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In vorliegender Studie wurde lebend und tot gesammeltes Schalenmaterial der Europäischen Flussperlmuschel Margaritifera margaritifera verschiedener Lokalitäten in Schweden, Finnland und Deutschland (bzw. Frankreich) sklerochronologisch und isotopengeochemisch untersucht. Sauerstoffisotopen-Zeitreihen, trendbereinigte und standardisierte stabile Kohlenstoffisotopen-Zeitreihen (SSCI) sowie jährliche Zuwachsraten (SGI-Zeitreihen) jeder der acht Populationen sind zu Compound-Chronologien zusammengefasst und auf Zusammenhänge mit Temperatur, Sonnenflecken-Zyklen und Niederschlag untersucht sowie auf Korrelationen mit verschiedenen Klimaindizes (z.B. dem Dipol der Meeres-Oberflächenwasser Temperatur-Anomalien im Nordatlantik, NADP-SST, und der Nordatlantischen Oszillation, NAO) getestet worden. Im Vergleich ergaben sich für die geglätteten Zeitreihen (25-Jahresfilter) Korrelationskoeffizienten von r = 0,57 (SGI Master-Chronologie und NAO) bzw. r = 0,59 (Master-Chronologie) und NADP-SST. Obwohl weder Isotopendaten noch Zuwachschronologien der Muscheln auf hochfrequenten Signalen hohe Korrelationen mit instrumentellen Messdaten aufweisen, sind dekadische Klimaoszillationen deutlich repräsentiert. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt der Schalenzuwachs exponentiell ab. Gleichzeitig nähern sich die d13C-Werte der Schale dem d13CDIC-Wert des Wassers, der bei den hier untersuchten Lokalitäten zwischen -9,3 ‰ und -12,7 ‰ lag. Erst im hohen Lebensalter findet also die Schalenbildung nahezu im kohlenstoffisotopischen Gleichgewicht mit dem umgebenden Medium statt. In der Jugend der Tiere hingegen wirken sich lokalitätsspezifische Trends aus. Extrinsische Faktoren führen zu drei Mustern: 1) Trends hin zu stärker negativen d13C-Werten (um etwa -4,5 ‰) in den Bächen Nuortejaurbäcken (NJB) und Grundträsktjärnbäcken (GTB), 2) Trends hin zu weniger stark negativen d13C-Werten (um etwa +4,5 ‰) in den großen Flüssen (GJ: Görjeån, NWS: Tarn/Frankreich) und 3) Schwankungen um etwa ±1,5 ‰ um einen Mittelwert (RG: Regnitz). Der Einfluss auf die d13C-Trends könnte möglicherweise in Veränderungen der Bioproduktivität begründet sein, da sich diese unmittelbar auf den DIC-Pool des umgebenden Milieus und des Habitats auswirkt. In den Sauerstoffisotopen spiegelte sich die geographische Herkunft des untersuchten Materials wider. Die Chronologien der am nördlichsten gelegenen Populationen wiesen d18OMittelwerte von -11,5 ‰ (GJ), bzw. -9,5 ‰ (NJB, GTB) auf, die RG-Chronologie von -7,9 ‰ und die Zeitreihe der NWS von -5,3 ‰. Im Gegensatz zu anderen Arbeiten zeigten die untersuchten Individuen jedoch keinen statistischen Zusammenhang mit annuellen Temperaturdaten. Als beeinflussende Faktoren kommen die Schneeschmelze und die isotopengeochemische Ausprägung des Habitats (See, Fluss, Bach) in Frage. Eine sehr hohe Korrelation von r = -0,74 (25-Jahresfilter) wurde zwischen der Görjeån-Chronologie (d18OAragonit) und Niederschlagsraten für das in der Nähe des Flusses gelegene Jokkmokk festgestellt.
Millionen von Menschen weltweit leiden unter Kniegelenksarthrose. Ursachen hierfür sind nicht nur die altersbedingte Abnutzung des Knorpels, sondern auch erhöhte Beanspruchung durch Sport und Arbeit, verschiedene Gelenkserkrankungen, entzündliche oder rheumatische Ursachen, aber auch verschiedene Kniegelenksverletzungen. Zu den Therapieansätzen gehören als biologische Defektfüllung die Knorpelinduktionsverfahren, wie das Debridement, die Abrasionsarthroplastik, die Pridiebohrung, die darauf bauende Microfracture, die autologe Chondrozytentransplantation und die Transplantation chondrogener Materialien. Die künstliche Defektfüllung ist der Einsatz von Teil- und Totalprothesen. Ziel dieser Arbeit ist es gewesen, Patienten mit hochgradigen Kniegelenksarthrosen klinisch vor und nach der Microfracture zu erfassen, wobei der Schmerzverlauf im Vordergrund gestanden hat. Ausserdem ist die Schmerzsypmptomatik und die operativen Ergebnisse mit einem bestehendem Knochenmarksödem korreliert worden. In dieser retrospektiven klinischen Studie sind 59 Patienten mit einem arthroskopisch gesicherten Knorpelschaden von mindestens Grad III nach Outerbridge der Microfracture durch denselben Operateur unterzogen worden. Bei 26 Patienten ist präoperativ ein MRT durchgeführt worden. Zur klinischen Auswertung ist von allen Patienten ein Fragebogen beantwortet worden, der zum einen allgemeine Fragen, wie Symptomdauer, auslösende Faktoren für die Beschwerden und subjektive Besserung beinhaltet, zum anderen Fragen nach dem Score von Insall et al. enthält. Der Score nach Insall et al. setzt sich aus Knie- und Funktionsscore zusammen; es können jeweils 0 bis 100 Punkte erreicht werden. Ausserdem werden alle Patienten prä- und postoperativ untersucht. Präoperativ haben 98,3% der Patienten Schmerzen gehabt; 86,4% weisen Einschränkungen in ihrem täglichen Aktivitäten auf und 1,7% der Patienten haben ein instabiles Knie. Postoperativ sind 42,4% der Patienten schmerzfrei geworden; weitere 30,5% haben nur noch milde Schmerzen angegeben. Im Bereich ihrer täglichen Aktivität geben 49,2% der Patienten noch Probleme beim Treppenlaufen an. Insgesamt haben 78% der Patienten eine allgemeine subjektive postoperative Besserung angegeben. Im MRT sind bei 17 Patienten eine Grad-IV-Läsion vor allem am medialen Femur und korrelierend am medialen Femur und an der medialen Tibia gesehen worden. Ausserdem sind bei 15 Patienten Meniskusverletzungen und bei 6 Patienten Bandverletzungen diagnostiziert worden. Von den 26 Patienten mit einem präoperativen MRT sind bei 17 Patienten ein Knochenödem gefunden worden. In der Arthroskopie sind bei 57 von 59 Patienten ein Knorpelschaden des Grades IV, am häufigsten am medialen Femur gesehen worden. Arthroskopisch sind bei 34 Patienten Meniskusverletzungen und bei 5 Patienten Bandverletzungen diagnostiziert worden. Zur Verwertung des Knie- und Funktionsscores sind statistische Tests erhoben und die jeweiligen Medianwerte ermittelt worden. Der Medianwert des Kniescore liegt präoperativ bei 55 Punkten, postoperativ bei 95 Punkten. Der Medianwert des Funktionsscore liegt präoperativ bei 80 Punkten, postoperativ bei 90 Punkten. Die Patienten weisen im Kniescore eine deutlichere Besserung als im Funktionsscore auf, da die prä- und postoperative Differenz grösser gewesen ist. Somit haben wir uns auf den Schmerzverlauf der Patienten konzentriert und haben den Schmerzverlauf der Patienten mit Knochenödem nochmals hervorgehoben. Wir sind zu dem Schluss gekommen, dass das klinische Outcome von Faktoren, wie Alter des Patienten, Symptomdauer und Aktivitätsgrad abhängt. Begleitverletzungen, wie Meniskus- und/oder Bandverletzungen, oder Erkrankungen, wie Morbus Ahlbäck oder Osteochondrosis dissecans stellen kein Hindernis im Heilungsprozess dar. Ebenso zeigt ein Knochenmarksödem assoziiert mit einem Trauma keine Signifikanz in der allgemeinen Besserung.
Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine retrospektive, klinische Studie, die die Bedeutung prognostischer Faktoren beim Morbus Hodgkin behandelt. Das Patientenkollekiv umfasst 136 Patienten, die an Morbus Hodgkin erkrankt sind. Mittels der bisher verwendeten und damals etablierten Risikofaktoren und der Stadienklassifikation nach Ann Arbor erfolgte eine prognostische Einteilung, anhand deren das jeweilige Chemotherapieprotokoll festgelegt worden ist. Zunächst wurden die Patienten anhand ihrer Risikofaktoren in zwei Gruppen untergliedert, die prognostisch günstigere, EBOEP I-Gruppe und die prognostisch ungünstigere EBOEP II-Gruppe. Nach Einführung des EEP-Protokolls wurde eine dritte Patientengruppe gebildet, die sich, genau wie die EBOEP I-Gruppe, in einem günstigen Stadium befand und nun nach dem EEP-Schema behandelt wurde. Der Vergleich der prognostischen Einteilung nach den Risikofaktoren mit dem neu entwickelten prognostischen Index nach Hasenclever et. al führte zu einem überraschenden Resultat. Nach der alten Einteilung anhand der Risikofaktoren zeigen beide EBOEP-Gruppen nahezu gleiche Ergebnisse mit 2,16 und 2,59 Risikofaktoren pro Patient für EBOEP I und EBEOP II. Die EEP-Patienten haben ein günstigeres Ergebnis mit 1,17 Risikofaktoren pro Patient. Verwendet man den neuen geprüften Prognostischen Index zur Einteilung derselben Patienten, erhält man andere Werte. Hierbei zeigen die Patienten der EBOEP I- und der EEP-Gruppe ähnliche prognostische Eigenschaften mit einem prognostischen Index pro Patient mit 1,48 bzw. 1,43 für die jeweiligen Gruppen. Betrachtet man sich nun das rezidivfreie Überleben nach 5 Jahren erkennt man deutlich schlechtere Ergebnisse der EEP- im Gegensatz zur EBOEP I-Gruppe. Auch die Resultate der Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren ist für das EEP-Patientenkollektiv ungünstiger. Dies bedeutet, dass die vermeintlich prognostisch günstigere Patientengruppe schlechtere posttherapeutische Ergebnisse zeigt. Der Grund dafür liegt darin, dass anhand der Einteilung nach den alten Risikofaktoren eine günstige Prognose erwartet worden ist und die Patienten eine weniger intensive Chemotherapie erhielten. Nach dem neuen prognostischen Index jedoch zeigten die Patienten der EEP-und der EBOEP I-Gruppe kaum Unterschiede. Die Bedeutung prognostischer Faktoren liegt darin, eine adäquate prognostische Einteilung treffen zu können, um die entsprechenden, der Krankheit angepassten, Therapiekonzepte anzuwenden. Weniger intensive Chemotherapien, die die Gefahren einer Zytostatika - bedingten Leukämie oder das Auftreten von Zweittumoren reduzieren, sind allerdings erstrebenswert für die Patientenkollektive mit einer gesicherten günstigen Prognose, die auch mit dieser geringer dosierten Therapie zuverlässig geheilt werden können.
Development of the timing system for the Bunch-to-Bucket transfer between the FAIR accelerators
(2017)
The FAIR project is aiming at providing high-energy beams of ions of all elements from hydrogen to uranium, antiprotons and rare isotopes with high intensities. The existing accelerator facility of GSI and the future FAIR facility employ a variety of circular accelerators like heavy ion synchrotrons (SIS18 and SIS100) and storage rings (ESR, CRYRING, CR and HESR) for the preparation of secondary beams and experiments. Bunches are required to be transferred into rf buckets among GSI and FAIR ring accelerators for different purposes. Without the proper transfer, the beam will be subject to various beam quality deterioration and even to beam losses. Hence, the proper bunch-to-bucket (B2B) transfer between two rings is of great importance for FAIR and is the topic, which has been investigated in this thesis.
These circular accelerators of GSI and FAIR have different ratios in their circumference. For example, the circumference ratio between SIS100 and SIS18 is an integer and between SIS18 and ESR is close to an integer and between CR and HESR is far away from an integer. The ring accelerators are connected via a complicated system of beam transfer lines, targets for the secondary particle production and the high energy separators mentioned above. For FAIR, not only the primary beams are required to be transferred from one ring to another, but also the secondary beams, e.g. the antiproton or rare isotope beams produced by the antiproton (pbar) target, the fragment separator (FRS) or the superconducting fragment separator (Super-FRS). An important topic for this system of accelerators is the proper transfer of beam between the different circular accelerators. Bunches of one ring must be transferred into buckets of another ring within an upper bound time constraint (e.g. 10 ms for most FAIR use cases) and with an acceptable B2B injection center mismatch +-1 degree for most FAIR use cases). Hence, a flexible FAIR B2B transfer system is required to realize the different complex B2B transfers between the FAIR rings in the future. In the focus of the system development and of this thesis is the transfer from SIS18 to SIS100, which can be tested at GSI on the transfer from SIS18 to ESR and from ESR to CRYRING. The system is based on the existing technical basis at GSI, the low-level radio frequency (LLRF) system and the FAIR control system. It coordinates with the Machine Protection System (MPS), which protects SIS100 and subsequent accelerators and experiments from damage caused by high intensity primary beams in case of malfunctioning. Besides, it indicates the beam status and the actual beam injection time for the beam instrumentation and diagnostics.
The conceptual realization of the FAIR B2B transfer system was introduced in this thesis for the first time. It achieves the most FAIR B2B transfers with a tolerable B2B injection center mismatch (e.g. +-1 degree) and within an upper bound time (e.g. 10 ms). It supports two synchronization methods, the phase shift and frequency beating methods. It is flexible to support the beam transfer between two rings with different ratios in their circumference and several B2B transfers running at the same time, e.g. the B2B transfer from SIS18 to SIS100 and at the same time the B2B transfer from ESR to CRYRING. It is capable to transfer beam of different ion species from one machine cycle to another and to transfer beams between two rings via the FRS, the pbar target and the Super-FRS. It allows various complex bucket filling pattern. In addition, it coordinates with the MPS system, which protects the SIS100 and subsequent accelerators or experiments from beam induced damage.
A list of criteria for the preservation of beam qualities during the rf frequency modulation of the phase shift method was analyzed. As an example the beam reaction on three different rf frequency modulation examples were analyzed for SIS18 beams. According to the beam dynamic analysis, there is a maximum value for the rf frequency modulation. The first derivative of the rf frequency modulation must be continuous and small enough and the second derivative must be small enough.
In addition to the analysis from the viewpoint of beam dynamics, two test setups were built. The first test setup was used to characterize the FAIR timing network – white rabbit network for the B2B transfer. In the second test setup, the firmware of the FAIR B2B transfer system was evaluated, which was running on the soft CPU, LatticeMico32, of the Scalable Control Unit - the FAIR standard Front End Controller. Besides, the boundary conditions of the different trigger scenarios of the SIS18 extraction and SIS100 injection kicker magnets were investigated. Finally, the application of the FAIR B2B transfer system for all FAIR use cases was demonstrated.
The dissertation plays a significant important role for the realization of the FAIR B2B transfer system and the further practical application of the system to all FAIR use cases.
Multi-view microscopy techniques are used to increase the resolution along the optical axis for 3D imaging. Without this, the resolution is insufficient to resolve subcellular events. In addition, parts of the images of opaque specimens are often highly degraded or masked. Both problems motivate scientists to record the same specimen from multiple directions. The images, then have to be digitally fused into a single high-quality image. Selective-plane illumination microscopy has proven to be a powerful imaging technique due to its unsurpassed acquisition speed and gentle optical sectioning. However, even in the case of multi view imaging techniques that illuminate and image the sample from multiple directions, light scattering inside tissues often severely impairs image contrast.
Here we show that for c-elegans embryos multi view registration can be achieved based on segmented nuclei. However, segmentation of nuclei in high density distribution like c-elegans embryo is challenging. We propose a method which uses 3D Mexican hat filter for preprocessing and 3D Gaussian curvature for the post-processing step to separate nuclei. We used this method successfully on 3 data sets of c-elegans embryos in 3 different views. The result of segmentation outperforms previous methods. Moreover, we provide a simple GUI for manual correction and adjusting the parameters for different data.
We then proposed a method that combines point and voxel registration for an accurate multi view reg- istration of c-elegans embryo, which does not need any special experimental preparation. We demonstrate the performance of our approach on data acquired from fixed embryos of c-elegans worms. This multi step approach is successfully evaluated by comparison to different methods and also by using synthetic data. The proposed method could overcome the typically low resolution along the optical axis and enable stitching to- gether the different parts of the embryo available through the different views. A tool for running the code and analyzing the results is developed.
Das Ziel der Studie bestand einerseits in der Untersuchung der Zusammenhänge zwischen der sich im Vorschulalter entwickelnden Theory of Mind und dem sich ebenfalls zu diesem Zeitpunkt ausbildenden episodischen Gedächtnis unter der Berücksichtigung verschiedener potentieller Einflussfaktoren, wie beispielsweise den sprachlichen und exekutiven Fähigkeiten der Kinder. Auf der anderen Seite sollten zudem die Veränderungen innerhalb der einzelnen Konstrukte im zeitlichen Verlauf zwischen dem vierten und fünften Lebensjahr abgebildet werden. Dazu wurden 40 Kindern an zwei im Abstand von einem Jahr stattfindenden Erhebungszeitpunkten verschiedenste Aufgaben zur Erfassung ihrer jeweiligen Fähigkeiten in den unterschiedlichen kognitiven Bereichen vorgelegt. Das Durchschnittsalter der Kinder zum Zeitpunkt der ersten Messung betrug M = 38.73 Monate (SD = 2.84) und beim zweiten Messzeitpunkt M = 51.03 Monate (SD = 2.89). Anhand der erhobenen Daten konnte gezeigt werden, dass neben dem Zeitverständnis vor allem die Fähigkeit der dreijährigen Kinder zur Perspektivübernahme einen signifikanten Beitrag zur Erklärung ihrer späteren Kompetenzen auf dem Gebiet des episodischen Gedächtnisses leistet. Weiterhin konnten mittels der zwei Messzeitpunkte sowohl die quantitativen als auch qualitativen Veränderungen innerhalb der unterschiedlichen Theory of Mind-Kompetenzen bzw. innerhalb des sich wandelnden Repräsentationsverständnisses abgebildet werden. Zudem konnte ebenfalls die bedeutende Rolle der Sprache als optimales Medium zum verbalen Austausch über die verschiedenen Perspektiven von sich und anderen sowie über vergangene, gegenwärtige oder zukünftige Erlebnisse konstatiert werden. Im Gegensatz zu den Befunden anderer Studien scheint hingegen den vorliegenden Befunden nach dem Einfluss der exekutiven Fähigkeiten auf die Theory of Mind-Kompetenzen der Kinder keine so grundlegende Bedeutung zuzukommen.
Driving can be dangerous. Humans become inattentive when performing a monotonous task like driving. Also the risk implied while multi-tasking, like using the cellular phone while driving, can break the concentration of the driver and increase the risk of accidents. Others factors like exhaustion, nervousness and excitement affect the performance of the driver and the response time. Consequently, car manufacturers have developed systems in the last decades which assist the driver under various circumstances. These systems are called driver assistance systems. Driver assistance systems are meant to support the task of driving, and the field of action varies from alerting the driver, with acoustical or optical warnings, to taking control of the car, such as keeping the vehicle in the traffic lane until the driver resumes control. For such a purpose, the vehicle is equipped with on-board sensors which allow the perception of the environment and/or the state of the vehicle. Cameras are sensors which extract useful information about the visual appearance of the environment. Additionally, a binocular system allows the extraction of 3D information. One of the main requirements for most camera-based driver assistance systems is the accurate knowledge of the motion of the vehicle. Some sources of information, like velocimeters and GPS, are of common use in vehicles today. Nevertheless, the resolution and accuracy usually achieved with these systems are not enough for many real-time applications. The computation of ego-motion from sequences of stereo images for the implementation of driving intelligent systems, like autonomous navigation or collision avoidance, constitutes the core of this thesis. This dissertation proposes a framework for the simultaneous computation of the 6 degrees of freedom of ego-motion (rotation and translation in 3D Euclidean space), the estimation of the scene structure and the detection and estimation of independently moving objects. The input is exclusively provided by a binocular system and the framework does not call for any data acquisition strategy, i.e. the stereo images are just processed as they are provided. Stereo allows one to establish correspondences between left and right images, estimating 3D points of the environment via triangulation. Likewise, feature tracking establishes correspondences between the images acquired at different time instances. When both are used together for a large number of points, the result is a set of clouds of 3D points with point-to-point correspondences between clouds. The apparent motion of the 3D points between consecutive frames is caused by a variety of reasons. The most dominant motion for most of the points in the clouds is caused by the ego-motion of the vehicle; as the vehicle moves and images are acquired, the relative position of the world points with respect to the vehicle changes. Motion is also caused by objects moving in the environment. They move independently of the vehicle motion, so the observed motion for these points is the sum of the ego-vehicle motion and the independent motion of the object. A third reason, and of paramount importance in vision applications, is caused by correspondence problems, i.e. the incorrect spatial or temporal assignment of the point-to-point correspondence. Furthermore, all the points in the clouds are actually noisy measurements of the real unknown 3D points of the environment. Solving ego-motion and scene structure from the clouds of points requires some previous analysis of the noise involved in the imaging process, and how it propagates as the data is processed. Therefore, this dissertation analyzes the noise properties of the 3D points obtained through stereo triangulation. This leads to the detection of a bias in the estimation of 3D position, which is corrected with a reformulation of the projection equation. Ego-motion is obtained by finding the rotation and translation between the two clouds of points. This problem is known as absolute orientation, and many solutions based on least squares have been proposed in the literature. This thesis reviews the available closed form solutions to the problem. The proposed framework is divided in three main blocks: 1) stereo and feature tracking computation, 2) ego-motion estimation and 3) estimation of 3D point position and 3D velocity. The first block solves the correspondence problem providing the clouds of points as output. No special implementation of this block is required in this thesis. The ego-motion block computes the motion of the cameras by finding the absolute orientation between the clouds of static points in the environment. Since the cloud of points might contain independently moving objects and outliers generated by false correspondences, the direct computation of the least squares might lead to an erroneous solution. The first contribution of this thesis is an effective rejection rule that detects outliers based on the distance between predicted and measured quantities, and reduces the effects of noisy measurement by assigning appropriate weights to the data. This method is called Smoothness Motion Constraint (SMC). The ego-motion of the camera between two frames is obtained finding the absolute orientation between consecutive clouds of weighted 3D points. The complete ego-motion since initialization is achieved concatenating the individual motion estimates. This leads to a super-linear propagation of the error, since noise is integrated. A second contribution of this dissertation is a predictor/corrector iterative method, which integrates the clouds of 3D points of multiple time instances for the computation of ego-motion. The presented method considerably reduces the accumulation of errors in the estimated ego-position of the camera. Another contribution of this dissertation is a method which recursively estimates the 3D world position of a point and its velocity; by fusing stereo, feature tracking and the estimated ego-motion in a Kalman Filter system. An improved estimation of point position is obtained this way, which is used in the subsequent system cycle resulting in an improved computation of ego-motion. The general contribution of this dissertation is a single framework for the real time computation of scene structure, independently moving objects and ego-motion for automotive applications.
Urothelkarzinome entstehen aus dem Epithel (Urothel) der unteren Harnwege (Nierenkelche und -becken, Harnleiter und -blase, sowie proximale Harnröhre). Die Harnblase ist der bevorzugte Ort der Urothelkarzinome. Krebserregende chemische Verbindungen (Karzinogene), die im Urin konzentriert vorliegen, sind Hauptverursacher der Urothelkarzinome. Größter einzelner Risikofaktor ist das Rauchen. Urothelkarzinome alarmieren durch Mikro- oder Makrohämaturie, und werden durch zytologische Bestimmung der Urinzellen (exfoliative Urinzytologie) und durch endoskopische Untersuchung der Harnblase (Zystoskopie) diagnostiziert. Es gibt kein pathognomisches Zeichen das auf ein Urothelkarzinom hinweisen würde. Da gutdifferenzierte Urothelkarzinomzellen kaum von den normalen Urothelzellen zu unterscheiden sind, ist die falsch-negative Rate bei der Diagnose dieser G 0-1 Tumoren mit 42% besonders hoch. Bei den endoskopisch schwer zu erkennenden in situ Karzinomen, die weitgehend entdifferenziert (anaplastisch) sind, liegt die Treffsicherheit bei 94%. Keiner der bis heute vorgeschlagenen Tumormarker hat die geforderte Spezifität, Sensitivität und prognostische Aussagekraft, um für die Diagnostik des Harnblasenkarzinoms von Wert zu sein. In der vorliegenden Arbeit wurde bei der Suche nach einem geeigneten Marker für den Nachweis eines Urothelkarzinoms eine Doppelstrategie verfolgt: 1. Die Expression einiger bekannter Gene wurde mit Reverser Transkription Polymerase Kettenreaktion (RT-PCR) an einer Reihe von Urothelkarzinomen unterschiedlicher Malignitätsgrade (G1 bis G4) und an normalen Urothelien untersucht. Uroplakine, die einzigen bislang bekannten urothelspezifischen Moleküle, bildeten dabei den Schwerpunkt. Ein Uroplakin-RT-PCR Bluttest wurde entwickelt, mit dem es möglich ist, disseminierte Urothelkarzinomzellen zu entdecken, noch bevor sie Metastasen gebildet haben. Die Nachweisempfindlichkeit des Tests liegt bei einer Zelle pro ml Blut. Von den untersuchten Urothelkarzinomprimärtumoren exprimierten alle gut bis mäßig differenzierten Tumoren (G1 und G2) Uroplakin (UP), bei den wenig differenzierten und anaplastischen Tumoren (G3 und G4) war etwa die Hälfte UP-positiv. 2. Die differentielle Genexpression derselben Urothelkarzinome und Urothelien wurde mittels Differential Display RT-PCR (ddRT-PCR) dargestellt, um auch unbekannte Genprodukte zu erfassen, die an der Krebsentstehung beteiligt sein und als spezifische Marker dienen könnten. Die gebräuchliche ddRT-PCR wurde durch eine Homologiedomänen-Konsenssequenz-RT-PCR ergänzt. Es konnten einige bekannte Gene identifiziert werden, darunter das DNA-bindende und transkriptionsregulierende HMG-1 (high mobility group) Protein und das mit Metastasierung assoziierte mts-1 Produkt. Einige Sequenzen zeigten keine Übereinstimmung mit bekannten Genen und sind damit potentiell neue Krebsgenkanditaten.
Bei der Expression einer Phospholipase A2 aus Soja in Aspergillus oryzae (Probe PL-1007), Trichoderma viride (Probe PL-1008) und Pichia pastoris (Probe PL-1035) wurde neben der erwarteten Phospholipaseaktivität auch eine deutliche Lysophospholipaseaktivität beobachtet. Eine Trennung dieser Aktivitäten war nur mittels einer Free-Flow-Elektrophorese kurzzeitig möglich, bevor sich in jeder Fraktion wieder das ursprüngliche Aktivitätsverhältnis zwischen Phospholipase und Lysophospholipase einstellte. Zur näheren Untersuchung und Charakterisierung dieser Enzymsysteme wurden für einen gaschromatischen Aktivitätstest hochspezifisch substituierte Substrate eingesetzt, die eine parallele Bestimmung der Phospholipase- und Lysophospholipaseaktivitäten ermöglichten. So konnte gezeigt werden, dass nicht in allen Organismen eine Phospholipase A2 exprimiert wird, sondern es in Pichia pastoris (Probe PL-1035) zur Expression einer Phospholipase A1 kommt. Im Falle der Probe PL-1007 konnte die beobachtete Lysophospholipaseaktivität durch Versuche mit veränderten Substratverhältnissen zwischen Lysophospholipase- und Phospholipasesubstrat einem separaten aktiven Zentrum zugeschrieben werden. Durch elektrophoretische Trennungsversuche konnte gezeigt werden, dass es sich nicht nur um separate aktive Zentren, sondern um verschiedene Enzyme handelt. Die Tatsache, dass sich das Aktivitätsverhältnis nach der Trennung selbständig wieder einstellt, lässt das Vorliegen von Faltungsisomeren vermuten. Bezüglich ihrer katalytischen Eigenschaften weisen alle drei Enzymsysteme eine große Ähnlichkeit auf. Sowohl die Phospholipase- wie auch die Lysophospholipaseaktivitäten sind erst ab einer Reaktionstemperatur von über 70°C nicht mehr nachweisbar. Das Aktivitätsmaximum wurde in allen drei Fallen zwischen 45°C und 55°C beobachtet. Auch die pH-Bereiche in denen eine maximale enzymatische Aktivität zu beobachten ist, liegen mit pH 3,6 (PL-1007) bis pH 4,3 (PL-1035) für die Phospholipaseaktivitäten und pH 4,3 (PL-1007 / PL-1008) und pH 4,6 (PL-1035) in ähnlichen Bereichen. Die Aktivität der untersuchten Enzymsysteme zeigt jedoch im beobachteten pH-Bereich von pH 3 bis pH 5 nur eine geringe pH-Abhängigkeit. Deutlichere Unterschiede konnten jedoch für die Substratspezifitäten nachgewiesen werden. Die Phospholipasen A2 zeigen tendenziell höhere Umsätze bei Substraten mit C 12:0 bis C 16:0 Fettsäureresten, während die Phospholipase A1 aus Probe PL-1035 maximale Umsätze bei C 18:0 Fettsäureresten aufweist. Bei allen Enzymproben jedoch bleiben die Umsatzraten der ein- bis mehrfach ungesättigten Fettsäurereste hinter denen der gesättigten zurück. Lediglich bei der Probe PL-1007 sind die Aktivitätsunterschiede zwischen gesättigten und ungesättigten Substraten nicht signifikant. Neben der Untersuchung der katalytischen Eigenschaften konnte im Rahmen dieser Arbeit die in der Literatur mehrfach aufgestellte These der Hemmung der Phospholipaseaktivität in Gegenwart von Uteroglobin bestätigt werden. Ein Hemmungsmechanismus aufgrund direkter Wechselwirkung der Enzyme konnte ausgeschlossen werden. Vielmehr konnte zweifelsfrei bewiesen werden, dass der Hemmungsmechanismus bei den hier eingesetzten Enzymsystemen auf einer Bindung des für die Phospholipasereaktion essentiellen Ca2+ durch das Uteroglobin zurückzuführen ist.
Das Buch nimmt die Beobachtung zum Ausgangspunkt, dass wahrnehmende Lebewesen immer auch sich bewegende Lebewesen sind. Der Zusammenhang zwischen den Vermögen der Wahrnehmung und der Selbstbewegung wird hier als ein konstitutiver gefasst, der insofern Auswirkungen für das Verständnis und die philosophische Analyse des jeweiligen Vermögens hat. Im Fokus steht das wechselseitige Verhältnis zwischen Wahrnehmung und Handeln beim Menschen und damit auch die Frage, in welcher Beziehung das begriffliche Denken zu den genannten Vermögen steht. Die Arbeit diskutiert Schriften von Wittgenstein, Anscombe, Merleau-Ponty, Dreyfus, McDowell, sowie neuere Beiträge aus der enaktivistischen und phänomenologischen Tradition.
Im ersten Kapitel wird der Zusammenhang zwischen Wahrnehmung und Handlung in der Erkenntnistheorie untersucht. Hier stehen enaktivistische Theorien, die auf den grundsätzlichen Handlungscharakter der Wahrnehmung verweisen, im Mittelpunkt. Anhand einer Kritik der Kamerametaphorik des menschlichen Blicks wird dafür argumentiert, dass die (visuelle) Wahrnehmung als aktiver Prozess verstanden werden muss. Das Sehen ist weder punktförmig noch bildhaft aufzufassen, vielmehr ist es eine stets prekäre Errungenschaft eines leiblichen Wesens im Austausch mit der es umgebenden Welt. Die Ergebnisse aus dem ersten Kapitel werden im zweiten Kapitel mit Ludwig Wittgensteins Überlegungen zum Aspektsehen in Kontakt gebracht. Wittgensteins Bemerkungen zum Sehen und Aspektsehen lassen sich als Anstoß zu einem pluralistischen Verständnis der Wahrnehmung verstehen. In Anbetracht der vielfältigen Diskussionen, für die Wittgensteins Bemerkungen über das Aspektsehen relevant sind, wird hier herausgearbeitet, inwieweit sie als eine Kritik an jeder Form des Gegebenseins in der Wahrnehmung verstanden werden können. Eine Diskussion des ebenso ungewöhnlichen wie wenig beachteten Beitrags Anscombes zur Theorie der Wahrnehmung, den sie hauptsächlich in »The Intentionality of Sensation« ausarbeitet, beschließt das zweite Kapitel.
Im dritten Kapitel geht es um den zweiten Teil der These, Wahrnehmung und Handeln seien wechselseitig voneinander abhängig. In diesem Kapitel geht es um Theorien, für die die Wahrnehmung nicht einfach Informationen über die Umwelt bereitstellt, sondern selbst Bestandteil des Handelns ist. Eine besondere Herausforderung besteht darin, die Rolle der Wahrnehmung sowohl für das geistesabwesende Tun als auch für das überlegte Handeln und auch für mentale Handlungen, wie etwa Entscheidungen, zu bestimmen. Besonders offensichtlich wird die Rolle der Wahrnehmung im Handeln immer dort, wo das Überlegen zurücktritt und das gekonnte Handeln auf die Wahrnehmung von Gelegenheiten angewiesen ist – also insbesondere dort, wo das Handeln Ausdruck spezialisierter Fähigkeiten ist.
Der Wahrnehmungsbegriff, der in der Arbeit im Mittelpunkt steht, ist gerade kein allgemeiner oder übergreifenden – und erst recht kein »zugrundliegender« Begriff der Wahrnehmung. Vielmehr soll Wahrnehmung plural verstanden werden: die Wahrnehmung im Alltag, die beobachtenden Wahrnehmung, die Wahrnehmung des Profis, die begriffliche Wahrnehmung. Diese Herangehensweise läuft zwangsläufig auch auf die Frage hinaus, inwiefern sich die menschliche Wahrnehmung und die Wahrnehmung der Tiere unterscheiden. Zwar gilt für Tiere wie für Menschen, dass sie wahrnehmen und sich bewegen – aber bestimmte Formen der Wahrnehmung sind klarerweise dem Menschen vorbehalten, etwa die ästhetische, die moralische und die begriffliche Wahrnehmung. Das vierte Kapitel diskutiert – ausgehend von der Frage nach der Begrifflichkeit der menschlichen Vermögen des Wahrnehmens und Handelns –, in welchem Verhältnis diese zu denen der Tiere stehen.
Ein auffälliger Unterschied zwischen den Vermögen des Menschen und denen der Tiere – so wird sich herausstellen – ist die Flexibilität und Pluralität der menschlichen Vermögen. Doch diese Pluralität ist kein natürliches Faktum, sondern Produkt bestimmter Tätigkeiten und Praktiken. Erst im tätigen Umgang mit der Welt, durch den Erwerb bestimmter Techniken und innerhalb bestimmter Praktiken verwirklicht sich die grundsätzliche Offenheit der menschlichen Vermögen. Diese Idee, dass unsere natürlichen Vermögen in Kontakt und Auseinandersetzung mit unserer Lebenswelt sich allererst entwickeln, ist Gegenstand des fünften Kapitels.
Die konstitutiven Beziehungen zwischen Wahrnehmung und Handeln in den Mittelpunkt dieser Untersuchung zu rücken, ist dabei Ausdruck eines bestimmten Philosophieverständnisses, nämlich eines, das das wahrnehmende, denkende und handelnde Lebewesen in den Fokus seiner Untersuchung stellt – nicht das einzelne Vermögen, sondern der ganze Organismus sind der point of interest.
In this thesis we study strongly correlated electron systems within the Density Functional Theory (DFT) in combination with the Dynamical Mean-Field Theory (DMFT).
First, we give an introduction into the theoretical methods and then apply them to study realistic materials. We present results on the hole-doped 122-family of the iron-based superconductors and the transition-metal oxide SrVO3. Our investigations show that a proper treatment of strong electronic correlations is necessary to describe the experimental observations.
In der vorliegenden Arbeit wurden zwei motivationale Erklärungsmodelle, Zielorientierungen und das kognitiv-motivationale Prozessmodell, im Rahmen des selbstregulierten Lernens integriert. Selbstregulationsprozesse sind nach Carver und Scheier (1981) zyklisch angelegt. Zu den Bestandteilen der Selbstregulation gehören nach Boekaerts (1999)Regulation der Informationsverarbeitung, Regulation des Lernprozesses und Regulation des Selbsts. Auf dieser Ebene sind die Zielorientierungen angesiedelt. In dieser Arbeit das 2 x 2 Modell von Elliot und McGregor (2001) herangezogen. Es berücksichtigt zwei Dimensionen, die Valenz (Annäherungs- und Vermeidungskomponente) und die Kompetenz (Vergleichsmaßstab intern und extern). Hieraus resultieren: 1) Lern-Annäherungs-Ziele (positive Valenz & interner Vergleich, 2) Lern-Vermeidungs-Ziele (negative Valenz & interner Vergleich), 3) Leistungs-Annäherungs-Ziele (positive Valenz & externer Vergleich) und 4) Leistungs-Vermeidungs-Ziele (negative Valenz & externer Vergleich). Diese vier Zielorientierungen sind der erste Teil des integrierten Modells, der zweite zentrale Teil ist das kognitiv-motivationale Prozessmodell (Vollmeyer & Rheinberg, 1999, 2006). Ausgangspunkt ist die aktuelle Motivation, die aus 1) der Erfolgswahrscheinlichkeit, 2) der Misserfolgsbefürchtung, 3) dem Interesse und 4) der Herausforderung als unabhängige Faktoren besteht. Diese aktuelle Motivation wirkt nicht direkt auf die Leistung, sondern durch kognitive (hier: Metakognition) und motivationale (hier: Flow-Erleben) Mediatoren. Es wurden drei Fragestellungen bearbeitet. Die erste Fragestellung betraf das Zusammenspiel der Zielorientierungen und der aktuellen Motivation. Eine Überprüfung dieses integrierten Motivationsmodell erfolgte mittels Pfadanalyse. Die zweite und dritte Fragestellung befasste sich spezifisch mit dem kognitiv-motivationalen Prozessmodell. Es wurden Subgruppen auf der Basis der aktuellen Motivation identifiziert und ihre Bedeutung für die Mediatoren und die Leistung untersucht. Die dritte Fragestellung fokussierte den Prozesscharakter des Modells. Hier erfolgten Analysen über den Arbeitsprozess hinweg. Die Fragebögen (Achievement Goal Questionnaire (Elliot & McGregor, 2001), Metakognitionsfragebogen (aufbauend auf LIST (Wild, 2000) und Metacognitive Awareness Inventory (Schraw & Dennison, 1994), Fragebogen zur aktuellen Motivation (Rheinberg, Vollmeyer & Burns, 2001), Flow-Kurz-Skala (Rheinberg, Vollmeyer & Engeser, 2003)) und die Problemlöseaufgaben (Sudokus) wurden in einer Pilotstudie getestet. An der Hauptstudie nahmen 202 Personen teil (73% weiblich). Das integrierte Motivationsmodell geht davon aus, dass eine positiver Effekt der Zielorientierungen als Personenvariable auf die aktuelle Motivation besteht. Die aktuelle Motivation als Startpunkt des situationalen Geschehens wiederum wirkt positiv auf die Mediatoren Flow-Erleben und Metakognition, hat aber keinen direkten Effekt auf die Leistung. Dieser wird nämlich über die Mediatoren vermittelt. Deswegen wird ein positiver Effekt des Flow-Erlebens und der Metakognition auf die Leistung erwartet. Das Zusammenwirken der beiden Mediatoren kann aus dem kognitiv-motivationalen Prozessmodell nicht abgeleitet werden. Ob ein Zusammenhang besteht oder nicht wird geprüft. Für das Vorwissen wird ein positiver Effekt auf die aktuelle Motivation und die Leistung erwartet. Die Pfadanalyse zur Überprüfung des integrierten Motivationsmodells zeigte, dass eine Integration nicht nur theoretisch sinnvoll ist, sondern auch empirisch gestützt wird. Die Bedeutung der Metakognition als kognitiver Mediator wurde gezeigt. Die zweite Fragestellung fokussierte auf die aktuelle Motivation. Auf der Basis dieser wurden mittels Clusteranalyse drei distinkte Gruppen identifiziert: hoch Motivierte, niedrig Motivierte und ängstlich Motivierte (vergleichbar zu Vollmeyer & Rheinberg, 2004). Diese Gruppen unterschieden sich hinsichtlich ihres Flow-Erlebens, ihrer Metakognition und ihrer Leistung. Die hoch Motivierten erlebten am meisten Flow, berichteten mehr Metakognition und zeigten bessere Leistung. Der Prozesscharakter des kognitiv-motivationalen Prozessmodells stand im Mittelpunkt der dritten Fragestellung. Diese Analyse über die drei Sudokus hinweg zeigte eine ähnliche Entwicklung des Flow-Erlebens bei den hoch und niedrig Motivierten. Vom ersten zum zweiten Sudoku stieg es an, um dann wieder abzufallen. Dies war bei der Metakognition nicht der Fall. Die hoch Motivierten berichteten einen stärkeren Rückgang der Metakognition beim dritten Sudoku als die niedrig Motivierten. Bei der Leistung zeigte sich für die hoch Motivierten ein Anstieg beim zweiten Sudoku und dann ein Rückgang beim dritten, wohingegen die Leistung der niedrig Motivierten kontinuierlich abfiel. Abschließend wurden die Schwierigkeiten und Grenzen der vorliegenden Arbeit diskutiert und Implikationen der Ergebnisse für die Theorieentwicklung und ihre Bedeutung für den Anwendungskontext aufgezeigt.
Quarks and gluons are the building blocks of all hadronic matter, like protons and neutrons. Their interaction is described by Quantum Chromodynamics (QCD), a theory under test by large scale experiments like the Large Hadron Collider (LHC) at CERN and in the future at the Facility for Antiproton and Ion Research (FAIR) at GSI. However, perturbative methods can only be applied to QCD for high energies. Studies from first principles are possible via a discretization onto an Euclidean space-time grid. This discretization of QCD is called Lattice QCD (LQCD) and is the only ab-initio option outside of the high-energy regime. LQCD is extremely compute and memory intensive. In particular, it is by definition always bandwidth limited. Thus—despite the complexity of LQCD applications—it led to the development of several specialized compute platforms and influenced the development of others. However, in recent years General-Purpose computation on Graphics Processing Units (GPGPU) came up as a new means for parallel computing. Contrary to machines traditionally used for LQCD, graphics processing units (GPUs) are a massmarket product. This promises advantages in both the pace at which higher-performing hardware becomes available and its price. CL2QCD is an OpenCL based implementation of LQCD using Wilson fermions that was developed within this thesis. It operates on GPUs by all major vendors as well as on central processing units (CPUs). On the AMD Radeon HD 7970 it provides the fastest double-precision D= kernel for a single GPU, achieving 120GFLOPS. D=—the most compute intensive kernel in LQCD simulations—is commonly used to compare LQCD platforms. This performance is enabled by an in-depth analysis of optimization techniques for bandwidth-limited codes on GPUs. Further, analysis of the communication between GPU and CPU, as well as between multiple GPUs, enables high-performance Krylov space solvers and linear scaling to multiple GPUs within a single system. LQCD calculations require a sampling of the phase space. The hybrid Monte Carlo (HMC) algorithm performs this. For this task, a single AMD Radeon HD 7970 GPU provides four times the performance of two AMD Opteron 6220 running an optimized reference code. The same advantage is achieved in terms of energy-efficiency. In terms of normalized total cost of acquisition (TCA), GPU-based clusters match conventional large-scale LQCD systems. Contrary to those, however, they can be scaled up from a single node. Examples of large GPU-based systems are LOEWE-CSC and SANAM. On both, CL2QCD has already been used in production for LQCD studies.
Chronische Herzinsuffizienz ist eine der führenden Todesursachen im Rahmen kardiovaskulärer Erkrankungen und ist mit einer hohen Anzahl an Komorbiditäten assoziiert. Unter anderem führt Herzinsuffizienz zu Veränderungen des Immunsystems, welche denen der Immunoseneszenz ähneln. Als einflussreiche Modulatoren ganzer molekularbiologischer Regelkreise sind microRNAs in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus gerückt. Diese nicht-kodierenden, kurzen RNA-Einzelstränge können die Genexpression von vielen Zielgenen durch spezifisches Binden der jeweiligen mRNA Transkripte kontrollieren. Aufgrund zum Teil gewebe-, zelltyp- und prozess-spezifischer Expression können microRNAs auch als mögliche Biomarker für spezifische klinische Fragestellungen dienen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Expression von immunmodulatorischen microRNAs im peripheren Blut (PB) von jungen und gealterten gesunden Probanden (y/h bzw. o/h) sowie Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) untersucht. Dabei wurde ein Bezug auf Immunoseneszenz bzw. die Auswirkung von CHF auf das Immunsystem hergestellt. Im Rahmen dessen wurden Leukozyten-, insbesondere Lymphozyten-Subpopulationen analysiert.
Hierzu wurden Probanden in die drei folgenden Gruppen eingeschlossen: Patienten mit CHF (n=18, durchschnittliches Alter 64 Jahre), alters-korrelierte gesunde Probanden (n=13, durchschnittliches Alter 64 Jahre) sowie junge gesunde Probanden (n=30, durchschnittliches Alter 25 Jahre). Neben der Erhebung der klinischen Daten wurde peripheres Blut zur Bestimmung der microRNA-Expressionslevels sowie für durchflusszytometrische Analysen der Leukozytenpopulationen gewonnen.
In den Expressionsanalysen konnte eine alters- und herzinsuffizienz-abhängige Dysregulation einzelner microRNAs beobachtet werden. Insbesondere Mitglieder der miR-181-Familie, spezifisch miR-181a und miR-181c, waren im Alter niedriger exprimiert, zudem war die Expression von miR-181c bei Vorliegen einer CHF deutlicher reduziert. Des Weiteren zeigte sich eine altersabhängige erhöhte Expression von miR-34a, wobei das Vorliegen von CHF keine Auswirkung auf die Expression zeigte. Bei den microRNAs miR-146a und miR-223 konnte keine signifikante alters- oder CHF-abhängige Regulation nachgewiesen werden. Lediglich zeigte bei der miR-155 zeigte sich eine signifikante Reduktion bei Vorliegen einer CHF im Vergleich o/h Probanden.
In Hinblick auf die Leukozytenpopulationen im peripheren Blut wiesen Patienten mit CHF höhere Zahlen an Leukozyten auf, alle miR-181 Mitglieder zeigten hierbei eine inverse Korrelation. Dagegen stellte sich in Hinblick auf die Zusammensetzung der Leukozyten-Subpopulationen eine Reduktion der Lymphozytenfraktion im Alter dar, besonders bei Patienten mit CHF. Insbesondere zeigte sich eine altersabhängige Abnahme der B-Lymphozytenpopulation, wobei auch hier das Vorliegen einer CHF diesen Effekt verstärkte. Die Expression miR-181a und miR-181c sowie miR-146a und miR-223 korrelierte positiv mit dem Anteil der B-Lymphozyten. Innerhalb der B-Zellen zeigte sich eine alters- und CHF-abhängige Reduktion der naïven B-Zellen, welche positiv mit der Expression von miR-181c, miR-146a und miR-223 korrelierte. Die beobachteten Veränderungen der B-Zell-Subpopulationen zeigten sich insbesondere bei CHF Patienten mit ischämischer Ursache im Vergleich zur dilatativen Kardiomyopathie.
Bei den untersuchten T-Lymphozyten-Subpopulationen zeigte sich eine altersabhängiger Abfall bei den zytotoxischen T-Zellen. Das Vorliegen einer CHF verstärkte diesen Effekt. Die beobachteten Veränderungen der T-Zell-Subpopulation korrelierten nicht mit der Expression der untersuchten microRNAs.
Im Gegensatz zu den lymphoiden Subpopulationen zeigte sich ein Anstieg der neutrophilen Granulozyten und der Monozyten im Alter, es stellte sich jeweils eine negative Korrelation mit der Expression von miR-181 Transkripten sowie miR-155, miR-146a und miR-223 dar.
Zusammenfassend zeigten sich signifikant erniedrigte Expressionslevels von miR-181c im Alter, was mit Immunoseneszenz-bedingten Veränderungen des peripheren Bluts einherging. Diese Veränderungen zeigten sich zusätzlich verstärkt bei Patienten mit CHF. Zukünftig könnten miR-181c Expressionslevel in peripherem Blut als Biomarker für die Immunfunktionen bei CHF Patienten dienen und in Hinblick auf eine mögliche prospektive Information evaluiert werden.
Reggie-1 (flotillin-2) and reggie-2 (flotillin-1) are membrane microdomain proteins which are associated with the membrane by means of acylation. They influence different cellular signaling processes, such as neuronal, T-cell and insulin signaling. Upon stimulation of the EGF receptor, reggie-1 becomes phosphorylated and undergoes tyrosine 163 dependent translocation from the plasma membrane to endosomal compartments. In addition, reggie-1 was shown to influence actindependent processes. Reggie-2 has been demonstrated to affect caveolin- and clathrin-independent endocytosis. Both proteins form homo- and hetero-oligomers, but the function of these oligomers has remained elusive. Moreover, it has not been clarified if functions of reggie-1 are also influenced by reggie-2 and vice versa. The first aim of the study was to further investigate the interplay and the heterooligomerization of reggie proteins and their functional effects. Both reggie proteins were individually depleted by means of siRNA. In different siRNA systems and various cell lines, reggie-1 depleted cells showed reduced protein amounts of reggie-1 and reggie-2, but reggie-2 knock down cells still expressed reggie-1 protein. The decrease of reggie-2 in reggie-1 depleted cells was only detected at protein but not at mRNA level. Furthermore, reggie-2 expression could be rescued by expression of siRNA resistant wild type reggie-1-EGFP constructs, but not by the soluble myristoylation mutant G2A. This mutant was also not able to associate with endogenous reggie-1 or reggie-2, which demonstrates that membrane association of reggie-1 is necessary for hetero-oligomerization. In addition, fluorescence microscopy studies and membrane fractionations showed that correct localization of overexpressed reggie-2 was dependent on co-overexpressed reggie-1. Thus, hetero-oligomerization is crucial for membrane association of reggie-2 and for its protein stability or protein expression. Moreover, the binding of reggie-2 to reggie-1 required tyrosine 163 of reggie-1 which was previously shown to be important for endosomal translocation of reggie-1. Since reggie-2 was implicated to function in clathrin- and caveolin-independent endocytosis pathways, the effect of reggie-2 depletion on reggie-1 endocytosis was investigated. Indeed, reggie-1 was dependent on reggie-2 for endosomal localization and EGF-induced endocytosis. By FRET-FLIM analysis it could be shown that reggie heterooligomers are dynamic in size or conformation upon EGF stimulation. Thus, it can be concluded that reggie proteins are interdependent in different aspects, such as protein stability or expression, membrane association and subcellular localization. In addition, these results demonstrate that the hetero-oligomers are dynamic and reggie proteins influence each other in terms of function. A further aim was the characterization of reggie-1 and reggie-2 function in actindependent processes, where so far only reggie-1 was known to play a role. Depletion of either of the proteins reduced cell migration, cell spreading and the number of focal adhesions in steady state cells. Thus, also reggie-2 affects actin-dependent processes. Further investigation of the focal adhesions during cell spreading revealed that depletion of reggie-1 displayed different effects as compared to reggie-2 knock down. Reggie-1 depleted cells had elongated cell-matrix-adhesions and showed reduced activation of FAK and ERK2. On the other hand, depletion of reggie-2 resulted in a restricted localization of focal adhesion at the periphery of the cell and decreased ERK2 phosphorylation, but it did not affect FAK autophosphorylation. Hence, reggie proteins influence the regulation of cell-matrix-adhesions differently. A link between reggie proteins and focal adhesions is the actin cross-linking protein -actinin. The interaction of -actinin with reggie-1 could be verified by means of co-immunoprecipitations and FRET-FLIM analysis. Reggie-1 binds -actinin especially in membrane ruffles and in other locations where actin remodeling takes place. Moreover, -actinin showed a different localization pattern during cell spreading in reggie-1 depleted cells, as compared to the control cells. These results provide further insights into the function of both reggie proteins. Their interplay and hetero-oligomerization was shown to be crucial for their role in endocytosis. In addition, both reggie proteins influence actin-dependent processes and differentially affect focal adhesion regulation.
This work is about resumptive and non-resumptive relative clauses (RCs) in the three big Ibero-Romance languages: Spanish, Portuguese, and Catalan. In (1), the examined structures are exemplified for Spanish: (1a.) No conozco el hombre que viste _ ayer. “I don’t know the man that you saw yesterday.” (1b.) Es este el hombre que le enviaron el libro. “This is the man to whom they sent the book.” (1c.) Es este el hombre a quien le enviaron el libro. “This is the man to whom they sent the book.”
(1a.) displays a non-resumptive, or canonical, RC, which is characterized by the canonical use of a relativizing operator and a gap in the subordinate’s object position, a piece of evidence which has induced most of the generative literature to assume wh-movement of the relative operator in the sense of Chomsky (1977). The last two decades, however, have seen a big debate regarding the exact derivational analysis, starting with Kayne’s (1994) antisymmetry theory and the following focus on reconstruction and anti-reconstruction effects in RCs. This search for the correct starting site of the RC’s head noun has dismissed the original Head External Analysis (HEA) (Chomsky 1965, 1977) and led to the development of a Head Raising Analysis (RA) (Kayne 1994, Bianchi 1999, a.o.) and a Matching Analysis (MA) (Munn 1994, Sauerland 1998, a.o.). The discussion in this work argues that the data on reconstruction and anti-reconstruction effects are not sufficiently clear and reliable in order to adopt one of the head-internal analyses, i.e. a HEA or a MA. Instead, the work follows a variant of the HEA proposed for Portuguese by Rinke & Aßmann (2017), which adheres to standard assumptions about Romance syntax, and avoids the empirical problems that the other proposals have to face. Arguing that the HEA holds for all Ibero-Romance languages, this work also takes a stance in the debate around the categorical status of the relativizing element que and argues that it is always a D-element, and never of category C, i.e. there is no such thing as a relativizing complementizer (cf. also Kayne 2010, Kato & Nunes 2008, Poletto & Sanfelici 2018).
The work argues that wh-movement in a HEA fashion is the correct analysis also for resumptive relative clauses as in (1b., c.), which crucially lack a gap in argument position but show a resumptive pronominal element instead. Furthermore, it takes advantage of the fact that the choice of such genetically closely related languages like Spanish, Portuguese, and Catalan enables research to address the phenomenon under consideration from a microcomparative perspective, which is “the closest we can come … to a controlled experiment in comparative syntax” (Kayne 2005: 281-282). The descriptive literature suggests that, at least for Spanish and Catalan, there are two types of a resumptive RC structure available: a simple resumption as in (1b.), including mere que, and a complex resumption structure which displays a more complex relativizer like a quien in combination with a resumptive pronoun (1c.). However, a corpus study carried out for this work reveals that speakers of the three languages behave alike insofar as the only resumptive RC used in spontaneous speech is a simple-resumption structure, while complex resumption never occurs. Additionally, a multivariate analysis shows that in all three languages, grammatical case is the most important factor when it comes to the possibility of a resumptive structure in RCs: with a dative argument, simple resumption is obligatory, while for accusative and nominative arguments, resumption is optional. The discussion concludes that simple and complex resumption constitute different phenomena also on a structural level: the latter one is argued to be a subcase of clitic doubling, and therefore, receives an analysis along the lines of Pineda (2016), who argues against a dative alternation in Romance languages and locates the (non-)realisation of the dative clitic in a transitive clitic-doubling structure outside of syntax, it being a case of silent variation along the lines of Sigurðsson (2004) and Kayne (2005). From this perspective, it follows naturally that in Portuguese, complex resumption structures are ungrammatical. Simple resumption, on the other hand, which is a possible structure in all three languages, is argued to represent the phonological counterpart of “scattered deletion”, i.e. the preferred interpretation for an A’-chain according to Chomsky (2003): in the operator position SpecCP, every feature except for the operator feature is deleted, resulting in the phonological outcome que, while in the variable position, everything but the operator is interpreted, resulting in a pronominal element according to the argument’s phi-features.
This work takes a stance in the latest topics on generative analyses for relative clauses. Using not only theoretical considerations but conclusions drawn from empirical data on three languages, it offers a new perspective on pending questions and proposes to take a fresh look on supposedly outdated analyses.
Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder world wide, causing presenile dementia and death of millions of people. During AD damage and massive loss of brain cells occur. Alzheimer’s disease is genetically heterogeneous and may therefore represent a common phenotype that results from various genetic and environmental influences and risk factors. In approximately 10% of patients, changes of the genetic information were detected (gene mutations). In these cases, Alzheimer’s disease is inherited as an autosomal dominant trait (familial Alzheimer’s disease, FAD). In rare cases of familial Alzheimer’s disease (about 1-3%), mutations have been detected in genes on chromosomes 14 and 1 (encoding for Presenilin 1 and 2, respectively), and on chromosome 21 encoding for the amyloid precursor protein (APP), which is responsible for the release of the cell-damaging protein amyloid-beta (ß-amyloid, Aß). Familial forms of early-onset Alzheimer’s disease are rare; however, their importance extends far beyond their frequency, because they allow to identify some of the critical pathogenetic pathways of the disease. All familial Alzheimer mutations share a common feature: they lead to an enhanced production of the Aß, which is the major constituent of senile plaques in brains of AD patients. New data indicates that Aß promotes neuronal degeneration. Therefore, one aim of these thesis was to elucidate the neurotoxic biochemical pathways induced by Aß, investigating the effect of the FAD Swedish APP double mutation (APPsw) on oxidative stress-induced cell death mechanisms. This mutation results in a three- to sixfold increased Aß production compared to wild-type APP (APPwt). As cell models, the neuronal PC12 (rat pheochromocytoma) and the HEK (human embryonic kidney 293) cell lines were used, which have been transfected with human wiltyp APP or human APP containing the Swedish double mutation. The used cell models offer two important advantages. First, compared to experiments using high concentrations of Aß at micromolar levels applied extracellularly to cells, PC12 APPsw cells secret low Aß levels similar to the situation in FAD brains. Thus, this cell model represents a very suitable approach to elucidate the AD-specific cell death pathways mimicking physiological conditions. Second, these two cell lines (PC12 and HEK APPwt and APPsw) with different production levels of Aß may additionally allow to study dose-dependent effects of Aß. The here obtained results provide evidence for the enhanced cell vulnerability caused by the Swedish APP mutation and elucidate the cell death mechanism probably initiated by intracellulary produced Aß. Here it seems likely that increased production of Aß at physiological levels primes APPsw PC12 cells to undergo cell death only after additional stress, while chronic high levels in HEK cells already lead to enhanced basal apoptotic levels. Crucial effects of the Swedish APP mutation include the impairments of cellular energy metabolism affecting mitochondrial membrane potential and ATP levels as well as the additional activation of caspase 2, caspase 8 and JNK in response to oxidative stress. Thereby ,the following model can be proposed: PC12 cells harboring the Swedish APP mutation have a reduced energy metabolism compared to APPwt or control cells. However, this effect does not leads to enhanced basal apoptotic levels of cultured cells. An exposure of PC12 cells to oxidative stress leads to mitochondrial dysfunction, e.g., decrease in mitochondrial membrane potential and depletion in ATP. The consequence is the activation of the intrinsic apoptotic pathway releasing cytochrome c and Smac resulting in the activation of caspase 9. This effect is amplified by the overexpression of APP, since both APPsw and APPwt PC12 cells show enhanced cytochrome c and Smac release as well as enhanced caspase 9 activity as vector transfected control. In APPsw PC12 cells a parallel pathway is additionally emphased. Due to reduced ATP levels or enhanced Aß production JNK is activated. Furthermore, the extrinsic apoptotic pathway is enhanced, since caspase 8 and caspase 2 activation was clearly enhanced by the Swedish APP mutation. Both pathways may then converge by activating the effector enzyme, caspase 3, and the execution of cell death. In addition, caspase independent effects also needs to be considered. One possibility could be the implication of AIF since AIF expression was found to be induced by the Swedish APP mutation. In APPsw HEK cells high chronic Aß levels leads to enhanced apoptotic levels, reduce mitochondrial membrane potential and ATP levels even under basal conditions. Summarizing, a hypothetical sequence of events is proposed linking FAD, Aß production, JNK-activation, mitochondrial dysfunction with caspase pathway and neuronal loss for our cell model. The brain has a high metabolic rate and is exposured to gradually rising levels of oxidative stress during life. In Swedish FAD patients the levels of oxidative stress are increased in the temporal inferior cortex. This study using a cell model mimicking the in vivo situation in AD brains indicates that probably both, increased Aß production and the gradual rise of oxidative stress throughout life converge at a final common pathway of an increased vulnerability of neurons to apoptotic cell death from FAD patients. Presenilin (PS) 1 is an aspartyl protease, involved in the gamma-secretase mediated proteolysis of Amyloid-ß-protein (Aß), the major constituent of senile plaques in brains of Alzheimer’s disease (AD) patients. Recent studies have suggested an additional role for presenilin proteins in apoptotic cell death observed in AD. Since PS 1 is proteolytic cleaved by caspase 3, it has been prosposed that the resulting C-terminal fragment of PS1 (PSCas) could play a role in signal transduction during apoptosis. Moreover, it was shown that mutant presenilins causing early-onset of familial Alzheimer's disease (FAD) may render cells vulnerable to apoptosis. The mechanism by which PS1 regulates apoptotic cell death is yet not understood. Therefore one aim of our present study was to clarify the involvement of PS1 in the proteolytic cascade of apoptosis and if the cleavage of PS1 by caspase 3 has an regulatory function. Here it is demonstrated that both, PS1 and PS1Cas lead to a reduced vulnerability of PC12 and Jurkat cells to different apoptotic stimuli. However a mutation at the caspase 3 recognition site (D345A/ PSmut), which inhibits cleavage of PS1 by caspase 3, show no differences in the effect of PS1 or PSCas towards apoptotic stimuli. This suggest that proteolysis of PS1 by caspase 3 is not a determinant, but only a secondary effect during apoptosis. Since several FAD mutation distributed through the whole PS1 gene lead to enhanced apoptosis, an abolishment of the antiapoptotic effect of PS1 might contribute to the massive neurodegeneration in early age of FAD patients. Here, the regulate properties of PS1 in apoptosis may not be through an caspase 3 dependent cleavage and generation of PSCas, but rather through interaction of PS1 with other proteins involved in apoptosis.
Diese Arbeit etabliert eine nicht-invasive, volloptische Methode zur in-vivo Beobachtung des Membranpotentials in erregbaren Zellen des Fadenwurms C. elegans, die als Ersatz oder komplementär zu invasiven, elektrophysiologischen Methoden verwendet werden kann.
Zahnfarbene, ästhetisch unauffällige Brackets bestehen meist aus Keramik oder Kunststoff. Besonders Keramikbrackets weisen durch den starken Haftverbund zum Zahn ein gewisses Risiko der Gefährdung von Zahnhartsubstanz beim Debonding auf. Klinisch sollte eine Haftkraft von 5-10 MPa erreicht werden, damit die einwirkenden therapeutischen Kräfte nicht zum Verlust des Brackets führen. Ziel der Studie war es, ein neuartiges selbstligierendes Bracket (Opal/Ultradent) aus glasfaserverstärktem Kunststoff auf die Haftfestigkeit und das Risikopotenzial beim Debonding zu testen und mit Keramik-Brackets und einem weit verbreiteten Standard-Metall-Bracket zu vergleichen. Es wurden neben dem Opal-Bracket (Ultradent) vier Keramik-Brackets (Clarity/ 3M, Fascination2/ Dentaurum, Aspire/ Forestadent, Inspire Ice/ Ormco) und ein Metall-Bracket (Victory/ 3M) mit dem vom Hersteller empfohlenen Adhäsivsystem getestet. Die zur Untersuchung der Haftfestigkeit verwendeten 120 humanen Weisheitszähne wurden für 7 Tage in einer 0.5 % Chloramin T-Lösung und anschließend in Wasser gelagert und danach nochmals mikroskopisch auf Unversehrtheit des Zahnschmelzes überprüft. Mit einer Messschablone wurde der Krümmungsradius der bukkalen Flächen überprüft. Der Krümmungsradius der Zahnoberfläche durfte nicht kleiner als 12,5mm sein. Nach gründlicher Reinigung mit Bimsmehl wurden die Weisheitszähne auf sechs Gruppen mit jeweils 20 Brackets aufgeteilt. Die Brackets wurden mit dem vom Hersteller empfohlenem Adhäsiv- Primer-System nach Herstellerangaben auf die Schmelzoberfläche geklebt. Alle Prüfkörper wurden mit einer Einbetthilfe in Palapress Vario (Heraeus Kulzer) eingebettet und anschließend in einer selbst hergestellten Justierhilfe einheitlich ausgerichtet. Nach einer Lagerungszeit von 24 Stunden in Wasser bei 37° C erfolgte die Abscherung der Prüfkörper nacheinander im rechten Winkel zur Bracketbasis mit der Zwick-Universalprüfmaschine (Ulm, Germany). Die Vorschubgeschwindigkeit betrug 1mm/min. Der Weg bis zum Abscheren und die dazu benötigte Kraft eines jeden Prüfkörpers wurden digital aufgezeichnet. Anhand der Fläche der Bracketbasis, der Abscherkraft und dem dazu benötigten Weg konnten die Haftfestigkeiten in MPa umgerechnet und miteinander verglichen werden. Der Gruppenvergleich erfolgte mit dem ANOVA und Scheffe-Test. Die Zahnoberflächen wurden zusätzlich mikroskopisch auf Schmelzdefekte überprüft. Das Metall-Bracket, das als Vergleichs- und Normierungsgröße diente, zeigte eine mittlere Haftfestigkeit von 10,2 MPa. Das Opal-Bracket wies mit 4,17 MPa die signifikant niedrigste durchschnittliche Haftkraft auf. Es erreichte nicht die klinisch ausreichende Haftkraft von 6 MPa. Die Keramik-Brackets erzielten mit 14.7 MPa (Clarity), 15,3 MPa (Aspire) und 14.7 MPa (Inspire Ice) ähnliche Haftwerte, ohne zu Hartsubstanzdefekten zu führen. Bei Fascination2 mit einer durchschnittlichen Haftkraft von 19,7 MPa konnten nach dem Debonding bei ca. 1/3 der Proben Schmelzausrisse nachgewiesen werden. Fascination2 zeigte im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höhere Haftwerte (19,7 MPa). Die Haftfestigkeit des Opal-Brackets scheint im Vergleich zu den in der Literatur geforderten Angaben für die sichere klinische Anwendung zu gering. Die Haftkraft von Fascination2 (Dentaurum) ist durch die zeitweise auftretenden Schmelzausrisse für ein sicheres Debonding als zu hoch zu bewerten. Die anderen Keramik-Brackets zeigen ein gutes Verhältnis zwischen sicherer Entfernbarkeit und ausreichendem Haftverbund und bieten eine Alternative zu den Metallbrackets.