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Background: We analyzed whether co-occurring mutations influence the outcome of systemic therapy in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (NSCLC).
Patients and methods: ALK-rearranged stage IIIB/IV NSCLC patients were analyzed with next-generation sequencing and fluorescence in situ hybridization analyses on a centralized diagnostic platform. Median progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were determined in the total cohort and in treatment-related sub-cohorts. Cox regression analyses were carried out to exclude confounders.
Results: Among 216 patients with ALK-rearranged NSCLC, the frequency of pathogenic TP53 mutations was 23.8%, while other co-occurring mutations were rare events. In ALK/TP53 co-mutated patients, median PFS and OS were significantly lower compared with TP53 wildtype patients [PFS 3.9 months (95% CI: 2.4–5.6) versus 10.3 months (95% CI: 8.6–12.0), P < 0.001; OS 15.0 months (95% CI: 5.0–24.9) versus 50.0 months (95% CI: 22.9–77.1), P = 0.002]. This difference was confirmed in all treatment-related subgroups including chemotherapy only [PFS first-line chemotherapy 2.6 months (95% CI: 1.3–4.1) versus 6.2 months (95% CI: 1.8–10.5), P = 0.021; OS 2.0 months (95% CI: 0.0–4.6) versus 9.0 months (95% CI: 6.1–11.9), P = 0.035], crizotinib plus chemotherapy [PFS crizotinib 5.0 months (95% CI: 2.9–7.2) versus 14.0 months (95% CI: 8.0–20.1), P < 0.001; OS 17.0 months (95% CI: 6.7–27.3) versus not reached, P = 0.049] and crizotinib followed by next-generation ALK-inhibitor [PFS next-generation inhibitor 5.4 months (95% CI: 0.1–10.7) versus 9.9 months (95% CI: 6.4–13.5), P = 0.039; OS 7.0 months versus 50.0 months (95% CI: not reached), P = 0.001).
Conclusions: In ALK-rearranged NSCLC co-occurring TP53 mutations predict an unfavorable outcome of systemic therapy. Our observations encourage future research to understand the underlying molecular mechanisms and to improve treatment outcome of the ALK/TP53 co-mutated subgroup.
Despite recent advances in the treatment of metastatic prostate cancer (PCa), resistance development after taxane treatments is inevitable, necessitating effective options to combat drug resistance. Previous studies indicated antitumoral properties of the natural compound amygdalin. However, whether amygdalin acts on drug-resistant tumor cells remains questionable. An in vitro study was performed to investigate the influence of amygdalin (10 mg/mL) on the growth of a panel of therapy-naïve and docetaxel- or cabazitaxel-resistant PCa cell lines (PC3, DU145, and LNCaP cells). Tumor growth, proliferation, clonal growth, and cell cycle progression were investigated. The cell cycle regulating proteins (phospho)cdk1, (phospho)cdk2, cyclin A, cyclin B, p21, and p27 and the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway proteins (phospho)Akt, (phospho)Raptor, and (phospho)Rictor as well as integrin β1 and the cytoskeletal proteins vimentin, ezrin, talin, and cytokeratin 8/18 were assessed. Furthermore, chemotactic activity and adhesion to extracellular matrix components were analyzed. Amygdalin dose-dependently inhibited tumor growth and reduced tumor clones in all (parental and resistant) PCa cell lines, accompanied by a G0/G1 phase accumulation. Cell cycle regulating proteins were significantly altered by amygdalin. A moderate influence of amygdalin on tumor cell adhesion and chemotaxis was observed as well, paralleled by modifications of cytoskeletal proteins and the integrin β1 expression level. Amygdalin may, therefore, block tumor growth and disseminative characteristics of taxane-resistant PCa cells. Further studies are warranted to determine amygdalin’s value as an antitumor drug.
Das Monster ist die der Ordnung immanente Beliebigkeit oder Unordnung, das heißt aber auch: die Verantwortung, deren Aufscheinen am Nicht-nur-Objekt im Blick des Nicht-nur-Subjekts. Das rührt an jenes Wissen, das allein verboten sein kann, das verordnete Metaphysiken […] und ihre "totalitäre[n] Metaphysiker" vergessen machen wollen […]. Mit der beliebigen Verschiebung jenes Limes, der die Allgemeinheit von den Monstern scheidet, zeigt sich, wie viel die Monster vom Menschsein offenbaren, noch ehe man das Monster verklärt […]. Monster sind die Differenz zwischen Demo- und Ochlokratie, sind die Differenz von Rationalität und Rationalismus.
We study how species richness of arthropods relates to theories concerning net primary productivity, ambient energy, water-energy dynamics and spatial environmental heterogeneity. We use two datasets of arthropod richness with similar spatial extents (Scandinavia to Mediterranean), but contrasting spatial grain (local habitat and country). Samples of ground-dwelling spiders, beetles, bugs and ants were collected from 32 paired habitats at 16 locations across Europe. Species richness of these taxonomic groups was also determined for 25 European countries based on the Fauna Europaea database. We tested effects of net primary productivity (NPP), annual mean temperature (T), annual rainfall (R) and potential evapotranspiration of the coldest month (PETmin) on species richness and turnover. Spatial environmental heterogeneity within countries was considered by including the ranges of NPP, T, R and PETmin. At the local habitat grain, relationships between species richness and environmental variables differed strongly between taxa and trophic groups. However, species turnover across locations was strongly correlated with differences in T. At the country grain, species richness was significantly correlated with environmental variables from all four theories. In particular, species richness within countries increased strongly with spatial heterogeneity in T. The importance of spatial heterogeneity in T for both species turnover across locations and for species richness within countries suggests that the temperature niche is an important determinant of arthropod diversity. We suggest that, unless climatic heterogeneity is constant across sampling units, coarse-grained studies should always account for environmental heterogeneity as a predictor of arthropod species richness, just as studies with variable area of sampling units routinely consider area.
Anfangen
(2014)
En arche en ho logos, im Anfang war der Logos (Joh 1,1); darüber kann man streiten, insofern es Theologie ist, sagte man aber, es seien die Logiken (oder doch logoi) in den Anfängen, in den methodisch je neuen Versuchen gelegen, so beschriebe man die Morgenröten des Intellekts, die vielleicht auch in präsumptiver Summa und der Spannung das ergeben, was man den Logos nennen könnte. Man beginnt also so: etwa mit einem Wort, das noch ungewiss ist, oder einem Zitat …
Tatsächlich mag es dies sein, was uns Gedichte bis heute bedeutsam macht. In ihnen beginnt etwas, drückt man es so sachlich wie möglich aus, so generieren sie wohl Methoden. Mit einem unsäglichen Wort der Gegenwartspädagogik könnte man sie vorwissenschaftlich heißen.
Wissenschaft verfügt über Methodik, sie setzt sich einem Risiko aus, wenn sie eine neue erfindet, so gewiss auch ist, dass erst die neue Methode - die neue Frage - einen neuen Respons hervorrufen kann. Dieses Vortasten aber ist in Zeiten des Drittmittelfinanzierens und Evaluierens bedroht; und damit womöglich die Forschung nur mehr ein um Perfektibilität ringendes Sich-Wiederholen. Einzig das Kühne in den Versprechen zu Beginn einzelner Projekte erinnert vage an die kühnen Erwartungen der Naturpoesie, als deren Erben man dereinst folglich manche Projektmittelanträge vielleicht entdecken wird …
Walter Biese described Littoridina santiagensis Biese, 1944 (Cochliopidae) from Estero Dehesa in 1944 based exclusively on external shell features and a second allopatric population in Yeso Spring three years later. Since 2011 different samplings have been carried out at the type locality and have only provided specimens of the morphologically similar invasive mudsnail Potamopyrgus antipodarum Gray, 1843 (Tateidae), raising doubts about the identity of the species. The recent finding of two snail morphotypes in Yeso Spring, a thick shelled form congruent with type specimens of L. santiagensis and a slender one morphologically associable to P. antipodarum, allowed comparative studies, including the taxonomic analysis of additional populations with similar shell morphology occurring in central Chile. A DNA barcoding (COI) approach identified the slender form from Yeso Spring in Maipo Basin and a second population from the contiguous Rapel Basin indeed as the invasive P. antipodarum; however, L. santiagensis was recovered among species of Potamolithus Pilsbry, 1896 (Tateidae), justifying the Potamolithus santiagensis (Biese, 1944) comb. nov. Besides recognition of three other populations as belonging to Potamolithus, the molecular analysis also suggests trans-Andean dispersal of this group of snails in the Southern Cone of South America.
Ein Fall einer Nähe bei doch größten Unstimmigkeiten der Poetologie scheinen die Texte einerseits Paul Celans und andererseits Friederike Mayröckers darzustellen.
Seitens Paul Celans, so ist zuallererst auf der Ebene des Kommentars festzuhalten, finden sich keine Spuren der ihm lyrisch Verwandten - umgekehrt allerdings ist Celan in Mayröckers OEuvre namentlich präsent. Auch ein biographischer Berührungspunkt ist rekonstruierbar, und zwar in der Zeitschrift 'Der Plan‘, in dessen letzter Nummer sowohl Paul Celan als auch Friederike Mayröcker publizierten. Ein Treffen zu dieser Zeit ist unwahrscheinlich, anzunehmen jedoch, daß sich später ein Kontakt ergeben hat.
Eine Verwandtschaft ist damit freilich nicht nachgewiesen; gerade Celan stand mit vielen in Kontakt, die mit seiner Position Unvereinbares vertraten - beispielsweise Heidegger -, die wenig zwingende Logik des Biographischen greift also kaum. Und die Erwähnung Celans wird dadurch relativiert, daß Friederike Mayröcker eine obsessive Zu- und Aneignerin ist, auffälliger sind in Friederike Mayröckers Werken beispielsweise die Referenzen, die besagen, Derrida habe eine Rolle bei der Entstehung ihrer Texte gespielt.
Dem Islam ist die Neigung zu einer problematischen Glaubenshaltung des verantwortungslosen Fatalismus, der die Fatalität indes forciert, zuletzt so häufig vorgeworfen worden, dass man zunächst (unter anderem mit Bischof Manfred Scheuer) betonen muss, der Islam sei wohl nicht prinzipiell "gewaltanfälliger als andere Religionen". Der Islamismus, der wohl zu Recht mit Brachialgewalt und autoritärem Gehabe assoziiert werden kann, ist schließlich, so könnte man in Anspielung an den Konflikt rund um (so schäbige wie dilettantische) Karikaturen Mohammeds in einer dänischen Zeitung sagen, doch von allen verzerrten Bildern dieses Glaubens das schlimmste, blasphemischer als all das, wogegen er sich aus Frömmigkeit terroristisch wendet. Vor diesem Hintergrund ist freilich noch immer nicht mit Salman Rushdie zu schließen, es brauche "noch mehr Cartoons wie die in Dänemark." Dies abgesehen von anderem übrigens schon dadurch, dass der Islam einen Humor-lmport, wie ihn Rushdie andeutet, auch insofern nicht nötig hat, als es eine Tradition des Humors hier sehr wohl gibt, "auch der Prophet sei - allen fanatischen Imamen und heuchlerischen Mullahs zum Trotz - zum Scherzen aufgelegt gewesen", wie etwa Ulrich Marzolph darlegte, bis heute ist "im arabischen Raum [...] der schwarze Humor durchaus präsent", der sich besonders schlecht mit Fanatismus vertragen dürfte.
"Texte sind generell Primzahlen. Je primer umso besser." Dennoch ergibt sich zuweilen ein Bezug eines Textes auf den anderen, eine Verwandtschaft, eine Tradition - die nicht das schlampige Fortführen eines Ungefähren meint, sondern tatsächlich den Gewinn, den ein Text/Erkenntniswerkzeug aus einem anderen Text/Erkenntniswerkzeug ziehen kann. Eine solche Traditionslinie sei hier skizziert, der prekäre Bezug von Texten, die strukturell aufeinanderweisen, wiewohl keiner der Texte in seiner Unbedingtheit irgendeinen anderen neben sich zu dulden scheint; genau darin - im Wissen um die Unvermeidbarkeit der Totale samt ihrer Unredlichkeit - freilich berühren die Werke der drei Autoren einander.
Targeted redox inhibition of protein phosphatase 1 by Nox4 regulates eIF2α‐mediated stress signaling
(2016)
Phosphorylation of translation initiation factor 2α (eIF2α) attenuates global protein synthesis but enhances translation of activating transcription factor 4 (ATF4) and is a crucial evolutionarily conserved adaptive pathway during cellular stresses. The serine–threonine protein phosphatase 1 (PP1) deactivates this pathway whereas prolonging eIF2α phosphorylation enhances cell survival. Here, we show that the reactive oxygen species‐generating NADPH oxidase‐4 (Nox4) is induced downstream of ATF4, binds to a PP1‐targeting subunit GADD34 at the endoplasmic reticulum, and inhibits PP1 activity to increase eIF2α phosphorylation and ATF4 levels. Other PP1 targets distant from the endoplasmic reticulum are unaffected, indicating a spatially confined inhibition of the phosphatase. PP1 inhibition involves metal center oxidation rather than the thiol oxidation that underlies redox inhibition of protein tyrosine phosphatases. We show that this Nox4‐regulated pathway robustly enhances cell survival and has a physiologic role in heart ischemia–reperfusion and acute kidney injury. This work uncovers a novel redox signaling pathway, involving Nox4–GADD34 interaction and a targeted oxidative inactivation of the PP1 metal center, that sustains eIF2α phosphorylation to protect tissues under stress.