, nicht alleine sterben zu müssen. Einem Dammbruch kann ebenso vorgebeugt werden wie dem aktuellen Sterbetourismus. (5) Als Ergebnis der Befassung mit den Argumenten muss man jedoch erwarten, dass die Ärzteschaft auf absehbare Zeit die Assistenz zum Suizid keinesfalls in den ärztlichen Aufgabenbereich integrieren wird. Sie wird sich allerdings auf längere Sicht damit auseinandersetzen müssen, dass es ihre eigenen medizinischen Erfolge sind, die das Sterben heutzutage oftmals besonders in die Länge ziehen. Wenn die Ärzteschaft sich dieser schwerwiegenden Problematik nicht öffnet, werden es andere tun. Dies muss kein Nachteil für die Reinerhaltung der ärztlichen Rolle sein. Für den einzelnen Arzt kann es aber ein höchst belastender Gewissenskonflikt werden, wenn er seinen Patienten in dieser Not alleine lässt. Schließlich ist mit einer puristischen Haltung auch die Gefahr verbunden, dass im Verborgenen nicht zu kontrollierende Handlungen vorgenommen werden.
Morphin-6-Glukuronid (M6G) ist ein aktiver Metabolit von Morphin. Er ist mitverantwortlich für die analgetische und toxische Wirkung nach einer Morphinverabreichung. M6G wird aktuell in klinischen Phase-III-Studien getestet und möglicherweise zukünftig als ein alternatives Schmerzmittel zu Morphin zur Behandlung postoperativer Schmerzen eingeführt. Seine zentralnervösen Opioideffekte könnten sich aufgrund einer erhöhten Konzentration im zentralen Nervensystem (ZNS) als Folge einer erhöhten M6G Blutkonzentration und/ oder einem erhöhten ZNS Transport an der Blut-Hirn-Schranke verstärken. M6G scheint Substrat zahlreicher transmembranöser Transporter zu sein, die u.a. an der Blut-Hirn-Schranke, Niere oder Leber lokalisiert sind. An der Blut-Hirn-Schranke pumpen diese Transporter M6G aktiv aus dem ZNS zurück in das Blut. Die Hemmung der Transporteraktivität könnte somit eine potentielle Ursache einer erhöhten ZNS Konzentration von M6G mit der Folge vermehrter Nebenwirkungen unter Morphin bzw. Morphin-6-Glukuronid Administration sein. Wir untersuchten die Auswirkungen einer pharmakologischen Hemmung der transmembranösen Transporter P-Glykoprotein, sowie den Probenecid sensitiven Transportern multidrug resistance proteins (MRPs), organic anion transporters (OATs) und organic anion transporter polypeptides (OATPs) auf die Rückenmarkkonzentration und antinozizeptiven Effekte von M6G in Ratten. PSC 833 bzw. Probenecid wurden als Inhibitoren von P-Glykoprotein bzw. Probenecid sensitiven Transportern verwendet. Die Rückenmarkkonzentration von M6G wurde direkt mittels in vivo Mikrodialyse durch eine transversal in das Hinterhorn des Rückenmarks implantierten Sonde gemessen. 20 Ratten erhielten M6G als intravenöse Infusion für 8 Stunden, jeweils 5 von diesen bekamen zusätzlich eine Infusion mit PSC 833 oder Probenecid. Die antinozizeptiven Effekte von M6G wurden durch den Formalinschmerztest während der 8. Stunde der M6G Infusion in weiteren Verhaltensexperimenten bestimmt. Dabei wurde die Dosisabhängigkeit der antinozizeptiven Effekte von M6G mit oder ohne PSC 833 bzw. Probenecid im Vergleich mit PSC 833 alleine, Probenecid alleine und Placebo untersucht. In den Mikrodialyseexperimenten wurde unter P-Glykoprotein Hemmung mit PSC 833 eine nahezu dreifach höhere M6G Rückenmarkkonzentration gemessen, während die Blutplasmakonzentration nur um den Faktor 1.2 erhöht war. Die Folge war eine Verdoppelung des Konzentrationsverhältnis Rückenmark zu Blutplasma (von 0.08 ± 0.03 für M6G alleine auf 0.17 ± 0.08 für M6G mit PSC 833). Die antinozizeptiven Effekte von M6G in den Verhaltensexperimenten waren signifikant erhöht unter P-Glykoprotein Hemmung. Die Inhibition Probenecid sensitiver Transporter verursachte einen gleichmäßigen Anstieg der Blutplasma und Rückenmarkgewebekonzentration um den Faktor 1.4, ohne Veränderung des Konzentrationsverhältnis Rückenmark zu Blutplasma (0.081 ± 0.034 für M6G alleine, 0.082 ± 0.021 für M6G mit Probenecid). Die Verabreichung von Probenecid mit M6G zeigte eine signifikante Reduktion der Anzahl der Flinches im Formalinschmerztest um den Faktor 2.5 im Vergleich zu M6G alleine. Mit dieser Arbeit wurde gezeigt, dass Morphin-6-Glukuronid ein Substrat des Transporters P-Glykoprotein in Ratten ist. Die Verabreichung des P-Glykoprotein Inhibitors PSC 833 erhöhte die Penetration von M6G aus dem Blut in das zentrale Nervensystem und verstärkte dadurch seine antinozizeptive Wirkung. Dieser Effekt ist an der Blut-Hirn-Schranke lokalisiert. Weiterhin wurde demonstriert, dass der Blut-Hirn-Schranken Transport von Morphin-6-Glukuronid nicht durch Probenecid sensitive Transporter beeinflusst wird. Die Verabreichung von Probenecid verstärkte zwar die antinozizeptive Wirkung von M6G aufgrund eines Anstiegs der M6G Rückenmarkkonzentration, jedoch als Folge einer erhöhten Blutplasmakonzentration. Da M6G hauptsächlich in den Urin ausgeschieden wird, ist dieser Effekt wahrscheinlich in der Niere lokalisiert und vermindert die systemische Elimination von M6G. Somit ist M6G ein Substrat Probenecid sensitiver Transporter in Ratten, aber nicht an der Blut-Hirn-Schranke. Da viele Medikamente Inhibitoren von P-Glykoprotein oder Probenecid sensitiven Transportern sind, kann deren gleichzeitige Verabreichung mit Morphin bzw Morphin-6-Glukuronid zu erhöhten M6G ZNS Konzentrationen und Toxizität führen. Die Identifizierung dieser Transporter bedingten Interaktionen in unserer Arbeit kann helfen Medikamentenwechselwirkungen zwischen Inhibitoren und Morphin/ M6G zu vermeiden und die Patientensicherheit unter einer Morphin bzw. Morphin-6-Glukuronid Schmerztherapie zu steigern. Weitere Untersuchungen dieser Interaktionen im Menschen sind nötig, da sie klinisch von großer Bedeutung sind.
In den letzten Jahrzehnten hat vor allem die Frage nach der Übernahme der (Staats-)Macht für Kontroversen innerhalb der Linken gesorgt. Ob der Staat übernommen wird, bis zu einem bestimmten Punkt mit staatlichen Institutionen zusammengearbeitet werden solle oder doch lieber jede Kooperation vermieden werden müsse, war ein zentraler Streitpunkt. Die Wahl verschiedener linker Regierungen in Lateinamerika, vor allem die Fälle Venezuelas und Boliviens, spielen eine zentrale Rolle. Mit der Wahl von Hugo Chávez zum Präsidenten Venezuelas und seiner Amtsübernahme Anfang 1999 begann ein Prozess wirksamer und auf eine sehr breite linke Bewegung gründender sozialer Transformationen, der die Linke zwingt, bestimmte tradierte Konzepte neu zu denken.
Nikotinabhänigkeit und -abstinenz sind mit erniedrigtem bzw. erhöhtem Körpergewicht assoziiert. Dem Nucleus arcuatus kommt eine Schlüsselrolle bei der Körpergewichtsregulation zu, und es wurde bereits gezeigt, dass eine inadäquate Genexpression in diesem hypothalamischen Kerngebiet zu Adipositas führen kann. Obwohl bekannt ist, dass Nikotin die Genexpression im Hypothalamus beeinflussen kann, sind die genauen Mechanismen, die zu den anorektischen Effekten führen, noch weitgehend unbekannt. Diese Studie wurde durchgeführt, um eine Methode zu etablieren, mit der umfassende und informative Genexpressionsprofile im Nucleus arcuatus - unter anderem - in Abhänigkeit von Nikotinwirkungen erstellt werden können. Hierzu wurden Microarrays mit einer limitierten Zahl an Genen hergestellt, für die teilweise bereits Informationen zu Nikotin-abhängiger Gegenregulation verfügbar waren. Fünfundzwanzig Fischer-Ratten wurden miniosmotische Pumpen implantiert, die entweder Nikotin (9mg/kg Körpergewicht/ Tag) oder physiologische Kochsalzlösung freisetzten. Nach einer Woche wurde ein Teil der Tiere getötet, während bei den übrigen Tieren die Effekte einer dreitägigen Nikotinabstinenz untersucht wurden. Die Nikotinbehandlung war mit einer reduzierten Gewichtszunahme sowie einer erhöhten Rektaltemperatur (p=0,001) assoziiert. Die Nikotinabstinenz führte dagegen zu einer gesteigerten Gewichtszunahme (p=0,012), einer erniedrigten Rektaltemperatur sowie einer höheren Serumglukosekonzentration (p=0,028). Für die Serumkonzentrationen von Insulin, Leptin, Cholesterin oder Triglyceriden konnten keine signifikanten Unterschiede aufgezeigt werden, was möglicherweise aber auf die relativ geringe Anzahl an Versuchstieren zurückzuführen ist. Mit den Microarray-Studien ließen sich die vorbeschriebenen Daten für die Nikotin-abhängige Regulation der Genexpression von NPY sowie teilweise auch von POMC bestätigen. Darüberhinaus konnten neue Informationen im Hinblick auf die Nikotinabhängige Regulation der Genexpression von AGRP, LepRb, Insulinrezeptor, MC3R, NPY-Y5-Rezeptor, Prohormone-Convertase-1, POMC und SOCS-3 gewonnen werden. Zusätzlich zu den neuen Daten stellen wir somit einen methodischen Ansatz vor, mit dem Expressionsprofile für viele hundert hypothalamischen Genen in Abhängigkeit von Manipulationen des Körpergewichts erstellt werden können, um so dann tiefgreifende Einsichten in die neuronalen molekularen Mechanismen der Körpergewichtskontrolle nehmen zu können.
Summary: Information and communication is critical to the successful management of infectious diseases because an effective communication strategy prevents the surge of anxious patients who have not been genuinely exposed to the pathogen ('low risk patients') affecting medical infrastructures (1) and the future transmission of the infectious agent (2). Surge of low risk patients: The arrival of large numbers of low risk patients at hospitals following an infectious diseases emergency would be problematic for three main reasons. First, it would complicate the situation at hospitals receiving exposed patients, delaying the treatment of the acutely ill, creating difficulties of crowd control and tying up medical resources. Second, for the low risk patients themselves, attending hospital following an infectious disease emergency might increase their risk of exposure to the agent in question. Third, the needs of low risk patients may be poorly attended to at hospitals which are already overstretched dealing with medical casualties. Future transmission: Obtaining early information about symptoms and isolating infected patients is the most effective strategy to interrupt the chain of infection in the public in the absence of specific prophylaxis or treatment. Particularly at the beginning of an outbreak, these nonpharmaceutical interventions play an important role in enabling the early detection of signs or symptoms and in encouraging passengers to adopt appropriate preventive behaviour in order to limit the spread of the disease. This thesis includes two papers dealing with this problem: The first part is a systemic literature review of information needs following an infectious disease emergency (Anthrax, SARS, Pneumonic Plague). The key question was: what are the information needs of the public during an infectious disease emergency? The second part is an empirical investigation of information needs and communication strategies at the airport during the early stage of the Influenza Pandemic. The key question here was: what communication strategies help to meet the information needs and to enable the public to behave appropriately and responsibly? Conclusions: Evidence from the anthrax attacks in the United States suggested that a surge of low risk patients is by no means inevitable. Data from the SARS outbreak illustrated that if hospitals are seen as sources of contagion, many patients with non-bioterrorism related health care needs may delay seeking help. Finally, the events surrounding the Pneumonic Plague outbreak of 1994 in Surat, India, highlighted the need for the public to be kept adequately informed about an incident to avoid creating rumours. Clear, consistent and credible information is key to the successful management of infectious disease outbreaks. The results of the empirical investigation suggested that the desire for information is a reflection of current anxiety and does not mirror the objective scientific assessment of exposure. The airport study showed that perceived information needs were directly related to anxiety – the least anxious did not require any further information, the most anxious reported significant information needs concerning medical treatment, public health management and the assessment of the ongoing situation – irrespective of their actual exposure. A communication strategy only focussing on the 'real' exposed individuals neglects the information needs of those worrying about having contracted the virus and seeking medical attendance. Effective communication strategies should enable the general public to detect early signs or symptoms and provide them with behaviour advice to prevent the further transmission of the infectious agent. These include the provision of clear information about the incident, the symptoms and what to do to prevent the further transmission, detailed and regularly updated information in various media formats (telephone, internet, etc.) and rapid triage at hospital entrances to guide patients to the appropriate medical infrastructures. Relevance: These research findings could contribute to a shift in the organisational and communicative approach responding to infectious diseases outbreaks and could be considered relevant for future risk communication and policy decision making.
In der vorliegenden Arbeit konnten wir in den einzelnen Lipidfraktionen die gleichen Unterschiede zeigen, die bereits in anderen Untersuchungen aufgezeigt worden waren. Vor allem in den Phospholipiden, im Plasma und in den Erythrozyten ließen sich für die cis-Linolensäure (C18:2ω6c), die Arachidonsäure (C20:4ω6) und die Docosahexaensäure (C22:6ω3) Erniedrigungen beschreiben. Auch in den Cholesterylestern und den Triglyceriden, die als direkte Nahrungsfette gewertet werden können, zeigt sich diese Verteilung, so dass von einer Unterversorgung mit diesen Fettsäuren ausgegangen werden muß. Die Ergebnisse zeigen, dass bereits wenige Fettsäuren zur Beurteilung der Fettsäure-Situation bei Cystische Fibrose-Patienten ausreichen, so dass in Folgeuntersuchungen auf die Auswertung bei Cystische Fibrose-Patienten aller Fettsäuren verzichtet werden kann. Die Gruppen sollten zur Stabilisierung und besseren Reproduzierbarkeit der Werte vergrößert werden. In Folgeuntersuchungen sollte die Ernährung und der Ernährungstatus dokumentiert werde. Die Patienten in unserer Gruppe hatten alle die gleiche Mutation (ΔF 508) und waren adäquat ernährt. Im Einzelnen lässt sich jedoch nicht mehr sagen in welcher Form und Menge Fett zugeführt worden waren. Die Verteilungsmuster in den Triglyceriden und den Cholesterylestern lassen jedoch eindeutig, wie schon in der Literatur beschrieben, auf einen essentiellen Fettsäuremangel schließen. Keiner der Patienten erhielt eine zusätzliche Substitution mit ultralangkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren der ω3/ω6- Familien. Es lässt sich nur mit Hilfe der Literatur diskutieren welche Ursachen bei unseren Patienten für den essentiellen Fettsäuremangel verantwortlich sind, da unsere Arbeit lediglich eine Erhebung über den Ist-Zustand darstellt. Für die Klärung der Malabsorption müssten Untersuchungen angeschlossen werden, die mit einer Substitution von ultralangkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren einhergehen. Das Membranverhalten und Rezeptorverhalten kann über die Messung der Phospholipide konkretisiert werden. Im Bezug auf die inflammatorische Antwort könnten die Leukotriene und andere Mediatoren der inflammatorischen Antwort parallel gemessen werden. Als weiteres Ergebnis zeigten sich bei den von uns untersuchten Cystische Fibrose-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe keine oder nur in Spuren vorhandene trans-Fettsäuren.
Funktionelle Analyse der Helper-Component Proteinase (HC-Pro) aus Zucchini Yellow Mosaic Virus
(2010)
In dieser Arbeit wurde der Einfluss einer Punktmutation der ZYMV HC-ProFINK auf die RNA Silencing Suppressor-Aktivität und die miRNA-Akkumulation in N. benthamiana-Pflanzen untersucht. Dabei konnte eine RNA Silencing Suppressor-Aktivität der HC-ProFINK nachgewiesen werden. Sowohl die HC-ProFRNK als auch die HC-ProFINK zeigten in vivo keinen Einfluss auf die Änderung der miRNA-Mengen in N. benthamiana-Pflanzen. Untersuchungen der in vitro sRNA-Bindung mit rekombinanten HC-Pro-Proteinen aus Pflanzen führte zu einer Bindung von 21 bp siRNAs und miRNAs durch die HC-ProFRNK, wobei kein Einfluss zwischen der Anzahl und Lage der Basenfehlpaarungen der miRNAs und der Bindungskapazität identifiziert werden konnte. Diese Bindung ist vermutlich abhängig von der Sequenz der miRNAs. Die Mutation von HC-ProFRNK zu HC-ProFINK bewirkte dagegen den Verlust der Bindung von kleinen RNA-Molekülen. Die HC-Pro Proteine konnten rekombinant mit einem N-terminalen Fusionsprotein exprimiert und gereinigt werden. Die funktionelle Analyse des MBP-HA-HC-ProFRNK-Proteins wies eine längenspezifische Bindung von 21 bp siRNAs auf. Die Analyse der in vitro Bindung von unterschiedlichen miRNAs aus A. thaliana und Mensch durch das rekombinante HC-ProFRNK-Protein aus Bakterien zeigte keinen Zusammenhang zwischen der Anzahl und Lage der Basenfehlpaarungen in den miRNAs und der Bindekapazität. Die Mutation im MBP-HA-HC-ProFINK-Protein führte zum Verlust der sRNA-Bindung. Diese Ergebnisse bestätigten die Beobachtungen der Gelshift-Analysen mit den rekombinanten HC-Pro-Proteinen aus Pflanzen. Durch die Fraktionierung eines A. thaliana-Proteinextrakts konnte ein nicht näher beschriebenes Protein unbekannter Funktion, welches eine Cupin-Domäne (QP) besitzt, identifiziert werden. Dies hat einen Einfluss auf die in vitro Bindung von sRNA-Molekülen durch die HC-Pro. Eine funktionelle Analyse des Trx-QP-His-Proteins mit Hilfe von Gelshift-Analysen nach der Expression in Bakterien und Reinigung zeigte einen konzentrationsabhängigen verstärkenden Effekt der siRNA Bindung durch das rekombinante MBP-HA-HC-Pro-Protein. Die Zugabe eines fraktionierten N. benthamiana-Proteinextrakts zur in vitro Bindungsreaktion führte ebenfalls zu einer verstärkten siRNA-Bindung durch die HC-Pro; Proteinextrakte von N. tabacum und der ZYMV Wirtspflanze Zucchini zeigten jedoch keinen Effekt. Die ZYMV HC-Pro besitzt eine von der TEV HC-Pro abweichende proteolytisch aktive Domäne. Durch eine rekombinante Expression des MBP-HA-HC-Pro-GFP-Fusionsproteins in Bakterien und Deletionsanalysen konnten zwei kritische Aminosäuren im C-terminalen Bereich der HC-Pro identifiziert werden. Eine Deletion der AS Asn-353 oder Glu-356 führte zum vollständigen Verlust der autoproteolytischen Aktivität des Proteins. Ein Austausch der AS Gly-456 innerhalb der Schnittstelle sowie eine N-terminale Deletion von 93 AS der HC-Pro hatten dagegen keinen Einfluss auf die autoproteolytische Aktivität. Mit Hilfe einer N-terminalen Sequenzierung des C-terminalen Spaltproduktes des MBP HC Pro mut C7-GFP, welches vermutlich in Folge einer Spaltung durch bakterielle Proteasen entsteht, sollten durch Deletionsmutanten die kritischen Aminosäuren für die Spaltung untersucht werden. Eine Deletion der konservierten AS Thr-146 von ZYMV HC-Pro sowie der flankierenden AS Val-145 bzw. Gln-147 hatte jedoch keinen Einfluss auf die Spaltung der HC-Pro. Dies deutet darauf hin, dass die Schnittstelle der Protease von deren Erkennungssequenz abweicht. Die in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse zeigen, dass die ZYMV HC-Pro neben der sRNA-Bindung einen weiteren Mechanismus besitzt, um die Funktion als RSS auszuüben. Weitere Analysen sind nötig, um die Interaktion mit pflanzlichen Komponenten zu identifizieren und den Einfluss auf den RNA Silencing-Mechanismus aufzuklären.
Synthese und Optimierung von Nitroxyl-Spin-Labeln zur Analyse von Nukleinsäuren mittels EPR und NMR
(2010)
Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde der Einsatz der Nitroxyl-Spin-Markierung für die Strukturaufklärung von Oligonukleotiden getestet. Dafür wurden im Vorfeld verschiedene Spin-Label synthetisiert und charakterisiert. Bei den Nitroxiden handelt es sich hierbei um das Spin-Label TPA (2,2,5,5-Tetramethyl-pyrrolin-1-oxyl-3-acetylene) und TEMPA (2,2,6,6-Tetramethyl-3,4-dehydro-piperidin-N-oxyl-4-acetylene). Beide Spin-Label wurden auch als deuteriert und 15N-markiert synthetisiert. Basierend auf den erhaltenen Ergebnissen auf dem Gebiet der Modell-Systeme und Modell-RNAs wurden biologisch relevante und strukturell anspruchsvolle Oligonukleinsäuren untersucht. Dabei konnten DNA-RNA-Hybride, die HCV-IRES Domain II, ein Tetra-Loop, das Neomycin-B Aptamer, das Diels-Alder Ribozym und ein Nep1-RNA-Komplex charakterisiert werden. Die Einführung des Spin-Labels erfolgte noch auf der Festphase mittels der Sonogashira-Kreuz-Kupplungs Reaktion.
Der Fokus der Dissertation liegt auf der Betrachtung von Items zur Messung von fremdsprachlichem Leseverständnis in verschiedenen europäischen Ländern. Insbesondere wird der Einfluss unterschiedlicher Testkulturen auf die internationale Vergleichbarkeit und Validität dieser Items analysiert. Haupthypothese der Arbeit ist, dass sich Differentielle Item Funktionen (DIF, z.B. Holland & Wainer, 1993), eine durch Gruppenzugehörigkeit verursachte Varianz der Itemschwierigkeit, durch unterschiedliche Profile von Stärken und Schwächen von Gruppen im Hinblick auf sprachliche Teilaspekte vorhersagen lassen sollten. Dem liegt die Annahme zugrunde, dass in unterschiedlichen Bildungskulturen unterschiedliche Schwerpunkte bezüglich der unterrichteten sprachlichen Teilaspekte existieren. Ferner wird angenommen, dass sich dies auf den in einem Land konstruierten Testitems abbilden sollte, indem bestimmte schwierigkeitsbestimmende Charakteristika eines Items (z.B. Schwierigkeit von Vokabular/ Grammatik) mehr oder weniger häufig bei der Itemkonstruktion verwendet wurden. Signifikante Unterschiede dahingehend bei in unterschiedlichen Ländern konstruierten Items sollte demzufolge auf unterschiedliche testkulturelle Profile von Ländern hinweisen. Die Hauptfragestellung der Arbeit lautet: „Existiert ein Zusammenhang zwischen Differentiellen Item Funktionen und Indikatoren nationaler Testkulturen bei Aufgaben zur Messung des fremdsprachlichen Leseverständnissen in englischer und deutscher Sprache?“ Die Analysen wurden am Datensatz der europäischen EBAFLS-Studie (European Bank of Anchor Items for Foreign Language Skills; Fandel et al., 2007) durchgeführt. Im Rahmen der Studie wurden Daten an ca. 10.500 Schülern der 9.-11. Klasse in acht europäischen Ländern in den Sprachen Englisch, Deutsch und Französisch erhoben; die verwendeten Testitems stammten aus den verschiedenen Teilnehmerländern. Experten ordneten die Items hinsichtlich der verschiedenen Itemcharakteristika mit Hilfe des Kategorisierungsinstruments „Dutch Grid“ (Alderson et al., 2006) ein. Für diese Dissertation wurden die EBAFLS Items und Datensätze zur Messung des fremdsprachlichen Leseverständnissen für Englisch (Länder: Frankreich, Deutschland, Spanien, Ungarn) und Deutsch (Länder: Frankreich, Niederlande, Ungarn, Schweden) verwendet. In einem ersten Auswertungsschritt wurden zunächst für die Analysen notwendige Voraussetzungen überprüft: die Rasch-Skalierbarkeit der Items innerhalb der Länder, die Anzahl signifikanter DIF-Parameter zwischen den einzelnen Länderpaarungen, sowie das Vorhandensein unterschiedlicher testkultureller Profile der Teilnehmerländer im Sinne unterschiedlich häufig vorkommender Itemcharakteristika bei den in den unterschiedlichen Ländern konstruierten Items. Es zeigte sich, dass diese Voraussetzungen als gegeben angesehen werden konnten. Des Weiteren wurden anhand der unterschiedlichen testkulturellen Profile Hypothesen hinsichtlich der zu erwartenden Stärken und Schwächen der einzelnen Länder im Hinblick auf Items mit bestimmten kognitiv-linguistischen Charakteristika formuliert. Im zweiten Analyseschritt zeigten sich innerhalb aller Länder korrelative Zusammenhänge zwischen den ausgewählten Itemcharakteristika und der Itemschwierigkeit. Somit konnten die Itemcharakteristika auch für weitere Analysen, d.h. zur Erklärung von Unterschieden der Itemschwierigkeiten zwischen den Ländern, verwendet werden. Im dritten Auswertungsschritt wurden zunächst paarweise DIF-Parameter (zw. jeweils 2 Ländern) berechnet. Zur Analyse von Zusammenhängen zwischen DIF und den Itemcharakteristika wurden dann die Itemcharakteristika mit den DIF-Parametern korreliert sowie im Rahmen einer multiplen Regression als Prädiktoren für DIF eingesetzt. Die Korrelationen lagen zwischen r = -.47 und r = .47. Dabei bedeutet eine negativer Zusammenhang, dass dieses Item aus Sicht der Fokusgruppe eine im Vergleich zur Referenzgruppe niedrigere Itemschwierigkeit aufweist, und somit ein Zusammenhang zwischen einem Itemmerkmal und für diese Gruppe vorteilhaften DIF besteht, bzw. umgekehrt. In einem letzten Schritt wurde überprüft, inwieweit die Richtung der gefundenen Zusammenhänge mit den testkulturellen Profilen einhergeht. Kommt ein Itemmerkmal bei den Items der Fokusgruppe signifikant häufiger vor als beiden Items der Referenzgruppe, sollte dies mit einem negativen, d.h. vorteilhaften, Zusammenhang zwischen diesem Itemmerkmal und DIF einhergehen und umgekehrt. Es zeigte sich, dass 23 von 29 (Englisch) bzw. 25 von 34 (Deutsch) signifikanten Korrelationen ihrer Richtung nach den aufgrund der Testkultur aufgestellten Hypothesen entsprachen. Ferner konnte zwischen 21% und 49% der DIF-Varianz anhand von Prädiktoren erklärt werden, die ihrer Richtung nach den aufgrund der testkulturellen Profile gemachten Annahmen entsprachen. Die Hauptannahme, dass ein Zusammenhang zwischen Differentiellen Item Funktionen und Testkulturen existiert, konnte somit insgesamt beibehalten werden.
Das Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung und Synthese von spaltbaren Linkern. Dabei wurden zwei unterschiedliche Themengebiete bearbeitet: 1) Entwicklung eines enzymatisch spaltbaren Safety-Catch-Linkers, der eine flexible Modifizierung ermöglicht für den potentiellen Einsatz zur zielgerichteten Zellaufnahme von (Antisense-)Oligonukleotiden. 2) Entwicklung eines Fluorid-spaltbaren Linkers für die reversible Fluo¬reszenz¬markie¬rung von Triphosphaten zum Einsatz in einer neuen Methode der DNA-Sequenzierung. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein neuer, variabler enzymatisch spaltbarer Safety-Catch-Linker entwickelt und es wurden drei Derivate synthetisiert. Die drei neuen Safety-Catch-Linker sind über Amid- bzw. Esterbindungen an die 5' Position von 2' Desoxythymidin angebunden und sind Substrate für zwei unterschiedliche Enzyme. Zwei der synthetisierten Derivate des Linkers sind Substrate der Penicillin G Acylase und eins ist ein Substrat für die Pyroglutamyl Aminopeptidase I. Sie wurden hinsichtlich ihrer Spaltungs- und Stabilitätseigenschaften intensiv untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Ester-verknüpften Linker für eine Anwendung unter physiologischen Bedingungen geeignet sind. Es wurden kinetische Spaltungsexperimente durchgeführt und dabei eine sehr effektive enzymatische Spaltung durch das entsprechende Enzym beobachtet. Es wurde außerdem der Mechanismus einer, bei höheren pH-Werten beobachteten, nicht-enzymatischen Spaltung aufgeklärt. Darüber hinaus konnte das sehr basenlabile, mit Pyroglutamyl Aminopeptidase I spaltbare Derivat unter Anwendung einer aminoschutzgruppenfreien Oligonukleotidsynthesemethode erfolgreich in ein Antisense-Oligonukleotid eingebaut werden. Für das EU-Projekt „ArraySBS“ wurde im Rahmen dieser Arbeit ein neuer, hoch effizient mit Fluoridionen spaltbarer Linker für die reversible Anbindung eines Fluoreszenzfarbstoffs an die Baseneinheit eines Nukleotids entwickelt. Die spaltbare Einheit des Linkers basiert auf dem Strukturmotiv der 2-Cyanoethylgruppe, als Spacer zwischen dem Nukleotid und dem Fluoreszenzfarbstoff wurde eine Triglykoleinheit verwendet. Die Spaltungseigenschaften wurden an einer Modellverbindung, einem modifizierten Nukleosid und einem immobilisierten Oligonukleotid intensiv untersucht. Dabei wurde eine vollständige Spaltung mit 1 M TBAF in THF in weniger als einer Minute gefunden und die erwartete beta-Eliminierung als Spaltungsmechanismus bestätigt. Mit Hilfe des entwickelten Linkers wurden vier neue, Fluoreszenz-markierte, reversible Terminatoren in sehr hoher Reinheit hergestellt und analytisch eindeutig identifiziert. Dabei handelt es sich um ein Fluorescein-markiertes 2'-Desoxyuridin Derivat, ein Cy3-markiertes 2' Desoxycytidin, ein Cy5-markiertes 2'-Desoxyguanosin und ein TexasRed-markiertes 2' Desoxyadenosin Derivat. Diese wurden dann in Zusammenarbeit mit den Kooperationspartnern des EU Projekts erfolgreich durch eine DNA-Polymerase in DNA-Template eingebaut und in einem ersten Anwendungsexperiment an immobilisierten Hairpin-Templaten in zwei Sequenzierungszyklen eingesetzt.
The eukaryotic glyoxalase system consists of two enzymatic components, glyoxalase I (lactoylglutathionelyase) and glyoxalase II (hydroxyacylglutathione hydrolase). These enzymes are dedicated to the removal of toxic alpha-oxoaldehydes like methylglyoxal (MG). MG is formed as a by-product of glycolysis and MG toxicity results from its damaging capability leading to modifications of proteins, lipids and nucleic acids. An efficient removal of MG appears to be essential to ensure cellular functionality and viability. Here we study the effects of the genetic modulation of genes encoding the components of the glyoxalase system in the filamentous ascomycete and aging model Podospora anserina. Overexpression of PaGlo1 leads to a lifespan reduction on glucose rich medium, probably due to depletion of reduced glutathione. Deletion of PaGlo1 leads to hypersensitivity against MG added to the growth medium. A beneficial effect on lifespan is observed when both PaGlo1 and PaGlo2 are overexpressed and the corresponding strains are grown on media containing increased glucose concentrations. Notably, the double mutant has a ‘healthy’ phenotype without physiological impairments. Moreover, PaGlo1/PaGlo2_OEx strains are not long-lived on media containing standard glucose concentrations suggesting a tight correlation between the efficiency and capacity to remove MG within the cell, the level of available glucose and lifespan. Overall, our results identify the up-regulation of both components of the glyoxalase system as an effective intervention to increase lifespan in P. anserina. Key words: Podospora anserina, aging, lifespan, glycation, glucose, methylglyoxal, advanced glycation end products
The aim of this work is to develop an effective equation of state for QCD, having the correct asymptotic degrees of freedom, to be used as input for dynamical studies of heavy ion collisions. We present an approach for modeling an EoS that respects the symmetries underlying QCD, and includes the correct asymptotic degrees of freedom, i.e. quarks and gluons at high temperature and hadrons in the low-temperature limit. We achieve this by including quarks degrees of freedom and the thermal contribution of the Polyakov loop in a hadronic chiral sigma-omega model. The hadronic part of the model is a nonlinear realization of an sigma-omega model. As the fundamental symmetries of QCD should also be present in its hadronic states such an approach is widely used to describe hadron properties below and around Tc. The quarks are introduced as thermal quasi particles, coupling to the Polyakov loop, while the dynamics of the Polyakov loop are controlled by a potential term which is fitted to reproduce pure gauge lattice data. In this model the sigma field serves a the order parameter for chiral restoration and the Polyakov loop as order parameter for deconfinement. The hadrons are suppressed at high densities by excluded volume corrections. As a next step, we introduce our new HQ model equation of state in a microscopic+macroscopic hybrid approach to heavy ion collisions. This hybrid approach is based on the Ultra-relativistic Quantum Molecular Dynamics (UrQMD) transport approach with an intermediate hydrodynamical evolution for the hot and dense stage of the collision. The present implementation allows to compare pure microscopic transport calculations with hydrodynamic calculations using exactly the same initial conditions and freeze-out procedure. The effects of the change in the underlying dynamics - ideal fluid dynamics vs. non-equilibrium transport theory - are explored. The final pion and proton multiplicities are lower in the hybrid model calculation due to the isentropic hydrodynamic expansion while the yields for strange particles are enhanced due to the local equilibrium in the hydrodynamic evolution. The elliptic and directed flow are shown to be not sensitive to changes in the EoS while the smaller mean free path in the hydrodynamic evolution reflects directly in higher flow results which are consistent with the experimental data. This finding indicates qualitatively that physical mechanisms like viscosity and other non equilibrium effects play an essentially more important role than the EoS when bulk observables like flow are investigated. In the last chapter, results for the thermal production of MEMOs in nucleus-nucleus collisions from a combined micro+macro approach are presented. Multiplicities, rapidity and transverse momentum spectra are predicted for Pb+Pb interaction at different beam energies. The presented excitation functions for various MEMO multiplicities show a clear maximum at the upper FAIR energy regime making this facility the ideal place to study the production of these exotic forms of multistrange objects.
Das C-reaktive Protein (CRP) ist ein systemischer Marker für unspezifische Infektionen und wird bei einer Entzündungsreaktion in der Leber produziert. Seine Serum-Konzentration steigt im Rahmen einer Immunreaktion innerhalb von 24 - 48 Stunden auf ein vielfaches an und induziert zahlreiche Prozesse des Immunsystems. Erhöhte CRP-Werte konnten als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen identifiziert werden. Zahlreiche Querschnittsstudien konnten erhöhte Serum-CRP-Werte bei Parodontitispatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen finden. Der Anstieg des Serum-CRP könnte ursächlich an den Zusammenhängen zwischen Parodontitis und kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt sein. Die Neutrophile Elastase ist ein weiterer systemischer Parameter, der im Rahmen chronischer Entzündungsreaktionen, wie der chronischen obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), erhöhte Werte annimmt. Zahlreiche Studien konnten erhöhte Leukozytenzahlen bei Parodontitispatienten finden. Bisher wurde von den meisten Studien die Erhöhung des CRP-Wertes, sowie weiterer anderer Entzündungsparameter im Zusammenhang mit Parodontitis untersucht. Nach unserem Kenntnisstand konnten lediglich erhöhte Elastase-Werte im Zusammenhang mit Gingivitis gezeigt werden. Ziel der Untersuchung: Vergleich der Entzündungsparameter (CRP, Elastase, Leukozytenzahl, LBP, IL-8, IL-6) bei parodontal gesunden Probanden (Pro) und Patienten mit aggressiver (AgP) und chronischer Parodontitis (ChP). Methode: Es wurden 30 Pro (Sondierungstiefe (ST) < 3,6 mm oder < 5 mm ohne Bluten auf Sondieren (BOP), BOP < 10 %), 31 Patienten mit ChP (ST ≥ 3,6 mm und Attachmentverlust (AL) ≥ 5 mm ≥ 30 % der Stellen, Alter ≤ 35 Jahre) und 29 Patienten mit AgP (klinisch gesund (d.h. keine Allgemeinerkrankungen, die für Parodontitis prädisponieren), ST ≥ 3,6 mm > 30 % der Stellen, röntgenologischer Knochenabbau von ≥ 50 % der Wurzellänge an ≥ 2 Zähnen, Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 35 Jahre) wurden klinisch auf folgende parodontologische Parameter untersucht: Entzündungsbefund, Plaquebefund, ST, AL, BOP. Bei allen Patienten wurde der BMI erhoben und Blutproben zur Bestimmung von CRP (untere Nachweisgrenze: 0,01 mg/dl), Elastase, Leukozytenzahl, LBP, IL-8 und IL-6 entnommen. Ergebnisse: Es wurden 30 Pro (16 Frauen, 8 Raucher), 31 Patienten mit ChP (12 Frauen, 10 Raucher) und 29 Patienten mit AgP (16 Frauen, 9 Raucher) eingeschlossen. Die Ergebnisse der CRP-Konzentration (Pro: 0,10 ± 0,12; ChP: 0,17 ± 0,23; AgP: 0,55 ± 0,98 mg/dl [p < 0,001]), der Elastase-Werte (Pro: 10,0 ± 4,7; ChP: 17,1 ± 12,3; AgP: 32,0 ± 14,6 mg/dl [p < 0,001]) unterschieden sich in allen drei Gruppen signifikant, wohingegen keine signifikanten Unterschiede in der Leukozytenzahl und der Konzentrationen von IL-8 festzustellen war. Die Werte für LBP (p < 0,01) waren signifikant höher in der AgP-Gruppe als in der Pro-Gruppe und der ChP-Gruppe (Pro = ChP < AgP). Die IL-6 Konzentration war in der Kontrollgruppe signifikant niedriger (p < 0,001) als in den Testgruppen (Pro < ChP = AgP). Die unterschiedlichen CRP-Werte in den Testgruppen sind teilweise durch den BMI zu erklären (p = 0,003). Schlussfolgerung: Die Konzentrationen für Serum-CRP und Elastase sind signifikant erhöht bei Patienten mit aggressiver Parodontitis im Vergleich zu parodontal gesunden Probanden als auch zu Patienten mit chronischer Parodontitis. Erhöhte Serum-CRP-Werte könnten bei Patienten mit aggressiver Parodontitis zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko beitragen.
Entnahmestrategien subgingivaler Plaqueproben für mikrobiologische Gensonden-Tests: 4 oder 6 Proben?
(2010)
Für die systemische Antibiotikagabe in der Therapie spezieller Parodontitisformen ist nicht die subgingivale Flora einzelner Taschen, sondern ein repräsentatives Bild der subgingivalen Flora des jeweiligen Patienten relevant. Aus Kostengründen werden Proben aus mehreren Taschen zusammengefasst und als sogenannte „gepoolte“ Probe ausgewertet (Flemmig et al. 1998, Beikler et al. 2005). Die gepoolte Auswertungsstrategie bietet für den Nachweis von A. actinomycetemcomitans, T. forsythia, P. gingivalis und T. denticola eine zumindest gleichwertige Nachweissicherheit wie Einzelauswertungen der Proben (Schacher et al. 2007). Die Probenentnahme aus der tiefsten Tasche eines jeden Quadranten (MT4) erwies sich als relativ verlässliche Methode, um Parodontalpathogene - bei Patienten die bisher keine Parodontitistherapie hatten -, nachzuweisen (Mombelli et al. 1991, 1994, Haffajee & Socransky 1992). Neuere Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass die Entnahme von subgingivalen Plaqueproben an den 6 tiefsten Stellen (MT6), die höchste Prävalenz ergeben (Beikler et al. 2006). Allerdings erhöht die Entnahme von 6 statt 4 Proben den Aufwand. Bislang gab es nur Studien, die einen Vergleich zwischen 4 und 6 Stellen nur anhand von PCR-basierter Analyse, untersuchten (Himmer et al. 2009). Ziel dieser Studie war der Vergleich von Zahl und Nachweishäufigkeit von Parodontalpathogenen, bei Patienten mit aggressiver (AgP) oder generalisierter schwerer chronischer Parodontitis (ChP), mittels gepoolten subgingivalen Plaqueproben aus den tiefsten Taschen pro Quadrant und pro Sextant, mithilfe eines 16S rRNA-Gensonden-Tests. Insgesamt wurden bei 50 Patienten (30 weiblich) mit einer unbehandelten aggressiven (n=16) oder generalisierten schweren chronischen Parodontitis (n= 34) klinische Befunde erhoben und vor antiinfektiöser Therapie von jeweils den tiefsten Taschen jedes Quadranten (MT4) bzw. jedes Sextanten (MT6) subgingivale Plaqueproben für mikrobiologische Analysen gewonnen. Dazu wurden an 4 Stellen jeweils 2 sterile Papierspitzen gleichzeitig in den parodontalen Taschen platziert. Jeweils 1 Papierspitze aus jeder Tasche wurde mit den 3 Proben aus den anderen Taschen gepoolt (MT4). Die jeweils verbleibenden 4 Papierspitzen wurden mit 2 weiteren Papierspitzen aus den tiefsten Taschen der 2 verbliebenen Sextanten gepoolt (MT6). MT4 und MT6 wurden zum Nachweis von Aggregatibacter actinomycetemcomitans (AA), Porphyromonas gingivalis (PG), Tannerella forsythia (TF) und Treponema denticola (TD) mit einem 16S rRNS-Gensonden-Test verschickt. Für die statistische Analyse wurden die Bakterienzahlen logtransformiert. Mit MT6 wurde A. actinomycetemcomitans statistisch signifikant häufiger (46%) und in höheren Mengen (2,53±2,79) nachgewiesen als mit MT4 (32%/1,67±2,48) (P=0,035/P=0,002). Die Nachweishäufigkeiten und Durchschnittszahlen für PG, TF und TD waren generell hoch (>95%/>6,0), d.h. sie wurden insgesamt häufiger und in höheren Zahlen nachgewiesen als AA. Somit ergaben sich für die Keime PG, TF und TD keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen MT4 und MT6 hinsichtlich der Nachweishäufigkeit. Nur TF wird durch die Entnahmestrategie MT6 in statistisch signifikant höheren Zahlen nachgewiesen als mit MT4. Innerhalb der Grenzen der vorliegenden Studie können folgende Schlüsse gezogen werden: 1) Beim Gebrauch eines 16S rRNS Gensonden-Tests, ist die Nachweishäufigkeit und Zahl von A. actinomycetemcomitans bei der Entnahmestrategie MT6 gegenüber MT4 erhöht. Die Probenentnahme der tiefsten Tasche je Sextant (MT6) erscheint günstiger als die je Quadrant (MT4). 2) Die Nachweishäufigkeiten von P. gingivalis, T. forsythia und T. denticola lagen bei allen Patienten, die in dieser Studie untersucht wurden, bei mehr als 95%. Auch wurden diese Keime in höheren Mengen nachgewiesen, d.h. die logarithmierten Bakterienzahlen lagen bei 6.0. Diese Studie wurde von der Firma IAI Pado, Zuchwil, Schweiz unterstützt.
Zielstellung: Die Untersuchung des klinischen Effekts der topischen subgingivalen Applikation eines 14%igen Doxycyclin-Gels zusätzlich zu mechanischem Debridement (DEB) während der unterstützenden Parodontitistherapie (UPT) auf die Furkationsbeteiligung mehrwurzeliger Zähne. Material und Methoden: Bei 39 UPT-Patienten mit zumindest vier Zähne mit Sondierungstiefen (ST) ≥ 5 mm und Bluten nach Sondieren (BOP) (davon mindestens eine Furkationsstelle) erfolgte ein DEB aller Stellen mit ST ≥ 4mm. Nach Randomisierung wurde bei 19 Patienten zusätzlich ein 14%iges Doxycyclin-Gel subgingival instilliert (DEB & DOXY). Die klinischen Parameter wurden vor der Therapie (Baseline) sowie 3, 6 und 12 Monate danach erhoben. Der zusätzliche Nutzen des Doxycyclin-Gels wurde bestimmt als 1) Verbesserung der Furkationsbeteiligung und 2) Einfluss auf die Häufigkeit der Reinstrumentierung während der 12 Monate. Ergebnisse: Insgesamt wurden 323 Furkationsstellen (Grad 0: 160; Grad I: 101; Grad II: 18; Grad III: 44) behandelt (DEB: 165; DEB & DOXY: 158). DEB & DOXY resultierte nach 3 Monaten in einer stärkeren Reduktion der Furkationsbeteiligung als alleiniges DEB (p = 0,041). Allerdings führte DEB & DOXY zu keiner Reduktion der Häufigkeit der Reinstrumentierung während der 12 Monate. Schlussfolgerung: Die topische subgingivale Doxycyclingabe zusätzlich zu DEB hat einen kurzzeitigen Effekt auf die Furkationsbeteiligung. Aber es reduziert nicht die Häufigkeit der Reinstrumentierung über einen Zeitraum von 12 Monaten.
Purpose. The aim of this prospective longitudinal clinical pilot study was the evaluation of the effect on the Oral Health Impact Profile (OHIP) and patient-centered results of the envelope technique for Connective Tissue Graft (CTG). Methods. Sixteen patients (11 females) 24 to 71 years of age (42.6±11.1) received CTG that had been harvested from the palate and grafted using the envelope technique. Prior to and 3 months after surgery, all patients were examined clinically, completed the OHIP-G49 questionnaire, and were asked to judge the results of surgery. Results. Mean baseline recession depth of 2.5±0.8 mm was reduced by 1.2±0.9 mm (P<.001). Root coverage amounted to 48±39%. In 5 of 16 defects complete root coverage was achieved. Pain at the donor site was more pronounced than at recipient site regarding prevalence (8/6; P=.007), intensity (2.1±2.3/1.1±1.9 [visual analogue scale]; P=.016), and duration (1.4±2.3/0.8±1.4 days; P=.042). Baseline OHIP (15.7±12.1) was decreased by 3.6±8.5 three months after surgery (P=.139). Thirteen patients (81%) would undergo CTG surgery for similar reasons again. Conclusions. Root coverage using CTG according to the envelope technique provided improvement of OHIP as early as 3 months after surgery. Over all, patients were reasonably satisfied with the surgical technique and its results.
Background: Pythium ultimum (P. ultimum) is a ubiquitous oomycete plant pathogen responsible for a variety of diseases on a broad range of crop and ornamental species. Results: The P. ultimum genome (42.8 Mb) encodes 15,290 genes and has extensive sequence similarity and synteny with related Phytophthora species, including the potato blight pathogen Phytophthora infestans. Whole transcriptome sequencing revealed expression of 86% of genes, with detectable differential expression of suites of genes under abiotic stress and in the presence of a host. The predicted proteome includes a large repertoire of proteins involved in plant pathogen interactions although surprisingly, the P. ultimum genome does not encode any classical RXLR effectors and relatively few Crinkler genes in comparison to related phytopathogenic oomycetes. A lower number of enzymes involved in carbohydrate metabolism were present compared to Phytophthora species, with the notable absence of cutinases, suggesting a significant difference in virulence mechanisms between P. ultimum and more host specific oomycete species. Although we observed a high degree of orthology with Phytophthora genomes, there were novel features of the P. ultimum proteome including an expansion of genes involved in proteolysis and genes unique to Pythium. We identified a small gene family of cadherins, proteins involved in cell adhesion, the first report in a genome outside the metazoans. Conclusions: Access to the P. ultimum genome has revealed not only core pathogenic mechanisms within the oomycetes but also lineage specific genes associated with the alternative virulence and lifestyles found within the pythiaceous lineages compared to the Peronosporaceae.
Background: Studies on the development of the nervous system and the musculature of invertebrates have become more sophisticated and numerous within the last decade and have proven to provide new insights into the evolutionary history of organisms. In order to provide new morphogenetic data on opisthobranch gastropods we investigated the neuromuscular development in the nudibranch Aeolidiella stephanieae Valdez, 2005 using immunocytochemistry as well as F-actin labelling in conjunction with confocal laser scanning microscopy (cLSM). Results: The ontogenetic development of Aeolidiella stephanieae can be subdivided into 8 stages, each recognisable by characteristic morphological and behavioural features as well as specific characters of the nervous system and the muscular system, respectively. The larval nervous system of A. stephanieae includes an apical organ, developing central ganglia, and peripheral neurons associated with the velum, foot and posterior, visceral part of the larva. The first serotonergic and FMRFamidergic neural structures appear in the apical organ that exhibits an array of three sensory, flask-shaped and two non-sensory, round neurons, which altogether disappear prior to metamorphosis. The postmetamorphic central nervous system (CNS) becomes concentrated, and the rhinophoral ganglia develop together with the anlage of the future rhinophores whereas oral tentacle ganglia are not found. The myogenesis in A. stephanieae begins with the larval retractor muscle followed by the accessory larval retractor muscle, the velar or prototroch muscles and the pedal retractors that all together degenerate during metamorphosis, and the adult muscle complex forms de novo. Conclusions: Aeolidiella stephanieae comprises features of the larval and postmetamorphic nervous as well as muscular system that represent the ground plan of the Mollusca or even the Trochozoa (e. g. presence of the prototrochal or velar muscle ring). On the one hand, A. stephanieae shows some features shared by all nudibranchs like the postmetamorphic condensation of the CNS, the possession of rhinophoral ganglia and the lack of oral tentacle ganglia as well as the de novo formation of the adult muscle complex. On the other hand, the structure and arrangement of the serotonergic apical organ is similar to other caenogastropod and opisthobranch gastropods supporting their sister group relationship.
Übergangsmetallboride und -nitride weisen besondere physikalische und mechanische Eigenschaften auf; sie vereinen dabei sowohl die Merkmale von Metallen als auch von Keramiken. Sie besitzen z. B. große Härten, hohe Schmelzpunkte und hohe Abriebfestigkeiten. Des Weiteren sind sie sehr beständig gegenüber Hitze und Korrosion. Sie zeigen eine hohe elektrische und thermische Leitfähigkeit. In den industriellen Anwendungen kommen oft Übergangsmetallboride und -nitride der 4. und 5. Gruppe zum Einsatz. Die Boride und Nitride des Niobs gelten als potentielle Kandidaten für Baumaterialien, welche hohen Temperaturen standhalten sollen. Niobnitride werden zum Teil schon als Beschichtungen von Turbinenmotoren und in der Raumfahrt eingesetzt. Für den industriellen Einsatz als Beschichtung oder Überzug werden in der Regel dünne Filme benötigt, diese werden oft durch Gasphasenabscheidung aufgebracht. Eine alternative Möglichkeit zur Präparation dünner Filme bietet das Rapid Thermal Processing (RTP). Dabei handelt es sich um einen optischen Schnellheizofen, mit dem Aufheiz- und Abkühlraten bis zu 300 K s-1 erreicht werden können. Im Vergleich zu gängigen Ofenprozessen werden Reaktionszeiten deutlich verkürzt. Durch eine Variation der Reaktionsbedingungen ist es möglich, verschiedene Phasen zu erzeugen und deren Abfolge zu beeinflussen. Zusätzlich können metastabile Phasen und Zwischenstufen abgefangen werden. Als Ausgangsschichten für die in dieser Arbeit untersuchte Darstellung von Niobboriden und -nitriden dienten verschiedene B/Nb- sowie B/Nb2N-Schichtsysteme. Diese wurden mittels Magnetronsputtern bzw. Elektronenstrahlverdampfung auf Si/SiO2-Substraten abgeschieden. Die Ausgangsschichten wurden anschließend in der RTP im Temperaturbereich von 600 °C bis 1200 °C getempert. Die Temperungen wurden in Argon bzw. Ammoniak durchgeführt. Zur Charakterisierung der Proben dienten verschiedene Analyseverfahren (XRD, LM, REM, AFM, SIMS, EPMA). Die folgenden Niobboride sowie -nitride können durch Temperungen in der RTP dargestellt werden. Die hexagonale NbB2-Phase entsteht bei Argon- sowie Ammoniaktemperungen in B/Nb-Schichtsystemen mit einem 1 : 1-Schichtdickenverhältnis. Das NbB2 erweist sich unter den untersuchten Reaktionsbedingungen als effektive Diffusionsbarriere gegenüber Sauerstoff, Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff. Weitere boridische Phasen werden nur bei Argontemperungen gefunden. Das tetragonale Nb3B2 entsteht in Schichtsystemen mit einem B : Nb-Verhältnis von 1 : 4 und 1 : 10 sowie mit einem Nb : B : Nb-Verhältnis von 5 : 1 : 5. Die Nb3B2-Phase wird durch Kohlenstoff und Sauerstoff verunreinigt. Die Verunreinigungen stammen sowohl aus den Ausgangsschichten als auch aus anderen Quellen (z. B. Trägermaterial). Durch eine Änderung der Sputter- Methode konnten die in den Ausgangschichten vorhandenen Verunreinigungen reduziert werden. In entsprechend neupräparierten Schichtsystemen mit einem B : Nb-Verhältnis von 1 : 4 und 1 : 10 führt dies bei den Argontemperungen zur Ausbildung des orthorhombischen NbB neben dem Nb3B2. Die Bildung der Nitride erfolgt bei den Ammoniaktemperungen der verwendeten Schichtsysteme (außer bei B : Nb im Verhältnis 1 : 1). Welche Phase dabei entsteht ist abhängig von der gewählten Temperatur. Es zeigt sich dabei von niedrigeren zu höheren Temperaturen folgende Phasenabfolge: hexagonales Nb2N -> hexagonales delta‘-NbN -> kubisches NbN. Beim Übergang zwischen den einzelnen Phasen liegen diese nebeneinander vor. Durch die schnellen Aufheiz- und Abkühlraten des RTP-Systems, bildet sich neben dem Nb2N das kinetisch bevorzugte delta‘-NbN. Die Bildung der delta‘-NbN-Phase wird durch die Ähnlichkeit der beiden Elementarzellen unterstützt. Die Nb2N-Phase der B/Nb2N-Bilayer behindert stark die Eindiffusion des Bors, des Stickstoffes und der Verunreinigungen. Damit ist das Nb2N eine relativ gute Diffusionsbarriere. Ein Teil der Nb2N-Schicht weicht dem Druck der Eindiffusion durch Aufstauungseffekte an der Grenzfläche aus. Die aus der Literatur bekannten Phasen Nb3B4 (orthorhombisch), epsilon-NbN (hexagonal) und Nb5N6 (hexagonal) werden bei den untersuchten Reaktionsbedingungen nicht gefunden. Die vorhandenen Verunreinigungen führen vor allem während der Argontemperungen zu verschiedenen Oberflächenphänomenen und zur Ausbildung carbidischer und oxidischer Phasen. Im Zuge der Ammoniaktemperungen spielen die Verunreinigungen eine deutlich geringere Rolle. Die vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass durch Temperungen in der RTP verschiedene Niobboride sowie -nitride innerhalb weniger Minuten dargestellt werden können. Jedoch sollten für weiterführende Arbeiten reinere Ausgangschichten bzw. anderer Trägermaterialien verwendet werden um die Ergebnisse weiter zu verbessern.
The Opisthobranchia comprise highly specialized marine gastropods and have therefore been subject to diverse investigations covering various biological disciplines. However, a robust phylogeny of these gastropods is still lacking and several subclades have only been rarely studied. Furthermore, crucial aspects for the evolution of Opisthobranchia have not been comparatively analysed. Therefore, the aim of the present thesis is to gain new insights into the phylogeny of the Opisthobranchia with special focus on certain critical groups (Pleurobranchomorpha, Acteonoidea) and to assess several crucial features of the evolution of the investigated clades. The combination of four different gene markers (18S rDNA, 28S rDNA, 16S rDNA and CO1) and modern molecular systematic analysis tools were used to construct phylogenetic hypotheses focussing on Opisthobranchia as a whole as well as Pleurobranchomorpha and Acteonoidea in more detail. Intriguing new aspects of phylogeny and evolution of Opisthobranchia were revealed. First of all, monophyly of Opisthobranchia is definitely rejected based on the present data, while monophyly of Euthyneura (comprising Opisthobranchia and Pulmonata) is supported. Monophyly of opisthobranch subclades is confirmed for Nudipleura (as well as its constituting groups Nudibranchia and Pleurobranchomorpha), Umbraculida, Pteropoda (as well as subclades Thecosomata and Gymnosomata) and Acochlidiacea, for Cephalaspidea (if Runcinacea is regarded as a separate clade) and for Sacoglossa (if Cylindrobulla is accepted as an Oxynoacea). Aplysiomorpha are rendered paraphyletic due to the position of Akera bullata, but this result needs further investigation and should be considered with caution. The Nudipleura are found as the first single offshoot of the Euthyneura implying an early evolutionary separation of the last common ancestor of this clade. The remaining taxa form two main clades, one comprising the opisthobranch subgroups Umbraculida, Cephalaspidea, Aplysiomorpha and Pteropoda, while the other contains the pulmonate taxa and the opisthobranch Sacoglossa and Acochlidiacea. The interrelationships within these clades remain largely unresolved due to low statistical support values. However, a possible sister group relationship of Acochlidiacea and Eupulmonata receives statistical support. Opisthobranchia display various highly specific adaptations to diverse food sources. However, evolution of these specialized traits has never been assessed at an analytical level. The current thesis reconstructs the evolution of dietary preferences with novel methodologies based on the newly proposed phylogenetic hypothesis. Reconstruction of dietary evolution revealed herbivory as the ancestral condition in Euthyneura implying that carnivory evolved at least five times independently in the diverse lineages. The first comprehensive molecular phylogenetic hypothesis of the Pleurobranchomorpha could not reveal monophyly of the two main subclades Pleurobranchaeidae and Pleurobranchidae. This is due to the position of a single taxon (Euselenops luniceps) which is assigned to the Pleurobranchaeidae based on morphology but clusters within Pleurobranchidae in the current hypothesis. Furthermore, the tribe Berthellini and the genus Berthella are rendered paraphyletic by the current analyses. The results of molecular systematic analyses were used to reconstruct historical biogeography of Pleurobranchomorpha. Four different methodological approaches were applied yielding ambiguous results for Pleurobranchomorpha. However, the Pleurobranchidae comprising about 80% of the extant Pleurobranchomorpha most probably derived from an Antarctic origin. Dating of the phylogenetic tree via molecular clock methods yielded divergence of Pleurobranchidae into the Antarctic Tomthompsonia antarctica and the remaining species in Early Oligocene. Afterwards the latter underwent rapid radiation during Oligocene and Early Miocene. This divergence event coincides with two major geological events in the Antarctic region. On the one hand, the onset of glaciation and on the other hand the opening of the Drake Passage with concurrent formation of an Antarctic circumpolar current (ACC). I suppose that these sudden and dramatic changes in climate and palaeogeography probably accounted for migration of the last common ancestor of Pleurobranchidae (besides Tomthompsonia) into warmer regions via the Drake Passage to the Western Atlantic and Eastern Pacific and via the South Tasman Rise to the Indo-West Pacific. Furthermore, the ACC may have triggered larval dispersal to the Eastern Atlantic. The phylogenetic position of Acteonoidea has been a matter of debate for decades and they have long been considered as basal opisthobranchs. Results of the present thesis rather support placement in “Lower Heterobranchia” as sister group of Rissoelloidea. The current division of Acteonoidea into three families has never been investigated by means of phylogenetic methods. Thus, this thesis provides the first comprehensive investigation of this clade challenging present division into three families. The results rather support division into two main clades with the monogeneric Bullinidae clustering within Aplustridae doubting its separate status. Additionally, Rictaxis punctocaelatus which has been assigned to Acteonidae clusters basal to Aplustridae rendering Acteonidae paraphyletic. Since information on morphology of R. punctocaelatus was lacking until now, I conducted the first detailed investigation on morphology and histology of this species in order to reassess the unexpected molecular systematic placement. Character tracing analyses revealed similarities with both acteonoidean families implying an intermediate position of this species which might be assigned to a separate family in the future. Furthermore, the common features of Acteonidae and Rictaxis (massive shell, small foot, anterior mantle cavity opening, and absence of oral gland) are possibly plesiomorphic for the whole Acteonoidea. In summary, the results of the present thesis provide valuable novel insights into the phylogeny and evolution of the Opisthobranchia by employing state-of-the-art approaches of molecular systematics and evolutionary reconstruction. Thus, diverse hypotheses on opisthobranch phylogeny and evolution were either supported or rejected as well as novel hypotheses proposed which offer the basis for further research on these extraordinary gastropods.
Es wurden mit phys. Verfahren hergestellte 200 und 500 nm dicke Niobfilme auf oxidiertem Si thermischen Kurzzeitprozessen (RTP) unterzogen, um Oxynitride zu synthetisieren. Die Filme wurden mit verschiedenen Methoden untersucht, um einen Überblick über die entstandenen Produkte und ihre Position im Film zu erlangen. Die Reaktionen wurden in N2 oder NH3 zur Nitridierung mit anschließender Oxidation in O2 durchgeführt. Um eine mögliche direkte Einstufensynthese von Oxynitriden des Niobs zu finden, wurde N2O eingesetzt. Der einfachste Ansatz zur Präparation von Oxynitriden bestand in der Verwendung des N2 und NH3, mit denen die Metallfilme zwischen 600 und 1200 °C umgesetzt wurden. Die Nitridierung mit N2 verlief von der Bildung einer festen Stickstofflösung in Niob bei tiefen Temperaturen über Nb2N zwischen 700 und 1000 °C bis zum Nb4N3 oberhalb 1000 °C. Aus dem Substrat diffundierte Sauerstoff aus, der am Interface Nb/SiO2 zur Bildung einer Oxidzone führte. Der O-Gehalt der Oxide stieg mit steigender Reaktionstemp. Unterhalb 1000 °C wurde NbO gefunden, oberhalb 1000 °C bildete sich NbO2. Eine TEM-Untersuchung gekoppelt mit EEL-Spektrometrie ergab Hinweise auf die Bildung einzelner stickstoffreicher NbOxNy-Kristallite im Bulk der mit N2 umgesetzten Filme. Auch die Nitridierung mit NH3 ergab eine Abhängigkeit des N-Gehaltes der Produkte von der Rkt.-Temperatur. Es erfolgte die Bildung der festen Lösung und Nb2N bei tiefen und mittleren Temperaturen. Ab 900 °C bildete sich NbN, oberhalb 1100 °C wurde vermutlich Nb4N5 detektiert. Im Gegensatz zur Umsetzung mit N2 ergaben genauere Untersuchungen der in NH3 nitridierten Filme keine Hinweise auf die Bildung von Oxynitriden. Die Erstellung von Tiefenprofilen zeigte, dass sich Nitridphasen mit höchstem N-Gehalt an der Oberfläche befanden und der Anteil des Stickstoffs in den Produkten mit zunehmender Tiefe abnahm. Mit Oxiden verhielt es sich umgekehrt: Sobald höhere Oxide gebildet wurden, befanden sie sich am Interface, wo die Sauerstoffkonzentration am höchsten ist. Oxide mit niedrigerem O-Gehalt wurden in der Filmmitte gefunden, wo der Sauerstoff durch die gebildeten Nitride an der Diffusion in Richtung Filmoberfläche gehindert wurde. Die 200-nm-Filme waren formal reaktiver als die 500-nm-Filme. Sie bildeten bereits bei tieferen Temperaturen Phasen mit höherem N- oder O-Gehalt, wofür das geringere zur Verfügung stehende Volumen ursächlich ist. Die Reinheit der Filme führte zu Unterschieden in der Reaktivität: Gesputterte Filme waren reiner als aufgedampfte Filme, die auf Grund der Einlagerung einer geringen Sauerstoffmenge während der Präparation passiviert waren. Dadurch wurde die Diffusion des Stickstoffs eingeschränkt zur Bildung abweichender Phasen zwischen aufgedampften und gesputterten Filmen. Eine Variante der Nitridierung in N2 bzw. NH3 bestand in der Verwendung von O2 als Kühlgas. Die Zugabe des O2 wurde bei unterschiedlichen Temperaturen untersucht. Statt der Einlagerung von Sauerstoff in das Oberflächennitrid unter Oxynitridbildung kam es zur Bildung einer oxidischen Deckschicht. Die Bildung der Schicht erforderte eine Zugabetemperatur höher als 700 °C, bei tieferen Temperaturen war der Film durch das bereits gebildete Nitrid soweit passiviert, dass keine chemische Veränderung stattfand. Die im Nitridierungsschritt gebildeten Produkte wurden als Auswirkung des sog. Schneepflugeffektes unter Kompression in tiefere Filmregionen verschoben. Dies führte zur Bildung von Produkten höherer Stöchiometrie (Nb2N zu NbN oder NbO zu NbO2). Der Einsatz von Lachgas, der zur Einlagerung von N2O-Einheiten in den Metallfilm führen sollte, verlief ergebnislos. Bei Prozesstemperaturen unterhalb 450 °C wurde lediglich die Bildung einer festen Lösung von Sauerstoff im Niob nachgewiesen. Oberhalb 450 °C zersetzte sich N2O unter O-Bildung wodurch der Film oxidiert wurde. Die Umsetzung nitridierter Filme mit N2O und auch dessen Verwendung als Kühlgas brachte keine Veränderung. Die Oberflächennitride waren stabil gegenüber dem N2O. Die Nitridierung der Filme im N2-Strom wurde durch die stoßweise Zugabe von O2 bzw. N2O nach definierten Zeiten variiert. Die Filme bilden nach kurzen Nitridierungszeiten von maximal 20 s gefolgt von einem 10-sek. Sauerstoffstoß eine komplizierte Filmstruktur aus, wie das elementare Tiefenprofil zeigt, das in denselben Filmzonen sowohl Stickstoff als auch Sauerstoff nachweist. Da die Röntgendaten lediglich die Bildung von NbO2 nachweisen, jedoch mit einer leichten Verschiebung der Reflexe zu kleineren Winkeln aufgrund der Einlagerung der größeren Nitridionen in das Oxidgitter, muss es sich bei dem präparierten Film um ein Oxynitrid der Form NbO(2-x)Nx handeln, in dem das Verhältnis von N zu O auf der sauerstoffreichen Seite liegt.
Lipid rafts are specialized plasma membrane micro-domains highly enriched in cholesterol, sphingolipids and glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchored proteins. Lipid rafts are thought to be located in the exofacial leaflet of plasma membranes. Functionally, lipid rafts are involved in intracellular trafficking of proteins and lipids, secretory and endocytotic pathways, signal transduction, inflammation and in cell-surface proteolysis. There has been substantial interest in lipid rafts in brain, both with respect to normal functioning and with certain neurodegenerative diseases. Based on the impact of lipid rafts on multitude biochemical pathways, modulation of lipid rafts is used to study related disease pathways and probably offers a target for pharmacological intervention. Lipid rafts can be targeted by modulation of its main components, namely cholesterol and sphingolipids. Other approaches include the modulation of membrane dynamics and it has been reported that protein-lipid interactions can vary the occurrence and composition of these membrane micro-domains. The present review summarizes the possibilities to modulate lipid rafts with focus on neuronal cells. Keywords: Lipid raft, cholesterol, membrane fluidity, statin, cyclodextrine, docosahexaenoic acid.
Oomyceten – schön, nützlich und gefährlich : sie sind überall zu finden und dennoch kaum bekannt
(2010)
Auf Pflanzen sind sie klein, unscheinbar und leicht verwechselbar. Den Betrachter betören sie beim Blick ins Mikroskop durch wunderschön geformte Sporenträger. Doch Oomyceten, die lange Zeit mit Pilzen verwechselt wurden, können als Pflanzenschädlinge beträchtlichen landwirtschaftlichen Schaden anrichten. Die einzelnen Arten zu unterscheiden und ihre Wirtspflanzen zu kennen, ist eine Voraussetzung dafür, ihre Verbreitung zu kontrollieren. Denn auch in Europa könnten exotische Arten aufgrund der Erderwärmung heimisch werden – mit erwünschten und unerwünschten Folgen.
An updated checklist of the Cerambycidae of Costa Rica is presented. This new version includes 1,071 species and subspecies in 429 genera, 69 tribes, and six subfamilies. Of these, 181 are new country records and 136 species are known only from Costa Rica. In addition, provincial distribution data are provided for each species. The checklist supports a wealth of scientific literature in many other groups of flora and fauna indicating Costa Rica has high species richness of cerambycid beetles.
Die menschliche Kommunikation von Angesicht zu Angesicht findet hauptsächlich auf audiovisueller Ebene statt. Normalerweise liefert der Gesprächspartner sowohl visuelle als auch auditorische Information. Es ist einfacher jemanden zu verstehen, wenn ein visueller Eingang vorliegt, weil visuelle Signale wie Mund- oder Zungenbewegungen komplementäre Informationen zum auditorischen Eingang liefern. In dieser Studie wurden die Hypothesen aufgestellt, dass (I) sowohl die Spracherkennung als auch die Stimmenerkennung bei fehlendem visuellem Eingang durch Zugriff auf visuelle Sprecher-spezifische Informationen optimiert werden kann und, dass (11) diese Optimierung auf Gehirnarealen für die visuelle Gesichtsverarbeitung beruht. Diesen Hypothesen wurde mit Hilfe von Verhaltenstests und der funktionellen Bildgebung in zwei Gruppen nachgegangen: Probanden mit einer mangelnden Fähigkeit, Gesichter zu erkennen (Prosopagnosie), und entsprechende Kontrollprobanden. Die Ergebnisse zeigten, dass das Beobachten einer bestimmten Person beim Reden für 2 min die darauffolgende rein auditorische Spracherkennung sowie die Stimmenerkennung verbessert. Bei beiden Gruppen, sowohl bei den Prosopagnostikern als auch bei den Kontrollprobanden, konnten die verbesserten Verhaltensdaten beim Erkennen des Sprachinhalts auf ein Areal zurückgeführt werden, das für die Verarbeitung von Gesichtsbewegungen zuständig ist. Bessere Verhaltensdaten bei der Stimmenerkennung konnten nur bei den Kontrollprobanden nachgewiesen werden, was auf einem Areal beruht, das der Verarbeitung der Gesichtserkennung zugeordnet wird. Diese Befunde stellen gängige unisensorische Modelle der Sprachverarbeitung infrage, da hier gezeigt werden konnte, dass das Gehirn selbst bei der rein auditorischen Spracherkennung auf zuvor gelernte audiovisuelle Zusammenhänge zurückgreift um die Kommunikation zu optimieren. Das legt die Möglichkeit nahe, dass dieser Optimierung Sprecher-spezifische audiovisuelle interne Modelle zugrunde liegen, welche benutzt werden, um ein sprechendes Gesicht zu simulieren.
Fucoxanthin chlorophyll proteins (Fcps), the light-harvesting antennas of heterokont algae, are encoded by a multigene family and are highly similar with respect to their molecular masses as well as to their pigmentation, making it difficult to purify single Fcps. In this study, a hexa-histidine tag was genetically added to the C-terminus of the FcpA protein of the pennate diatom Phaeodactylum tricornutum. A transgenic strain expressing the recombinant His-tagged FcpA protein in addition to the endogenous wild type Fcps was created. This strategy allowed, for the first time, the purification of a specific, stable trimeric Fcp complex. In addition, a pool of various trimeric Fcps was also purified from the wild-type cells using sucrose density gradient ultracentrifugation and gel filtration. In both the His-tagged and the wild-type Fcps, excitation energy coupling between fucoxanthin and chlorophyll a was intact and the existence of a chlorophyll a/fucoxanthin excitonic dimer was demonstrated using circular dichroism spectroscopy. Mass spectrometric analyses of the trimeric His-tagged complex indicated that it is composed of FcpA and FcpE polypeptides. It is confirmed here that a trimer is the basic organizational unit of Fcps in P. tricornutum. From circular dichroism spectra, it is proposed that the organization of the pigments on the polypeptide backbone of Fcps is a conserved feature in the case of chlorophyll a/c containing algae.
We presented a proof for the classical stable limit laws under use of contraction method in combination with the Zolotarev metric. Furthermore, a stable limit law was proved for scaled sums of growing into sequences. This limit law was alternatively formulated for sequences of random variables defined by a simple degenerate recursion.
Die Rolle von Antiepileptika im Zusammenhang mit dem Auftreten letaler kardialer Arrhythmien wird kontrovers diskutiert. Zum aktuellen Zeitpunkt ist bei Patienten mit Epilepsie die Ursache für die im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhte Mortalität nicht hinreichend geklärt. Die Ätiologie und Pathophysiologie des Sudden unexpected death in epilepsy patients (SUDEP) ist nur teilweise bekannt, wodurch die Durchführung präventiver Maßnahmen nur bedingt möglich ist. Es konnten bestimmte Risikofaktoren für das Auftreten eines SUDEP identifiziert werden, wobei unter anderem die antikonvulsive Polytherapie einen unabhängigen Risikofaktor darstellt. Bezüglich der pathogenetischen Mechanismen spielen neben der Entstehung eines neurogenen pulmonalen Ödems und einer zentralen Apnoe auch kardiale Arrhythmien eine bedeutende Rolle. Valproinsäure als ein sehr häufig eingesetztes Antiepileptikum wird verdächtigt, eine Verlängerung der QT-Zeit im Elektrokardiogramm (EKG) zu bewirken. Eine Verlängerung der Plateauphase des Aktionspotentials führt zu einer instabilen Repolarisation, wodurch einfallende frühe Nachdepolarisationen bereits wieder ein Aktionspotential auslösen können. Ein erworbenes Long-QT-Syndrom (LQTS), zu dem auch die medikamentenbedingte QT-Verlängerung zählt, birgt das Risiko, durch die Auslösung von Herzrhythmusstörungen im Sinne von Torsade de Pointes an einem plötzlichen Herztod zu versterben. Im Rahmen dieser prospektiven Studie wurden 50 Kinder mit Epilepsie unter der Therapie mit Valproinsäure bezüglich des Auftretens kardialer Nebenwirkungen untersucht. Das Studienprotokoll beinhaltete ein standardisiertes EKG mit Bestimmung der Zeiten, Lagetypen, Hypertrophie- und Schädigungszeichen. Parallel wurde die Dosierung von Valproinsäure und deren Plasmaspiegel bestimmt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es herauszufinden, ob die antikonvulsive Therapie mit Valproinsäure durch die Auslösung eines medikamentenbedingten LQTS zu einem erhöhten kardialen SUDEP-Risko bei pädiatrischen Epilepsiepatienten führen könnte. Die 25 weiblichen und 25 männlichen Patienten im mittleren Alter von 12,2 Jahren wurden wegen verschiedener Epilepsieformen behandelt. Sie nahmen Valproinsäure durchschnittlich über eine Zeitdauer von 5,8 Jahren ein (Range 3 Monate bis 32 Jahre), wobei 58% eine Monotherapie, 26% in Zweier- und 16% eine Dreier-56 Kombinationstherapie erhielten. Die durchschnittliche Dosierung lag bei 26,6 mg/ kgKG/ Tag (Range 10,5 bis 63,8 mg/ kgKG/ Tag), der im Plasma gemessene Valproinsäure-Spiegel zwischen 19,7 und 147,4 μg/ml (Mittelwert 88,8 ± 24,3 μg/ml; Median 91 μg/ml). Die gemessenen EKG-Zeiten lagen alle im altersentsprechenden Normbereich: --> PR-Intervall: Range 100-170 ms, Median: 124 ms, Mittelwert: 126,7 ± 18,5 ms --> QRS-Dauer: Range 56-108 ms, Median 79 ms, Mittelwert 79,94 ± 11,3 ms --> QT-Zeit: Range 264-400 ms, Median 348 ms, Mittelwert 343,34 ± 35,9 ms -->QTc-Zeit (Normwert < 440 ms bei Jungen und < 460 ms bei Mädchen): Range 377-433 ms, Median 403 ms, Mittelwert 402,9 ± 11,1 ms. Bezüglich der Lagetypen fanden sich bei 42% ein Indifferenz-, bei 46% ein Steil- und bei 8% ein Linkstyp. Bei einem Patienten mit Tuberöser Sklerose lag ein Rechtstyp vor. Dieser wies einen vollständigen Rechtsschenkelblock auf, welcher bei Zustand nach reseziertem Rhabdomyom des rechten Ventrikels durch die operative Durchtrennung des Reizleitungssystems verursacht wurde. Den Ergebnissen dieser Untersuchung zufolge lassen sich bei Kindern unter Therapie mit Valproinsäure keine Veränderungen im EKG, insbesondere keine QT-Verlängerungen, als möglicher Risikofaktor für eine kardiale Arrhythmie nachweisen. Aus diesen Daten lässt sich schlussfolgern, dass dieses Antiepileptikum nicht das Risiko erhöht, an einem QT-bedingten SUDEP zu versterben. Trotz eines erhöhten Risikos unter einer antiepileptischen Polytherapie kann bisher nicht von einer erhöhten Inzidenz durch die Therapie mit einem bestimmten Antikonvulsivum ausgegangen werden. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die Rolle der einzelnen Pharmaka in diesem Zusammenhang besser einschätzen zu können. Bisher ist davon auszugehen, dass eine gute Anfallskontrolle das SUDEP-Risiko entscheidend verringert. Bis der Pathomechanismus des SUDEP detaillierter geklärt ist, gelten eine Optimierung der antiepileptischen Therapie und eine Vermeidung von bisher bekannten Risikofaktoren als sinnvollste präventive Maßnahmen. Abschließend ist festzuhalten, dass sich im Rahmen dieser Untersuchung bei Kindern unter antikonvulsiver Therapie mit Valproinsäure kein Hinweis auf QT-Verlängerungen als möglicher Risikofaktor für einen SUDEP fand.
Effects of nuclear orientation on fusion and fission in the reaction using 238U target nucleus
(2010)
Fission fragment mass distributions in the reaction of 30Si+238U were measured around the Coulomb barrier. At the above-barrier energies, the mass distribution showed a Gaussian shape. At the subbarrier energies, triple-humped distribution was observed, which consists of symmetric fission and asymmetric fission peaked at AL/AH ~ 90/178. The asymmetric fission should be attributed to quasifission from the results of the measured evaporation residue (ER) cross-sections for 30Si+238U. The cross-section for 263Sg at the abovebarrier energy agree with the statistical model calculation which assumes that the measured fission cross-section originates from fusion-fission, whereas the one for 264 Sg measured at the sub-barrier energy is smaller than the calculation, which suggests the presence of quasifission.
Poster Presentation from Nineteenth Annual Computational Neuroscience Meeting: CNS*2010 San Antonio, TX, USA. 24-30 July 2010 In order to model extracellular potentials the Line-Source method provides [1] a very powerful and accurate approach. In this method transmembane fluxes are understood as sources for potential distributions which obey the Poission-equation with zero boundary conditions in the infinity. Its solutions reveal that the waveforms are proportional to local transmembrane net currents. The extracellular potentials are comparable small in amplitude and with the aid of their second special derivatives, it is possible to interpret them as additional fluxes to be included into the cable equation having an impact on the membrane potential of surrounding cells [2]. On this basis ephaptic interactions have been studied and have been considered to play a minor role in the network activity. This modeling study provides a new approach based on the first principle of the conservation of charges which leads to a generalized form of the cable equation taking into account the full three-dimensional detail of the cell’s geometry and the presence of the extracellular potential. So instead of coupling the compartment model and the model for extracellular potentials by means of the transmembrane currents, a non-linear system of partial differential equations is solved. Because the abstraction of deviding the cell’s geometry into compartments falls apart, it is possible to examine the contribution of the precise cell geometry to the signal processing while not neglecting the impact which could result from the extracellular potential. Some simulations of propagating action potentials on ramified geometries are going to be shown as well as the resulting distributions of extracellular action potentials.
Mesenchymale Stammzellen (MSC) rücken in der regenerativen Medizin und im Tissue Engineering immer mehr in den Vordergrund. Im Gegensatz zu embryonalen Stammzellen bergen sie keine ethischen Probleme und sind leicht zu isolieren. Die ursprünglich aus Knochenmark gewonnenen MSC können inzwischen aus vielen verschiedenen Quellen wie Nabelschnurblut [Kern et al. 2006], Dentalgewebe [Huang et al., 2009], Plazenta [Huang et al., 2009], Haut [Salvolini et al., 2009] und aus Fettgewebe isoliert werden [Zuk et al., 2001]. Der Immunphänotyp variiert zwischen den aus verschiedenen Quellen gewonnenen MSC nur gering. Die Gewinnung aus Fettgewebe hat den Vorteil, dass eine minimal invasive Prozedur und eine hohe Ausbeute zusammenkommen. Die Stammzellen aus Fettgewebe (ASC) können in der Therapie eingesetzt werden und zu der Regeneration von Geweben nach Verletzungen beitragen [Wong et al., 2008; Poulsom et al., 2001]. Der genaue Mechanismus mit dem die Stammzellen wirken ist allerdings noch nicht geklärt. Sowohl die Integration der MSCs in das Gewebe als auch ein rein parakriner Einfluss wurden nachgewiesen. Klar ist nur, dass ein positiver Effekt von einer Therapie mit MSC ausgeht [Mizuno et al., 2009]. In vivo sind Zellen verschiedenen Einflüssen ausgesetzt, die den Zustand einer Zelle bestimmen. Lösliche Faktoren wie Wachstumsfaktoren, Hormone oder Vitamine wirken dabei ebenso wie die extrazelluläre Matrix und Zell-Zell-Kontakte auf die Zelle ein, die mit Wachstum, Zellform, Differenzierung oder Ähnlichem antwortet. In meiner Arbeit wurden daher drei unterschiedliche Ansätze für die in vitro Differenzierung von ASC in epitheliale Tubuluszellen untersucht: (1) die Wirkung von löslichen Faktoren, die dem Medium zugesetzt wurden, (2) der Einfluss der extrazellulären Matrix aus zum einen Tubuluszellen und zum anderen Matrigel und (3) die Co-Kultur, bei der auch direkter Zell-Zell-Kontakt untersucht wurde. Damit, und mit einer Kombination der einzelnen Bereiche, sollte das natürliche Umfeld der Tubuluszellen simuliert werden und epitheliale Differenzierung initiieren. Die Zugabe von ATRA, ActA und BMP-7 führte zu einer Differenzierung in die epitheliale Richtung, während die extrazelluläre Matrix aus Tubuluszellen nicht dafür ausreichte. Matrigel hingegen, konnte besonders in der Verbindung mit konditioniertem Medium eine Differenzierung induzieren. Die indirekte Co-Kultur über Membraneinsätze, über die u. a. der parakrine Einfluss der Tubuluszellen untersucht werden sollte, führte zu morphologischen Veränderungen der ASC, die aber nicht mit den hier verwendeten epithelialen Markern nachgewiesen werden konnte. Der direkte Zell-Zell-Kontakt zeigte eine Reduktion des Oberflächen Markers CD90 verbunden mit einer Erhöhung der Expression von CK18. Die Differenzierung von ASC in epitheliale Zellen ist also auf drei verschiedenen Wegen möglich. Zwischen verschiedenen Isolationen von ASC traten hohe Schwankungen bezüglich der Expression von Oberflächenmarkern und Proliferation auf, was auch einen Einfluss auf die Differenzierung haben könnte. Ein Grund dafür könnte die Heterogenität von ASC sein. Zur Reduzierung dieser wurden daher ein Waschschritt eine Stunde nach Kulturbeginn und eine immunomagnetische Isolation mit CD49a, CD90, CD105 oder CD271 durchgeführt. Die immunomagnetische Aufreinigung führte nur zu einer leichten Verbesserung der Heterogenität, aber zu einer sehr geringen Zellausbeute. Für den Waschschritt konnte gezeigt werden, dass die Expression der Stammzellmarker Nestin, oct4 und sall1 signifikant erhöht und Desmin und smA Expression reduziert wurden, was auf eine Reduktion der Heterogenität hindeutete. Der zusätzliche Waschschritt kann also schnell und unkompliziert die Heterogenität der ASC reduzieren. Die Differenzierung von ASC in epitheliale Tubuluszellen durch den Einfluss von Zell-Zell-Kontakten zeigt vielversprechende Ansätze und sollte weiter verfolgt werden. Eine verlängerte Kulturdauer sollte dabei angestrebt werden, da auch die adipogene Differenzierung zumeist erst nach 14 bis 21 Tagen nachweisbar war. Dafür müsste die Markierung mit CellTracker länger nachweisbar sein. Eine Inhibierung der Proliferation könnte die Grundlage dazu liefern. Um den Stand der Differenzierung in die epitheliale Richtung nachzuweisen, könnten andere epitheliale Marker, Ionenkanäle, die erst spät in den Tubuluszellen angelegt werden, und funktionelle Mechanismen untersucht werden. Das Zusammenspiel der verschiedenen Einflüsse auf die Zelle könnte ebenfalls noch genauer untersucht werden. Für die Regenerative Medizin ist es aus Gründen der GMP sinnvoller, die Zellen nur mit dem Zusatz an löslichen Faktoren zu differenzieren. Der Ansatz mit ATRA, ActA und BMP-7 scheint sehr vielversprechend zu sein und könnte in dieser Hinsicht weiter ausgebaut werden.
Gepaarte assoziative Magnetstimulation (PAS) kann im primären menschlichen Motorkortex (M1) sowohl langzeitpotenzierungs- (LTP) als auch langzeitdepressionsähnliche (LTD) Erregbarkeitsveränderungen hervorrufen. Dies kann durch die Untersuchung magnetisch evozierter Potentiale (MEP) erfasst werden. Dagegen ist wenig über die Auswirkungen von PAS auf willkürliche Aktivität des motorischen Kortex bekannt. Im ersten Experiment haben wir bewegungsabhängige kortikale Potentiale (MRCP) bei zehn gesunden Probanden im EEG registriert, um die willkürliche Aktivität im Motorkortex während der Vorbereitung zweier motorischer Aufgaben zu erfassen. Die Probanden mussten dabei entweder den Daumen abduzieren (Hauptmuskel: Musculus abductor pollicis brevis, APB) oder das Handgelenk strecken (Hauptmuskel: Musculus extensor carpi radialis, ECR). Die Amplituden der motorisch evozierten Potentiale im APB wurden dabei durch PASLTP gesteigert, durch PASLTD vermindert und blieben bei PAScontrol unverändert. Im Gegensatz dazu wurden sie im ECR durch keine PAS-Bedingungen verändert. PASLTP verminderte die Negativität der MRCP während des späten Bereitschaftspotentials (-500 bis 0 ms vor Bewegungsbeginn) nur in der APB-Aufgabe. Diese Veränderungen zeigten sich hauptsächlich über zentralen Elektroden kontralateral zur bewegten Hand. Dieser Effekt korrelierte negativ mit dem durch PASLTP induzierten MEP-Anstieg im APB. PASLTD und PAScontrol hatten dagegen keinen Einfluss auf die MRCP Amplituden. Unsere Ergebnisse deuten auf eine spezifische Wechselwirkung von PAS mit willkürlicher Aktivität im Motorkortex während der Vorbereitung motorischer Aufgaben hin. Dies könnte durch ein Zusammenspiel aus erhöhter Exzitabilität von M1 und einer unterbrochenen effektiven Konnektivität zwischen prämotorischen Arealen und M1 erklärt werden. Die Modulation des dorsolateralen prämotorischen Kortex (PMd) durch repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) verändert die kortikospinale Erregbarkeit in M1. Die Auswirkungen von PMd-rTMS auf vorbereitende Prozesse für willkürliche Bewegungsabläufe sind jedoch unklar. Contingent negative variation (CNV) repräsentiert im EEG kortikale Vorbereitungsprozesse äußerlich getriggerter Bewegungen während das Bereitschaftspotential (BP) Vorbereitungsprozesse intern getriggerter Bewegungen repräsentiert. Im zweiten Experiment wurden CNV und BP jeweils vor und nach PMd-rTMS untersucht. Das Experiment bestand aus drei CNV-Versuchsblöcken mit insgesamt 243 Durchgängen. Dabei mussten die Probanden auf visuelle Anweisung hin eine zwei-Item Finger-Bewegungssequenz durchführen. RTMS wurde sowohl mit 1 Hz als auch mit 5 Hz bei einer Intensität von 110% der aktiven motorischen Schwelle (AMT) unter individueller MR-Navigation appliziert. Die Erfassung des BP erfolgte während der Durchführung derselben motorischen Aufgaben, allerdings bekamen die Probanden keine Anweisungen. Die Durchschnittsamplituden der frühen und späten Komponente von CNV (CNV1:1500-500 ms vor dem Startsignal (S2); CNV: 500-0 ms vor S2) und der frühen und späten Komponente des BP (BP1: 1500-500 ms vor EMG Beginn; BP2: 500-0 ms vor EMG-Beginn) wurden quantitativ für 25 zentrale Elektrodenpositionen verglichen. CNV2 zeigte eine signifikante Bahnung über dem frontal-zentralen Bereich nach 1 Hz PMd-rTMS, blieb aber unverändert nach 5 Hz PMd-rTMS. CNV1, BP1 und BP2 blieben durch 1 Hz und 5 Hz PMd-rTMS unbeeinflusst. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass der dominante PMd eine wichtigere Rolle in der Vorbereitung extern getriggerter Bewegungen spielt, als dies bei intern getriggerten Bewegungen der Fall zu sein scheint. Die CNV2-Antwort könnte eine intensive Interaktion innerhalb des menschlichen motorischen Kontrollnetzwerks anzeigen, die möglicherweise auf kompensationsähnlichen Mechanismen beruht.
Echoortende Fledermäuse verfügen über ein hochauflösendes Gehör. Sie können anhand einer geringen Zeitverzögerung zwischen ausgesendetem Echoortungsruf und dem Echo die Entfernung von Objekten bestimmen. Je nach Spezies und deren spezifischer Ortungsstrategie gibt es unterschiedliche Typen von Ortungslauten. Die meisten Fledermäuse verwenden frequenzmodulierte (FM) Ortungssignale und zählen zu den FM-Fledermäusen. CF-FM-Fledermäuse verwenden dagegen zusätzlich zu FM-Komponenten konstantfrequente Signalelemente (CF-FM). Diese sind besonders zur Detektion flügelschlagender Beuteinsekten in dichter Vegetation von Vorteil. Im auditorischen Kortex (AC) von Fledermäusen existieren so genannte FM-FM-Neurone, die auf die Auswertung der Verzögerungszeiten zwischen Rufaussendung (FM-Ruf) und Echo (FM-Echo) spezialisiert sind. Eine Besonderheit von FM-FM-Neuronen ist, dass sie bei CF-FM-Fledermäusen systematisch, entsprechend ihrer bevorzugten Echoverzögerungen, im AC angeordnet sind. Somit sind die FM-FM-Neurone chronotop entlang einer rostro-kaudalen Achse organisiert. Solche FM-FM-Neurone wurden bislang auch in FM-Fledermäusen nachgewiesen, jedoch waren sie nicht chronotop organisiert. Ein Ziel dieser Promotionsarbeit war es, FM-FM-Neurone bei der FM-Fledermaus Carollia perspicillata hinsichtlich ihrer Eigenschaften und ihrer räumlichen Anordnung im AC zu untersuchen. Die Befunde der vorliegenden Studie an C. perspicillata zeigen, dass alle untersuchten Neurone im dorsalen AC sowohl auf hochfrequente Reintöne als auch auf FM-FM-Stimulation reagierten. Die Echoverzögerungen, auf welche die Neurone im Areal reagierten, lagen zwischen 1 und 32 ms, was einer Distanz zwischen Fledermaus und Objekt von 16 cm bis 5,3 m entspricht. Überraschenderweise waren die kortikalen FM-FM-Neurone bei C. perspicillata chronotop organisiert, ähnlich wie bei insektenfressenden CF-FM-Fledermäusen. Warum eine chronotope Anordnung von FM-FM-Neuronen im AC bei CF-FM-Fledermäusen von Nutzen sein kann, ist nicht geklärt. Bislang wurde vermutet, dass eine systematische Anordnung die Zeitverarbeitungsprozesse optimiert und vor allem beim Insektenjagen in dichter Vegetation vorteilhaft sein könnte. Der vorliegende Befund ist außergewöhnlich, da er zeigt, dass auch bei der überwiegend frugivoren Fledermaus C. perspicillata FM-FM-Neurone chronotop angeordnet sind, und damit verdeutlicht, dass der funktionelle Rückschluss hinsichtlich des Beutefangs neu diskutiert werden muss. Neben der Charakterisierung von FM-FM-Neuronen bei adulten C. perspicillata war Ziel der vorliegenden Arbeit, die postnatale Entwicklung des AC im Hinblick auf die Frequenzrepräsentation zu untersuchen. Während der Entwicklung von C. perspicillata wurden drei wichtige Veränderungen festgestellt: (1) Das Audiogramm zeigt, dass der Hörbereich von Neugeborenen charakteristische Frequenzen (CF) zwischen 15 und 80 kHz aufweist. Dieser Frequenzbereich entspricht etwa 72% des Hörbereichs von Adulten. Während der ersten vier postnatalen Entwicklungswochen findet eine Frequenzverschiebung um etwa 0,4 Oktaven hin zu höheren Frequenzen statt. Insgesamt erhöhen sich die CF der Neurone im dorsalen AC von Neugeborenen bis hin zu Adulten um 30 kHz. (2) Die Sensitivität der hochfrequenten Neurone nimmt während der ersten postnatalen Woche um 15 dB zu und bleibt ab dieser Entwicklungsphase relativ konstant. (3) Die Sensitivität der tieffrequenten Neurone im ventralen AC nimmt im Laufe der Entwicklung um etwa 30 dB zu. Die CF der tieffrequenten Neurone sinken unerwartet während der postnatalen Entwicklung von Juvenilen zu Adulten um etwa 10 kHz. Diese Ergebnisse könnten auf eine bidirektionale Ausreifung der Cochlea hinweisen. Eine dritte ontogenetische Teilstudie der vorliegenden Arbeit befasste sich erstmalig mit den FM-FM-Neuronen und deren Organisation während der postnatalen Entwicklung. Die Befunde zeigen, dass während der Ontogenese drei wichtige Modifikationen auftreten: (1) Bereits bei Neugeborenen liegt der Anteil an FM-FM-Neuronen bei 21% im Vergleich zur Aktivität auf Reintöne. Dieser Anteil nimmt in der ersten Entwicklungswoche auf 56% zu und steigt einhergehend mit der beginnenden Flugtüchtigkeit der Tiere in der dritten Entwicklungswoche abrupt auf 84%. (2) Bei Neugeborenen werden im Vergleich zu älteren Entwicklungsphasen ausschließlich Entfernungen zwischen Fledermaus und Objekt von 50 cm bis 2,5 m auf neuronaler Ebene mittels FM-FM-Neurone codiert. Bereits nach der ersten postnatalen Woche sind die CD ähnlich verteilt wie bei adulten Tieren. Die Sensitivität an den CD nimmt während der Entwicklung vom Neugeborenen zum Adulten um etwa 20 dB zu. (3) Bereits bei Neugeborenen sind die FM-FM-Neurone im dorsalen AC chronotop angeordnet und über alle Altersgruppen hinweg bleibt die Chronotopie bestehen. Die Befunde der vorliegenden Studie zeigen erstmalig, dass die kortikalen Zeitverarbeitungsareale und die Chronotopie pränatal angelegt werden.
Neuere Daten weisen p53 eine wichtige Rolle in der Verarbeitung von Mangelsignalen zu und deuten darauf hin, dass p53-abhängige molekulare Mediatoren des Warburg-Effektes Glukoseverbrauch und mitochondriale Funktion regulieren. Wir stellten deshalb die Hypothese auf, dass p53-wildtyp (p53wt) in Gliomzellen den metabolischen Bedarf reduzieren kann, der durch deregulierte Signaltransduktionsprozessen unter Mangelbedingungen zu Stande kommt. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl die shRNA-vermittelte p53-Gensuppression als auch die Temperatur-sensitive dominant-negative p53V135A Mutante in humanen p53wt-Gliomzellen Glukoseverbrauch und Laktatproduktion erhöht, den Sauerstoffverbrauch reduziert und den Hypoxie-induzierten Zelltod steigert. Überdies konnte beobachtet werden, dass eine zelluläre p53-Suppression die Expression von Synthesis of Cytochrome c Oxidase 2 (SCO2), eines Effektors, der in der Atmungskette benötigt wird, reprimiert. Die Restoration von SCO2 in p53wt-defizient-Zellen konnte Glukoseverbrauch, Laktatproduktion und Sauerstoffverbrauch wieder normalisieren, und vermittelte zugleich eine Resistenz gegenüber Hypoxie von Rotenone, einem Inhibitor des Komplex I der Atmungskette, abhängige Weise. Dies zeigte, dass die SCO2-vermittelten Effekte von einer intakten oxidativen Phosphorylierung abhängig waren. Schließlich vermittelte eine Gensuppression von SCO2 in p53wt-Gliomzellen eine Sensibilisierung dieser Zellen gegenüber moderater Hypoxie. Es konnte auch gezeigt werden, dass p53 und HIF-1alpha miteinander kooperieren, um SCO2 unter Hypoxie zu induzieren, was suggeriert, dass i) SCO2 ein neues HIF-1alpha Zielgen sein könnte und ii) SCO2 ein neues Zielprotein darstellen könnte, um Atmung und ROS-Prävention über HIF-alpha zu modulieren. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Gliomzellen einen Nutzen aus dem Aufrechterhalten eines p53wt-Status erzielen können, da dies ihre Vulnerabilität gegenüber moderater Tumor-Hypoxie reduzieren kann, und dass dieser Effekt SCO2-vermittelt ist. Dennoch konnte die Sensitivität von p53wt-defizient-Zellen gegenüber hochgradiger Hypoxie-induziertem Zelltod nicht über die Effekte von SCO2 erklärt werden, da diese Oxidase ihre Funktionen nur unter ausreichend oxyschen Bedingungen erfüllen kann. Um die Mechanismen aufzuklären, die p53wt-Zellen vor hochgradiger Hypoxie Schutz verleihen, wurde die Rolle von TIGAR (Tp53 Induced Glycolysis and Apoptosis Regulator), eines weiteren kürzlich charakterizierten metabolischen p53-Zielgens, untersucht. TIGAR zeigt Ähnlichkeit mit der Fruktose-Bisphosphatase-2-Domäne des bifunktionalen Enzyms 6-Phosphofrukto-2-Kinase/Fruktose-2,6-Biphosphatase 2, und reduziert die intrazellulären Konzentrationen von Fruktose-2,6-Bisphosphat (FBP-2). FBP-2 ist ein Glykolyse-Regulator, der in höheren Konzentrationen die Glykolyse hemmt und den Pentose-Phosphat-Weg (PPP) induziert, was zu einer Verringerung der intrazellulären reaktiven Sauerstoffspezies-Konzentrationen (ROS) führt. Die Überexpression von TIGAR in p53wt-Zellen verstärkte die Glykolyse-Hemmung unter normoxischen Bedingungen und erlaubte oxidative Phosphorylierung als kompensatorischen metabolischen Mechanismus. Zudem förderte TIGAR die Expression von Lon, einer Protease, die Untereinheiten der Atmungskette modulieren kann, und zugleich als Radikalfänger fungiert. Jedoch reduzierte TIGAR die Expression von SCO2. Die Restoration von TIGAR in p53wt-defizient-Zellen konnte die Sensibilität gegenüber hochgradiger Hypoxie aufheben. TIGAR reduzierte auch die ROS-Menge und verringerte die Sensitivität gegenüber oxidativen Stress. Zugleich sensibilisierte die Gensuppression von TIGAR in p53wt-Gliomzellen diese Zellen vor hochgradiger Hypoxie. Zudem korrelierte die Expression von HIF-1alpha mit der TIGAR-Expression, was eine neue Rolle von HIF-1alpha in der Regulation des Hypoxie-induzierten Zelltodes und der Protektion vor ROS vermuten ließ. Die Expression der Transketolase-Like-1 (TKTL1), eines Isoenzym der Transketolase im Pentose-Phosphat-Weg, ist in vielen Tumoren hochreguliert. Es wurde spekuliert, dass TKTL1 Zellen Schutz vor oxidativem Zellstress vermitteln kann. Zugleich ist bekannt, dass TKTL1 mit hohen phospho-Akt-Mengen in Gliomen korreliert. Es konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass TKTL1 ein indirektes p53-Zielgen ist, welches über TIGAR reguliert werden kann. Eine Suppression der TKTL1-Expression in TIGAR-exprimierenden Zellen konnte die über TIGAR vermittelten protektiven Effekte gegenüber endogenen ROS, oxidativem Stress und Hypoxie-induziertem Zelltod aufheben. Folglich wurde hier ein bis jetzt unbekannter Zusammenhang zwischen TIGAR, TKTL1 und HIF-1alpha entdeckt. Ebenso konnte eine TKTL1-Suppression mittels siRNA wie die TIGAR-Suppression die HIF1-alpha-Transaktivierungsfähigkeit reduzieren, was zu der Vermutung Anlass gab, dass TKTL1 HIF1-alpha unter Hypoxie reguliert.
Hereditary angioedema (C1 inhibitor deficiency, HAE) is associated with intermittent swellings which are disabling and may be fatal. Effective treatments are available and these are most useful when given early in the course of the swelling. The requirement to attend a medical facility for parenteral treatment results in delays. Home therapy offers the possibility of earlier treatment and better symptom control, enabling patients to live more healthy, productive lives. This paper examines the evidence for patient-controlled home treatment of acute attacks ('self or assisted administration') and suggests a framework for patients and physicians interested in participating in home or self-administration programmes. It represents the opinion of the authors who have a wide range of expert experience in the management of HAE.
In order to fully understand the new state of matter formed in heavy ion collisions, it is vital to isolate the always present final state hadronic contributions within the primary Quark-Gluon Plasma (QGP) experimental signatures. Previously, the hadronic contributions were determined using the properties of the known mesons and baryons. However, according to Hagedorn, hadrons should follow an exponential mass spectrum, which the known hadrons follow only up to masses of M = 2 GeV. Beyond this point the mass spectrum is flat, which indicates that there are "missing" hadrons, that could potentially contribute significantly to experimental observables. In this thesis I investigate the influence of these "missing" Hagedorn states on various experimental signatures of QGP. Strangeness enhancement is considered a signal for QGP because hadronic interactions (even including multi-mesonic reactions) underpredict the hadronic yields (especially for strange particles) at the Relativistic Heavy Ion Collider, RHIC. One can conclude that the time scales to produce the required amount of hadronic yields are too long to allow for the hadrons to reach chemical equilibrium within the lifetime of a cooling hadronic fireball. Because gluon fusion can quickly produce strange quarks, it has been suggested that the hadrons are born into chemical equilibrium following the Quantum Chromodynamics (QCD) phase transition. However, we show here that the missing Hagedorn states provide extra degrees of freedom that can contribute to fast chemical equilibration times for a hadron gas. We develop a dynamical scheme in which possible Hagedorn states contribute to fast chemical equilibration times of X X pairs (where X = p, K, Lambda, or Omega) inside a hadron gas and just below the critical temperature. Within this scheme, we use master equations and derive various analytical estimates for the chemical equilibration times. Applying a Bjorken picture to the expanding fireball, the hadrons can, indeed, quickly chemically equilibrate for both an initial overpopulation or underpopulation of Hagedorn resonances. We compare the thermodynamic properties of our model to recent lattice results and find that for both critical temperatures, Tc = 176 MeV and Tc = 196 MeV, the hadrons can reach chemical equilibrium on very short time scales. Furthermore the ratios p/pi, K/pi , Lambda/pi, and Omega/pi match experimental values well in our dynamical scenario. The effects of the "missing" Hagedorn states are not limited to the chemical equilibration time. Many believe that the new state of matter formed at RHIC is the closet to a perfect fluid found in nature, which implies that it has a small shear viscosity to entropy density ratio close to the bound derived using the uncertainty principle. Our hadron resonance gas model, including the additional Hagedorn states, is used to obtain an upper bound on the shear viscosity to entropy density ratio, eta/s, of hadronic matter near Tc that is close to 1/(4pi). Furthermore, the large trace anomaly and the small speed of sound near Tc computed within this model agree well with recent lattice calculations. We also comment on the behavior of the bulk viscosity to entropy density ratio of hadronic matter close to the phase transition, which qualitatively has a different behavior close to Tc than a hadron gas model with only the known resonances. We show how the measured particle ratios can be used to provide non-trivial information about Tc of the QCD phase transition. This is obtained by including the effects of highly massive Hagedorn resonances on statistical models, which are generally used to describe hadronic yields. The inclusion of the "missing" Hagedorn states creates a dependence of the thermal fits on the Hagedorn temperature, TH , and leads to a slight overall improvement of thermal fits. We find that for Au+Au collisions at RHIC at sqrt{sN N} = 200 GeV the best square fit measure, chi^2 , occurs at TH = Tc = 176 MeV and produces a chemical freeze-out temperature of 172.6 MeV and a baryon chemical potential of 39.7 MeV.