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as Locus coeruleus-noradrenerge System ist die primäre Quelle für zentrales corticales und subcorticales Noradrenalin. Die noradrenergen Projektionen des LC sind an der Modulation einer Vielzahl von funktionellen zentralen Abläufen beteiligt, u.a. an Aufmerksamkeitsprozessen, der Vermittlung von Stress und der Schlaf-Wach-Koordination, aber auch an der Koordination spezifischerer kognitiver Funktionen im Rahmen von Belohnungs-orientiertem Verhalten.
Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit im anatomisch-topographischen Teil durchgeführten Experimente belegen eine dichte noradrenerge Innervation des präfrontalen Cortex, des dorsalen und ventralen Hippocampus, und des Kleinhirns durch Neurone des Locus coeruleus. Innerhalb des LC sind die nach präfrontal und hippocampal projizierenden Neurone vorwiegend im dorsalen Anschnitt über die gesamte rostro-caudale Achse zu finden. Der Anteil ipsilateral gelabelter Zellen überwiegt deutlich. Coeruleocerebelläre Neurone sind innerhalb des LC sowohl in den dorsalen als auch ventralen Abschnitten, ebenfalls über die gesamte rostro-caudale Achse, zu finden. Der Anteil kontralateral gelabelter Zellen ist relativ höher als bei den anderen Projektionen.
Die im ersten elektrophysiologischen Teil der Arbeit durchgeführten Experimente belegen ein in den Grundeigenschaften ähnliches Feuerungsmuster selektiv identifizierter coeruleo-präfrontaler und coeruleo-hippocampaler Nervenzellen. Einzelne Aktionspotential-Parameter waren signifikant unterschiedlich, hinweisend auf unterschiedliche hyperpolarisierende Ströme in beiden Populationen. Eine Überprüfung des a2-Autorezeptor-Status im zweiten elektrophysiologischen Teil der Arbeit ergab ein fehlendes Ansprechen der coeruleo-präfrontalen Neurone auf a2-Blockade (im Gegensatz zu den coeruleo-hippocampalen Neuronen); dieser Befund ist vereinbar am ehesten mit fehlenden oder funktionell down-regulierten a2-Rezeptoren selektiv in nach präfrontal projizierenden Neuronen des Locus coeruleus. Hierbei handelt es sich um einen in der Literatur nicht vorbeschriebenen Befund.
Unter dem Zeichen des Anderen : Jaspers’ Blick zurück auf den Ursprung Europas in der "Achsenzeit"
(2013)
In seinem Beitrag zu der ersten Tagung, die die 'Rencontres Internationales' 1946 in Genf zum Thema 'Europa' ausrichteten, merkt Karl Jaspers an, dass wir heutzutage, das heißt nach den zwei Weltkriegen, kein Vertrauen mehr in den Humanismus, in den Glauben an zivilisatorischen Fortschritt durch Wissenschaft und Technik, in eine Gesellschaft, die auf einem Gleichgewicht souveräner Staaten basiert, und in die lebendige geistige Kraft der christlichen Kirchen besitzen. Dies alles waren die Säulen gewesen, die das Konzept Europa aufrechterhielten. In seinem Vortrag 'Vom europäischen Geist' kommt Jaspers folglich zu dem Schluss: "Wollen wir auf europäischem Grunde leben, dann müssen wir einen tieferen Ursprung wirksam werden lassen." Und er fügt hinzu: "Wir müssen tiefer zurück in unsere geschichtlichen Ursprünge, dorthin, woraus alle jene schwach gewordenen Mächte einst ihre Kraft hatten." In diesem Beitrag möchte ich einen Blick auf die Modalitäten einer solchen Rückkehr zu einem tieferen und grundsätzlicheren Ursprung des europäischen Geistes werfen; meinen Bezugspunkt bilden hierbei die Fragen, die die Gastgeber jener Konferenz stellten: Was ist Europa? Wie steht Europa in der veränderten Welt? Und was können wir aus europäischem Selbstbewusstsein wollen?
Das Enzym 5-Lipoxygenase (5-LO) spielt eine entscheidende Rolle in der Generierung von Leukotrienen. Diese fungieren als wichtige proinflammatorische Mediatoren. Darüber hinaus ist die 5-LO anhand ihrer N-terminalen Domäne in der Lage mit verschiedenen Proteinen zu interagieren. Unter den Interaktionspartnern befindet sich Dicer, ein Enzym welches für den finalen Schritt der microRNA (miRNA)-Biosynthese verantwortlich ist. MiRNA sind kurze, nicht kodierende RNA Stränge mit einer typischen Länge von etwa 23 Nukleotiden, die an der posttranskriptionalen Regulierung der Proteinbiosynthese beteiligt sind.
Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss der 5-LO auf die miRNA-Prozessierung im zellulären Kontext zu untersuchen. Als Modellsystem wurde die MonoMac6 (MM6) Zelllinie ausgewählt. MM6-Zellen exprimieren im undifferenzierten Grundzustand nur geringe Mengen an 5-LO. Erst nach Differenzierung mittels transformierenden Wachstumsfaktors ß (TGFß) und Calcitriol kommt es zur Induktion der 5-LO Proteinbiosynthese. Darüber hinaus war es Basavarajappa et al. möglich die 5-LO-Expression in diesen Zellen mittels RNA-Interferenz stark herunter zu regulieren (Δ5-LO).
Um die Frage der Auswirkungen des 5-LO knockdowns auf die miRNA-Expression analysieren zu können, wurde ein Microarray in differenzierten Kontroll-und Δ5-LO-Zellen durchgeführt.Es wurden 37 miRNAs identifiziert deren Expression 5-LO abhängig ist. Dabei war das Niveau von 30 Vertretern in Abwesenheit der 5-LO erhöht, wohingegen die Expression von sieben miRNAs reduziert war. Unter diesen sieben herunter regulierten miRNAs befanden sich miR-99b-5p und miR-125a-5p, die einem gemeinsamen Cluster entstammen. Als Cluster wird eine Gruppe von miRNAs bezeichnet, die aus einem gemeinsamen primären Transkript (pri-miRNA) hervorgeht. Diese Eigenschaft führte zur Vermutung, dass bereits die Expression dieser pri-miRNA durch die 5-LO reguliert wird. Allerdings zeigte sichim Verlauf dieser Arbeit, dass die Expression der pri-miRNA 5-LO unabhängig verläuft. Im Gegensatz dazu wies die Zwischenstufe zwischen pri-miRNA und reifer miRNA eine reduzierte Expression in Δ5-LO Zellen auf. Für die Prozessierung dieser sogenannten precursor miRNAs (pre-miRNA) ist die Ribonuklease III Drosha verantwortlich, welche die pre-miRNA aus der jeweiligen pri-miRNAs chneidet. Das verringerte pre-miR-99b-und pre-miR-125a-Niveau ist daher ein Hinweis darauf, dass überDicerhinausmöglicherweise ebenfalls die Drosha Aktivität mittels 5-LO reguliert wird.
Des Weiteren wurde untersucht iniefern Leukotriene beziehungsweise 5-LO-Inhibitoren die Expression von miR-99b-5p und miR-125a-5p beeinflussen. Dabei stellte sich heraus, dass das miRNA-Niveau unabhängig von der vorhandenen Leukotrien-Menge ist. Das 5-LO aktivierende Protein (FLAP) besitzt dahingegen einen mit der 5-LO vergleichbaren Einfluss auf die reife miRNA. FLAP ist ein weiterer Interaktionspartner der 5-LO und essentiell für die Leukotrien-Biosynthese in vivo. Anhand von Protein-Lokalisationsstudien mittels Immunofluoreszenz konnte gezeigt werden, dass FLAP außerdem in der Lage zu sein scheint die Relokalisation der 5-LO aus dem Zytoplasma in den Nukleus einzuschränken. Im Zytoplasma ist die 5-LO in der Lage mit Dicer zu interagieren. Daten bezüglich einer Interaktion zwischen Drosha und 5-LO im Zellkern liegen bisher nicht vor. Eine etwaige Interaktion könnte allerdings helfen die reduzierten pre-miRNA Spiegel in Abwesenheit der 5-LO zu erklären.
Im Laufe dieser Arbeit wurden weiterhin die Auswirkungen von proinflammatorischen Lipopolysacchariden (LPS) auf die Prozessierung von miR-99b-5p und miR-125a-5p analysiert. Ausschließlich in Anwesenheit von 5-LO zeigte sich eine differenzierungsunabhängig gesteigerte Biosynthese der pri-und der reifen miRNA. Allerdings konnte kein Einfluss von LPS auf die 5-LO-Lokalisation beziehungsweise Expression festgestellt werden. Aufgrund dessen sind weiterführende Studien, die den Zusammenhang zwischen LPS induzierter miR-99b-5p- beziehungsweise miR-125a-5p-Biosynthese und 5-LO herstellen, nötig.
Abschließend hat sich diese Arbeit mit den Zielgenen der durch 5-LO regulierten miRNAs auseinandergesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass in Abwesenheit von miR-99b-5p und miR-125a-5p die Freisetzung der beiden durch LPS stimulierten Zytokine Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor α (TNFα) gesteigert ist. Interessanterweise besitzt TNFα einen stimulierenden Effekt auf die Leukotrien-Biosynthese. Allerdings konnte kein direkter Zusammenhang zwischen miR-99b-5p/miR-125a-5p Expression, TNFα und der 5-LO Aktivität hergestellt werden. Der Einsatz von miR-99b-5p-und miR-125a-5p-Inhibitoren zeigte keine Auswirkungen auf die Leukotrien-Biosynthese nach LPS Stimulation. Im Gegensatz dazu konnte in unstimulierten Zellen eine signifikante Aktivitätssteigerung in Abwesenheit von miR-125a-5p festgestellt werden. Diese Beobachtungen legen nahe, dass miR-125a-5p einen TNFα unabhängigen Einfluss auf die 5-LO Aktivität besitzt. In LPS stimulierten Zellen kommt es möglicherweise zu Überlagerungen dieses Effektes.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass 5-LO eine regulierende Funktion auf die Reifung der beiden miRNAs miR-99b-5p und miR-125a-5p aufweist. Dieser Effekt könnte einer direkten Interaktion zwischen 5-LO und Dicer zuzuschreiben sein. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Regulierung der Expression bestimmter miRNAs mittels 5-LO nicht auf deren kanonischer enzymatischer Aktivität beruht. Diese Ergebnisse schlagen eine neue Richtung der 5-LO-Forschung ein und können in Zukunft dazu beitragen 5-LO vermittelte Effekte besser charakterisieren zu können.
In seinem in mehrfacher Hinsicht gewichtigen Buch 'Europe. A History' hat der Oxforder Polen-Historiker Norman Davies 1996 die Formulierung eines "'tidal Europe', whose frontiers ebb and flow", geprägt, eines Europas also, dessen Fläche der Tidenhub beziehungsweise die etymologisch ja verwandte Zeit mal größer, mal kleiner werden läßt. Das ist eine Metapher, die sich gewinnbringend auch und gerade auf das östliche Europa anwenden lässt, hier vor allem auf den Teil, der seit 1918 mit dem politischen Begriff "Zwischeneuropa" belegt wurde - einem Neologismus, der sodann in der Wissenschaftssprache zu "Ostmitteleuropa" gerann. [...] In den folgenden Ausführungen soll lediglich auf zwei Dinge hingewiesen werden: Erstens, nicht die einzelnen Merkmale, sondern ihre Kombination macht die Spezifik der Region aus. Libertäre Ständegesellschaften, ethnokonfessionelle Pluralität und Großmachtdominanz finden sich in der Neuzeit nicht nur im historischen Polen und Ungarn, sondern auch in anderen Teilen Europas. Aber in Kombination mit Magdeburger Recht, Sprachnationalismus und politischer Dissidenz entsteht eben doch eine historisch ganz besondere und damit "kartierbare" Mischung, eine ostmitteleuropäische "Grundordnung". Zweitens, auch hier ist das Spezifische nicht ohne ein abgrenzbares und andersartiges Umfeld denkbar: Die eine Geschichtsregion ist daher nur im Kontext anderer - benachbarter oder weiter entfernter - zu fassen.
BACKGROUND: Platinum-based drugs are used as cancer chemotherapeutics for the last 40 years. However, drug resistance and nephrotoxicity are the major limitations of the use of platinum-based compounds in cancer therapy. Platinum (IV) complexes are believed to act as platinum prodrugs and are able to overcome some of platinum (II) limitations.
METHODS: A number of previously sensitized platinum (IV) complexes were evaluated for their anti-cancer activity by monitoring ability to affect proliferation, clonigenicity and apoptosis induction of Cisplatin sensitive and resistant cancer cells. In addition, the uptake of Cisplatin and the platinum (IV) derivatives to Cisplatin sensitive and resistant cancer cells was monitored.
RESULTS: The bis-octanoatoplatinum (IV) complex (RJY13), a Cisplatin derivative with octanoate as axial ligand, exhibited strong anti-proliferative effect on the Cisplatin resistant and sensitive ovarian cells, A2780cisR and A2780, respectively. Moreover, RJY13 exhibited good activity in inhibiting clonigenicity of both cells. Anti-proliferative activity of RJY13 was mediated by induction of apoptosis. Interestingly, a bis-lauratopaltinum (IV) complex (RJY6) was highly potent in inhibiting clonigenicity of both Cisplatin sensitive and Cisplatin resistant cells, however, exhibited reduced activity in assays that utilize cells growing in two dimensional (2D) conditions. The uptake of Cisplatin was reduced by 30% in A2780 in which the copper transporter-1 (Ctr1) was silenced. Moreover, uptake of RJY6 was marginally dependent on Ctr1, while uptake of RJY13 was Ctr1-independent.
CONCLUSIONS: Our data demonstrated the potential of platinum (IV) prodrugs in overcoming acquired and inherited drug resistance in cancer cell lines. Moreover, our data demonstrated that the uptake of Cisplatin is partially dependent on Ctr1 transporter, while uptake of RJY6 is marginally dependent on Ctr1 and RJY13 is Ctr1-independent. In addition, our data illustrated the therapeutic potential of platinum (IV) prodrugs in cancer therapy.
Maintenance of mitochondria is achieved by several mechanisms, including the regulation of mitochondrial proteostasis. The matrix protease CLPXP, involved in protein quality control, has been implicated in ageing and disease. However, particularly due to the lack of knowledge of CLPXP's substrate spectrum, only little is known about the pathways and mechanisms controlled by this protease. Here we report the first comprehensive identification of potential mitochondrial CLPXP in vivo interaction partners and substrates using a combination of tandem affinity purification and differential proteomics. This analysis reveals that CLPXP in the fungal ageing model Podospora anserina is mainly associated with metabolic pathways in mitochondria, e.g. components of the pyruvate dehydrogenase complex and the tricarboxylic acid cycle as well as subunits of electron transport chain complex I. These data suggest a possible function of mitochondrial CLPXP in the control and/or maintenance of energy metabolism. Since bioenergetic alterations are a common feature of neurodegenerative diseases, cancer, and ageing, our data comprise an important resource for specific studies addressing the role of CLPXP in these adverse processes.
Smac mimetics antagonize IAP proteins, which are highly expressed in several cancers. Recent reports indicate that Smac mimetics trigger a broad cytokine response and synergize with immune modulators to induce cell death. Here, we identify a differential requirement of TRAIL or TNFα as mediators of IFNα/Smac mimetic-induced cell death depending on the cellular context. Subtoxic concentrations of Smac mimetics cooperate with IFNα to induce cell death in various solid tumor cell lines in a highly synergistic manner as determined by combination index. Mechanistic studies show that IFNα/BV6 cotreatment promotes the formation of a caspase-8-activating complex together with the adaptor protein FADD and RIP1. Assembly of this RIP1/FADD/caspase-8 complex represents a critical event, since RIP1 silencing inhibits IFNα/BV6-induced cell death. Strikingly, pharmacological inhibition of paracrine/autocrine TNFα signaling by the TNFα scavenger Enbrel rescues HT-29 colon carcinoma cells, but not A172 glioblastoma cells from IFNα/BV6-induced cell death. By comparison, A172 cells are significantly protected against IFNα/BV6 treatment by blockage of TRAIL signaling through genetic silencing of TRAIL or its cognate receptor TRAIL receptor 2 (DR5). Despite this differential requirement of TNFα and TRAIL signaling, mRNA and protein expression is increased by IFNα/BV6 cotreatment in both cell lines. Interestingly, A172 cells turn out to be resistant to exogenously added recombinant TNFα even in the presence of BV6, whereas they display a high sensitivity towards TRAIL/BV6. In contrast, BV6 efficiently sensitizes HT-29 cells to TNFα while TRAIL only had limited efficacy. This demonstrates that a differential sensitivity towards TRAIL or TNFα determines the dependency on either death receptor ligand for IFNα/Smac mimetic-induced cell death. Thus, by concomitant stimulation of both death receptor systems IFNα/Smac mimetic combination treatment is an effective strategy to induce cell death in TNFα- or TRAIL-responsive cancers.
SAFE Newsletter : 2016, Q4
(2016)
SAFE Newsletter : 2016, Q3
(2016)
Ziel meines Beitrages ist es, einige Grundgedanken über politische Philosophie vorauszuschicken und dann zwei Standpunkte zum politischen Denken vorzustellen, die wesentlich mit den Persönlichkeiten des sefardischen Staatsmannes und Philosophen Isaak Abravanel und des venezianischen Rabbiners und Philosophen Simone Luzzatto zu identifizieren sind.
Die Arachidonsäurekaskade spielt bei Entzündungsprozessen und der Schmerzentstehung eine wichtige Rolle. Deren primäre Produkte, die Leukotriene und die Prostaglandine, sind entzündungsfördernde Mediatoren und nehmen Einfluss auf den Entzündungs-auflösendenprozess und sind bei einer Dysregulation für diverse Erkrankungen wie z.B. Asthma bronchiale und allergische Rhinitis mitverantwortlich. Die Kaskade gliedert sich mit ihren beiden Hauptenzymen, Cyclooxygenase und 5-Lipoxygenase (5-LO), in zwei Wege auf. Beide Enzyme sind außerdem in der Lage entzündungsauflösenden Mediatoren zu bilden. Die Mediatoren wie z.B. Lipoxin können im Zellstoffwechsel einerseits über die Lipoxygenase-Route, oder andererseits wie „aspirin-triggered“-Lipoxin von der durch geeignete Wirkstoffe acetylierten Cyclooxygenase-2 (COX-2) katalysiert werden. Diese Mediatoren werden benötigt, um (chronische) Entzündungen und beschädigtes Gewebe zurück zur Homöostase zu führen.
Die Pharmakotherapie chronisch entzündlicher Erkrankungen mit guter Wirksamkeit und verträglichem Profil bei Langzeiteinnahme stellt jedoch eine Herausforderung dar. Die Therapie verzögern oft, z. B bei Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), die Entzündungsauflösung, da die Bildung von entzündungshemmenden und entzündungs-auflösenden Lipidmediatoren gehemmt werden. Die gezielte Modulation und Einflussnahme auf die Arachidonsäurekaskade an einem der beiden Enzyme, stellt daher einen guten Ansatz für eine verbesserte Therapiemöglichkeit von (chronischen) entzündlichen Krankheiten dar. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese von Modulatoren und Inhibitoren der Arachidonsäurekaskade. Zum einen befasst sie sich mit der Entwicklung von irreversiblen COX-2-acetylierenden Substanzen als neues anti-entzündliches und entzündungsauflösendes Prinzip. Zum anderen mit der Untersuchung der Struktur-Wirkungsbeziehung (SAR) von 2-Aminothiazolen als direkte 5-LO-Inhibitoren ausgehend von SKI-II, welches zuvor als Leitstruktur zur Entwicklung von 5-LO-Inhibitoren entdeckt wurde.
Als Leitstrukturen für die irreversiblen COX-2-acetylierenden Substanzen wurden bekannte COX-2 selektive Substanzen ausgewählt sowie vereinzelte nicht-selektive NSAR. Es wurden an der COX-2 Kristallstruktur Docking-Studien durchgeführt, um die geeignetsten Positionen für die Einführung einer (labilen) Acetylgruppe zu identifizieren. Aufgrund dieser Studien wurden drei Positionen ausgewählt zur Derivatisierung. Es wurden daraufhin zahlreiche Derivate synthetisiert von Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Etericoxib, als Vertreter der (COX-2) selektive Inhibitoren, sowie von Acetylsalicylsäure, Diclofenac und Nimesulid-Analoga als Vertreter der nicht-selektiven NSARs. Zusätzlich wurden Derivate synthetisiert mit Michael-Akzeptoren als kovalente bindende Komponente. Alle synthetisierten Substanzen wurden sukzessiv auf ihre COX inhibitorischen Eigenschaften hin untersucht und auf COX-2 Selektivitäten überprüft. Weiterhin wurden von allen Derivaten Auswaschungs-Studien durchgeführt als Vorversuche welche Derivate eine irreversible COX-2-Inhibition hervorrufen. In den Vorversuchen zeigte die Verbindung ST-1650 am deutlichsten eine COX-2-Selektivität sowie eine starke irreversible Inhibition der COX-2. Die Verbindung ST-1650 wurde weiterhin auf indirekte Hinweise zur Entstehung von heilungsfördernden Mediatoren untersucht anhand von: M1-Macrophagen Polarisation und einem Schmerzmodell, dem Zymosan-Überempfindlichkeit Pfotenmodell. Im Makrophagen-Modell konnte ST-1650 keine Phänotypverschiebung hinzu entzündungsauflösenden M2-Makrophagen bewirken, sowie in den Schmerzmodellen leider keine schnellere Schmerzauflösung als die Kontrollgruppe. Ob diese Effekte durch mangelnde oder zu geringer Entstehung von entzündungshemmenden Mediatoren zurückzuführen ist, ist noch unklar.
Für die SAR der 2-Aminothiazole als direkte 5-LO-Inhibitoren wurden über 60 Verbindungen synthetisiert und untersucht. Zu Beginn erfolgte eine Optimierung der Grundstruktur als 5-LO-Inhibitor. Es wurden die Einflüsse der Substituenten des Thiazolsrings und des Aminolinkers auf die 5-LO-Aktivität ermittelt, um die SAR initialer Arbeiten zu vertiefen. Nach der SAR-Untersuchung im intakten Zellsystem konnten durch Kombination bevorzugter Strukturelemente die zwei Verbindungen ST-1853 und ST-1906, als neue potente 5-LO-Inhibitoren entwickelt werden, die sich als nicht-toxisch herausstellten. Diese beiden 5-LO-Inhibitoren wirken um einen Faktor 10 potenter und sind weniger toxisch verglichen mit der Leitstruktur SKI-II. ST-1853 wurde innerhalb der Arachidonsäurekaskade auch auf Off-targets getestet, deren Aktivitäten sie erst bei 100-fach höherer Konzentration beeinflusst, sowie in humanem Vollblut, wo sie sich ihre 10-fach bessere Wirksamkeit im Vergleich zu SKI-II bestätigte. Darüber hinaus erwies sich ST-1853 bei den ersten Überprüfungen seiner Stabilität unter physiologischen Bedingungen wie bei der in vitro Metabolisierung durch Rattenlebermikrosomen als ausreichend stabil und daher zur weiteren Charakterisierung gut geeignet.
Im Folgenden sei der Versuch unternommen, allein Roths Arbeit am Begriff der Grenze vorzustellen, dies unter Rückgriff auf vor allem zwei Texte, deren Verschiedenheit die Spannweite nicht nur der formalen Mittel, sondern auch der Konzeptualisierungsfähigkeit, über die Roth verfügte, anschaulich machen mag.
The ECB’s Outright Monetary Transactions (OMT) program, launched in summer 2012, indirectly recapitalized periphery country banks through its positive impact on the value of sovereign bonds. However, the regained stability of the European banking sector has not fully transferred into economic growth. We show that zombie lending behavior of banks that still remained undercapitalized after the OMT announcement is an important reason for this development. As a result, there was no positive impact on real economic activity like employment or investment. Instead, firms mainly used the newly acquired funds to build up cash reserves. Finally, we document that creditworthy firms in industries with a high prevalence of zombie firms suffered significantly from the credit misallocation, which slowed down the economic recovery.
Using merger announcements and applying methods from computational linguistics we find strong evidence that stock prices under-react to information in financial media. A one standard deviation increase in the media-implied probability of merger completion increases the subsequent 12-day return of a long-short merger strategy by 1.2 percentage points. Filtering out the 28% of announced deals with the lowest media-implied completion probability increases the annualized alpha from merger arbitrage by 9.3 percentage points. Our results are particularly pronounced when high-yield spreads are large and on days when only few merger deals are announced. We also document that financial media information is orthogonal to announcement day returns.
Low risk anomalies?
(2016)
This paper shows theoretically and empirically that beta- and volatility-based low risk anomalies are driven by return skewness. The empirical patterns concisely match the predictions of our model which generates skewness of stock returns via default risk. With increasing downside risk, the standard capital asset pricing model increasingly overestimates required equity returns relative to firms' true (skew-adjusted) market risk. Empirically, the profitability of betting against beta/volatility increases with firms' downside risk. Our results suggest that the returns to betting against beta/volatility do not necessarily pose asset pricing puzzles but rather that such strategies collect premia that compensate for skew risk.
We analyze global data about electricity generation and document that the risk exposure of a firm’s owners and its workers depends on competitors’ ability or willingness to change their output in response to productivity shocks. Competitor inflexibility appears to be a risk factor: the sales of firms with more inflexible competitors respond more strongly to aggregate sales shocks. As a consequence, competitor inflexibility also affects the stability of firms’ total wage- and dividend-payments. Firms with relatively flexible competitors appear to smoothen both wages and dividends, but an increase in competitor inflexibility is associated with less dividend-smoothing and more wage-smoothing. Our evidence supports the idea that labor productivity risk associated with competitor inflexibility should be borne by firms’ shareholders, rather than by their workers.
We examine the dynamics of assets under management (AUM) and management fees at the portfolio manager level in the closed-end fund industry. We find that managers capitalize on good past performance and favorable investor perception about future performance, as reflected in fund premiums, through AUM expansions and fee increases. However, the penalties for poor performance or unfavorable investor perception are either insignificant, or substantially mitigated by manager tenure. Long tenure is generally associated with poor performance and high discounts. Our findings suggest substantial managerial power in capturing CEF rents. We also document significant diseconomies of scale at the manager level.
This paper shows that long debt maturities eliminate equity holders’ incentives to reduce leverage when the firm performs poorly. By contrast, short debt maturities commit equity holders to such leverage reductions. However, shorter debt maturities also lead to higher transactions costs when maturing bonds must be refinanced. We show that this tradeoff between higher expected transactions costs against the commitment to reduce leverage when the firm is doing poorly motivates an optimal maturity structure of corporate debt. Since firms with high costs of financial distress benefit most from committing to leverage reductions, they have a stronger motive to issue short-term debt.
CRISPR/Cas9-mediated knockout of p22phox leads to loss of Nox1 and Nox4, but not Nox5 activity
(2016)
The NADPH oxidases are important transmembrane proteins producing reactive oxygen species (ROS). Within the Nox family, different modes of activation can be discriminated. Nox1-3 are dependent on different cytosolic subunits, Nox4 seems to be constitutively active and Nox5 is directly activated by calcium. With the exception of Nox5, all Nox family members are thought to depend on the small transmembrane protein p22phox. With the discovery of the CRISPR/Cas9-system, a tool to alter genomic DNA sequences has become available. So far, this method has not been widely used in the redox community. On such basis, we decided to study the requirement of p22phox in the Nox complex using CRISPR/Cas9-mediated knockout. Knockout of the gene of p22phox, CYBA, led to an ablation of activity of Nox4 and Nox1 but not of Nox5. Production of hydrogen peroxide or superoxide after knockout could be rescued with either human or rat p22phox, but not with the DUOX-maturation factors DUOXA1/A2. Furthermore, different mutations of p22phox were studied regarding the influence on Nox4-dependent H2O2 production. P22phox Q130* and Y121H affected maturation and activity of Nox4. Hence, Nox5-dependent O2•- production is independent of p22phox, but native p22phox is needed for maturation of Nox4 and production of H2O2.
Antithrombotic management of patients with atrial fibrillation (AF) undergoing coronary stenting is complicated by the need for anticoagulant therapy for stroke prevention and dual antiplatelet therapy for prevention of stent thrombosis and coronary events. Triple antithrombotic therapy, typically comprising warfarin, aspirin, and clopidogrel, is associated with a high risk of bleeding. A modest-sized trial of oral anticoagulation with warfarin and clopidogrel without aspirin showed improvements in both bleeding and thrombotic events compared with triple therapy, but large trials are lacking. The RE-DUAL PCI trial (NCT 02164864) is a phase 3b, a strategy of prospective, randomized, open-label, blinded-endpoint trial. The main objective is to evaluate dual antithrombotic therapy with dabigatran etexilate (110 or 150 mg twice daily) and a P2Y12 inhibtor (either clopidogrel or ticagrelor) compared with triple antithrombotic therapy with warfarin, a P2Y12 inhibtor (either clopidogrel or ticagrelor, and low-dose aspirin (for 1 or 3 months, depending on stent type) in nonvalvular AF patients who have undergone percutaneous coronary intervention with stenting. The primary endpoint is time to first International Society of Thrombosis and Hemostasis major bleeding event or clinically relevant nonmajor bleeding event. Secondary endpoints are the composite of all cause death or thrombotic events (myocardial infarction, or stroke/systemic embolism) and unplanned revascularization; death or thrombotic events; individual outcome events; death, myocardial infarction, or stroke; and unplanned revascularization. A hierarchical procedure for multiple testing will be used. The plan is to randomize ∼ 2500 patients at approximately 550 centers worldwide to try to identify new treatment strategies for this patient population.
Oral Literature in Africa
(2012)
Ausgehend von der Frage, was der Sportler jenseits externer Honorierungen davon hat im Wettkampf fair zu handeln, erfolgt die Bestimmung eines mehrdimensionalen Fairnessbegriffs, der sich in einem Kontinuum zwischen Moral und Ästhetik aufspannt. „Fairness“ (aus dem engl. „fair“ = schön, klar) ist demnach ein bipolares Prinzip der Widerstandsregulation im Wettkampf. Da „Sport“ ein Spezialfall sozialer Interaktion ist, braucht es darüber hinaus Normen des Anstands, die das Verhalten regulieren. Damit wird „Fairness“ als dreidimensionaler theoretischer Begriff gefasst, der mit der „sportlichen Moral“ und der „sportlichen Ästhetik“ zwei sportinterne Dimensionen miteinander verbindet und mit dem übergreifenden „Anstand“ in eine sportexterne, nicht speziell an sportliche Regeln gebundene ethische Instanz eingebettet ist.
Leitende Fragestellung der durchgeführten Untersuchung ist dabei, ob sich dieser drei Dimensionen umfassende Fairnessbegriff im praktischen Fairnessverständnis von Sportlern nachweisen lässt. Durch den Einsatz eines Fragebogens wurde diese Fragestellung im Fußballsport empirisch überprüft. Die aus der Theorie hergeleiteten drei Dimensionen des Fairnessverständnisses sind durch die intervallskalierte Bewertung verschiedener Situationsbeispiele für unfaire Verhaltensweisen, repräsentiert. Die ästhetische Dimension (F1Ästh) umfasst dabei 5 Items, die moralische (F2Eth) und die anstandsethische (F3Anst) jeweils 3 Items. Die Situationsbeispiele können auf einer neunstufigen Skala (von weniger unfair bis sehr unfair) bewertet werden.
Mittels der Durchführung einer konfirmatorischen Faktorenanalyse wurde die Annahme des Fairnessbegriffs über ein empirisch repräsentiertes Modell ermöglicht. Darüber hinaus wurden mit einer Stichprobe von insgesamt 484 Amateurfußballspielern soziodemographische und spielbezogene Variablen als Einflussfaktoren für die situative Einstellung zu fairem Verhalten in dem skizzierten Spannungsfeld untersucht. Über den varianzanalytischen Ansatz zur Ermittlung von Einflussfaktoren auf die situative Einstellung zu fairem Verhalten erweist sich die ästhetische Fairnessdimension des Faktors (F1Ästh) als entscheidende abhängige Variable. Im Vergleich zwischen Jugendlichen und Aktiven ist auffällig, dass die prozessorientierte ästhetische Fairnessdimension für Jugendliche insgesamt wichtiger ist als für Aktive, dieser Effekt in der hohen Spielklasse allerdings verschwindet. Darüber hinaus wirkt sich ein ergebnisorientiertes Spielinteresse negativ auf die sportinternen Dimensionen der Fairness aus.
Flüchtlinge in eine neue Sicherheitsarchitektur einzubinden ist billiger und effektiver als ein Überwachungsstaat oder der Einsatz der GSG 9 bei jedem Verdachtsfall. Der Fall des Terrorverdächtigen von Chemnitz hat auf deutlichste Weise gezeigt, dass Behörden große Schwierigkeiten damit haben, die Bildung von Kleinst-Terrorzellen zu verhindern. Sie bekommen ihre Informationen zu oft ex-post, oder warten zu lange mit dem Zugriff. Daher muss an besseren Präventions- und Notfallmechanismen gearbeitet werden. Dies hat allerdings viele Facetten : Jugend- und Informationsprogramme, eine effektive Bekämpfung der Jihad Online Propaganda und die aktive Einbindung von Flüchtlingen und ihren Netzwerken in die Terrorismusprävention und in Notfall-Strategien.
Reactivation of autophagy by spermidine ameliorates the myopathic defects of collagen VI-null mice
(2015)
Autophagy is a self-degradative process responsible for the clearance of damaged or unnecessary cellular components. We have previously found that persistence of dysfunctional organelles due to autophagy failure is a key event in the pathogenesis of COL6/collagen VI-related myopathies, and have demonstrated that reactivation of a proper autophagic flux rescues the muscle defects of Col6a1-null (col6a1(-/-)) mice. Here we show that treatment with spermidine, a naturally occurring nontoxic autophagy inducer, is beneficial for col6a1(-/-) mice. Systemic administration of spermidine in col6a1(-/-) mice reactivated autophagy in a dose-dependent manner, leading to a concurrent amelioration of the histological and ultrastructural muscle defects. The beneficial effects of spermidine, together with its being easy to administer and the lack of overt side effects, open the field for the design of novel nutraceutical strategies for the treatment of muscle diseases characterized by autophagy impairment.
BACKGROUND: Transient episodes of ischemia in a remote organ or tissue (remote ischemic preconditioning, RIPC) can attenuate myocardial injury. Myocardial damage is associated with tissue remodeling and the matrix metalloproteinases 2 and 9 (MMP-2/9) are crucially involved in these events. Here we investigated the effects of RIPC on the activities of heart tissue MMP-2/9 and their correlation with serum concentrations of cardiac troponin T (cTnT), a marker for myocardial damage.
METHODS: In cardiosurgical patients with cardiopulmonary bypass (CPB) RIPC was induced by four 5 minute cycles of upper limb ischemia/reperfusion. Cardiac tissue was obtained before as well as after CPB and serum cTnT concentrations were measured. Tissue derived from control patients (N = 17) with high cTnT concentrations (≥0.32 ng/ml) and RIPC patients (N = 18) with low cTnT (≤0.32 ng/ml) was subjected to gelatin zymography to quantify MMP-2/9 activities.
RESULTS: In cardiac biopsies obtained before CPB, activities of MMP-2/9 were attenuated in the RIPC group (MMP-2: Control, 1.13 ± 0.13 a.u.; RIPC, 0.71 ± 0.12 a.u.; P < 0.05. MMP-9: Control, 1.50 ± 0.16 a.u.; RIPC, 0.87 ± 0.14 a.u.; P < 0.01), while activities of the pro-MMPs were not altered (P > 0.05). In cardiac biopsies taken after CPB activities of pro- and active MMP-2/9 were not different between the groups (P > 0.05). Spearman's rank tests showed that MMP-2/9 activities in cardiac tissue obtained before CPB were positively correlated with postoperative cTnT serum levels (MMP-2, P = 0.016; MMP-9, P = 0.015).
CONCLUSIONS: Activities of MMP-2/9 in cardiac tissue obtained before CPB are attenuated by RIPC and are positively correlated with serum concentrations of cTnT. MMPs may represent potential targets for RIPC mediated cardioprotection.
TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov identifier NCT00877305.
Die vorliegende Arbeit präsentiert den Aufbau und die Diagnostik eines Niederdruck-HF-Plasmas. Durchgeführt wurden die Messungen in einem Gasgemisch aus Ar/He (50%=50%). Sie dienten dazu, nähere Einblicke in die Plasmaparameter eines HF-Plasmas zu erhalten. Einen Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit bildete dabei die Auswirkung unterschiedlicher Antennengeometrien auf die Entladungseigenschaften. Hierfür wurden die Plasmaparameter Elektronentemperatur Te, Elektronendichte ne und HF-Leistung in Abhängigkeit des Gasdruckes bei einer Vorwärtsleistung des HF-Generators von 1kW untersucht. Um eine sinnvolle Diagnostik zu gewährleisten, war es zunächst erforderlich eine induktive HF-Einspeisung zu konzipieren und eine Impedanzanpassung an dem vorhandenen 13,56MHz Generator vorzunehmen. Die Einspeisung der HF-Leistung geschieht über eine Spule, nach dem Transformatorprinzip. Der Aufbau bietet die Möglichkeit einer modularen Gestaltung der verwendeten Antennengeometrie. Hierdurch ist es möglich, sowohl die Länge, die Windungsbreite als auch die Windungsanzahl schnell zu ändern, um experimentell ein Optimum der Plasmaparameter bezüglich der Plasmaanregung zu erreichen.
Für die Bestimmung der Plasmaparameter wurde vorwiegend eine nicht invasive Diagnostiktechnik, die Emissionsspektroskopie, eingesetzt. Sie bietet den Vorteil, ein Plasma unberührt zu lassen und dessen Eigenschaften nicht zu verfälschen. Zusätzlich wurde mit einer Langmuirsonde die Elektronendichte gemessen. Die eingespeiste HF-Leistung wurde mit einem im HF-Generator befindlichen Reflektometer überwacht und dokumentiert. Durch systematisch durchgeführte Messungen konnte die Elektronentemperatur in Abhängigkeit des Gasdruckes für unterschiedliche Spulengeometrien mit Hilfe der Spektroskopie bestimmt werden. Es ergaben sich typische Elektronentemperaturen einer induktiven Entladung zwischen 1 eV und 5 eV. Die Ursache einer höheren Elektronentemperatur bei niedrigen Gasdrücken, unterhalb von 1 Pa, kann durch die stochastische Heizung sowie resonante Heizmechanismen erklärt werden.
Die mit der Langmuirsonde bestimmte Elektronendichte belief sich auf 4 x 10 exp 15 m exp -3 bei niedrigen Gasdrücken und einem Maximum von 4 x 10 exp 17 m exp -3 bei einem Gasdruck von 3 Pa. Elektronendichten dieser Größenordnung sind typisch für induktive Entladungsplasmen, die ein Maximum von 1019 m exp -3 [Lie05] erreichen können.
Die eingespeiste HF-Leistung zeigte dabei eine starke Abhängigkeit von der Antennengeometrie. Durch die Optimierung der Spulenkonfiguration ergab sich eine maximale eingespeisten HF-Leistung von 0,8kW.
Ein Vergleich von HF-Leistung und Elektronendichte bestätigte die theoretische Modellvorstellung, die einen linearen Zusammenhang zwischen diesen beiden Größen postuliert. Somit konnten wichtige Eigenschaften bezüglich einer HF-Entladung sowie Einflüsse der Antennengeometrie auf die Entladungseigenschaften untersucht und umfangreich diskutiert werden.
Optische Untersuchungen des Entladungsverhaltens einer dielektrischen Barriere Entladung in Argon
(2011)
Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine "Dielektrische Barriere Entladung" (DBE) mit planparalleler Elektrodengeometrie aufgebaut und mittels optischer Diagnostik untersucht und analysiert. Die mit der Dielektrischen Barriere Entladung erzeugte Strahlung soll für die Wassersterilisation durch UV-Entkeimung genutzt werden.
Als Arbeitsgas wurde Argon verwendet. Argon Excimere emittieren VUV-Strahlung mit einer Wellenlänge von 126nm. Die Ansteuerung der DBE erfolgte mit einer Sinusspannung. Die Amplitude der Sinusspannung wurde von 1600V/SS-5000V/SS bei einer Frequenz von 5kHz-20kHz und einem Druck von 100mbar-1000mbar variiert.
Bei der Entwicklung einer Lampe zur Wassersterilisation ist die Kenntnis der Effizienz notwendig. In dieser Arbeit wurde daher untersucht, welchen Einfluss Druck, Spannung und Frequenz auf die VUV-Konversionseffizienz (Verhältnis der eingekoppelten Leistung zur Lichtleistung bei 126nm) haben. Bei einem Druck von 600mbar und einer Effektivspannung von ca. 1050V konnte bei 6kHz eine
maximale VUV-Konversionseffizienz von ca. 6% erzielt werden. Die Lichtleistung bei einer Wellenl¨ange von 126nm betrug dabei 11, 5mW.
Die Bildung von Excimeren setzt das Vorhandensein von Argonatomen im metastabilen Zustand voraus. Zum einen entstehen diese metastabilen Anregungszustände durch direkte Anregung bei Stoßprozessen, zum anderen können sie durch Abregung eines höheren Anregungszustandes unter Aussendung von Strahlung entstehen. Die Wellenlängen, der bei einem solchen Übergang emittierten Strahlung (Erzeugerlinien) befinden sich im sichtbaren Bereich. Zur Analyse des sichtbaren Spektrums wurde ein Spektrometer verwendet. Es konnte ein direkter Zusammenhang zwischen den Erzeugerlinien und der Entstehung von Excimerstrahlung nachgewiesen werden. Eine Messung dieser Erzeugerlinien kann daher als erster Indikator für die Erzeugung von VUV-Excimerstrahlung dienen. Bei dielektrischen Barriere Entladungen muss zwischen drei Entladungsformen unterschieden werden. Man unterscheidet homogene, filamentierte und quasihomogene Entladungen. Zur genaueren Untersuchung der Dynamik der DBE und der Entstehung dieser unterschiedlichen Entladungsformen wurden Aufnahmen mittels Kurzzeitkamera angefertigt und in Bezug auf die Parameter Druck, Spannung und Frequenz untersucht. In Zusammenarbeit mit [Hoc11] wurden Entladungsphasendiagramme erstellt, welche unter Kenntnis von Druck, Spannung und Frequenz eine Zuordnung der Entladungsform bei den jeweiligen Parametern ermöglichen. Es wurde gezeigt, dass die maximale VUV-Konversionseffizienz im Bereich homogener Entladungen erreicht wird und das homogene Entladungen bei Variation der Parameter nur einen kleinen Bereich im Vergleich zu den anderen Entladungsformen einnehmen.
Ein historischer Moment? Die UN beschließen erstmals Verhandlungen zu einem Nuklearwaffenverbot
(2016)
Um Mitternacht deutscher Zeit beschloss der Erste Hauptausschuss (Ausschuss für Abrüstung und Internationale Sicherheit) der UN-Generalversammlung mit großer Mehrheit, dass im nächsten Jahr Verhandlungen über ein Verbot von Kernwaffen aufgenommen werden sollen. Damit gipfelte die sogenannte Humanitäre Initiative, die sich in den vergangenen Jahren formierte und zunehmend an Momentum gewann, in einer historischen Resolution. Mit 123 zu 38 Stimmen, bei 16 Enthaltungen, stimmten knapp Zweidrittel der Staaten für Resolution L.41 („Taking forward multilateral nuclear disarmament negotiations“). Die USA und Russland, deren Arsenale zusammen über 95% der weltweiten Kernwaffen ausmachen, stimmten ebenso dagegen, wie (mit Ausnahme der Niederlande) sämtliche NATO-Mitglieder, darunter auch Deutschland. Wir rufen an dieser Stelle in Erinnerung, was sich hinter der Humanitären Initiative verbirgt, was es mit dem nun zu verhandelnden Kernwaffenverbot auf sich hat und werfen einen Blick auf das Abstimmungsergebnis....
As part of her tour of Africa, German chancellor Angela Merkel recently (Tuesday, 11 October 2016) visited the Ethiopian capital Addis Ababa, which is also home to the headquarters of the African Union. During a joint press conference with Prime Minister Hailemariam Desalegn, Merkel urged the Ethiopian government to open up politics and halt violent behaviour by police in response to peaceful demonstrations...
Repertoires of counter-contention: conceptualizing institutional responses to social movements
(2016)
The ways in which political authorities respond to societal challenges is a key element in the interaction between social movements and state institutions. Two conceptual distinctions are important when studying such repertoires of counter-contention: authorities’ responses may (1) aim at either including or excluding challengers, and they may (2) either respect their autonomy or try to control them.
Since 2013, the Swiss Federal Intelligence Service (FIS) has warned of a heightened threat emanating from jihadi terrorism in Switzerland. According to FIS’s assessment, the threat has continuously risen since then and reached a new high in 2016. This is a new situation for a country that has, since the two attacks conducted by Palestinian groups targeting an El Al airplane in Kloten in 1969 and the bombing of a Swissair machine in 1970, remained largely unscathed by terrorism. This has remained true even in the decade after 9/11 when a wave of jihadi terrorism inspired and often directed by al-Qaeda struck urban centers in Europe and elsewhere on multiple occasions...
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Kabelpulsgenerator entwickelt und untersucht, der zur Erzeugung dielektrischer Barriereentladungen, genutzt wird. Diese Barriereentladung soll zur Wassersterilisation angewendet werden. Als schnelles Schaltelement des Kabelpulsers wurde ein Lorentz-Drift-Schalter (LDS), der ebenfalls in der Arbeitsgruppe Plasmaphyik entwickelt wird, verwendet. Dieser wurde grundlegend auf dessen elektrische Eigenschaften in Bezug auf den Einsatz in einem Pulsgenerator untersucht. Zudem sollen diese Messungen zur Weiterentwicklung des LDS von Nutzen sein und werden in diesem Kapitel zusammengefasst und interpretiert.
Zur Bestimmung des Arbeitsgasdrucks wurde der Verlauf der Durchbruchspannung verschiedener Gase in Abhängigkeit des Drucks aufgenommen. Durch diese Messungen konnte die maximale Haltespannung zum jeweiligen Druck, sowie der optimale Arbeitsdruckbereich des Schalters, der möglichst nahe des Selbstdurchbruchs liegt, ermittelt werden. Es wurde ein Verlauf entsprechend der Abhängigkeit der Paschenkurve bestimmt. Dabei wurde festgestellt, dass sich die Druckbereiche der Gase Argon, Stickstoff und Luft stark von dem des Wasserstoffs unterscheiden.
Um möglichst steile Pulsflanken des Kabelpulsgenerators zu gewährleisten, wurden Messungen der Spannungabfallraten am LDS durchgeführt. Da das Plasma im Schalter als ohmsche Last angesehen werden kann, korreliert der Spannungsabfall mit dem Stromanstieg. Hierbei konnte generell ein Anstieg der Spannungsabfallzeit mit zunehmender Ladespannung festgestellt werden. Teilweise konnte ein sprunghaftes Verhalten nachgewiesen werden, was wie folgt zu interpretieren ist: Der LDS ist ein schneller Gasentladungsschalter für hohe Ströme und hohe Spannungen. Um eine laufende Entladung durch die Lorentzkraft im Elektrodenzwischenraum zu erreichen, wird eine gewisse Stromdichte benötigt, die das ”saubere” Durchzünden des Schalters gewährleistet, das Plasma an den Elektroden nach oben laufen lässt und später die Selbstlöschung einleitet. Die in der Kapazität des Koaxialkabels gespeicherte Energie reichte bei kleinen Ladespannungen nur zu einer kurzen Uberbrückung der Elektroden. Zudem konnte eine Steigerung der Spannungsabfallzeit mit zunehmendem Druck festgestellt werden, was dafur spricht den Schalter bei einem Druckbereich möglichst nahe des Selbstdurchbruchs zu betreiben, um ein optimales Entladeverhalten zu gewährleisten. Weitere wichtige Parameter eines Gasentladungsschalters sind die Delay- und Jitterwerte. Neben dem Delay wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmals Jittermessungen am LDS durchgefuürt. Diese wurden mit den oben genannten Gasen mit unterschiedlichen Triggerpulsen gemessen. Im Wesentlichen wurde ein kürzerer und ein längerer Triggerpuls mit Pulslängen von 1 µs und 31 µs verwendet.
Weiterhin fand erstmals der Betrieb des LDS mit Wasserstoff als Arbeitsgas statt. Neben diversen Vorteilen im Entladeverhalten, erlaubt ein Betrieb des Schalters mit Wasserstoff die Verwendung von reversiblen Gasspeichern auf Titan- oder Zirkoniumbasis. Durch beheizen dieser Speicher, geben sie Gas ab und nehmen es beim Abkühlen wieder auf. Dadurch sind abgeschlossene Schaltsysteme, sogenannte ”Sealed-Off”-Systeme, fur weitere Prototypen realisierbar [Pet07].
Es wurde festgestellt, dass der Delay stark von der Triggermethode bzw. der Pulslänge des Triggers abhängt. Auch hier wird ein schneller Spannungsanstieg benötigt. Je schneller die Startelektronen durch das Triggerelement bereitgestellt werden, desto schneller zundet das Plasma im Elektrodenzwischenraum. Für einzelne Schaltvorgänge spielt der Delay eine untergeordnete Rolle, betrachtet man jedoch Repetitionsraten gewinnt jeder einzelne zeitliche Ablauf eines Schaltprozesses an Bedeutung. Bei den oben erwähnten ersten Jittermessungen konnten bei allen Gasen sehr niedrige Jitterwerte von deutlich unter 100 ns erreicht werden. Auch hier wurde eine starke Triggerpuls- und Arbeitsgasabhängigkeit festgestellt. Auffällig wurde dies bei Untersuchungen mit Luft. Hier konnte der Jitter mit dem steilen Anstieg des kurzen Triggerpulses halbiert werden. Bei Messungen mit Wasserstoff wurde ein Jitter von 13 ns erreicht. Wiederum ergab sich eine Verbesserung des Jitters mit zunehmender Ladespannung.
Des Weiteren wurde die Pulsform und deren Impedanzabh¨angigkeit am Spannungsausgang des Kabelpulsers untersucht. Unterschiedliche Impedanzwiderstände wurden angefertigt und in den Pulseraufbau integriert. Es zeigte sich eine eher geringe Änderung der Pulsform bei unterschiedlichen Impedanzwiderständen. Untersuchungen zeigten, dass die Spannungsamplitude mit dem Widerstandswert variiert, da er wie ein Spannungsteiler wirkt. Die radialsymmetrischen Impedanzwiderstände erzeugen eine weniger stufig abfallende Flanke. Die besten Resultate, was die Pulsform betrifft, wurde jedoch durch eine niederinduktivere Erdung erzielt. Es wurde ein Kabelpulsgenerator mit einem relativ ebenen Pulsplateau entwickelt, dessen Parameter, wie z.B. die Pulsbreite und die Spannungsamplitude, weitgehend unabhängig voneinander variierbar sind.
In dieser Diplomarbeit wurden zwei vom Funktionsprinzip und Aufbau her vollständig unterschiedliche Plasmabeschleuniger aufgebaut und bezüglich ihrer Eigenschaften untersucht. Der erste Aufbau ist ein Lorentzdriftbeschleuniger (LDB) mit kapazitiv erzeugten Plasmen, bei dem das Funktionsprinzip auf der Wirkung der Lorentzkraft auf bewegte Ladungsträger im Magnetfeld beruht. Der zweite Teil des Experiments stellt einen induktiven Beschleuniger (IB) dar, dessen Erzeugung und Beschleunigung von Plasmen auf Grund von Induktionskräften geschieht.
Die optischen und elektrischen Messungen von beiden Beschleunigern wurden in einem speziell konstruierten Experimentieraufbau durchgeführt. Beim Lorentzdriftbeschleuniger wurde der Einfluss der Elektrodenlänge auf den Bewegungsablauf der Plasmaentladung untersucht. Später, bei der Durchführung der Messungen mit dem induktiven Beschleuniger wurde der LDB als Schalter eingesetzt. Dabei stellte sich heraus, dass die Erosion der Elektroden aus Messing, die die Lebensdauer des Lorentzdriftbeschleunigers begrenzt, von der Stromstärke abhängt.
Als Ergebnis stellte sich heraus, dass der LDB einen einfacheren Aufbau als der IB hatte, die Ausstoßgeschwindigkeit des Plasmas war im Vergleich zum IB höher und betrug im Durchschnitt etwa 50-60 [km/s] gegenüber ≈ 21,5±6,5 [km/s] beim IB. Dagegen wurde beim IB eine größere Plasmamasse von 27 [μg] erzeugt gegenüber 2,8 [μg] beim LDB. Somit erreichte der IB eine höhere Schubkraft von ≈ 66 [N] bei einem Impuls von 0,58±0,17 [mNs] pro Puls mit Pulslängen um 0,88 ×10 -5 [s] . Im Gegensatz dazu lag die Schubkraft des LDB`s bei etwa 27-32 [N] mit einem Impuls von 0,135-0,162 [mNs] pro Puls mit Pulslängen von 5-5,75 ×10 -6 [s].
Optimierung der Rekonstruktionsparameter zur Messung von Quarkonia im zentralen ALICE Detektor
(2011)
Seit den ersten Kollisionen im November 2009 läuft der LHC am CERN und dringt in noch nie dagewesene Energiebereiche vor. Die Schwerionenkollisionen innerhalb des ALICE Detektors sollen Aufschluss über die stark wechselwirkende Materie und ihre verschiedenen Phasen geben. Dem liegt die Untersuchung des Quark-Gluon-Plasmas zugrunde. Eine Signatur des Quark-Gluon-Plasmas ist die Rate von produzierten Quarkonia. Diese zerfallen in Leptonenpaare und sind damit zu identifizieren.
In der vorliegenden Arbeit wird diese Rate zur Messung von Quarkonia aufgegriffen und untersucht. Bei der Untersuchung der Simulation durch die Selektion der e++e--Paare, die ausschließlich aus einem J/y stammen, lässt sich ein Massenspektrum produzieren, das im Rahmen dieser Arbeit genauer betrachtet wurde. Durch die genaue Untersuchung der Bremsstrahlung und deren Lokalisierung lässt sich zeigen, dass besonders der ITS ein hohes Maß an Bremsstrahlungsprozessen mit sich bringt, was auf die große Materialanhäufung zurückzuführen ist. Um dies näher zu untersuchen, wurde das Augenmerk auf den ITS gelegt. Eines der wichtigsten Merkmale, die den Bremsstrahlungsprozess beschreiben, ist der Energieverlust. Durch die Bethe-Heitler-Funktion lässt sich der gesamte Detektor nur bedingt beschreiben. Erst die Betrachtung, die sich mit einer Einschränkung auf den ITS und den Azimutwinkel beschäftigt, zeigt eine genaue Beschreibung durch die Parameter der Funktion.
Nach der genauen Beschreibung der Bremsstrahlung wurden verschiedene Methoden entwickelt, in denen die Bremsstrahlungsprozesse innerhalb des invarianten Massenspektums der e++e--Paare ausgeschnitten werden können. Die Methoden der Selektion durch die Anzahl der Spurpunkte sowie die Selektion durch die Position der Spurpunkte zeigen, dass bereits minimale Selektionen ein sehr gutes Signal ergeben. Durch den Vergleich mit den herkömmlichen Selektionen SPDany und SPDfirst, zeigt sich, dass hierbei viel Signal verloren geht und diese Methode für bestimmte Analysen optimiert werden kann.
Durch die Anwendung auf die Datensätze, die während einer Strahlzeit im Jahr 2010 genommen wurden, bestätigte sich die Vermutung. Durch die Selektion von SPDany wird das Signal reduziert. Vergleicht man die Anzahl der Einträge im Signalbereich durch die Reduktion der Teilchen ohne Spurpunkte im ITS (NITSpunkten>0) zu der Anzahl der Einträge durch SPDany, ergibt dies eine Verminderung von bis zu 40%. Die Ursache für den großen Verlust innerhalb des Signalbereichs wird zusätzlich verstärkt, indem der SPD durch Kühlungsprobleme ausgeschaltet ist.
Eine weitere Methode, die untersucht wurde, war die Reduktion der Auswirkungen von Bremsstrahlung mit Hilfe der Kinkanalyse. Diese Methode ließ keine qualitativen Rückschlüsse auf die Analyse der Bremsstrahlung zu.
Dennoch zeigt das Ergebnis, dass das Signal von J/y’s in Proton-Proton Kollisionen um mehr als 40% mehr Einträge verbessert werden kann und sich dieses Prinzip nicht nur theoretisch in den simulierten Daten niederschlägt sondern auch in den untersuchten Datensätzen. Nun gilt es, diese Methode auch in anderen Studien einzubauen, um so eine alltagstaugliche Überprüfung der Erkenntnisse zu gewährleisten.
The measurement of dielectrons (electron-positron pairs) allows to investigate the properties of strongly interacting matter, in particular the Quark-Gluon Plasma (QGP), which is created in relativistic heavy-ion collisions at the LHC. The evolution of the collision can be probed via dielectrons since electrons do not interact strongly and are created during all stages of the collision. One of the interests in dielectron measurements is motivated by possible modifications of the electromagnetic emission spectrum in the QGP, where pp collisions are used as a medium-free reference. The dielectron spectrum consists of contributions from various processes. In order to estimate contributions of known dielectron sources, simulations of the so-called dielectron cocktail are performed. In this thesis, dielectron cocktails in minimum bias pp collisions at p s = 7 TeV, p–Pb collisions at p sNN = 5.02 TeV and in central (0-10%) and semi-central (20-50%) Pb–Pb collisions at p sNN = 2.76 TeV at the LHC are presented.
Das Compressed Baryonic Matter Experiment (CBM) wird im Rahmen der Facility for Antiproton and Ion Research (FAIR) entwickelt, um das Phasendiagramm stark wechselwirkender Materie vorwiegend im Bereich hoher Dichte ausgiebig zu studieren. Dazu sollen Kollisionen schwerer Ionen durchgeführt werden und die Reaktionsprodukte mit hoher Präzision in Teilchendetektoren gemessen und identfiziert werden. Eine wichtige Aufgabe besteht in der Unterscheidung von Elektronen und Pionen, zu der ein Übergangsstrahlungszähler (Transition Radiation Detector) beiträgt. Übergangsstrahlung wird im relevanten Impulsbereich dieser Teilchen nur von Elektronen emittiert und soll im Detektor registriert werden.
In der vorliegenden Arbeit wird die Entwicklung dieses Detektors auf Basis von Vieldrahtproportionalkammern (Multiwire Proportional Chamber ) hauptsächlich anhand von Simulationen diskutiert, aber auch erste Testmessungen eines Prototypen vorgestellt. Der Schwerpunkt der Simulationen eines einzelnen Detektors liegt in der Untersuchung der Effiienz in Abhängigkeit seiner Dicke.
Der Übergangsstrahlungszähler für CBM wird aus mehreren Detektorlagen bestehen. Daher wird außerdem die Effizienz des Gesamtsystems analysiert, indem verschiedene Methoden zur Kombination der einzelnen Signale angewendet werden. Darüber hinaus wird die Effizienz des verfolgten Detektorkonzepts in Abhängigkeit des Radiators, der Anzahl der Detektorlagen, sowie des Teilchenimpulses präsentiert.
In dieser Arbeit wurde die Leistungsfähigkeit des neuen Inner Tracking System (ITS) in Bezug auf die Messung von Spektren der invarianten Masse von Dielektronpaaren im Rahmen des ALICE Experiments am LHC ausgewertet. Zu Beginn der Planungen zum zukünftigen ITS wurden zwei verschiedene Designmöglichkeiten in Betracht gezogen: Auf der einen Seite ein ITS, welches die Möglichkeit zur Teilchenidentifizierung mittels spezifischem Energieverlust pro Wegstrecke bietet und auf der anderen Seite ein ITS welches diese Möglichkeiten nicht hat. Es wurde untersucht, ob es zukünftig möglich sein wird aus der Steigung des Spektrums der invarianten Masse von Dileptonen zwischen 1,1 GeV/c2 < Mee < 2,0 GeV/c2 direkt die Temperatur des Quark-Gluon-Plasmas zu extrahieren. Weiterhin wurde geprüft welches der beiden Systeme diese Aufgabe besser erfüllt.
Das neue ITS bietet gegenüber dem alten ITS Vorteile, die in dieser Analyse genutzt wurden. Zuerst, siehe Abschnitt 3.4, wurde ein zweidimensionaler Schnitt auf den Öffnungswinkel und die invariante Masse angewandt um Elektronen und Positronen aus Dalitzzerfällen und Photonkonversionen zu identifizieren und für die folgende Analyse zu verwerfen. Hierzu wurde die verbesserte Spurfindungseffizienz hin zu kleinen Transversalimpulsen ausgenutzt, um die Anzahl an zu kombinierenden Teilchen und damit die Wahrscheinlichkeit richtige Paare zu finden, zu erhöhen. Allerdings können Teilchen, welche nur im ITS nachgewiesen werden können, nicht zweifelsfrei (ITSPID), beziehungsweise gar nicht (ITSnoPID) identifiziert werden. Die Simulationen ergeben, dass ein zukünftiges ITS mit der Möglichkeit zur Teilchenidentifizierung leicht bessere Werte in der Signifikanz und im Verhältnis von Signal zu Untergrund liefern kann.
Die verbesserte Vertexfindung wird zur Reduktion des Beitrags durch Elektronen und Positronen aus semileptonisch zerfallenden D-Mesonen (Abschnitt 3.4.4) ausgenutzt.
Die Elektronen und Positronen, welche nach den Schnitten in der Stichprobe blieben, wurden verwendet um den Untergrund zu simulieren (Abschnitt 3.4.5). Daraufhin wurde die Signifikanz und das Verhältnis von Signal zu Untergrund berechnet. Mit diesen Informationen (Abschnitt 3.5.3) wurde ein Spektrum der invarianten Masse von Dileptonen mit der zu erwartenden Anzahl von 2,5 · 109 zentralen Blei-Blei-Kollisionen erzeugt. Dies führt zu den in Abschnitt 3.5.4 gezeigten Spektren. Nach Abzug der Beiträge durch die semileptonischen D-Meson Zerfälle und durch den hadronischen Cocktail ist noch der zu erwartende Beitrag durch die thermische Strahlung (Abschnitt 1.5) im Spektrum vorhanden. Eine Parametrisierung dieser Kurve ergibt die Temperatur des Quark-Gluon-Plasmas.
Der Unterschied der ermittelten Messwerte der Temperatur zwischen dem zukünftigen ITS mit Teilchenidentifizierung und ohne ist gering (Abschnitt 3.5.5). Die Messung ergibt keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden ITS Entwürfen. Aufgrund dieses Ergebnisses kann man sagen, dass für die Messung von Dileptonen im Niedrigmassenbereich keine ITS PID notwendig ist. In den mittlerweile veröffentlichten ITS Technical Design Report sind die Ergebnisse dieser Studie eingeflossen. Es wurde beschlossen, dass der ITSnoPID umgesetzt wird.
Da in der Run 3 Periode des CERN LHC die Kollisionsrate auf 50 kHz erhöht werden soll, muss die ALICE TPC umgebaut werden. Die Vieldrahtproportionalkammern mit Sperrgitter sollen gegen eine GEM-basierte Auslese ausgetauscht werden, um eine kontinuierliche Auslese zu ermöglichen.
Es wurde eine GEM-Testkammer, die mit drei und vier GEM-Folien betrieben werden kann, entwickelt und gebaut. GEM-Folien wurden unter dem Mikroskop auf Fehler untersucht und auf ihre Spannungsfestigkeit hin getestet sowie gerahmt und in die Kammer eingesetzt. Mit der fertigen kleinen TPC mit GEM-basierter Auslese wurden IBF und Energieauflösung gemessen. Ziel der Messungen war es, einen möglichst geringen IBF von unter 1 % zu erhalten, um so wenig wie möglich Feldverzerrungen im Driftvolumen der TPC zu erhalten, bei gleichzeitig guter Energieauflösung von mindestens 12 %, um eine gute Teilchenidentifikation in der TPC sicherzustellen.
Da standard GEM-Konfigurationen mit nur drei GEM-Folien zwar eine gute Energieauflösung, jedoch zu viel IBF aufweisen, wurden die Messungen hauptsächlich mit vier GEM-Folien durchgeführt. Es wurden zwei verschiedene Arten von GEM-Folien verwendet, Standard (S) und Large-Pitch (LP) GEM-Folien, die bei einem Großteil der Messungen in der S-LP-LP-S-Konfiguration angeordnet waren.
Es wurde festgestellt, dass sich IBF und Energieauflösung gegenläufig verhalten, bei besser werdendem IBF also die Energieauflösung schlechter wird und umgekehrt.
Es wurden zwei verschiedene Gasmischungen, Ne-CO2-N2 (90-10-5) und Ar-CO2 (90-10), untersucht. Mit Neon wurde bei einem Gain von 2000 gemessen, mit Argon nur bei einem Gain von 1000, da bei Argon die Anzahl der produzierten Elektronen pro cm etwa doppelt so groß ist.
Der IBF war mit beiden Gasmischungen etwa gleich groß. Die Energieauflösung war mit Argon jedoch aufgrund des niedrigeren Gains erheblich schlechter. Mit Ne-CO2-N2 (90-10-5) gelang es, einen Arbeitspunkt mit einer Energieauflösung von etwa 12 % und einem IBF von unter 1 % zu finden, mit Ar-CO2 (90-10) war dies jedoch nicht der Fall.
In dieser Arbeit wurde der mittlere Transversalimpuls 〈pT〉 für nicht identifizierte, geladene Hadronen in pp und Pb–Pb Kollisionen bestimmt. Dazu wurden die pT -Spektren mit verschiedenen Funktionen bis pT = 0 extrapoliert. Die 〈pT〉 -Abhängigkeit wurde sowohl für die Anzahl der gemessen Teilchen nacc , als auch für die Anzahl der geladene Spuren nch gezeigt. Im Rahmen der Zentralitätsabhängigkeit wurde für periphere Ereignisse (70% bis 80 %) 〈pT〉 = 550, 1MeV/c gemessen. Der mittlere Transversalimpuls steigt bis auf 〈pT〉 = 628, 9MeV/c für Zentralitäten von 5% - 20% und verringert sich dann auf 〈pT〉 = 626, 8MeV/c für die zentralsten Kollisionen (0% - 5%) ab. Der Vergleich zu pp und Pb–Pb Kollisionen zeigte Gemeinsamkeiten für niedrige Multiplizitäten und ein sich unterscheidendes Verhalten für höhere Multiplizitäten.
Neben der Bestimmung der systematischen Unsicherheiten ist ein nächster Schritt die Unterscheidung zwischen hadronischer und elektromagnetischer Wechselwirkung für geringe Multiplizitäten in Pb–Pb Kollisionen. Eine Möglichkeit zur Unterscheidung wurde bereits mit Hilfe des ZDC gezeigt [Opp11]. Ebenfalls die Unterschiede zwischen pp und Pb–Pb betrifft eine Untersuchung der 〈pT〉 -Entwicklung für Jets und den sie umgebenden Hintergrund.
Eine allgemeine Erweiterung der Analyse stellt die Untersuchung von 〈pT〉 für identifizierte Teilchen da. Diese Analyse würde vor allem die besonderen PID Fähigkeiten von ALICE nutzen und könnte die schon beobachteten Unterschiede der NA49 Kollaboration[NA499] bei höheren Energien untersuchen
Die vorgestellte Arbeit beschreibt die Messung neutraler Pionen in pp-Kollisionen bei √s = 8 TeV. Die Messung kann als Referenz für Pb-Pb-Kollisionen dienen und somit dazu beitragen, die Eigenschaften des QGP zu untersuchen. Für die Messung werden Daten des ALICE-EMCal-Detektors verwendet, die 2012 gemessen wurden. Das EMCal kann die deponierte Energie und die Position von Photonen messen. Es fasst die deponierte Energie zu sogenannten Clustern zusammen. Durch die Kombination von Clustern aus derselben Kollision werden π0 rekonstruiert. Mithilfe des ITS wird der primäre Vertex bestimmt, um die Verteilung der Cluster-Paare als Funktion von minv und pT anzugeben. Die potentiellen π0 werden anschließend in pT-Bereiche eingeteilt. Durch die mixed Event Methode wird der unkorrelierte Untergrund abgezogen. Das im Folgenden extrahierte π0-Signal wird parametrisiert, um die Position des peaks zu bestimmen. Ausgehend von der Parametrisierung wird der korrelierte Untergrund subtrahiert und das Signal in einem definierten Bereich um die peak-Position integriert. Man erhält ein pT abhängiges Spektrum. Das Spektrum wird sowohl für die gemessenen Daten als auch für simulierte Daten berechnet. Durch die Simulation wird eine Korrektur des Spektrums hinsichtlich der Akzeptanz des Detektors und Effizienz der Analyse-Methoden ermöglicht. Das korrigierte Spektrum wird für die Standardanalyse sowie für systematische Variationen berechnet. Aufgrund von resultierenden Unterschieden kann eine systematische Unsicherheit für das Ergebnis abgeschätzt werden.
Ergebnis dieser Arbeit ist der Lorentz-invariante Yield (vgl. Abbildung 23) als Funktion von pT. Das Raw Yield wurde dazu mithilfe von Simulationen korrigiert und systematische Fehler wurden abgeschätzt.
Die Messung kann mit anderen π0 Analysen verglichen werden. Für π0 Analysen können neben dem EMCal auch weitere Detektoren verwendet werden. Eine dieser Analysen verwendet eine Rekonstruktion der π0 durch konvertierte Photonen, die sogenannte Photon-Conversion-Method (PCM). Außerdem sind Analysen mit dem PHOS Kalorimeter und hybride Methoden möglich, beispielsweise PCM-EMCal.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden grundlegende Eigenschaften von GEM-Verstärkungsstrukturen untersucht. Dies waren der Einfluss des Alignmenteffektes auf die Reproduzierbarkeit von Messungen, die Elektronenextraktionseffizienz von GEMs im allgemeinen und die Auswirkungen von Druckschwankungen auf die Gasverstärkung. Weiterhin wurden verschiedene vierlagige GEM-Verstärkungssysteme mit einer MP-GEM an erster Stelle in Hinblick auf Ionenrückfluss und Energieauflösung untersucht.
Der Alignmenteffekt ist noch nicht vollkommen verstanden und verlangt weitere Untersuchungen. Was aber definitiv gesagt werden kann ist, dass das Drehen der GEMs um 90° die Reproduzierbarkeit der Messergebnisse sicherstellt.
Die unterschiedlichen Elektronenextraktionseffizienzen der verschiedenen GEM-Typen sind noch unverstanden. Auch wenn die grundsätzliche Zunahme der Extraktion mit zunehmenden Transferfeld verständlich ist, so bleibt vor allem das Verhalten einer LP-GEM in diesem Kontext bis jetzt unerklärlich.
Die Versuche mit einer MP-GEM an erster Stelle einer vierlagigen Verstärkungsstruktur haben sich als keine Verbesserung im Vergleich zu den S-Konfigurationen herausgestellt. Auch wenn manche gefundenen Einstellungen die Kriterien von einem IBF von weniger als 1 % und einem σ(55Fe) von weniger als 12 % gleichzeitig erfüllen, liegen diese Messpunkte so knapp an den definierten Grenzen, dass sie nicht für den Betrieb in der Spurendriftkammer von ALICE geeignet sind. Eine Erkenntnis, die trotzdem gewonnen werden konnte, ist, dass sich das Verhalten von verschiedenen Konfigurationen verstehen lässt. So ist die beste untersuchte Konfiguration die MP-LP-LP-S-Konfiguration gewesen, danach folgte die MP-S-LP-S und als schlechteste hat die MP-S-LP-SP-Konfiguration abgeschnitten. Dies ist genau die gleiche Reihenfolge, wie sie auch bei den S-Konfigurationen auftritt: S-LP-LP-S, dann S-S-LP-S und danach S-S-LP-SP. Ein wichtiger Schritt in einem guten Kompromiss zwischen Ionenrückfluss und σ(55Fe), scheinen zwei LP-GEMs an zweiter und dritter Stelle zu sein und weniger der Lochabstand der letzten GEM.
Die Druckabhängigkeit der Gasverstärkung hat einen großen Einfluss auf die Verstärkung und damit auf die Reproduzierbarkeit von Messungen. Bei einem Höhenunterschied von ca. 400 m ergibt sich eine Änderung der Verstärkung von ca. 35 %. Zusätzlich wird dieser Effekt von lokalen Wetterbedingungen überlagert. Der Einfluss des Luftdruckes kann jedoch mit dem Fit in Abbildung 43 berücksichtigt und damit herausgerechnet werden
BACKGROUND: Secukinumab, a fully human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, has shown superior efficacy to etanercept with similar safety in moderate to severe plaque psoriasis (FIXTURE study).
OBJECTIVE: We sought to directly compare efficacy and safety of secukinumab versus ustekinumab.
METHODS: In this 52-week, double-blind study (NCT02074982), 676 subjects were randomized 1:1 to subcutaneous injection of secukinumab 300 mg or ustekinumab per label. Primary end point was 90% or more improvement from baseline Psoriasis Area and Severity Index (PASI) score (PASI 90) at week 16.
RESULTS: Secukinumab (79.0%) was superior to ustekinumab (57.6%) as assessed by PASI 90 response at week 16 (P < .0001). The 100% improvement from baseline PASI score at week 16 was also significantly greater with secukinumab (44.3%) than ustekinumab (28.4%) (P < .0001). The 75% or more improvement from baseline PASI score at week 4 was superior for secukinumab (50.0%) versus ustekinumab (20.6%) (P < .0001). Percentage of subjects with the Dermatology Life Quality Index score 0/1 (week 16) was significantly higher with secukinumab (71.9%) than ustekinumab (57.4%) (P < .0001). The safety profile of secukinumab was comparable with ustekinumab and consistent with pivotal phase III secukinumab studies.
LIMITATIONS: The study was not placebo-controlled and of short-term duration.
CONCLUSIONS: Secukinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate to severe psoriasis and improving health-related quality of life with a comparable safety profile over 16 weeks.
The question of whether most gliomas are infected with human cytomegalovirus (HCMV) has been under dispute for more than 10 years. We recently reported our failure to detect HCMV in gliomas in Neuro-Oncology.1 Our article was accompanied by 2 related editorials,2,3 one of which boldly criticized our approach.3 Instead of fighting a petty, ivory tower dispute, we would like to lobby for a serious collaborative approach to providing conclusive evidence on the presence of HCMV in glioma (and other cancers). Since we developed the concept of oncomodulation (ie, that HCMV …
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die humane Leukotrien A4-Hydrolase untersucht.
Die hLTA4H ist ein bifunktionelles Enzym, welches neben der Hydrolaseaktivität, welche für die Umwandlung des instabilen LTA4 zu LTB4 verantwortlich ist, auch eine Peptidaseaktivität aufweist. Beide Enzymaktivitäten spielen bei Entzündungsprozessen eine wichtige Rolle, weshalb die LTA4H ein interessantes pharmakologisches Target darstellt. Aufgrund der gegensätzlichen Eigenschaften der beiden Aktivitäten der LTA4H (Produktion des proinflammatorischen LTB4 durch die Hydrolase-Aktivität, sowie der Abbau des PGP-Tripeptids durch die Peptidase-Aktivität) wird deutlich, dass die Entwicklung selektiver Hydrolase-Inhibitoren von Vorteil ist.
Das Protein der humanen LTA4H konnte erfolgreich kloniert werden und in E. coli-Zellen exprimiert werden. Zur Gewinnung des reinen rekombinanten Proteins konnte ein Aufreinigungsprotokoll mittels Nickel-Affinitätschromatographie sowie anschließender Größenausschlusschromatographie etabliert werden. Durch die Testung unterschiedlicher Lysemethoden konnte die Ausbeute deutlich erhöht werden.
Um herauszufinden, ob es durch den potentiellen Inhibitor zu einer Hemmung der Enzymaktivität kommt, muss diese detektiert werden können. Hierfür wurde ein geeignetes fluoreszenzbasiertes Testsystem zur Detektion der Enzymaktivität der hLTA4H entwickelt. Dies lässt auch die Quantifizierung der Wirksamkeit der möglichen Inhibitoren zu. Mit Hilfe eines pharmakophorbasierten Ansatzes wurden 22 Testsubstanzen für die in vitro Testung ausgewählt. Nach der Evaluierung dieser Substanzen wurden weitere 14 Derivate der besten Verbindung ausgewählt und ihre inhibitorischen Eigenschaften an rekombinanter LTA4H getestet. Die Ergebnisse wurden mittels Differential Scanning Fluorimetrie validiert, wofür ein einfaches Protokoll etabliert werden konnte.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden weiterhin 5 bereits bekannte Inhibitoren der LTA4H ausgewählt, um sie hinsichtlich ihres thermodynamischen Profils zu untersuchen. Hierzu wurden die ausgewählten Inhibitoren mittels Isothermer Titrationskalorimetrie vermessen. Die Dissoziationskonstanten der untersuchten Inhibitoren wurden ebenfalls mittels Differential Scanning Fluorimetrie bestimmt, wobei sich zeigte, dass diese Methode nicht zur präzisen Messung von Protein/Ligand Interaktionen herangezogen werden kann. Mittels eines in silico Ansatzes zur Vorhersage von stabilisierten und destabilisierten Wassermolekülen in der Bindetasche konnten die thermodynamischen Daten im strukturellen Kontext interpretiert werden. Durch diese Kombination konnten neue Erkenntnisse zum Design neuer Inhibitoren der LTA4H gewonnen werden.
Many natural minerals exist in the form of a solid solution. The systematic changes in structural and physical properties of oxide solid solutions are of geological importance and allow for wide applications. In order to understand the composition-structureproperty relations, substitutional solid solutions of CuxZn2−xTiO4, ZnxMg1−xTi2O5 and CuxMg1−xTi2O5 have been synthesised by mechanochemical activation assisted solid state synthesis. Self-propagating high-temperature synthesis has been employed to achieve the interstitial solid solutions of Ti5Si3Zx (Z refers to the element boron or oxygen).
The changes in the crystal structure and physical properties due to the formation of solid solutions are investigated by employing X-ray diffraction, neutron diffraction, Raman spectroscopy, low-temperature heat capacity, thermal expansion, scanning electron microscopy, UV-vis spectroscopy, plane-wave ultrasound spectroscopy and density functional theory calculations.