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Poster presentation at 5th German Conference on Cheminformatics: 23. CIC-Workshop Goslar, Germany. 8-10 November 2009 Protein kinases are important targets for drug development. The almost identical protein folding of kinases and the common co-substrate ATP leads to the problem of inhibitor selectivity. Type II inhibitors, targeting the inactive conformation of kinases, occupy a hydrophobic pocket with less conserved surrounding amino acids. Human polo-like kinase 1 (Plk1) represents a promising target for approaches to identify new therapeutic agents. Plk1 belongs to a family of highly conserved serine/threonine kinases, and is a key player in mitosis, where it modulates the spindle checkpoint at metaphase/anaphase transition. Plk1 is over-expressed in all today analyzed human tumors of different origin and serves as a negative prognostic marker in cancer patients. The newly identified inhibitor, SBE13, a vanillin derivative, targets Plk1 in its inactive conformation. This leads to selectivity within the Plk family and towards Aurora A. This selectivity can be explained by docking studies of SBE13 into the binding pocket of homology models of Plk1, Plk2 and Plk3 in their inactive conformation. SBE13 showed anti-proliferative effects in cancer cell lines of different origins with EC50 values between 5 microM and 39 microM and induced apoptosis. Increasing concentrations of SBE13 result in increasing amounts of cells in G2/M phase 13 hours after double thymidin block of HeLa cells. The kinase activity of Plk1 was inhibited with an IC50 of 200 pM. Taken together, we could show that carefully designed structure-based virtual screening is well-suited to identify selective type II kinase inhibitors targeting Plk1 as potential anti-cancer therapeutics.
Influenza A (H1N1) 2009 : impact on Frankfurt in due consideration of health care and public health
(2010)
Background: In April 2009 a novel influenza A H1N1/2009 virus was identified in Mexico and in the United States which quickly spread around the world. Most of the countries established infection surveillance systems in order to track the number of (laboratory-confirmed) H1N1 cases, hospitalizations and deaths. Methods: The impact of the emergence of the novel pandemic (H1N1) 2009 virus on Frankfurt was statistically evaluated by the Health Protection Authority, City of Frankfurt am Main. Vaccination rates of the health care workers (HCWs) of the University Hospital Frankfurt were measured by the Occupational Health Service. Results: Although the virulence of pandemic (H1N1) 2009 seems to be comparable with seasonal influenza, a major patient load and wave of hospital admissions occurred in the summer of 2009. Even though the 2009 vaccination rate of the University Hospital Frankfurt (seasonal influenza [40.5%], swine flu [36.3%]) is better than the average annual uptake of influenza vaccine in the German health care system (approximately 22% for seasonal and 15% for swine flu), vaccination levels remain insufficient. However, physicians were significantly (p < 0.001) more likely to have been vaccinated against swine flu and seasonal influenza than nurses. Conclusions: The outbreak of the pandemic (H1N1) 2009 in April 2009 provided a major challenge to health services around the world. Nosocomial transmission of H1N1/2009 has been documented. Present experience should be used to improve pandemic preparedness plans and vaccination programs ought to target as many HCWs as possible.
Due to an increasing awareness of the potential hazardousness of air pollutants, new laws, rules and guidelines have recently been implemented globally. In this respect, numerous studies have addressed traffic-related exposure to particulate matter using stationary technology so far. By contrast, only few studies used the advanced technology of mobile exposure analysis. The Mobile Air Quality Study (MAQS) addresses the issue of air pollutant exposure by combining advanced high-granularity spatial-temporal analysis with vehicle-mounted, person-mounted and roadside sensors. The MAQS-platform will be used by international collaborators in order 1) to assess air pollutant exposure in relation to road structure, 2) to assess air pollutant exposure in relation to traffic density, 3) to assess air pollutant exposure in relation to weather conditions, 4) to compare exposure within vehicles between front and back seat (children) positions, and 5) to evaluate "traffic zone"- exposure in relation to non-"traffic zone"-exposure. Primarily, the MAQS-platform will focus on particulate matter. With the establishment of advanced mobile analysis tools, it is planed to extend the analysis to other pollutants including including NO2, SO2, nanoparticles, and ozone.
Background: Hemorrhagic shock/resuscitation is associated with aberrant neutrophil activation and organ failure. This experimental porcine study was done to evaluate the effects of Fas-directed extracorporeal immune therapy with a leukocyte inhibition module (LIM) on hemodynamics, neutrophil tissue infiltration, and tissue damage after hemorrhagic shock/resuscitation. Methods: In a prospective controlled double-armed animal trial 24 Munich Mini Pigs (30.3 +/- 3.3 kg) were rapidly haemorrhaged to reach a mean arterial pressure (MAP) of 35 +/- 5 mmHg, maintained hypotensive for 45 minutes, and then were resuscitated with Ringer's solution to baseline MAP. With beginning of resuscitation 12 pigs underwent extracorporeal immune therapy for 3 hours (LIM group) and 12 pigs were resuscitated according to standard medical care (SMC). Haemodynamics, haematologic, metabolic, and organ specific damage parameters were monitored. Neutrophil infiltration was analyzed histologically after 48 and 72 hours. Lipid peroxidation, and apoptosis were specifically determined in lung, bowel, and liver. Results: In the LIM group, neutrophil counts were reduced versus SMC during extracorporeal immune therapy. After 72 hours, the haemodynamic parameters MAP and cardiac output (CO) were significantly better in the LIM group. Histological analyses showed reduction of shock-related neutrophil tissue infiltration in the LIM group, especially in the lungs. Lower amounts of apoptotic cells and lipid peroxidation were found in organs after LIM treatment. Conclusions: Transient Fas-directed extracorporeal immune therapy may protect from posthemorrhagic neutrophil tissue infiltration and tissue damage.
Zu Goethes Stellung in der Literatur um 1800 gab es vor allem bezüglich der Frage Klassik oder Romantik bzw. zwischen Klassik und Romantik schon lange Diskussionen, die alle die ästhetische Anarchie der Zeit nicht berücksichtigten. Sie kalkulierten daher nicht ein, dass der Schriftsteller, wie oben anhand der "Lehrjahre" gezeigt, nach dem Abschluss eines Werks einfach eine andere, verschiedene Poetik aufgreifen konnte und der ständige Wandel ein Grundmuster seiner literarischen Laufbahn ist. Im folgenden geht es vor allem darum, die unterschiedlichen ästhetischen Auffassungen zu zeigen, die er in dem sich allmählich verschiebenden Literaturbereich der Zeit einnahm. Und so wenig typisch oder vielmehr ausgesprochen individual und sogar goethe- und geniegemäß seine Haltung auch sein mag, sagt sie doch einiges über die Formen der Disloziierung gegenüber überlieferten, eher festen Verhaltensmustern - solchen eines Epochenstils -, die nun möglich waren und sich ergreifen bzw. nutzen ließen. Schließlich war Goethe insgesamt ein recht fruchtbarer Dichter, dessen Werk allerdings größten Schwankungen unterlag - die Spannbreite zwischen dem Besten und dem Belanglosesten (höfische Gebrauchsliteratur, Singspieltexte), ist nirgendwo so groß wie bei ihm. (Bei Tieck zeugen auch die schwächsten Werke noch von einem gewissen Naturtalent und später von großer Kennerschaft seines Metiers (Professionalität); einen "Faust" oder etwas, das Goethes schönsten Gedichten gleichkäme, hat er freilich nicht geschrieben. Hingegen versteht es Goethe, auch Texte zu verfassen, die fast amateurhaft wirken - seine Singspieltexte sind mit den Libretti von da Ponte wirklich nicht zu vergleichen; warum, ist eines der Rätsel, die man bei ihm findet.)
Es gilt zunächst den Verlauf der Freundschaft zwischen dem Maler Johann Heinrich Wilhelm Tischbein (1751-1829) und Goethe wenigstens grob zu skizzieren (1), dann das Campagna-Gemälde etwas genauer in seinem entstehungsgeschichtlichen Kontext zu betrachten (2) und schließlich die Katze aus dem Sack zu lassen, nämlich das eigentliche Bild des Goetheschen Rom-Erlebnisses, das Gegenbild zum Campagna-Gemälde vorzustellen (3). In einem vierten Schritt müssen die Begründungen für ein solches Vorgehen nachgeliefert werden (4), bis dann am Ende ein kurzer Ausblick in die Zukunft geworfen werden kann (5).
Gibt es irgendeine Berechtigung, die ausgetretenen Pfade der Interpretation erneut zu beschreiten und sich den Liedern aus Goethes Roman Wilhelm Meisters Lehrjahre noch einmal und immer wieder zu nähern? Uferlos erscheint die Liste der Forschungsarbeiten, die sich mit diesen Liedern und/oder der Figur Mignon beschäftigen; gerade Mignon hat in der "Deutungstradition" von Goethes Bildungsroman ihren unbestrittenen Platz. Warum also noch einmal? Ein gewisses Anrecht auf ein wiederholtes und neues Lesen der bekannten Stellen genehmigt Goethes Roman selbst, sind es doch gerade Mignons Lieder, die sich zur mehrfachen und dauerhaften "Wiederholung" bekennen, ja die eine dauernde Wiederholung sogar einfordern. Man hat schon von einem "Wiederholungszwang" gesprochen, der durch diese Lieder vorangetrieben werde. Mignons Lieder arbeiten nicht nur häufig mit der Wiederholungsfigur des Refrains; auch ihr Hörer Wilhelm kann nicht umhin, sich diese Lieder mehrfach "wiederholen" zu lassen (234). Könnte es also sein, dass in dieser Wiederholungsmanie ein Hinweis darauf steckt, wie diese Lieder zu verstehen sind?
Ad fontes. Wir wissen, daß fast alle Werke Thomas Manns ihre langen Wurzeln haben, und kaum ein anderer Roman hat längere als die Geschichte des Doktor Faustus. Sie sind, wenn man so sagen darf, über vierzig Jahre lang, und es versteht sich von selbst, daß sich der Stoff über einen so großen Zeitraum wandelte. Wir kennen den berühmten Dreizeilenplan aus dem Jahre 1901 - so wurde er von Thomas Mann selbst am 17. März 1943 benannt. Aber es war - darauf hat Peter de Mendelssohn in seinem Nachwort zur Frankfurter Ausgabe des Romans hingewiesen - nicht ein Dreizeilenplan, sondern es gab derer zwei. Der erste lautete (in Thomas Manns Notizbuch 7 festgehalten): "Zum Roman. Der syphilitische Künstler nähert sich von Sehnsucht getrieben einem reinen, süßen jungen Mädchen, betreibt die Verlobung mit der Ahnungslosen und erschießt sich dicht vor der Hochzeit". Man kann diesen Plan durchaus als Variation der Verführungsgeschichte Fausts und Gretchens lesen, auch wenn von einem Teufelspakt nicht die Rede ist und nicht Gretchen umkommt, sondern der Künstler, der Opfer einer venerischen Erkrankung ist. Aber das "reine, süße junge Mädchen": unverkennbar eine Gretchen-Gestalt. Der zweite Plan, wohl auf Ende 1904 zu datieren, ist von Mendelssohn als Variante und Fortführung der ersten Niederschrift charakterisiert worden, aber bei genauerem Hinsehen zeigt sich, daß es eigentlich ein ganz anderer Plan ist, in den der erste zwar aufgenommen ist, aber darin ein Fremdkörper bleibt.
In diesem Kapitel werden alle Darstellungen zu diesem Themenkreis aus beiden Romanen gesammelt und interpretiert. Die medizingeschichtlichen Hintergründe sollen als erstes anhand der Figur des "Harfners" erläutert werden. [...] Goethes Beschreibung des Harfners bildet eines der Hauptelemente der Romanhandlung. An mehreren Stellen treten bei dieser Figur seelische Abgründe zutage, deren Ursache erst am Ende der Geschichte sichtbar wird. Einen ersten Hinweis liefert der Harfner, als er seinen Herrn Wilhelm um die Entbindung von seinen Pflichten bittet. Er sagt: "Mein Herr, lassen Sie mir mein schaudervolles Geheimnis, und geben Sie mich los! Die Rache, die mich verfolgt, ist nicht des irdischen Richters; ich gehöre einem unerbittlichen Schicksale."
In der vorliegenden Sammlung sind nicht nur die altbekannten, doch immer wieder neu zu entdeckenden Zitate, nicht nur viele geistgeschliffene Sentenzen, die 'den höchsten Sinn im engsten Raum' zusammenfassen, nicht nur allerlei Lebensweisheiten und -wahrheiten in schlichter, einprägsamer Formulierung enthalten, sondern darüber hinaus alle Äußerungen Goethes über die Frau, die für ihn und auch für seine Epoche bedeutungsvoll und charakteristisch sind. Das Belegmaterial ist den Werken (unter Heranziehung von frühen Fassungen und Entwürfen), den naturwissenschaftlichen Schriften, den amtlichen Schriften, den Tagebüchern, Briefen und Gesprächen entnommen, so daß Goethe hier als Dichter, als Wissenschaftler, als Staatsbeamter und nicht zuletzt als Mensch in seinen vielfältigen, öffentlichen und privaten Lebensbezügen, auch im vertraulichen Umgang zu Wort kommt.
Gloël merkt in der Einleitung zu „Goethes Wetzlarer Zeit“ (1911) an, dass „man zwar über Goethes Umwelt in Frankfurt, Leipzig, Straßburg und Weimar gründlich unterrichtet ist, aber nicht in gleichem Maße über die in Wetzlar [...].“ Daran hat sich nicht viel geändert. Gloël ist trotz wenig aufschlussreicher Quellenangaben immer noch Standardautor. Ebenso verhält es sich mit Goethes Beziehung zu Geheimbünden und Freimaurertum. Zwar wecken sie seit je das Interesse seiner Biographen, jedoch steht auch hier die Weimarer Zeit im Vordergrund.
Objective: To summarise the benefits and harms of treatments for women with gestational diabetes mellitus. Design: Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Data sources: Embase, Medline, AMED, BIOSIS, CCMed, CDMS, CDSR, CENTRAL, CINAHL, DARE, HTA, NHS EED, Heclinet, SciSearch, several publishers’ databases, and reference lists of relevant secondary literature up to October 2009. Review methods: Included studies were randomised controlled trials of specific treatment for gestational diabetes compared with usual care or "intensified" compared with "less intensified" specific treatment. Results: Five randomised controlled trials matched the inclusion criteria for specific versus usual treatment. All studies used a two step approach with a 50 g glucose challenge test or screening for risk factors, or both, and a subsequent 75 g or 100 g oral glucose tolerance test. Meta-analyses did not show significant differences for most single end points judged to be of direct clinical importance. In women specifically treated for gestational diabetes, shoulder dystocia was significantly less common (odds ratio 0.40, 95% confidence interval 0.21 to 0.75), and one randomised controlled trial reported a significant reduction of pre-eclampsia (2.5 v 5.5%, P=0.02). For the surrogate end point of large for gestational age infants, the odds ratio was 0.48 (0.38 to 0.62). In the 13 randomised controlled trials of different intensities of specific treatments, meta-analysis showed a significant reduction of shoulder dystocia in women with more intensive treatment (0.31, 0.14 to 0.70). Conclusions: Treatment for gestational diabetes, consisting of treatment to lower blood glucose concentration alone or with special obstetric care, seems to lower the risk for some perinatal complications. Decisions regarding treatment should take into account that the evidence of benefit is derived from trials for which women were selected with a two step strategy (glucose challenge test/screening for risk factors and oral glucose tolerance test).
Zu meinen Schwerpunkten als Professor für Neuere deutsche Literatur gehört neben der Medien- und Kulturwissenschaft insbesondere mit ihren Theoriebildungen auch die Gegenwartsliteratur. Das hört sich gut an, und es mag wohl sein, dass dieser Schwerpunkt dazu geführt hat, dass ich heute hier in dieser Runde sein darf. Tatsächlich aber verbirgt sich hinter einem solchen Schwerpunkt Gegenwartsliteratur eine immense wissenschaftliche Provokation, die viel mit dem Profil meines Faches, der Literaturwissenschaft und ihrer literaturtheoretischen Grundlegung, zu tun hat, vor allem aber mit der Literaturgeschichte. Gleichzeitig ist diese Provokation auch eng mit meiner eigenen intellektuellen und akademischen Biographie verknüpft. Beide Stränge, der wissenschaftliche und theoretische sowie der biographische, treffen sich in meiner persönlichen Auseinandersetzung mit Gegenwartsliteratur, und davon will ich Ihnen heute kurz erzählen.
Das unter Naturschutz stehende Gebiet des Bövinghauser Bachtals (NSG Oberes Ölbachtal in Bochum, NSG Ölbachtal in Dortmund) wurde floristisch, vegetationskundlich und avifaunistisch untersucht. Insbesondere die Ergebnisse der botanischen Untersuchungen werden hier vorgestellt und zur Analyse herangezogen, um Veränderungen festzustellen, die sich seit ersten Untersuchungen Anfang der 1980er Jahre ergeben haben. Insgesamt wurden 437 Sippen an Höheren Pflanzen festgestellt, 366 davon wurden als dauerhaft ansässige Arten gewertet. 19 Arten stehen in einer der Roten Listen, 5 Arten werden auf der Vorwarnliste Nordrhein-Westfalen geführt. Festgestellt wurde insbesondere ein Rückgang oder sogar der Verlust von Arten, die nährstoffarme und/oder eine niedrige Vegetation benötigen. Pflanzensoziologisch wurden die gebietstypischen und dominierenden Pflanzengesellschaften erfasst. Fünf der gefundenen Pflanzengesellschaften stehen in einer Kategorie der Roten Liste. Zu den regional wichtigsten und auch für die Tierwelt bedeutendsten Biotopen gehören die großflächig ausgebildeten Röhrichtgesellschaften im Haupttal des Bövinghauser Baches, die in Form des Scirpo-Phragmitetums sowie der Großseggenrieder des Caricetum gracilis und des Caricetum acutiformis landesweit gefährdet sind. Auffällig ist die "Verbrennnesselung" der Gesellschaften, die sich insbesondere an Wegrändern und in den Feuchtgebieten bemerkbar macht. Hierauf weist auch das reichliche Auftreten von Gesellschaften hin, die aufgrund der Bevorzugung eutropher Standorte landesweit in Ausbreitung begriffen sind. Diese Befunde weisen auch auf die starke Nährstoffbelastung, insbesondere Stickstoffbelastung, des Gebiets hin. Gründe hierfür sind insbesondere der Eintrag durch die angrenzende Landwirtschaft sowie durch Hunde- und Pferdekot. Die Kartierung des Vogelbestands ergab insgesamt 70 Arten. Unter ihnen wurden 44 Brutvogelarten mit 230 Paaren festgestellt. Von den Vogelarten des Gebietes stehen insgesamt 22 auf der Roten Liste, davon 9 Brutvögel. Das Gebiet bietet durch seine Vielgestaltigkeit und hier insbesondere durch die großflächig ausgebildeten Feuchtgebiete einen in der näheren Umgebung einzigartigen Lebensraum für viele seltene Brutvogelarten. So wurden im Untersuchungsjahr Bruten von Feldschwirl, Schwarzkehlchen, Rohrammer und Teichrohrsänger festgestellt. Insgesamt ist festzustellen, dass die Anzahl der Brutpaare besonders in den Röhricht- und Hochstaudenbereichen vor allem auf Grund der häufigen Störungen durch Spaziergänger und freilaufende Hunde relativ niedrig bleibt. Auch für die Gewässerbrüter bestehen derzeit keine ausreichenden Ruhezonen.
Taxonomische Neukombinationen zur Flora Mittel- und Osteuropas, insbesondere Nordrhein-Westfalens
(2010)
Im Rahmen der Erarbeitung mehrerer umfassender floristischer Inventare von Regionen Mittel- und Osteuropas wurden umfangreiche phytotaxonomische Studien durchgeführt. Als ein Ergebnis dieser Untersuchungen werden Neu- und Umkombinationen bei Sippen verschiedener Familien in den Art- und Unterartstatus vorgenommen und kommentiert sowie einige Gattungen und infragenerische Taxa neu aufgestellt.
Background: Previously, we showed that glioma pathogenesis related protein (GliPR) is induced in CEM T cells upon HIV-1 infection in vitro. To examine whether GliPR plays a role as HIV dependency factor (HDF), we tested the effect of GliPR suppression by siRNA on HIV-1 replication. Results: Induction of GliPR expression by HIV-1 was confirmed in P4-CCR5 cells. When GliPR was suppressed by siRNA, HIV-1 replication was significantly reduced as measured by HIV-1 transcript levels, HIV-1 p24 protein levels, and HIV-1 LTR-driven reporter gene expression, suggesting that GliPR is a cellular co-factor of HIV-1. Microarray analysis of uninfected HeLa cells following knockdown of GliPR revealed, among a multitude of gene expression alterations, a down-regulation of syndecan-1, syndecan-2, protein kinase C alpha (PRKCA), the catalytic subunit beta of cAMP-dependent protein kinase (PRKACB), nuclear receptor co-activator 3 (NCOA3), and cell surface protein CD59 (protectin), all genes having relevance for HIV-1 pathology. Conclusions: The up-regulation of GliPR by HIV-1 and the early significant inhibition of HIV-1 replication mediated by knockdown of GliPR reveal GliPR as an important HIV-1 dependency factor (HDF), which may be exploited for HIV-1 inhibition.
Background: Autism spectrum disorders (ASDs) are a group of highly heritable neurodevelopmental disorders which are characteristically comprised of impairments in social interaction, communication and restricted interests/behaviours. Several cell adhesion transmembrane leucine-rich repeat (LRR) proteins are highly expressed in the nervous system and are thought to be key regulators of its development. Here we present an association study analysing the roles of four promising candidate genes - LRRTM1 (2p), LRRTM3 (10q), LRRN1 (3p) and LRRN3 (7q) - in order to identify common genetic risk factors underlying ASDs.
Methods: In order to gain a better understanding of how the genetic variation within these four gene regions may influence susceptibility to ASDs, a family-based association study was undertaken in 661 families of European ancestry selected from four different ASD cohorts. In addition, a case-control study was undertaken across the four LRR genes, using logistic regression in probands with ASD of each population against 295 ECACC controls.
Results: Significant results were found for LRRN3 and LRRTM3 (P < 0.005), using both single locus and haplotype approaches. These results were further supported by a case-control analysis, which also highlighted additional SNPs in LRRTM3.
Conclusions: Overall, our findings implicate the neuronal leucine-rich genes LRRN3 and LRRTM3 in ASD susceptibility.
Background: Initiated by a clinical case of critical endotracheal tube (ETT) obstruction, we aimed to determine factors that potentially contribute to the development of endotracheal tube obstruction by its inflated cuff. Prehospital climate and storage conditions were simulated. Methods: Five different disposable ETTs (6.0, 7.0, and 8.0 mm inner diameter) were exposed to ambient outside temperature for 13 months. In addition, every second of these tubes was mechanically stressed by clamping its cuffed end between the covers of a metal emergency case for 10 min. Then, all tubes were heated up to normal body temperature, placed within the cock of a syringe, followed by stepwise inflation of their cuffs to pressures of 3 kPa and >=12 kPa, respectively. The inner lumen of the ETT was checked with the naked eye for any obstruction caused by the external cuff pressure. Results: Neither in tubes that were exposed to ambient temperature (range: -12°C to +44°C) nor in those that were also clamped, visible obstruction by inflated cuffs was detected at any of the two cuff pressure levels. Conclusions: We could not demonstrate a critical obstruction of an ETT by its inflated cuff, neither when the cuff was over-inflated to a pressure of 12 kPa or higher, nor in ETTs that had been exposed to unfavorable storage conditions and significant mechanical stress.