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Aims: We investigated N471D WASH complex subunit strumpellin (Washc5) knock-in and Washc5 knock-out mice as models for hereditary spastic paraplegia type 8 (SPG8). Methods: We generated heterozygous and homozygous N471D Washc5 knock-in mice and subjected them to a comprehensive clinical, morphological and laboratory parameter screen, and gait analyses. Brain tissue was used for proteomic analysis. Furthermore, we generated heterozygous Washc5 knock-out mice. WASH complex subunit strumpellin expression was determined by qPCR and immunoblotting. Results: Homozygous N471D Washc5 knock-in mice showed mild dilated cardiomyopathy, decreased acoustic startle reactivity, thinner eye lenses, increased alkaline phosphatase and potassium levels and increased white blood cell counts. Gait analyses revealed multiple aberrations indicative of locomotor instability. Similarly, the clinical chemistry, haematology and gait parameters of heterozygous mice also deviated from the values expected for healthy animals, albeit to a lesser extent. Proteomic analysis of brain tissue depicted consistent upregulation of BPTF and downregulation of KLHL11 in heterozygous and homozygous knock-in mice. WASHC5-related protein interaction partners and complexes showed no change in abundancies. Heterozygous Washc5 knock-out mice showing normal WASHC5 levels could not be bred to homozygosity. Conclusions: While biallelic ablation of Washc5 was prenatally lethal, expression of N471D mutated WASHC5 led to several mild clinical and laboratory parameter abnormalities, but not to a typical SPG8 phenotype. The consistent upregulation of BPTF and downregulation of KLHL11 suggest mechanistic links between the expression of N471D mutated WASHC5 and the roles of both proteins in neurodegeneration and protein quality control, respectively.
Background: The integration of the non-cross-resistant chemotherapeutic agents capecitabine and vinorelbine into an intensified dose-dense sequential anthracycline- and taxane-containing regimen in high-risk early breast cancer (EBC) could improve efficacy, but this combination was not examined in this context so far. Methods: Patients with stage II/IIIA EBC (four or more positive lymph nodes) received post-operative intensified dose-dense sequential epirubicin (150mg/m2 every 2 weeks) and paclitaxel (225mg/m2 every 2 weeks) with filgrastim and darbepoetin alfa, followed by capecitabine alone (dose levels 1 and 3) or with vinorelbine (dose levels 2 and 4). Capecitabine was given on days 1-14 every 21 days at 1000 or 1250 mg/m2 twice daily (dose levels 1/2 and 3/4, respectively). Vinorelbine 25 mg/m2 was given on days 1 and 8 of each 21-day course (dose levels 2 and 4). Results: Fifty-one patients were treated. There was one dose-limiting toxicity (DLT) at dose level 1. At dose level 2 (capecitabine and vinorelbine), five of 10 patients experienced DLTs. Therefore evaluation of vinorelbine was abandoned and dose level 3 (capecitabine monotherapy) was expanded. Hand-foot syndrome and diarrhoea were dose limiting with capecitabine 1250 mg/m2 twice daily. At 35.2 months' median follow-up, the estimated 3-year relapse-free and overall survival rates were 82% and 91%, respectively. Administration of capecitabine monotherapy after sequential dose-dense epirubicin and paclitaxel is feasible in node-positive EBC, while the combination of capecitabine and vinorelbine as used here caused more DLTs. Trial registration: Current Controlled Trials ISRCTN38983527.
Neurowissenschaftler fordern einen illusionslosen Umgang mit Begriffen wie Willensfreiheit und Bewusstsein. Philosophen kritisieren offen die Thesen von Hirnforschern. Stehen sich diese Positionen unversöhnlich gegenüber? Wo gibt es Möglichkeiten einer Annäherung, gar einer Kooperation? Der Religionsphilosoph Prof. Dr. Thomas M. Schmidt und der Biologe Stefan Kieß loten die Situation in Frankfurt aus; ihre Gesprächspartner sind der Hirnforscher Prof. Dr. Wolf Singer (links), Direktor am Max-Planck-Institut für Hirnforschung, und Prof. Dr. Marcus Willaschek (rechts), Philosoph an der Universität Frankfurt.
Voraussetzung für die Entwicklung von Schutzstrategien für den Pflanzenartenschutz ist die Kenntnis über die Verteilung der Zentren der Artenvielfalt im Raum. Je nach Einbürgerungsstatus und Gefährdungssituation kommt verschiedenen Artengruppen dabei eine unterschiedliche Bedeutung zu. In der vorliegenden Studie werden für die Gesamtfläche der Bundesländer Niedersachsen und Bremen die im Niedersächsischen Pflanzenarten-Erfassungsprogramm (1982–2003) auf Messtischblatt-Quadranten- Ebene erhobenen Verbreitungsdaten von Gefäßpflanzensippen unter Berücksichtigung der Gesamtflorenliste (1.819 Sippen), ihres Einbürgerungsstatus (1.509 Indigene, 160 Archäophyten, 145 etablierte Neophyten) und ihrer Gefährdungssituation (ungefährdete und gefährdete Arten; davon 643 Sippen mit Rote-Liste-Status 1, 2, 3, G oder R) ausgewertet. Auf Basis der Gesamtliste ergibt sich eine inhomogene Verteilung der Sippendichte im Gesamtuntersuchungsraum, wobei die standörtlich relativ homogene Küste sowie das Tiefland – mit Ausnahme der großen Stromtäler (Weser, Aller, Elbe) – relativ artenarm sind und das standörtlich sehr heterogene Hügel- und Bergland grundsätzlich die höchsten Sippendichten aufweist. Unter Berücksichtigung des Einbürgerungsstatus zeigen die Archäophyten jeweils die größten Überschneidungsbereiche zu den Indigenen und etablierten Neophyten. Die Verbreitungsmuster der großen Gruppe der Indigenen ähneln denen der Gesamtliste, während sich die Archäophyten auf den Bremer Küstenraum, das Weser-Aller-Flachland, die Börden und das südliche Weser-Leine-Bergland konzentrieren. Die Zentren der Sippenvielfalt der etablierten Neophyten liegen vor allem in städtischen Ballungsräumen und erscheinen oftmals sehr punktuell. Die Rote-Liste-Arten sind in der Mehrzahl indigen (91 %), 8 % von ihnen sind Archäo-, nur 1 % Neophyten. Ihre Diversitätszentren sind außerordentlich differenziert: An der Küste gehören nur die isoliert liegenden Nordsee- Inseln dazu, während im Tiefland das Wendland, die Lüneburger Heide und das Elbe-Weser-Dreieck großflächige Diversitätszentren aufweisen. Im Hügel- und Bergland finden sich vor allem im Raum Göttingen, dem Weserbergland und am Harzrand gut abgegrenzte Zentren der Rote-Liste-Artendiversität. Viele dieser bedrohten Sippen sind vermutlich Spezialisten, die an natürliche oder naturnahe Habitate angepasst und somit nur in den wenigen Landschaftsbereichen anzutreffen sind, die die entsprechenden Habitatbedingungen bieten.
In zwei Landschaftsausschnitten im nördlichen Teil des Kreises Herzogtum-Lauenburg (Gesamtfläche von 19.142 ha) wurde die Waldvegetation auf der Basis eines selbst entwickelten Schlüssels kartiert. Mit Hilfe eines Geographischen Informationssystems (GIS) wurde die Vegetationskartierung mit Karten der historischen Waldbedeckung (Kurhannoversche Landesaufnahme von 1777, Varendorfsche Karte des Herzogtum Holstein von 1789-1796) sowie mit der geologischen Übersichtskarte verschnitten, um Aussagen über die Waldentwicklung in den letzten 250 Jahren an Standorten mit unterschiedlichem geologischen Ausgangsmaterial (Jungmoräne, Sander) treffen zu können. Darüber hinaus wurde in den Wäldern des Untersuchungsgebietes das Vorkommen von insgesamt 33 seltenen Waldgefäßpflanzenarten kartiert und mit Angaben für den Zeitraum 1960 bis 1985 verglichen.
Mit 5.550 ha (29 %) Waldbedeckung ist das Untersuchungsgebiet für Schleswig-Holstein relativ waldreich. Die besseren Böden der Grund- und Endmoräne tragen allerdings nur mit 9 %, die vergleichsweise nährstoffarmen, sauren Böden der Sanderflächen mit 19 % zur Waldfläche bei. Ein Vergleich der Waldkartierung mit den Angaben zur Bewaldung in den historischen Karten zeigt, dass seit Ende des 18. Jahrhunderts die Waldfläche insgesamt um 636 ha (13 %) zugenommen hat. Auf den Böden der Grund- und Endmoräne übersteigen Rodungsmaßnahmen allerdings bei weitem die Aufforstung (Bilanz: - 544 ha). Im Bereich der Sander führt insbesondere die Aufforstung von ehemaligen Heideflächen, Ackern und Viehtriften mit Nadelholz zu einer Waldvermehrung um 1.198 ha. Die anhand ihrer Frequenz im Verbreitungsatlas der Flora von Schleswig-Holstein ausgewählten seltenen Waldgefäßpflanzenarten haben ihren Verbreitungsschwerpunkt an den nährstoffreichen und feuchten Standorten der Jungmoräne und hier vor allem im Stellario-Alnetum (Alno-Ulmion) und Hordelymo-Fagetum (Galio-Fagion). Auffällig ist die enge Bindung dieser Arten an Standorte mit kontinuierlicher Waldbedeckung. Nur 12 der 72 Standorte, an denen mindestens eine der seltenen Arten gefunden wurde, sind eindeutig Neuaufforstungen von landwirtschaftlichen Flächen. - Ein Vergleich der Vorkommen der seltenen Arten mit Fundangaben im Verbreitungsatlas lässt einen starken Rückgang vieler dieser Arten vermuten. Die Gründe hierfür werden diskutiert.
Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder frequent at old age characterized by atrophy of the nigrostriatal projection. Overexpression and A53T-mutation of the presynaptic, vesicle-associated chaperone alpha-synuclein are known to cause early-onset autosomal dominant PD. We previously generated mice with transgenic overexpression of human A53T-alpha-synuclein (A53T-SNCA) in dopaminergic substantia nigra neurons as a model of early PD. To elucidate the early and late effects of A53T-alpha-synuclein on the proteome of dopaminergic nerve terminals in the striatum, we now investigated expression profiles of young and old mice using two-dimensional fluorescence difference in gel electrophoresis (2D-DIGE) and mass spectrometry. In total, 15 proteins were upregulated and 2 downregulated. Mice before the onset of motor anomalies showed an upregulation of the spot containing 14-3-3 proteins, in particular the epsilon isoform, as well as altered levels of chaperones, vesicle trafficking and bioenergetics proteins. In old mice, the persistent upregulation of 14-3-3 proteins was aggravated by an increase of glial fibrillary acidic protein (GFAP) suggesting astrogliosis due to initial neurodegeneration. Independent immunoblots corroborated GFAP upregulation and 14-3-3 upregulation for the epsilon isoform, and also detected significant eta and gamma changes. Only for 14-3-3 epsilon a corresponding mRNA increase was observed in midbrain, suggesting it is transcribed in dopaminergic perikarya and accumulates as protein in presynapses, together with A53T-SNCA. 14-3-3 proteins associate with alpha-synuclein in vitro and in pathognomonic Lewy bodies of PD brains. They act as chaperones in signaling, dopamine synthesis and stress response. Thus, their early dysregulation probably reflects a response to alpha-synuclein toxicity.
Electronic supplementary material: The online version of this article (doi:10.1007/s00702-011-0717-3) contains supplementary material, which is available to authorized users.
Bestimmung des klinischen Nutzens systemischer adjuvanter Therapien beim frühen Mammakarzinom
(2017)
Die onkologische Therapie befindet sich im Umbruch. Hohe Erwartungen sind mit einer Reihe innovativer zielgerichteter Medikamente verknüpft, die sich derzeit in der klinischen Entwicklung befinden. Vor diesem Hintergrund erfahren Diskussionen um die Begriffe klinischer Nutzen oder klinische Relevanz neue Aktualität. Dies gilt auch für die Weiterentwicklungen der adjuvanten systemischen Therapie des frühen Mammakarzinoms. In Anbetracht der kurativen Zielsetzung erfolgt die Beurteilung des klinischen Nutzens einer adjuvanten Therapie maßgeblich anhand von Wirksamkeitsendpunkten. Der Fokus liegt hierbei auf Verbesserungen des krankheitsfreien Überlebens und des Rezidivrisikos. Eine Aussage zum Gesamtüberleben ist aufgrund der heute erreichten niedrigen Mortalitätsraten erst nach sehr langen Beobachtungszeiten möglich. Folgerichtig sollte neuen Medikamenten für die adjuvante Therapie ein klinischer Nutzen zugesprochen werden, wenn sie eine weitere Reduktion des Rezidivrisikos über den heutigen hohen Standard hinaus ermöglichen. Die Evidenz für etablierte adjuvante Therapiestandards beim frühen Mammakarzinom kann als objektiver Maßstab zum Vergleich herangezogen werden. Am Beispiel der adjuvanten endokrinen Therapie, der adjuvanten Polychemotherapie und der adjuvanten Anti-HER2-Therapie werden in diesem Übersichtsartikel die Anforderungen für den klinischen Nutzen neuer adjuvanter Therapien beim frühen Mammakarzinom abgeleitet.
Oncologic therapy is currently undergoing significant changes. A number of innovative targeted medications currently in clinical development have raised high expectations. With that in mind, discussions about terms such as "clinical benefit" and "clinical relevance" are highly topical. This also applies to further developments in the field of adjuvant systemic therapies for early-stage breast cancer. As the treatment aim is curative, assessment of the clinical benefit of adjuvant therapies must be largely based on efficacy outcomes. The focus must be on improving disease-free survival rates and lowering the risk of recurrence. Because of the current low mortality rates, statements about overall survival rates are only possible after very long observation periods. Consequently, new drugs in adjuvant therapies should be considered as offering a clinical benefit, if they reduce the risk of recurrence below current low levels of risk. The evidence for established adjuvant therapy standards in early-stage breast cancer can be used as objective criteria for comparison. This review article considers the requirements for clinical benefit of new adjuvant therapies for early breast cancer, based on examples from adjuvant endocrine therapy, adjuvant polychemotherapy and adjuvant anti-HER2 therapy.
Cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitors have shown great results in numerous clinical trials and have improved the clinical outcome for patients with hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer significantly. To date, three CDK4/6 inhibitors are approved by the US Food and Drug Administration (FDA): palbociclib, ribociclib and abemaciclib; the first two compounds are aproved by the European Medicines Agency (EMA) as well. In combination with endocrine therapy, all of them led to significantly improved progression-free survival compared with endocrine therapy alone. The aim of this article is to give an overview of the efficacy data and to describe the CDK4/6 inhibitor-based treatment-associated adverse events, including hematological and nonhematological adverse events. In addition, it describes the corrrect approach to patient monitoring and adverse event mangement and summarizes the current recommendations for dose reductions and dose interruptions regarding the key adverse events, such as neutropenia, diarrhea, QTc prolongation and hepatobiliary toxicity. Accurate patient monitoring and management of the side effects is crucial, as several clinical trials in early breast cancer are in progress and may lead to an additional approval in the neo-/adjuvant setting.
Background: Current prognostic gene signatures for breast cancer mainly reflect proliferation status and have limited value in triple-negative (TNBC) cancers. The identification of prognostic signatures from TNBC cohorts was limited in the past due to small sample sizes.
Methodology/Principal Findings: We assembled all currently publically available TNBC gene expression datasets generated on Affymetrix gene chips. Inter-laboratory variation was minimized by filtering methods for both samples and genes. Supervised analysis was performed to identify prognostic signatures from 394 cases which were subsequently tested on an independent validation cohort (n = 261 cases).
Conclusions/Significance: Using two distinct false discovery rate thresholds, 25% and <3.5%, a larger (n = 264 probesets) and a smaller (n = 26 probesets) prognostic gene sets were identified and used as prognostic predictors. Most of these genes were positively associated with poor prognosis and correlated to metagenes for inflammation and angiogenesis. No correlation to other previously published prognostic signatures (recurrence score, genomic grade index, 70-gene signature, wound response signature, 7-gene immune response module, stroma derived prognostic predictor, and a medullary like signature) was observed. In multivariate analyses in the validation cohort the two signatures showed hazard ratios of 4.03 (95% confidence interval [CI] 1.71–9.48; P = 0.001) and 4.08 (95% CI 1.79–9.28; P = 0.001), respectively. The 10-year event-free survival was 70% for the good risk and 20% for the high risk group. The 26-gene signatures had modest predictive value (AUC = 0.588) to predict response to neoadjuvant chemotherapy, however, the combination of a B-cell metagene with the prognostic signatures increased its response predictive value. We identified a 264-gene prognostic signature for TNBC which is unrelated to previously known prognostic signatures.
