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Blut-Untersuchungen ziehen sich wie ein roter Faden durch die verschiedenen Abteilungen des Frankfurter Instituts für Rechtsmedizin. Ob mit dem Skalpell, durch scharfsinnige Beobachtung oder Hightech-Laboranalytik: Spezialisierte Rechtsmediziner können einen Tathergang anhand von Blutspurenverteilungsmustern rekonstruieren, Toxikologen messen im Blut betäubende oder giftige Substanzen, Molekularbiologen ordnen Blutspuren über DNA-Profi le Personen zu und versuchen, mit molekulardiagnostischen Methoden unklare Todesursachen aufzuklären. Zwei konstruierte Todesfälle gewähren einen forensischen Blick auf das Blut.
Hintergrund: Patienten mit einer Lese- und Rechtschreibstörung (LRS) sind von einer langfristigen Behinderung betroffen, die sich nachteilig auf die schulische und soziale Entwicklung auswirkt. Insbesondere stellt die Lesekompetenz einen Grundbaustein der individuellen Bildung dar, ohne die ein fächerübergreifendes Lernen nicht möglich ist. Es besteht die Vermutung, dass die Diagnostik und folglich auch die Therapie der isolierten Rechtschreibstörung in der klinischen Praxis überwiegen und Kinder mit einer (isolierten) Lesestörung übersehen werden. Diese Studie beschäftigt sich mit der Frage, ob Lesestörungen unerkannt bleiben. Ferner ist bekannt, dass Patienten mit einem Asperger-Syndrom bei guter Lesefertigkeit, häufig Defizite im Bereich des Leseverständnisses aufweisen. Es wird untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen der Lesefertigkeit und der Ausprägung autistischer Symptomatik besteht. Patienten und Methode: In einem dreimonatigen Zeitraum (T 2: 09/07 – 11/07) werden alle ambulanten und stationären Neuaufnahmen (8 - 17 Jahre) hinsichtlich ihrer Lese- und Rechtschreibfähigkeit sowie autistischer Symptomatik untersucht. Nach Anwendung der Ausschlusskriterien nehmen N = 104 Patienten an den Gruppentestungen teil, die jeweils einen IQ-Test, je nach Altersgruppe zwei bis drei Lesetests und einen Rechtschreibtest beinhalten. Die Eltern der Kinder füllen einen Autismus-, psychopathologischen und Zusatzfragebogen aus. Die Ergebnisse der Leistungstests werden mit den Diagnosestellungen des gleichen Zeitraumes aus dem Jahr 2006 (T 1: 09/06 – 11/06) verglichen, wobei zu dieser Zeit keine forcierten Testungen stattfanden. Ergebnisse: Im Zeitraum T 2 wiesen 14 Patienten (13,5%) eine isolierte Lesestörung auf. Dies entspricht einer viermal häufigeren Diagnosestellung als im Jahr zuvor, bei der nur 3 Patienten (3,3 %) eine alleinige Lesestörung aufwiesen (p = .013). Bei 16 (15,4%) Probanden konnte eine isolierte Rechtschreibstörung diagnostiziert werden. 2006 wurden nur 6 (6,7 %) Kinder mit dieser Diagnose ermittelt (p = .056). Die Diagnose der LRS (F81.0) erhielten im Jahr 2007 20 Kinder (19,2%). Im Jahr zuvor fanden sich bloß 8 (8,9%) Kinder mit einer LRS (F81.0) (p = .041). Die Ergebnisse im Autismusscreening konnten keine Zusammenhänge zwischen der Lesefertigkeit und der Ausprägung autistischer Symptomatik bestätigen. Schlussfolgerung: Lesestörungen bleiben unerkannt. Für ihre Diagnostik ist es von essentieller Bedeutung, bei Vorliegen eines klinischen Verdachts stets Testungen zu Lese- und Rechtschreibstörungen durchzuführen. Einer Routinetestung aller Neuaufnahmen kann jedoch nicht angeraten werden. Es empfiehlt sich alle Patienten zu testen, die eine typische Begleitstörung der LRS aufweisen, z.B. hyperkinetische Störungen.
Schilddrüsenknoten stellen mit einer Prävalenz von ca. vierundzwanzig Prozent eine häufige Erkrankung in Deutschland dar. Zahlreiche Studien belegen den erfolgreichen Einsatz der Radiofrequenzablation (RFA) an heißen und kalten Knoten. Sie tritt damit als berechtigte Alternativmethode zum bisherigen Standard Operation und Radiojodtherapie auf. Ziel dieser vorliegenden retrospektiven Studie war der direkte Vergleich einer mit bipolarer RFA behandelten Gruppe heißer und kalter Knoten bezüglich Knotenvolumenreduktion nach drei Monaten, Schmerzempfinden sowie Ultraschall- und laborchemischen Veränderungen.
Material und Methoden:
Die vorliegende retrospektive Untersuchung basiert auf Daten von 40 heißen und 40 kalten benignen Schilddrüsenknoten, die im Mittel 17 ml maßen und mittels bipolarer Radiofrequenzablation behandelt wurden. Alle Patienten unterliefen einer Befunderhebung vor und nach der Therapie sowie nach drei Monaten, bestehend aus vollständigem Schilddrüsenhormonstatus und sonographischen Kriterien. Letztere beinhalteten Messungen des Volumens, der Echogenität, des Blutflusses und der Elastizität. Die übertragene Gesamtenergiemenge [kJ] sowie die Behandlungszeit [s] wurden nach der jeweiligen Intervention dokumentiert. Schmerzen, die während der Behandlung auftraten wurden auf einer 10-Punkte-Rating-Skala gemessen.
Ergebnisse:
Die einmalige bipolare Radiofrequenzablation resultierte in keiner signifikant unterschiedlichen Volumenreduktion zwischen heißen und kalten Knoten nach 3 Monaten (51,57 vs. 54,91 %). Die Hypothese einer geringeren Effektivität der RFA in heißen Knoten aufgrund des „heat sink effect“ ließ sich somit nicht bestätigen. In den einzelnen Gruppen konnte dagegen eine signifikante Volumenreduktion erzielt werden (p < 0, 005).
Es ergaben sich Hinweise auf eine korrelative Reduktion des Knoten- und Schilddrüsenvolumens über 60-Jährigen Probanden, analog zu der im Alter abnehmenden fettfreien Körpermasse.
Der Energie- und Zeitaufwand stieg stets linear mit dem Knotenvolumen an (r > 0,65). Das Schmerzempfinden wurde dagegen nicht von der Knotengröße beeinflusst (p > 0,05). Es bestätigte sich ein stärkeres Schmerzempfinden bei der Verwendung ungekühlter Sonden (Schmerzmedian 3 versus 2).
Weiterhin kam es zu einer signifikanten Abnahme des Blutflusses und der Elastizität durch die RFA in beiden Knotenarten (p < 0,005).
Laborchemisch blieben alle Patienten auch nach Radiofrequenzablation euthyreot. Es konnte eine signifikante Zunahme des TSH-Wertes zwischen Ausgangszeitpunkt T0 und Nachuntersuchungstermin (T2) nachgewiesen werden (p < 0,05) und somit eine Verbesserung des hormonellen Funktionsstatus. Nach Radiofrequenzablation kam es in beiden Gruppen zu einem signifikanten Anstieg des Thyreoglobulin-Spiegels (p < 0,005) als Zeichen einer erfolgreichen Intervention. Die TRAK-, TG- und TPO-Antikörper blieben ohne signifikante Änderung (p > 0,05).
Schlussfolgerung:
Die Radiofrequenzablation stellt eine sichere und effektive Therapiealternative von benignen Schilddrüsenknoten dar und liefert gleichwertige Volumenreduktionen bei heißen und kalten Knoten. Es bedarf weiterer direkter Vergleichsstudien hinsichtlich der Wirksamkeit auf die Knotenart sowie Langzeitbeobachtungen, um abschließende Aussagen darüber treffen zu können.
Gutartige Schilddrüsenknoten stellen ein häufiges klinisches Problem dar, bei dem minimalinvasive, thermoablative Therapien wie die Radiofrequenzablation (RFA), als Alternative zur chirurgischen Behandlung, immer relevanter werden. Da es sich bei den Beschwerden oftmals um Symptome handelt, die von der lokalen Raumforderung und Größe abhängen, ist die Reduktion des Knotenvolumens ein zentraler Bestandteil der Therapie. Hierbei stellt die bipolare RFA eine neuartige Technologie zur minimalinvasiven Behandlung von gutartigen Schilddrüsenknoten dar und soll die Nachteile der monopolaren RFA, die das bislang am häufigsten verwendete System darstellt, überwinden. Jedoch gibt es aktuell keine offiziellen Leitlinien bezüglich der zu verwendenden Ablationstechnik. Aus diesem Grund war die Zielrichtung dieser Arbeit, erstmalig die Behandlung gutartiger Schilddrüsenknoten mittels bipolarer RFA in Kombination mit der sogenannten multiple overlapping shot technique („MOST“) anhand der Volumenreduktion nach 3 Monaten zu untersuchen. Hierzu wurden 18 Patienten (4 männliche, 14 weibliche Patienten; mittleres Alter: 50 Jahre, Altersspannweite: 15–72 Jahre) mit insgesamt 20 gutartigen Schilddrüsenknoten (17 hypofunktionelle und 3 hyperfunktionelle Knoten) behandelt und anschließend sonographisch ausgewertet. Mit einer medianen Volumen-reduktion (ΔV) von 5,3 ml (Spannweite: 0,13– 43,1 ml) nach 3 Monaten, was einer mittleren relativen Volumenreduktion von 56 ± 17,9 % entspricht, ergab sich ein signifikantes (p < 0,0001) Ergebnis. Das mediane Knotenvolumen reduzierte sich von anfangs 8 ml (Spannweite: 0,48– 62 ml) auf 2,3 ml (Spannweite: 0,3–32 ml) bei der Kontrolluntersuchung. Es kam bei allen Knoten zu einer Volumenreduktion, welche in 70 % der Fälle über 50 % betrug. Schwere Komplikationen wie anhaltende Stimmveränderungen, Nervenläsionen, Knoten-rupturen und Infektionen, ebenso wie immunogene Überfunktionen oder persistierende Schmerzen, traten während des Follow-ups nicht auf. Alle Patienten mit hypofunktionellen Knoten (15) blieben euthyreot, während sich Patienten mit hyperfunktionellen Knoten zum Zeitpunkt der Kontrolluntersuchung entweder in einer euthyreoten (2) oder latent hypothyreoten (1) Stoffwechsellage befanden. Ein medikationspflichtiger Hypothyreoidismus entstand bei keinem der Patienten. Daher stellt die bipolare RFA in Kombination mit der angewandten MOST ein effektives und sicheres thermoablatives Verfahren für die Behandlung gutartiger Schilddrüsenknoten dar.
Diese Studie untersuchte die Biokompatibilität von Zink als mögliches Material für bioresorbierbare Stents im Vergleich zu Referenzstents aus 316L medizinischem Edelstahl. 94 Zinkstents (2 Stents ohne Legierung, 3 Stents mit Titan- und/oder Goldlegierung) bei ansonsten gleicher Architektur wurden in die Iliakalgefäße von 47 weißen Neuseeland-Kaninchen implantiert und mit 316L Edelstahlstents gleicher Architektur als Referenz verglichen. Die Stents wurden nach 10 und 26 Wochen entnommen und histologisch auf Lumenveränderung (Planimetrie), Intimaproliferation (Intimabreite), Gefäßwandverletzung (Gunn Score) und -entzündung (Inflammation Score) untersucht. Der Vergleich der einzelnen gemessenen Parameter gibt Aufschluss über proliferative, entzündliche und mechanische Vorgänge beim biologischen Abbau der Stents sowie über Vor- und Nachteile der einzelnen Legierungen. Beim Vergleich der Teststents untereinander zeigte sich eine stärkere Intimabildung bei den Zinkstents mit Titanlegierung außerhalb des gestenteten Bereichs. Keiner der untersuchten Zinkstents zeigte Vorteile gegenüber dem 316L Edelstahlstent bezüglich der Gewebeveränderung über einen Zeitraum von 26 Wochen nach Implantation. Somit ist der Einsatz der Zinkstents aus dieser Studie in der gegenwärtigen Form im Menschen nicht angezeigt.
VHF ist mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert. Aufgrund des erhöhten thromboembolischen Risikos erfolgt eine Risikostratifizierung im klinischen Alltag mit Hilfe des CHADS2 Scores. Dieser ist praktikabel, jedoch oftmals ungenau, da nicht alle Risikofaktoren erfasst werden. Klinische und experimentelle Daten deuten auf einen kausalen Zusammenhang zwischen systemischer Immunreaktion und Entstehung von VHF als auch von VHF-abhängigen Komplikationen. In mehreren Studien zeigte sich, dass CRP ein prognostischer Risikofaktor für zukünftige kardiovaskuläre Erkrankungen ist. Darüber hinaus spielen auch andere Enzyme (wie z.B. MMPs) eine Rolle bei der Modulation von Entzündungsreaktionen im Rahmen kardiovaskulärer Erkrankungen.
Ziel dieser Studie: Identifizierung von Serum-Markern als Prädiktoren für zukünftige, thromboembolische Komplikationen bei Patienten mit VHF zur optimierten Risikostratifizierung hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse. Hierzu wurden folgende Biomarker untersucht: MMP2, sVCAM1, hsCRP, vWF und sCD40L.
Material und Methode: Zur Analyse der prädiktiven Wertigkeit biochemischer Marker für das Auftreten thromboembolischer Komplikationen bei VHF wurden Patienten über einen langen Zeitraum nachbeobachtet. Es wurde das Auftreten des kombinierten, primären Endpunktes (Herzinfarkt, Schlaganfall, periphere Embolie, TIA, Tod) und des sekundären Endpunktes (Gesamtmortalität) untersucht. Die Serum-Marker Konzentrationen wurden mittels ELISA-Technik aus EDTA Blut bestimmt.
Ergebnisse: Es wurden 278 Patienten in die Studie eingeschlossen. Hiervon waren 175 (63%) männlich. Das mittlere Alter betrug 70,3 Jahre (37,5 bis 94,5 Jahre); Insgesamt wurden 272 Patienten über im Mittel 27±1 Monate nachbeobachtet. Paroxysmales VHF lag bei 198 (71%) Patienten vor, 39 (14%) hatten persistierendes und 41 (15%) permanentes VHF. Arterielle Hypertonie: 214 (77%) Patienten; KHK: 113 (41%) Patienten; 73 (26%) Patienten hatten Diabetes mellitus, 40 (14%) Patienten hatten vor Studieneinschluss einen Schlaganfall oder eine TIA. Bei 22 (8%) Patienten wurde eine Kreatinin-Clearance < 30%, bei 50 (18%) Patienten eine Mitralinsuffizienz > II° sowie bei 5 (2%) Patienten eine Aortenstenose > II° dokumentiert. Die LVEF betrug durchschnittlich 48±18%. LVEF <35%: 89 (32%) Patienten; 88 (32,4%) Patienten erreichten ein dem primären Endpunkt zugeordnetes Ereignis, davon erlitten 3 (1,1%) Personen einen Herzinfarkt, 8 (2,9%) Personen einen Schlaganfall oder eine TIA und 2 Personen (0,7%) eine periphere Embolie. Insgesamt verstarben 75 (27,6%) Patienten (nach durchschnittlich 15 Monaten) und erreichten somit den sekundären Endpunkt. In der univariaten Analyse waren in Bezug auf den primären und sekundären Endpunkt Alter > 75 Jahre, Diabetes mellitus, LVEF <35%, CHADS2 Score >2, hohe MMP2-, vWF- und hohe sVCAM-Werte signifikant assoziiert. In der multivariaten Analyse zeigte sich, dass hohes Alter, hohe MMP2- und sVCAM1-Werte unabhängig und signifikant mit dem primären Endpunkt assoziiert waren, während mit dem sekundären Endpunkt zusätzlich LVEF <35% signifikant assoziiert war.
Diskussion: Neben fortgeschrittenem Alter korrelierten erhöhte sVCAM1 und MMP2 Werte mit dem Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall/TIA, Tod) sowie mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko. VHF korrelierte in früheren Arbeiten mit erhöhten Entzündungsmarkern und mit VHF-Komplikationen. In unserer Arbeit konnte kein unabhängiger Einfluss von hsCRP auf den primären oder sekundären Endpunkt nachgewiesen werden. Möglicherweise ist eine Ursache darin zu suchen, dass die verschiedenen Marker von Inflammation, Gewebeumbau und Zelladhäsion bisher noch nicht systematisch untersucht wurden.
Endotheliales Remodeling der Vorhöfe und der Umbau der extrazellulären Matrix kann für die Entstehung eines Schlaganfalls von Bedeutung sein kann und korreliert mit erhöhten MMP2 Werten. Unsere Daten zeigen zusammenfassend, dass Marker struktureller oder endothelialer Umbauvorgänge bei VHF Patienten stärker mit kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sind als hsCRP.
Die vorliegende Arbeit thematisiert den Vergleich der Bildqualität von Liegend-Röntgen-Thorax-Aufnahmen von Patienten auf der Intensivstation des Universitätsklinikums Frankfurt unter Verwendung einerseits eines parallelen und andererseits eines virtuellen Streustrahlenrasters (=Bildverarbeitungssoftware). Es wurde untersucht, ob mit dem virtuellen Raster eine mindestens gleichwertige Bildqualität wie mit dem parallelen Raster erreicht und gleichzeitig Strahlendosis eingespart werden kann.
Insgesamt wurden 378 Röntgen-Thorax-Aufnahmen von 126 Patienten, die jeweils einmal mit parallelem Raster, mit virtuellem Raster und mit dem gleichen virtuellen Raster mit Dosisreduktion durchgeführt wurden, in die Studie eingeschlossen. Das virtuelle Raster ahmt das parallele Raster in der Streustrahlenreduktion nach. Das Übergewicht der Patienten als Einschlusskriterium der Studie rechtfertigte den Einsatz des parallelen Rasters. Jeder Patient wurde nur nach klinischer Indikationsstellung geröntgt, sodass der zeitliche Abstand zwischen zwei Röntgen-Thorax-Aufnahmen unterschiedlicher Aufnahmetechniken desselben Patienten variierte. Für alle Röntgen-Thorax-Aufnahmen wurde derselbe indirekte Flachdetektor verwendet. Die Röhrenspannung betrug konstant 125 kV, das Strom-Zeit-Produkt 1,4 mAs (für das parallele und virtuelle Raster) bzw. 1,0 mAs (für das virtuelle Raster mit Dosisreduktion). Für jeden Röntgen-Thorax wurde das Dosisflächenprodukt bestimmt. Vier Radiologen evaluierten die Bildqualität hinsichtlich sechs Kriterien (Lungenparenchym, Weichteile, thorakale Wirbelsäule, Fremdkörper, Pathologien und Gesamtqualität) anhand einer 9-Punkte-Skala. Der Friedman-Test (p < 0,05: signifikant) wurde angewendet. Die Übereinstimmung der Radiologen wurde über Intraklassenkorrelationskoeffizienten berechnet.
Das virtuelle Raster ohne/mit Dosisreduktion wurde insgesamt von allen vier Radiologen für die Weichteile, die thorakale Wirbelsäule, die Fremdkörper und die Gesamtbildqualität signifikant besser bewertet als das parallele Streustrahlenraster (p ≤ 0,018).
Für das Lungenparenchym und die Pathologien resultierten sowohl signifikante als auch nicht-signifikante Ergebnisse, wobei bei signifikanten Ergebnissen ebenfalls das virtuelle Raster ohne/mit Dosisreduktion besser bewertet wurde als das parallele Streustrahlenraster (p ≤ 0,002). Einzige Ausnahme stellten die Evaluationen der Bildqualität bez. des Lungenparenchyms eines Radiologen dar, der das virtuelle Raster ohne/mit Dosisreduktion signifikant schlechter bewertete als das parallele Raster (p < 0,0001). Insgesamt wurde das virtuelle Raster mit Dosisreduktion für die folgenden Kriterien am besten in absteigender Reihenfolge im Vergleich zum parallelen Raster bewertet: Fremdkörper, thorakale Wirbelsäule, Weichteile, Gesamtbildqualität, Pathologien und Lungenparenchym. Die Übereinstimmung der vier Radiologen in ihren Bildqualitätsbewertungen war maximal gering. Mit dem virtuellen Raster wurde im Durchschnitt etwa 28,7% des Dosisflächenprodukts im Vergleich zum parallelen Streustrahlenraster eingespart (p < 0,0001).
Bisher haben nur vier Studien Streustrahlenreduktionssoftwares an Liegend-Röntgen-Thorax-Aufnahmen untersucht, davon zwei an lebenden Menschen. Limitationen der vorliegenden Studie sind die Subjektivität der Bewertungen der Radiologen, die mögliche Identifizierung der Röntgen-Thorax-Aufnahmen, die mit dem parallelen Streustrahlenraster als gängige Aufnahmetechnik in der Radiologie des Universitätsklinikums Frankfurt durchgeführt wurden, die Konstanz der Expositionsparameter unabhängig des BMI der Patienten und die eingeschränkte Vergleichbarkeit der Röntgen-Thorax-Aufnahmen desselben Patienten aufgrund von Veränderungen der Pathologien, Fremdkörper, etc. bei (großem) zeitlichem Abstand zwischen den Röntgen-Thorax-Aufnahmen.
Das virtuelle Raster erzielte teils eine gleichwertige, teils eine bessere Bildqualität wie/als das parallele Raster bei gleichzeitiger Dosisreduktion von 28,7% und kann es somit bei Liegend-Röntgen-Thorax-Aufnahmen ersetzen. Weitere Studien sollten den Einsatz des virtuellen Rasters bei Röntgenaufnahmen des Thorax (stehend und liegend) und anderer Körperpartien im Hinblick auf die Bildqualität, (höhere) Dosiseinsparungen und den Workflow untersuchen.
Hintergrund: Parkinson-Syndrome führen im Krankheitsverlauf zur Pflegebedürftigkeit bei den Betroffenen. Zur Prävalenz der Bewohner*innen mit einem Parkinson-Syndrom in Pflegeeinrichtungen, zu ihrer Versorgungssituation und zur vorhandenen Expertise der Pflegefachpersonen in den Einrichtungen ist wenig bekannt.
Ziel der Arbeit: Die vorliegende Studie untersucht die Prävalenzrate der Bewohner*innen mit einem Parkinson-Syndrom in stationären Pflegeeinrichtungen in Deutschland. Die Arbeit exploriert die Zusammenarbeit verschiedener Akteure, deren Koordination sowie Information und Wissen des Pflegepersonals. Ziel ist es, einen möglichen Bedarf an spezialisierter Pflege in Pflegeeinrichtungen aufzuzeigen.
Methode: Die schriftliche Querschnittsbefragung der Wohnbereichsleitungen von 500 zufällig ausgewählten Pflegeeinrichtungen in Deutschland erfolgte von Januar bis Juni 2020. Der eingesetzte Fragebogen wurde vorab literaturbasiert entwickelt. Die Daten wurden deskriptiv analysiert.
Ergebnisse: Aus 57 Einrichtungen wurden Fragebogen von 85 Wohnbereichen analysiert (Rücklaufquote 11,4 %). Die Prävalenzrate von Bewohner*innen mit einem Parkinson-Syndrom in der stationären Altenhilfe beträgt 13,9 %. Mehr als die Hälfte haben zusätzlich eine Demenzdiagnose (52,8 %). In 26 % der Fälle erfolgen Krankenhausaufenthalte infolge von Sturzereignissen. Eine eindeutige Koordination der Versorgung durch ärztliche oder pflegerische Spezialisten gibt es nicht.
Diskussion: Bewohner*innen mit einem Parkinson-Syndrom in der stationären Altenhilfe sind häufig, und sie zeigen komplexe motorische und nichtmotorische Symptome – auch durch die Komorbidität Demenz. Die Häufigkeit von Sturzereignissen mit Krankenhausaufenthalten und die geringe Anzahl Parkinson-Syndrom-spezifischer Hilfsmittel zeigen, dass das Wissen der Pflege vor Ort gesteigert werden kann. Eine zentrale Koordination und Unterstützung hierzu sollten in der stationären Langzeitpflege etabliert werden.
´In die vorliegende klinische Studie wurden 30 Patienten mit einer
nachgewiesenen Erkrankung an rheumatoider Arthritis (RA) und 30 Probanden
ohne Erkrankung an RA einbezogen. Eine Differenzierung innerhalb der
Patientengruppe erfolgte in Bezug auf die Dauer der Erkrankung. Je 15
Patienten, die kürzer bzw. länger als acht Jahre an RA erkrankt waren, wurden
untersucht. Eine Selektion bzgl. des Bestehens einer kraniomandibulären
Dysfunktion (CMD) wurde nicht getroffen. Ziel der Studie war es, die Probanden
und RA-Patienten auf das Vorhandensein von CMD und insbesondere bzgl.
morphologischer Veränderungen der Kiefergelenke zu untersuchen und
vergleichend zu bewerten.
Die Untersuchung der Studienteilnehmer erfolgte anhand des klinischen
Funktionsstatus der Deutschen Gesellschaft für Zahn-, Mund- und
Kieferheilkunde sowie der manuellen Funktionsanalyse nach BUMANN und
GROOT LANDEWEER. Die Ergebnisse der klinischen Funktionsanalyse
wurden mittels des anamnestischen und klinischen Dysfunktionsindexes nach
HELKIMO zusammengefasst und graduiert. Zudem fand eine
magnetresonanztomographische Bewertung (MRT) der Kiefergelenke (n=120)
ohne Kontrastmittelanwendung statt. Zur Erstellung der Aufnahmen kamen
Spinecho-Sequenzen unter Verwendung der T1-, Protonendichte- bzw. T2-
Wichtung mit Fettunterdrückung zum Einsatz. Die Beurteilung erfolgte anhand
eines standardisierten Untersuchungsbogens zur Auswertung von MRTAufnahmen.
Die Kiefergelenke wurden jeweils seitenbezogen bewertet
(rechtsseitig (R)/linksseitig (L)). Die Ergebnisse der Funktionsanalyse ergaben
statistisch signifikante Unterschiede im Vergleich beider Gruppen in Bezug auf
das Vorhandensein von Reibegeräuschen des Kiefergelenks (Probanden 0%,
Patienten 30% (R)/ 33% (L)), bzgl. uni- oder bilateraler Empfindlichkeiten bei
Palpation der Kaumuskulatur (Probanden 37%, Patienten 93%) sowie des
geringeren Ausmaßes der aktiven Mundöffnung bei RA-Patienten. Sowohl der
klinische als auch der anamnestische Dysfunktionsindex nach HELKIMO
belegten die signifikanten Unterschiede im Vergleich beider Gruppen zugunsten
größerer Werte bei den RA-Patienten. Die Auswertung der MRT-Aufnahmen
wies hinsichtlich der Makromorphologie des Kondylus einen signifikanten Unterschied in Bezug auf den Parameter „Deformation“ (Probanden 0%,
Patienten 40% (R)/43% (L)) auf. Mikromorphologische Veränderungen der
Kompakta des Kondylus (Osteophytenbildungen (Probanden 16% (R)/10% (L),
Patienten 67% (R)/80% (L)) und Erosionen (Probanden 6% (R)/0% (L),
Patienten 47% (R)/40% (L)) sowie der kondylären Spongiosa (Probanden 0%,
Patienten 53% (R)/50% (L)) existierten signifikant häufiger innerhalb der RAGruppe.
Die Kondylus-Diskus-Relation (mundgeschlossen/parasagittal)
differierte ausgehend von einer regelrechten Position (Probanden 67% (R)/83%
(L), Patienten 33% (R)/27% (L)) häufiger zu einer partiellen anterioren
Diskusverlagerung (DV) mit Reposition (Probanden 30% (R)/10% (L), Patienten
33% (R)/37% (L)) sowie zu einer totalen anterioren DV ohne Reposition
(Probanden 0% (R)/3% (L), Patienten 17% (R)/20% (L)) innerhalb der RAGruppe.
Signalreiche Anteile in der bilaminären Zone bzw. im Gelenkspalt, die
auf intraartikuläre Flüssigkeitsansammlungen hinweisen, traten signifikant
häufiger innerhalb der RA-Gruppe auf (Probanden 3% (R)/7% (L), Patienten
80% (R)/90% (L)). Ein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von
Reibegeräuschen und spezifischen osteoarthrotischen Veränderungen im MRTBefund
sowie ein Zusammenhang zwischen einer klinisch eingeschränkten
Mundöffnung und einer im MRT-Befund nachweisbaren totalen anterioren DV
ohne Reposition konnten jeweils statistisch nachgewiesen werden. Ein
Zusammenhang zwischen einer klinischen Palpationsempfindlichkeit
(intraaurikulär), einer Schmerzhaftigkeit bei passiver Kompression bzw. bei
ventrokaudaler Translation mit dem Vorliegen von intraartikulären
Flüssigkeitsansammlungen im MRT-Befund ließ sich jeweils statistisch nicht
bestätigen. Des Weiteren wurde aufgezeigt, dass die Dauer der Erkrankung an
RA nicht mit den Dysfunktionsindizes nach HELKIMO und ebenso nicht mit
ausgewählten MRT-Befunden (z.B. Deformation des Kondylus,
Osteophytenbildungen/Erosionen der Kompakta des Kondylus, degenerative
Veränderungen der Spongiosa des Kondylus, Deformation des Diskus und
Vorliegen einer totalen anterioren DV ohne Reposition) korreliert.
Die Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass ein an RA erkrankter
Patient mit einer beträchtlichen Wahrscheinlichkeit Dysfunktionen sowie
morphologische Veränderungen im Bereich der Kiefergelenke entwickeln kann,
die eine frühzeitige Untersuchung dieses Gelenkes als sinnvoll erachten lassen.
Systemerkrankungen der arteriellen Gefäße stellen eine häufige Todesursache in Deutschland und der westlichen Welt dar. Hierbei sind vor allem die auf Grundlage von Arteriosklerose entstehende Koronare Herzerkrankung sowie der Myokardinfarkt zu nennen. Ursache des Myokardinfarktes ist eine Minderperfusion und damit bedingte Ischämie des Myokardgewebes. Ziel einer jeden Minderperfusion ist die therapeutisch schnellstmögliche Reperfusion. Ischämie- und Hypoxie-bedingt entstehen hierbei durch inflammatorische Prozesse, Ansammlung toxischer Metabolite, veränderter Protein-Expressionsmuster sowie durch das reperfundierende Blut der sogenannte Ischämie-Reperfusionsschaden. Dieser komplexe Effekt lässt sich über dem hinaus auch bei Organtransplantationen beobachten.
Die vorliegende Arbeit beschreibt den Versuch den Ischämie-Reperfusionsschaden durch den Einfluss von mTOR-Inhibition im humanen Gefäßmodel zu quantifizieren. Hierbei wurden die mTOR-Inhibitoren Sirolimus und Everolimus verwendet. Beide Immunsuppressiva finden aktuell unter anderem klinische Anwendung nach Organtransplantationen. Bereits in einigen Studien konnten positive Effekte von Sirolimus als auch Everolimus auf den Ischämie-Reperfusionsschaden nachgewiesen werden. Dieser Versuch sollte nun weitere zielführende Erkenntnisse hinsichtlich mTOR-Inhibition und proinflammatorischer Prozesse sowie der Expression von Zell-Adhäsionsmolekülen im humanen Gefäßmodell liefern. Ebenso sollte die Qualität des Bioreaktors als adäquates Humangefäß-Perfusionsmodell evaluiert werden.
Als Versuchsgrundlage wurde hierbei eine Ischämiezeit der Gefäße von vier bis fünf Stunden festgelegt. Die verwendeten Gefäße wurden in der Folge nach standardisierten Kriterien (Präoxygenierung, Heparinisierung, 37° Grad Celsius Temperatur, Blutgruppe AB Rhesusfaktor negativ, Hämatokritwert 30%) zwei Stunden lang mittels Vollblut im Bioreaktormodel reperfundiert. Unterschieden wurde hierbei eine Gefäßkontrollgruppe (n=7), von einer Sirolimus-Gruppe (n=6, standardisierte Blutkonzentration 10ng/ml) und einer Everolimus-Gruppe (n=7, standardisierte Blutkonzentration 5 ng/ml). Nach standardisierten Zeitpunkten der Reperfusion (0 Minuten, 15 Minuten, 30 Minuten, 60 Minuten und 120 Minuten) wurden jeweils Blutproben dem simulierten Kreislauf entnommen. Mittels Blutgasanalyse wurde über die Bestimmung des Sauerstoffpartialdrucks, des Kohlendioxidpartialdrucks sowie des pH-Wertes eine qualitative Evaluierung des Bioreaktors als humanes Gefäßmodel vorgenommen. Des Weiteren dienten die Blutproben zur Erfassung der proinflammatorischer Marker Interleukin-6, TNF-α, sowie VEGF während der unterschiedlichen Zeitpunkte der Blutentnahme. Nach Beendigung der Reperfusion wurden Gefäßproben mittels immunhistochemischen Verfahren auf die Expression der Zell-Adhäsionsmoleküle CD31 sowie CD11b hin untersucht.
Aufgrund durchgeführter Versuche konnte gezeigt werden, dass in der Kontrollgruppe die Interleukin-6- sowie VEGF-Spiegel signifikant im Zuge der Reperfusion anstiegen. Sirolimus als auch Everolimus konnten demgegenüber einen signifikanten Anstieg dieser proinflammatorischen Signalmoleküle verhindern. Im Vergleich des proinflammatorischen TNF-α konnte allerdings ein signifikanter Einfluss der mTOR-Inhibitoren nicht bestätigt werden. Hinsichtlich des Expressionsmusters konnte Sirolimus als auch Everolimus eine signifikante Reduktion von sowohl CD31-positiven als auch CD11b-positiven Zellen im Vergleich zur Kontrollgruppe aufzeigen.
In der Zusammenschau lässt sich aus den erhobenen Daten schlussfolgern, dass der Bioreaktor als humanes Gefäßmodell ein suffizientes Perfusionssystem darstellt. Sirolimus als auch Everolimus können über ihren Wirkungsmechanismus der mTOR-Inhibition einen Anstieg proinflammatorischen Moleküle zum Teil verhindern. Den größten Einfluss auf den Ischämie-Reperfusionsschaden nehmen Sirolimus als auch Everolimus hierbei mittels der Suppression von Zell-Adhäsionsmolekülen CD31 und CD11b.
Die Behandlung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) mittels transarterieller Chemoembolisation (TACE) hat einen hohen Stellenwert in einem multimodalen Therapiekonzept. Diese komplikationsarme, interventionelle Therapie wird stets kontrolliert durchgeführt. Im Rahmen dieser Studie sollte die postinterventionelle Sonografie mit der regelhaft durchgeführten CT-Abdomen verglichen werden. Hierbei wurde die kontrastmittelverstärkte Sonografie (contrast enhanced ultrasound, CEUS) in Verbindung mit einer quantitativen Auswertung der Signalintensitäten des Kontrastmittels über die Zeit (time intensity curve analysis, TICA) verwendet.
Das primäre Ziel der Studie war der Vergleich der Kontrastmittelsonografie und TICA mit dem Grad der Lipiodol-Einlagerung im CT-Abdomen. Hierbei wurde jeweils die größte mittels TACE behandelte Läsion untersucht. Es wurde hierzu die Hypothese aufgestellt, dass die Bewertung der Restperfusion des Tumors in der CEUS mit der Lipiodol-Einlagerung - als Surrogatparameter der Restperfusion - korreliert. Als sekundäres Ziel wurde die Untersuchung auf Nicht-Unterlegenheit der Sonografie gegenüber der CT-Abdomen in Bezug auf mögliche unerwünschte Wirkungen der TACE definiert. So sollte insgesamt geklärt werden, ob eine Ablösung des CTs postinterventionell nach TACE realisierbar ist.
In vorliegender Arbeit wurden insgesamt 175 Interventionen bei 89 Patienten mit HCC und TACE-Behandlung prospektiv eingeschlossen. Am Tag nach TACE wurde jeweils eine Sonografie mit CEUS und TICA sowie eine CT-Abdomen durchgeführt. Im Anschluss wurde das perfundierte Areal der Läsion in der CEUS und die Lipiodol-Einlagerung in der CT-Abdomen verglichen und jeweils in vier Kategorien (nach mRECIST) eingeteilt. Bei der Auswertung waren die Untersucher für das jeweils andere Ergebnis verblindet und zusätzlich wurde eine TICA durchgeführt. Des Weiteren wurde die Detektion von potenziellen Nebenwirkungen der TACE in der Sonografie mit der CT-Abdomen verglichen.
In Bezug auf das primäre Prüfziel konnte mittels Cohen’s Kappa zur Übereinstimmung der Bewertungen in CEUS und CT-Abdomen (Interraterreliabilität) keine statistisch signifikante Vergleichbarkeit gezeigt werden (κ=0,028, p=0,288). Mittels linear bzw. quadratisch gewichtetem Cohen’s Kappa zeigte sich ebenso keine Korrelation zwischen den Bewertungen in CEUS und CT-Abdomen (κ=0,016 bzw. κ=0,012). Bei der Auswertung der quantitativen, mittels TICA ermittelten, Signalintensitäten des Kontrastmittels konnte eine schwache Korrelation mit der Lipiodol-Einlagerung im CT-Abdomen gefunden werden (p=0,032, r=0,180). Ein signifikanter Unterschied zwischen den TICA-Messwerten im Zentrum und der Peripherie des Tumors konnte gezeigt werden (p=0,013). Die Beurteilung von unerwünschten Wirkungen einer TACE ist in vorliegender Arbeit nur bedingt möglich, da in diesem Patientenkollektiv klinisch nur sehr wenige Nebenwirkungen auftraten. Der Nachweis von Korrelaten möglicher Komplikationen, wie einer Dreischichtung der Gallenblasenwand, gelang zwar zuverlässig sowohl in der B-Bild Sonografie als auch in der CT-Abdomen, die Vergleichbarkeit ist jedoch wie oben genannt eingeschränkt.
Es konnte mit ausreichender statistischer Power gezeigt werden, dass die CEUS und die CT-Abdomen in Bezug auf das primäre Prüfziel abweichende Ergebnisse liefern. Weitere Studien mit verändertem Design zur Evaluation der Vorhersagekraft für das Outcome bzgl. des Gesamtüberlebens der Patienten nach TACE sind somit erforderlich, um eine belastbare Bewertung vornehmen zu können. Die bisher veröffentlichte Literatur legt eine gute Aussagekraft der Sonografie nahe. Für die TICA konnte in vorliegender Arbeit in Bezug auf die Lipiodol-Einlagerung im CT-Abdomen keine relevante Korrelation gezeigt werden. Die TICA muss zudem technisch weiterentwickelt werden, um die Implementierung in den klinischen Alltag zu erleichtern. Bisher erscheint der Einsatz aufgrund einer zeitintensiven Auswertung der generierten Daten im klinischen Alltag wenig praktikabel. Eine Ablösung des CTs bezüglich der Detektion von Komplikationen nach TACE erscheint jedoch möglich und vor dem Hintergrund der Strahlenbelastung des Patienten und der Kosten sinnvoll.
Es kann abschließend festgehalten werden, dass die CEUS mit TICA postinterventionell nach TACE eine sichere, kosteneffektive und aussichtsreiche Untersuchungsmodalität darstellt. Mit ggf. weiteren Studien scheint somit die Ablösung des CTs im klinischen Alltag mittelfristig realisierbar.
Hypertonie stellt in der westlichen Welt die Haupttodesursache dar, obwohl sie im Hinblick auf die pharmakologischen Therapieoptionen gut behandelbar ist. Hauptursächlich ist hierfür eine, vor allem durch eine Non-Adhärenz (u.a. bedingt durch den asymptomatischen Charakter) und in selteneren Fällen eine aufgrund einer therapieresistente Hypertonie (TRH) verursachte, unzureichende Blutdruckkontrolle. Eine Möglichkeit zur Überprüfung der Therapietreue in der antihypertensiven Therapie ist der qualitative Nachweis der Arzneistoffe im Blut oder Urin. Unklar ist, inwiefern die Substanzen in einer biologischen Probe innerhalb des Dosierungsintervalls oder darüber hinaus nachweisbar sind und es zu einer Falschbeurteilung kommen kann.
Daher wurde eine quantitative chromatographisch-tandem-massenspektrometrische Methode für das Therapeutische Drug Monitoring von blutdrucksenkenden Arzneistoffen entwickelt und analytisch vollständig validiert. Bei 38 Patienten mit überwachter Medikamenteneinnahme wurde die Aussagekraft der Methode hinsichtlich der Bestätigung einer Adhärenz zunächst mittels zweier Wirkstoffkonzentrationen im Serum (Tal- und Spitzenspiegel) überprüft. Zur Bewertung der Konzentrationen wurden zwei Konzepte evaluiert. Einerseits wurde die untere Grenze des therapeutischen Referenzbereiches (TRR, Literaturdaten) und andererseits die mittels Rechenmodell (Daten pharmakokinetischer Studien) individuell ermittelte, dosisbezogene Arzneimittelkonzentration (DRC) evaluiert. In einem zweiten Studienansatz wurde diese neue quantitative Methode an einem Kollektiv von 36 ambulanten Patienten (ohne überwachte Medikamenteneinnahme) angewendet und zur Überprüfung der Aussagekraft mit Ergebnissen des etablierten Urinscreenings verglichen.
Die gemessenen Wirkstoffkonzentrationen von Atenolol (64 bis 564 ng/ml), Bisoprolol (2,5 bis 53 ng/ml), Metoprolol (5,8 bis 110 ng/ml), Nebivolol (0,32 bis 3,4 ng/ml), Hydrochlorothiazid (15 bis 606 ng/ml), Furosemid (22 ng/ml), Torasemid (17 bis 1829 ng/ml), Canrenon (25 bis 221 ng/ml), Amlodipin (2,4 bis 35 ng/ml), Lercanidipin (0,24 bis 21 ng/ml), Candesartan (6,0 bis 268 ng/ml), Telmisartan (22 bis 375 ng/ml) und Valsartan (115 bis 7962 ng/ml) haben gezeigt, dass die quantitative Analyse von Antihypertensiva in Serumproben und deren Auswertung auf Basis der individuell berechneten unteren DRC in der Beurteilung einer Adhärenz vielversprechend ist.
Die Auswertung auf Basis der unteren Grenze des TRR signalisierte bei den stationären Patienten (überwachte Einnahme) innerhalb der Substanzklasse der Diuretika (ohne Torasemid) bei 16,7 %, der β-Blocker bei 29,4 %, der Calciumkanal-Blocker bei 14,8 % und der AT1-Antagonisten bei 25 % fälschlicherweise eine Non-Adhärenz.
Die rein qualitative Urinanalyse zeigte im Falle der β-Blocker Atenolol, Bisoprolol und des Diuretikums HCT aufgrund einer hohen Bioverfügbarkeit, einer langen Halbwertszeit oder einer überwiegend renalen Ausscheidung der Muttersubstanz ein Nachweisfenster über das Dosierungsintervall hinaus, was bedingt, dass einige Patienten fälschlicherweise als adhärent gewertet wurden. Ein anderes Problem zeigte sich bei einigen Patienten, die mit dem AT1-Antagonist Candesartan oder dem Calciumkanal-Blocker Lercanidipin behandelt wurden und die als non-adhärent eingestuft wurden. Eine geringe Bioverfügbarkeit, eine hohe Metabolisierungsrate oder geringe renale Ausscheidung der unveränderten Arzneistoffe lies auf eine mangelhafte Nachweisbarkeit innerhalb des Dosierungsintervalls und damit auf eine eingeschränkte Beurteilbarkeit schließen.
Aus den Untersuchungen ergibt sich, dass es bei Anwendung qualitativer Nachweismethoden aufgrund besonderer Pharmakokinetiken einzelner antihypertensiver Wirkstoffe zur Fehleinschätzung der Adhärenz kommen kann. Die neu entwickelte Methodik in Form einer quantitativen Serumanalyse ist unter Verwendung patientenindividueller Bewertungskriterien bei dieser Fragestellung überlegen.
Das Multiple Myelom (MM) macht ungefähr 15 % aller hämatologischen Neoplasien aus. Die Einführung neuer Therapieoptionen wie der Hochdosis-Chemotherapie, der immunmodulatorischen Medikamente und der Proteasominhibitoren (PI) haben die Behandlung des MM revolutioniert. Der PI Bortezomib (BTZ) ist zu einem Grundstein der Therapie des MM geworden, aber auch der neu zugelassene PI Carfilzomib (CFZ) wird inzwischen eingesetzt. Trotz dieser Fortschritte treten Resistenzen gegen PIs zu Therapiebeginn, beziehungsweise fast unweigerlich im Verlauf der Therapie auf und das MM bleibt größtenteils unheilbar. Gegenüber PIs resistente Myelomzellen zeigen Merkmale von Pre-Plasmablasten, welche die Proteasominhibition überleben. Um mit einer Therapie auch diese resistenten Zellen zu erreichen, ist es notwendig, die PIs mit Substanzen zu kombinieren, die sich gegen die gesamte B-Zell-Linie richten. Ein neuer Hoffnungsträger in der Behandlung von B-Zell-Leukämien ist der Bruton’s Tyrosinkinase Inhibitor Ibrutinib (IBR). IBR greift die in der gesamten B-Zell-Linie exprimierte Bruton’s Tyrosinkinase an, die als Teil des B-Zell-Rezeptor Signalweges eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung und Funktionalität normaler B-Zellen einnimmt. Die zytotoxische Aktivität von IBR in MM korreliert speziell mit der Hemmung des nachgeschalteten Signalwegs NF-κB. Die Kombination von PIs mit IBR wird bereits in klinischen Studien getestet. Allerdings fehlen zurzeit die molekularen Grundlagen für den therapeutischen Erfolg dieser Kombination. Zielsetzung dieser Dissertation war es deshalb die drei PIs BTZ, CFZ und das experimentelle, β2-selektive LU-102 hinsichtlich deren Wirkung auf den NF-κB Signalweg und in Kombination mit IBR zu untersuchen. Der präklinisch erprobte PI LU-102 wurde hier für den Vergleich mit den aktuell in der MM Therapie verwendeten Inhibitoren BTZ und CFZ hinzugezogen, da er im Gegensatz zu diesen sehr selektiv die β2-Untereinheit des Proteasom hemmt und damit einen alternativen Ansatz verfolgt. Es konnte gezeigt werden, dass der β2-selektive PI LU-102 den NF-κB Signalweg hemmt und so die Wirkung von IBR unterstützt. Im Gegensatz dazu aktivierten BTZ und CFZ diesen Signalweg und antagonisierten in diesem Punkt die Wirkung von IBR. Weiterhin konnte veranschaulicht werden, dass BTZ in Kombination mit IBR antagonistisch auf die Zytotoxizität in MM Zelllinien wirkt, während CFZ einen grenzwertigen Synergismus mit IBR bei MM Zelllinien zeigt. Den deutlich stärksten Synergismus in Kombination mit IBR zeigte sich bei LU-102. Übereinstimmend mit diesen Ergebnissen konnte für die Kombination von IBR mit LU-102 im Vergleich zu den Kombinationen mit BTZ oder CFZ eine deutlich stärkere Hemmung des NF-κB Signalweges, eine deutlichere Hemmung des Proliferationsmarkers p-STAT3 und eine robustere Aktivierung der Apoptose-Kaskade beobachtet werden. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass LU-102 in Kombination mit IBR in vitro die Resistenz gegenüber BTZ oder CFZ überwindet; dieses Ergebnis ließ sich auch an primären Myelomzellen dreier BTZ-refraktären Patienten reproduzieren. In der Diskussion wurden Hypothesen zum unterschiedlichen Wirkverhalten von BTZ und CFZ sowie LU-102 auf den NF-κB Signalweg entwickelt: BTZ und CFZ aktivieren den NF-κB Signalweg, da diese durch Hemmung der für die Proteolyse des Proteasoms geschwindigkeitsbestimmenden β5-Untereinheit den Abbau von IκB im kompensatorisch aktivierten lysosomalen System fördern. Das β2-selektive LU-102 hingegen lässt die proteasomale Proteolyse quantitativ weitgehend unangetastet und führt somit nicht zum lysosomalen Abbau von IκB. Zudem sorgt LU-102 über einen bisher unbekannten Mechanismus für eine Hemmung des NF-κB Signalweges.
Zusammenfassend ist durch die vorliegenden Ergebnisse eine weitere klinische Entwicklung der Kombination von β2-inhibierenden Proteasominhibitoren, wie LU-102 oder Carfilzomib, mit Ibrutinib im Gegensatz zur Kombination von Bortezomib, welches die β2-Aktivität nicht inhibiert, mit Ibrutinib für das Multiple Myelom zu empfehlen.
Hintergrund: Das Burkitt Lymphom und das Diffus großzellige B-Zell Lymphom können überlappende morphologische und immunhistochemische Eigenschaften aufweisen. Eine Differenzierung beider Entitäten ist klinisch relevant. Mit Hilfe von Genexpressionsanalysen an kryo-konservierten Proben hochmaligner B-Zell Lymphome, bestehend aus Burkitt Lymphomen und Diffus großzelligen B-Zell Lymphomen, gelang 2006 die molekulare Definition des Burkitt Lymphoms (mBL) mit einer burkittspezifischen Gensignatur (Genchip-Klassifikator). Demgegenüber wurden Proben, die nicht diese Signatur aufwiesen als non-mBL bezeichnet. Proben, die weder mBL noch non-mBL klassifiziert wurden, wurden als intermediär eingestuft.
Ziel: Entwicklung einer Methode zur Unterscheidung von mBL und non-mBL mittels quantitativer Echtzeit-Polymerase Kettenreaktion (qPCR) durch die Etablierung eines Assays-Sets einer kleinen Anzahl von Genen der mBL-Signatur an formalinfixiertem, in paraffineingebettetem (FFPE) Gewebe.
Methoden: An 116 Proben, bestehend aus mBL, non-mBL und intermediären Fällen (entsprechend der Genchip-Klassifikation) wurden qPCR Messungen für sechs Gene und ein Referenzgen durchgeführt. Die Expressionsmessungen wurden auf den vorhandenen Genchip-Klassifikator projiziert.
Ergebnisse: 90 von 116 Proben konnten mit dem qPCR-Klassifikator klassifiziert werden. Bei 22 Proben kam es zu Messausfällen. 4 Fälle wurden bioinformatisch ausgesondert.13 von 14 mBL, 59 von 61 non-mBL und 8 von15 intermediären Fällen wurden identisch zu dem Genchip-Klassifikator bewertet.
Diskussion: Der entwickelte qPCR-Klassifikator ist eine objektive, schnelle und kosteneffiziente diagnostische Herangehensweise zur Bestimmung des mBL. Nicht alle FFPE-Proben waren mit dem qPCR Klassifikator eindeutig auswertbar und für eine Klassifikation zu nutzen. Eine Einflussgröße hierbei stellt das Alter der Proben dar. Mit Hilfe dieser Untersuchung können retrospektive Analysen durchgeführt werden. Der Klassifikator kann zusätzlich zur Morphologie und Immunhistochemie mit eindeutiger Klassifikation von 93% (mBL) und 97% (non-mBL) angewendet werden.
Bestimmung des klinischen Nutzens systemischer adjuvanter Therapien beim frühen Mammakarzinom
(2017)
Die onkologische Therapie befindet sich im Umbruch. Hohe Erwartungen sind mit einer Reihe innovativer zielgerichteter Medikamente verknüpft, die sich derzeit in der klinischen Entwicklung befinden. Vor diesem Hintergrund erfahren Diskussionen um die Begriffe klinischer Nutzen oder klinische Relevanz neue Aktualität. Dies gilt auch für die Weiterentwicklungen der adjuvanten systemischen Therapie des frühen Mammakarzinoms. In Anbetracht der kurativen Zielsetzung erfolgt die Beurteilung des klinischen Nutzens einer adjuvanten Therapie maßgeblich anhand von Wirksamkeitsendpunkten. Der Fokus liegt hierbei auf Verbesserungen des krankheitsfreien Überlebens und des Rezidivrisikos. Eine Aussage zum Gesamtüberleben ist aufgrund der heute erreichten niedrigen Mortalitätsraten erst nach sehr langen Beobachtungszeiten möglich. Folgerichtig sollte neuen Medikamenten für die adjuvante Therapie ein klinischer Nutzen zugesprochen werden, wenn sie eine weitere Reduktion des Rezidivrisikos über den heutigen hohen Standard hinaus ermöglichen. Die Evidenz für etablierte adjuvante Therapiestandards beim frühen Mammakarzinom kann als objektiver Maßstab zum Vergleich herangezogen werden. Am Beispiel der adjuvanten endokrinen Therapie, der adjuvanten Polychemotherapie und der adjuvanten Anti-HER2-Therapie werden in diesem Übersichtsartikel die Anforderungen für den klinischen Nutzen neuer adjuvanter Therapien beim frühen Mammakarzinom abgeleitet.
Thalassämia major und Sichelzellanämie sind hereditäre Erkrankungen, die zu der Gruppe der quantitativen bzw. qualitativen Hämoglobinsynthesestörungen gehören und in unterschiedlichem Maße mit einer chronischen Anämie einhergehen. Dabei besteht die Therapie der Anämie in regelmäßigen Bluttransfusionen. Im Falle der Thalassämia major sind regelmäßige Bluttransfusionen alle 2-4 Wochen notwendig. Dabei übersteigt die damit zugeführte Eisenmenge bei weitem die Eisenausscheidungskapazität des Körpers, die limitiert und passiver Natur ist. Es kann dadurch zur Eisenüberladung des Körpers mit Erschöpfung der Eisenbindungskapazität und Nachweisbarkeit von freiem Eisen kommen. Freies Eisen generiert über die Fenton-Reaktion freie Radikale und reaktive Sauerstoffspezies, die ihrerseits in der Lage sind, biologische Moleküle sowie Zellstrukturen zu schädigen. Der Organismus verfügt über Mechanismen um diese Schäden zu verhindern bzw. den Ausmaß der Schäden zu begrenzen, die als antioxidativen Abwehrmechanismen bezeichnet werden. In dieser vorliegenden Arbeit wurden Blutproben von 22 Patienten mit ß-Thalassämia major und 16 Patienten mit Sichelzellanämie Patienten untersucht. Bei ihnen wurde das Vorliegen der pathologischen Modellsituation einer Eisenüberladung angenommen. Als Kontrollgruppe wurden 16 phänotypisch gesunde Geschwister der beiden Patientenkollektive herangezogen. Hauptziele dieser Arbeit war, die Bleomycin-Methode im Stoffwechsellabor des Zentrums für Kinderheilkunde und Jugendmedizin der Johann Wolfgang Goethe-Universität zu etablieren und dabei die folgenden Fragen zu klären: 1. Entsteht freies Eisen bei polytransfundierten Patienten? 2. Ist die Bleomycin-Assay zur Bestimmung des freien Eisens geeignet? 3. Welche Zusammenhänge bestehen zwischen den Parametern des Eisenstoffwechsels und können diese zur Abschätzung des freien Eisens genutzt werden? Freies Eisen entsteht dann, wenn die Eisenbindungskapazität des Transferrins überschritten wird. Bei gesunden Menschen liegt eine Transferrinsättigung im Durchschnitt bei unter 30%. Es ist also eine wertvolle Reserve vorhanden, um effektiv die Enstehung des freien Eisens zu verhindern. Bei bestimmten pathologischen Situationen, wie sie auch bei polytransfundierten Patienten bei Thalassämie vorliegen, wird dem Körper massiv Eisen zugeführt. Wir konnten bei 18 von 22 Patienten in der Thalassämiegruppe freies Eisen nachweisen. Der Median der freien Eisenkonzentration lag bei 1,25 μmol/l bei einer Spannbreite von 5,3μmol/l. In der Sichelzellanämiegruppe konnte nur bei einem Patienten freies Eisen nachgewiesen werden. Dieser hatte ebenfalls häufig Bluttransfusionen erhalten. Zur Messung des freien Eisens wurde die Bleomycin Methode nach Gutteridge et al angewandt. Es ist eine nasschemische Methode (Messung erfolgt via Spektroskopie) und erfordert keinen hohen technischen Aufwand. Da bei der Bestimmung des freien Eisens im mikromolaren Bereich geschieht, ist das Hauptproblem die Kontamination der Reagenzien durch das ubiquitär vorkommende Eisen. Durch höchste Sorgfalt und genaues Arbeiten im staubfreien Milieu und Behandlung der Reagenzien mit einem geeigneten Eisenkomplexbildner, wie z.B. Chelex100®, ist dieses Problem beherrschbar. Dennoch erfordert die Methode einen enormen Zeitaufwand, weshalb nach Parametern gesucht wurde, die zur Abschätzung oder zur Vorselektion der geeigneten Blutproben zur Bestimmung des freien Eisens herangezogen werden können. Wie oben schon erwähnt, hatten 18 von 22 Thalassämiepatienten freies Eisen im Blut. Davon hatten 15 eine Transferrinsättigung über 100% und 2 knapp unter 100%. Lediglich ein Patient, bei dem aber auch nur freies Eisen von 0,05 μmol/l gemessen wurde, hatte eine Transferrinsättigung deutlich unter 100%. Ein Patient aus der Sichelzellanämiegruppe, bei dem auch freies Eisen gemessen wurde, hatte ebenfalls eine Transferrinsättigung über 100%. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass eine hoch signifikante positive Korrelation zwischen dem freien Eisen und der Transferrinsättigung festegestellt wurde (r = 0,63, p = 0,002). 95% der Patienten, die freies Eisen im Blut hatten, wiesen auch Transferrinsättigungswerte über bzw. knapp unter 100% auf. Es besteht auch ein statistisch signifikanter positiver Zusammenhang zwischen der Serumeisenkonzentration und freiem Eisen. Alle Patienten mit freiem Eisen im Blut hatten Serumeisenwerte über 170 μg/dl. Damit konnte die Arbeitshypothese bestätigt werden, dass es bei polytransfundierten Thalassämiepatienten zu einer Eisenüberladung mit in der Folge entstehendem freiem Eisen kommt; bekannterweise induziert zweiwertiges Eisen die Fenton-Reaktion bzw. Haber-Weiss-Reaktion und damit oxidativen Stress. Bei Sichelzellanämiepatienten , die keine regelmäßigen Hochregimebluttransfusionen erhalten, die ebenso, wie in der Literatur beschrieben, oxidativem Stress ausgesetzt sind, müssen auch andere Pathomechanismen angenommen werden.
In der vorliegenden Arbeit soll die selektive Wirkung der Nukleosidanaloga Fludarabin und Cytarabin auf maligne Zellen überprüft werden. Dazu wird die Sensibilität unterschiedlicher Zellen gegenüber den beiden Zytostatika mittels Durchflußzytometrie bestimmt. Außerdem wird als pharmakokinetischer Parameter die intrazelluläre Konzentration des jeweiligen aktiven Metaboliten, F-Ara-ATP und Ara-CTP mit Hilfe der Hochdruckflüssigkeitschromatographie ermittelt. Als Vertreter der gesunden Zellen werden Lymphozyten gesunder Spender sowie in einem einmaligen Versuch hochaufgereinigte CD34+-Stammzellen untersucht. Stellvertretend für maligne Zellen werden die Experimente an Zellen der T-lymphoiden Zelllinie Molt4 und der erythroleukämischen Zelllinie K562 durchgeführt. Anhand der pharmakokinetischen Untersuchungen kann eine höhere Bildung an aktivem Triphosphat in malignen Zellen gegenüber gesunden Lymphozyten sowohl für Fludarabin- als auch für Cytarabininkubation nachgewiesen werden. Stammzellen scheinen eine Stellung zwischen den malignen Zellen und den Lymphozyten einzunehmen. Letztere Ergebnisse bleiben zu verifizieren. Untersuchungen der Sensibilität der malignen Zellen gegenüber Fludarabin und Cytarabin mit Hilfe der Durchflußzytometrie ergeben jeweils eine erhöhte Zytotoxizität gegenüber Molt4-Zellen, nicht jedoch gegenüber K562-Zellen im Vergleich zu gesunden Lymphozyten. Während die pharmakokinetischen Ergebnisse eine erhöhte Sensibilität für maligne Zellen gegenüber Fludarabin und Cytarabin aufgrund höherer intrazellulärer Triphosphatspiegel suggerieren, zeigen die durchflußzytometrischen Messungen, dass sich allein auf dieser Basis keine Aussage über die Sensibilität der Zellen gegenüber dem jeweiligen Zytostatikum machen lässt. Eine selektive Wirkung von Nukleosidanaloga auf maligne Zellen lässt sich anhand der gewonnenen Daten vermuten, aber nicht beweisen. Hierzu sind weitere Untersuchungen unerlässlich.
Thema der vorliegenden Studie ist die Evaluation der Betazellfunktion bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, für deren Bestimmung es bisher keine einfach anwendbare Methode gibt. Die Clamp-Methode erfordert eine kontinuierliche Überwachung und ist daher nicht geeignet für die Anwendung in der täglichen Klinikroutine. Nateglinide ist ein Derivat der Aminosäure D-Phenylalanin, das durch direkte Wirkung an den Betazellen der Langerhanns’schen Inseln des Pankreas die Insulinsekretion vor allem in der frühen Phase der Freisetzung stimuliert. Ziel der Arbeit war die Überprüfung eines Nateglinide-stimulierten oralen Glucosetole-ranztests als Instrument zur ambulanten Bestimmung der stimulierbaren Betazellkapa-zität sowie sekundär die Bestimmung von Grenzwerten für Blutzucker und Insulinsek-retion für die Entscheidung der Therapieeskalation einer oralen Therapie hin zu einer Insulin(unterstützten) Therapie. Im Rahmen dieser Studie führten wir an 30 gesunden Kontrollpersonen und 45 Patien-ten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder diätetisch oder mit oralen Antidiabetika behandelt wurden, einen modifizierten oralen Glucosetoleranztest (50g) von dreistün-diger Dauer durch, der mit der Gabe von 120mg Nateglinide kombiniert wurde. Es erfolgte die Bestimmung der Basalwerte von Glucose, Insulin und C-Peptid sowie der Spiegel nach 30, 60, 120 und 180 Minuten. Aus den Ergebnissen wurden der HOMA-IR, HOMA-ß-cell-Index sowie die AUC von Insulin, C-Peptid und Glucose bestimmt. Die gesunden Kontrollpersonen wiesen zu allen Testzeitpunkten signifikant niedrigere Glucosewerte auf als die Patienten mit Typ-2-Diabetes (Maximum Glucose: 125,05±25,97 vs. 234,78±64,58mg/dl, p<0,001 und AUC Glucose: 15197,25±2798,9 vs. 34022,05±11142,17mg/dl, p=0,02), die zudem ihr Blutzuckermaximum zu einem späteren Testzeitpunkt erreichten (35,25±17,61 vs. 63,33±31,76 min, p<0,001). Zum Testzeitpunkt 120 Minuten konnte bei 18 Patienten mit Typ-2-Diabetes ein norm-wertiger Blutglucosespiegel <120mg/dl bestimmt werden, 7 hatten Werte vereinbar mit einer IGT und 20 wiesen diabetische Blutglucosespiegel >200mg/dl auf. Es fiel eine signifikante Korrelation vom Zeitpunkt der maximalen Insulinsekretion und dem Blutglucosemaximum auf. Je später der Zeitpunkt der maximalen Insulin- bzw. C-Peptid-Sekretion erreicht wird, desto höher ist die maximale Blutglucosekonzentration. Adipöse Patienten (BMI >30kg/m2) hatten während des gesamten Testverlaufs höhere Blutglucosewerte und eine geringere stimulierbare Insulinsekretionsleistung als die Patienten mit einem niedrigeren BMI. Die untersuchten Patienten mit Typ-2-Diabetes lassen sich in drei Gruppen unterteilen: eine mit vorherrschendem Insulinsekretionsdefizit (Maximum C-Peptid <4ng/ml, n=6), eine mit führender Insulinresistenz (HOMA-IR>2,5, n=16) und eine Gruppe mit einer Kombination aus beiden Störungen (n=3). Die Patienten mit kombinierter Störung hat-ten einen höheren HbA1c als die anderen Gruppen (10,2%±2,38 vs. 6,66%±0,46 und 6,91%±1,24, n.s.) und wiesen über den gesamten Testverlauf höhere Blutglucosewerte auf. Mit dem Ziel, eine Hilfestellung bei der Entscheidung einer Therapieintensivierung bzw. –umstellung auf eine Insulintherapie zu geben, wurde ein Score aufgestellt, der die Parameter Blutzuckerspiegel zum Testzeitpunkt 120 min, maximaler C-Peptidspiegel, HOMA-IR sowie den Steigerungsfaktor von basalem zu maximalem C-Peptidspiegel umfasst. Beurteilt anhand der dort erreichten Punktzahl zeigen einerseits 23 der unter-suchten Patienten ein suffizientes Ansprechen auf die orale antihyperglykämische The-rapie, was die Fortführung der oralen Diabetestherapie unterstützt. Andererseits er-reichten auch 6 Patienten einen Punktebereich, bei dem von einer unzureichenden Betazellsekretion auszugehen ist und somit ein hohes Risiko für ein Sekundärversagen der oralen Diabetestherapie besteht, so dass eine Therapieumstellung auf eine Insu-lin(unterstützte) Therapie empfohlen wird. Basierend auf der limitierten Anzahl an Daten, die wir erhoben haben, empfehlen wir die Umstellung auf eine Insulintherapie, wenn im Nateglinide-Test mindestens drei der folgenden vier Punkte zutreffen: • Blutglucose zum Zeitpunkt 120min >200mg/dl • HOMA-IR >4 • Maximales C-Peptid <4ng/ml • Stimulierte C-Peptid-Steigerung <2fach Die hiesige Studie zeigt, dass der Nateglinide-Test ein in der täglichen Klinikroutine praktikables Instrument zur Evaluation der residualen Betazellfunktion darstellt. Er er-möglicht die gleichzeitige Beurteilung der noch vorhandenen Insulinsekretionskapazität und der Insulinresistenz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. In Kombination mit dem vorgestellten Score kann er helfen, eine Progression des Diabetes mellitus Typ 2 zu verhindern, indem der Zeitpunkt für den Beginn einer Insulintherapie genauer definiert wird.