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Purpose: Current systemic treatment of targeted therapies, namely the vascular endothelial growth factor-antibody (VEGF-AB), VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor (TKI) and mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors, have improved progression-free survival and replaced non-specific immunotherapy with cytokines in metastatic renal cell carcinoma (mRCC).
Methods: A panel of experts convened to review currently available phase 3 data for mRCC treatment of approved agents, in addition to available EAU guideline data for a collaborative review as the plurality of substances offers different options of first-, second- and third-line treatment with potential sequencing.
Results: Sunitinib and pazopanib are approved treatments in first-line therapy for patients with favorable- or intermediate-risk clear cell RCC (ccRCC). Temsirolimus has proven benefit over interferon-alfa (IFN-α) in patients with non-clear cell RCC (non-ccRCC). In the second-line treatment TKIs or mTOR inhibitors are treatment choices. Therapy options after TKI failure consist of everolimus and axitinib. Available third-line options consist of everolimus and sorafenib. Recently, nivolumab, a programmed death-1 (PD1) checkpoint inhibitor, improved overall survival benefit compared to everolimus after failure of one or two VEGFR-targeted therapies, which is likely to become the first established checkpoint inhibitor in mRCC. Data for the sequencing of agents remain limited.
Conclusions: Despite the high level of evidence for first and second-line treatment in mRCC, data for third-line therapy are limited. Possible sequences include TKI-mTOR-TKI or TKI–TKI-mTOR with the upcoming checkpoint inhibitors in perspective, which might settle a new standard of care after previous TKI therapy.
Der starke Anstieg von nitrophytischen Flechten während der letzten 15 Jahren in landwirtschaftlich genutzten und städtischen Bereichen hat die Frage aufgeworfen, welche Stickstoffverbindung dafür verantwortlich sind, welche physiologischen Probleme diese machen, wo diese herkommen, welche Auswirkungen sie auf die Flechten haben, was mit dem Stickstoff in den Flechten passiert, wie sich Feinstaub und trockene Deposition auswirken und wieso Nitrophyten auch in unbelasteten Gebieten dominieren. Nach den Ergebnissen zahlreicher Einzelstudien, die hier mit neuen Daten ergänzt werden, ist Ammoniak die relevante Stickstoffquelle. Dieser wird als Ammoniumnitrat speziell in Form von trockener Deposition von den Flechten aufgenommen. Da Ammoniumnitrat ein Salz ist, haben Nitrophyten höhere osmotische Werte, weswegen sie in belasteten Gebieten konkurrenzkräftiger sind. Dies erlaubt Nitrophyten gleichzeitig die Existenz in Trockengebieten auch ohne Stickstoffemissionen, weswegen sie nicht unbedingt Stickstoffzeiger sondern auch Trockenzeiger sind. Der anfallende Stickstoff wird in Form von Aminosäuren in der Flechte passiv gespeichert, weswegen Nitrophyten nicht nitrophil sondern nitrotolerant, halotolerant und xerophytisch sind. Die momentane Temperaturerhöhung und die damit verbundene erhöhte Verdunstung sowie die Zunahme trockener Deposition (Feinstaubbelastung) führen zur Zeit trotz sinkender Gesamtstickstoffbelastung zu einem weiteren Anstieg der nitrophytischen Flechten.