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Transformationen von Fankultur : organisatorische und ökonomische Konsequenzen globaler Vernetzung
(2014)
Immune cells are key players in several physiological and pathophysiological events such as acute and chronic inflammation, atherosclerosis and cancer. Especially in acute inflammation, macrophages are indispensable for the switch from the acute inflammatory phase to the resolution phase. Not only the phagocytosis of apoptotic cells, but especially the surrounding cytokines and mediators are able to switch macrophage polarization from inflammatory- to anti-inflammatory phenotypes. Within this cytokine environment, sphingosine-1-phosphate (S1P) plays an important role for immune cell activation, polarization and migration.
Heme-copper oxidases (HCOs) are the terminal enzymes of the aerobic respiratory chain in the inner mitochondrial membrane or the plasma membrane in many prokaryotes. These multi-subunit membrane protein complexes catalyze the reduction of oxygen to water, coupling this exothermic reaction to the establishment of an electrochemical proton gradient across the membrane in which they are embedded. The energy stored in the electrochemical proton gradient is used e.g. by the FOF1-ATP synthase to generate ATP from ADP and inorganic phosphate. The superfamily of HCOs is phylogenetically classified into three major families: A, B and C. The A-family HCOs, represented by the well-studied aa3-type cytochrome c oxidases (aa3-CcOs), are found in mitochondria and many bacteria. The B-family of HCOs contains a number of bacterial and archaeal oxidases. The C-family comprises only the cbb3-type cytochrome c oxidase (cbb3-CcO) and is most distantly related to the mitochondrial respiratory oxidases.
Interpretation magnetotellurischer Messungen auf Island und 3D-Modellierungen des Island-Plumes
(2014)
Die Lage und der geologische Aufbau Islands sind eine einmalige geologische und geophysikalische Besonderheit - nur hier liegt der Mittelatlantische Rücken deutlich oberhalb des Meeresspiegels. Eine Theorie ist, dass unter Island ein sogenannter Hotspot existiert - ein aufsteigender Mantelplume (oder eine andere Temperatur- und Schmelzanomalie). Das bedeutet, dass die Tektonik, die Petrologie und die (geo)physikalischen Parameter von der Wechselwirkung der Meeresbodenspreizung mit dem aufsteigenden Mantelplume bestimmt werden. Die magnetotellurischen Untersuchungen auf Island und die magnetotellurischen Modelle der vorliegenden Arbeit lassen sich nach Zieltiefen unterteilen. Im ersten Teil steht vor allem die Untersuchung der Leitfähigkeitsstruktur des oberen Erdmantels im Vordergrund, wobei der Schwerpunkt auf Modellstudien liegt. Hier wird die Theorie des aufsteigenden Mantelplumes aufgegriffen und hinsichtlich der Möglichkeiten der Magnetotellurik (MT) diesen zu detektieren, untersucht. In dieser Arbeit werden deshalb verschiedene synthetische 3D-Modelle untersucht. Diese sollen klären, unter welchen Bedingungen, d.h. bei welcher Tiefenlage, Ausdehnung und Leitfähigkeit, ein Mantelplume in der Magnetotellurik messbare Signale liefert. Da Temperatur und Schmelzanteil hierbei eine entscheidende Rolle spielen, werden auch Ergebnisse von geodynamischen Modellierungen verwendet. Die verschiedenen Modellierungen machen deutlich, dass der Plume in Modellen mit maximal 1% Schmelzanteil nur sehr schlecht mit der MT aufgelöst werden kann. Ein weiteres Problem ist die relativ geringe laterale Ausdehnung des Bereichs hoher Leitfähigkeit. Insbesondere bei Berücksichtigung des Krustenleiters liegen die Effekte des Plumes im Bereich der Messfehler bei realen Daten. Erst bei 3% Schmelzanteil im Plume ergeben sich Charakteristiken in den Sondierungskurven, die eindeutig dem Plume zugeordnet werden können. Im zweiten Teil liegt das Augenmerk auf der Leitfähigkeitsstruktur der isländischen Kruste, für deren Untersuchung ca. 200 Datensätze aus zahlreichen deutsch-isländischen Messkampagnen zur Verfügung stehen. In dieser Arbeit werden sie ganzheitlich ausgewertet und interpretiert. Hier steht im Speziellen der in verschiedenen früheren Untersuchungen gefundene gute Leiter in ca. 10 km Tiefe im Vordergrund. Seine Ausdehnung, Tiefenlage und Leitfähigkeit sowie laterale Änderungen werden genauer untersucht. Dazu werden aus den gemessenen Daten und den daraus ermittelten magnetotellurischen Impedanztensoren nicht nur die Sondierungskurven, sondern weitere Parameter wie Phasentensoren und Rotationsinvarianten abgeleitet und diskutiert. Um einen Überblick über die räumliche Verteilung der Untergrundstrukturen zu erhalten, werden die einzelnen Messpunkte charakterisiert und Stationen mit ähnlichem Verhalten in Gruppen zusammengefasst. 1D- und 2D- Inversionsmodelle liefern einen direkten Hinweis auf die Leitfähigkeitsverteilung. Diese zeigt ausgeprägte laterale Änderungen. Aus den 2D-Modellen ergeben sich Hinweise, die darauf schließen lassen, dass diese Zone niedrigen Widerstands nicht durchgängig oder geschlossen sein muss, um die gemessenen Daten zu erklären. Der gute Leiter scheint weniger mit der Aufwölbung durch den vermuteten Mantelplume oder eine andere tiefer liegende Schmelzanomalie korreliert zu sein. Die lateralen und vertikalen Variationen lassen auf einen Zusammenhang mit den Vulkansystemen auf Island schließen. Darauf deuten auch die Induktionsvektoren hin, die lateral betrachtet stark variieren. Ein weiteres Ergebnis ist das Fehlen dieses Krustenleiters in einem mindestens 20km breiten Streifen entlang der Südküste.
Kulturalisierungen und Zuschreibungen ›kollektiver Identitäten‹ dienen in Debatten um die Einwanderungsgesellschaft Deutschland immer wieder dazu eine soziale Ordnung zu konstruieren, die zwischen denen unterscheidet, die dazu gehören und jenen, die nicht dazu gehören. Gleichzeitig formiert sich ›Identitätspolitik‹ als eine widerständige politische Praxis. Sie greift im Bewusstsein einer gemeinsamen Geschichte der Ausbeutung und Unterdrückung infolge einer zugewiesenen und konstruierten ›Identität‹ als ›Andere‹ diese als politischen Kampfbegriff auf und macht sie zum Mittel von Befreiungspolitik. Vor diesem Hintergrund untersucht die vorgelegte Dissertation die Fragestellung: Welche Strategien politischen Handelns existieren, die zum Ziel haben, das Kraftfeld der identitären Projektionen und deren materiellen Folgen zu stören, politische und sozio-ökonomische Rechte einzufordern und ohne ›Identität‹ auszukommen?
In Auseinandersetzung mit Konzepten von Stuart Hall, Judith Butler, Antke Engel, Fatima El-Tayeb und Audre Lorde lote ich theoretisch die Möglichkeiten und Unmöglichkeiten nicht-identitärer Strategien politischen Handelns aus. Ein solches Handeln konzeptualisiere ich in Abgrenzung vom Gros der Ansätze sozialer Bewegungsforschung als eines, das nicht auf der Politisierung und Mobilisierung einer ›kollektiven Identität‹ basiert, sondern sich anti-identitär gegen Identitätszuschreibungen und deren Folgen wendet. Zugleich wirkt es ent-identifizierend, wenn es gelingt, vorhandene Identitätszuschreibungen zu dekonstruieren ohne neuen ›Identitäten‹ zu konstruieren. Anhand einer theoriegeleiteten, empirischen Analyse ausgewählter politischer Interventionen von FeMigra und Kanak Attak – zweier kollektiver Akteur_innen auf dem Feld der Migrations- und Antirassismuspolitik – werden die Bedingungen und die Strategien dieses Handelns sichtbar.
Die Fallstudien zeigen, dass nicht-identitäre Strategien politischen Handelns nur kontingent und temporär möglich sind, bevor sie wieder identitär vereinnahmt werden. Es sind aber gerade diese Momente, in denen schlaglichtartig erkennbar wird, dass die identitäre Zwangslogik nicht unausweichlich ist. Zentrales Motiv dieser nicht-identitären Momente ist ein Perspektivenwechsel, der darin besteht, nicht die Subjekte, sondern die gesellschaftlichen Verhältnisse in den Blick zu nehmen, die ›Migrant_innen‹ erst als ›Andere‹ hervorbringen und ausgrenzen. Ihre Strategien, die ich unter Rückgriff auf meine theoretischen Überlegungen als ›ent-identifizierender Artikulationen‹ (FeMigra) und ›VerUneindeutigungen‹ (Kanak Attak) interpretiere, richten FeMigra und Kanak Attak gegen jene materiellen Verhältnisse, die gesellschaftlichen Ein- und Ausschluss organisieren. Dabei fordern sie nicht die Anerkennung einer ›kollektiven Identität‹, sondern versuchen alternative Konzepte von Zugehörigkeit zu entwickeln. Zugehörigkeit wird dabei nicht an eine ›Identität‹ geknüpft, sondern als Resultat einer gelebten Realität verstanden. Soziale und politische Rechte und gesellschaftliche Teilhabe werden von nationaler Zugehörigkeit qua Staatsbürgerschaft entkoppelt. Damit können die von Kanak Attak und FeMigra formierten Bewegungen als Ausdruck einer schon existierenden anderen Gesellschaft begriffen werden, in der Praktiken der Inklusion und Formen der Bürger_innenschaft praktiziert werden, die durch Rassismen in der Mehrheitsgesellschaft verunmöglicht werden.
Die Untersuchung macht darüber hinaus deutlich, dass Widerstand jenseits von ›Identitäten‹ den Blick nicht nur auf Herrschaftsverhältnisse richtet, sondern auch durch diese erzeugt wird. Die verschiedenen Strategien sind ebenso durch die unterschiedlichen institutionell-organisatorischen Zusammenhänge wie durch die Veränderungen des historisch-sozialen, zeitdiagnostischen Kontextes (1990-2007) bedingt. Für die Entwicklung der beiden Akteur_innen und ihrer Motivation zu kollektivem Handeln und für das Verständnis der Strategien ist dieser Kontext, das heißt die Strukturen rassistischer Unterwerfung und kapitalistischer Ausbeutung, entscheidend. Die Interventionsformen sind damit Störungen des jeweils zeitgenössischen Systems und daher nicht verallgemeinerbar, sondern immer geprägt von den Verhältnissen, gegen die sie sich richten.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung von Inhibitoren der 5-Lipoxygenase (5-LO) und der mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase-1 (mPGES-1) als neue potentielle antientzündliche Wirkstoffe. Beide Enzyme befinden sich innerhalb der Arachidonsäurekaskade und sind einerseits an der Prostaglandin E2 (PGE2) Biosynthese und andererseits an der Biosynthese der Leukotriene (LTs) beteiligt (siehe Abb. 1). Die mPGES-1 ist ein membranständiges
Enzym, das downstream lokalisiert ist, hauptsächlich unterhalb der induzierbaren COX-2, und katalysiert die Reaktion von PGH2 zu PGE2. PGE2 gilt innerhalb der Prostaglandine als prominentester Vertreter bezüglich Entzündungen, Schmerzen und Fieber. Die Leukotriene gehören ebenso wie die Prostaglandine zu den proinflammatorisch wirkenden Lipid-Mediatoren und sind unter anderem beteiligt an der Bronchokonstriktion oder erhöhen auch die vaskuläre Permeabilität. Während dieser Arbeit wurden die Struktur-Wirkungsbeziehungen zweier verschiedener Substanzklassen untersucht. Leitstruktur I entstammt einem Pirinixinsäure-Derivat (siehe Abb. 2). Die Pirinixinsäure (Verbindung 1) selbst ist sowohl an der mPGES-1 als auch an der 5-LO inaktiv. Initiale Arbeiten haben gezeigt, dass eine Einführung eines n-Hexyl Restes in α-Position zu der Carbonsäure zu einer dualen Inhibition der 5-LO und mPGES-1 geführt hat (Verb. 2). Unter Beibehaltung dieses Restes sollte der lipophile Rückraum durch Austausch des 2,3-Xylidin-Gerüsts optimiert werden und hier hat sich insbesondere das 4-(4-Chlorphenyl)-1,3-thiazol-2-amin Gerüst als potent erwiesen (Verb. 3). Mit dieser Erkenntnis sollten verschiedene 2-Aminothiazolhaltige Pirinixinsäurederivate synthetisiert werden, und ihre Struktur-Wirkungsbeziehung als
duale 5-LO/ mPGES-1 Inhibitoren untersucht werden. Leitstruktur II entstammt einem virtuellen Screening Ansatz, in dem neue acidische mPGES-1 Inhibitoren identifiziert werden sollten. Das Benzensulfonamid Derivat FR4 (Verb. 4) stellt dabei eine neuartige Leitstruktur für mPGES-1 Inhibitoren dar, die nicht nur in der Lage sind die humane mPGES-1 zu hemmen, sondern ebenso die murine mPGES-1. Viele in der Literatur beschriebene mPGES-1 Inhibitoren sind zwar in der Lage, die humane mPGES-1 sehr potent zu inhibieren, haben allerdings keinen Effekt gezeigt in ersten präklinischen Versuchen, weil der Spezies Unterschied zwischen der murinen und humanen mPGES-1 zu groß ist. Dementsprechend liefern die Benzensulfonamide einen interessanten Ansatzpunkt für die Entwicklung neuartiger mPGES-1 Inhibitoren, um die Hürde der präklinischen Entwicklung zu überwinden.
Der Radiofrequenzquadrupol (RFQ) wird typischerweise als erstes beschleunigendes Element in Beschleunigeranlagen eingesetzt. Das elektrische Quadrupolfeld ermöglicht die gleichzeitige Fokussierung und Beschleunigung des Ionenstrahls. Zudem ist der RFQ in der Lage den Gleichstromstrahl von der Ionenquelle zu Teilchenpaketen (Bunche) zu formen, die von den nachfolgenden Driftröhrenbeschleunigern benötigt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung zur Realisierbarkeit eines 325 MHz 4-rod RFQ Beschleunigers. Die Frequenz von 325 MHz stellt eine ungewöhnlich hohe Betriebsfrequenz für die 4-rod Struktur dar und wird z.B. für den Protonenlinac des FAIR Projektes benötigt. Ein Problem hierbei war, dass durch die bauartbedingten unsymmetrischen Elektrodenaufhängung und der hohen Frequenz ein, das Quadrupolfeld überlagerndes, Dipolfeld erzeugt wird. Dieses störende Feld kann z.B. zu einem Versatz der Strahlachse führen. Hierzu wurde die 4-rod Struktur in Simulationen grundlegend auf Einflüsse von verschiedenen Parametern auf die Resonanzfrequenz und das Dipolfeld untersucht. Es wurden Lösungsstrategien erarbeitet das Diopolfeld zu kompensieren und auf einen Prototypen angewendet. Zudem wurde das Verhalten höherer Schwingungsmoden dieser Struktur simuliert. In diesem Rahmen wurden auch Simulationen zu Randfeldern zwischen den 4-rod Elektroden und der Tankwand untersucht, um nachteilige Effekte für die Strahlqualität auszuschließen. Basierend auf den Simulationsergebnissen wurde ein Prototyp angefertigt. Dieser Prototyp wurde zur Demonstration der Betriebseigenschaften mit Leistungen bis 40 kW getestet. Hierbei wurde die Elektrodenspannung mittels Gammaspektroskopie bestimmt und daraus die Shuntimpedanz berechnet. Diese Werte wurden mit anderen Methoden der Shuntimpedanzbes- timmung verglichen. Außerdem wurden alternative RFQ Resonatorkonzepte ebenfalls auf ihre Realisierbarkeit für den Protonenlinac untersucht. Die Einflüsse verschiedener Parameter auf die Betriebsfrequenz, die Möglichkeiten des Frequenztunings und der Einstellung der longitudinalen Spannungsverteilung gefertigter Modelle wurden in einer Diskussion gegenübergestellt.
Die Suche nach neuen Zielmolekülen und Wirkstoffen für die Schmerztherapie ist eine unerlässliche Aufgabe, um Nebenwirkungen heutiger auf dem Markt befindlicher Schmerzmedikamente entgegenzuwirken. Ein vielversprechendes Ziel - als Alternative zu cyclooxigenasehemmenden Medikamenten (tNSDAIDs und Coxibe) - ist die mikrosomale Prostaglandin E-Synthase 1 (mPGES-1). In dieser Arbeit wurden zwei Substanzklassen rund um die Benzensulfonamid-Leitstruktur FR4 und die Quinazolinon-Leitstruktur FR20 aufgebaut. Die Benzensulfonamidklasse enthält 32 Derivate, die Klasse der Quinazolinone 24 Derivate. Beide Strukturklassen konnten durch chemische Modulation an verschiedenen Resten erweitert werden. Durch strukturelle Variationen konnte die Aktivität der FR4-Klasse von initial 14 µM auf 0,8 µM (FR4-Dev28) optimiert werden. In der FR20-Klasse konnten zahlreiche equipotente Derivate gefunden werden. Beide Klassen zeigten eine niedrige Toxizität (ab etwa 100 µM) und konnten auch auf zellulärer Ebene den PGE2-Level konzentrationsabhängig reduzieren. In humanen Vollblutversuchen wurde die Kreuzreaktivität dieser Substanzen auf andere Eicosanoide untersucht. Beide Klassen konnten auch hier den PGE2-Level reduzieren. Ein Prostanoidshunting in Folge der mPGES 1-Hemmung konnte dabei nicht festgestellt werden. Darüber hinaus wurde eine dualinhibitorische Funktion der Benzensulfonamide beobachtet. Neben der mPGES-1 wurde auch das 5LOX-vermittelte LTB2-Level reduziert. Dieser Effekt trat bei den Quinazolinonen nicht auf. Neben der humanen mPGES-1 wurde auch der Einfluss auf das murine Enzym untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass die Hemmung von der Wahl der Klasse abhängt: Benzensulfonamide hemmen die murine mPGES-1, Quinazolinone nicht. Damit konnte erstmals eine Strukturklasse mit dualinhibitorischer (mPGES-1/5LOX) und speziesübergreifender Hemmung (human/murin) beschrieben werden. Untersuchungen an erstellten Homologie-Modellen der humanen und murinen mPGES-1 zeigten Unterschiede der Bindetaschen der beiden Spezies. PLIF-Analysen der beiden Strukturklassen deckten verschiedene Bindungsmuster auf. In vivo-Pharmakologische Untersuchungen von FR4-Dev6 zeigten eine sehr schnelle Resorption ins Blut (tMax = 10 min) sowohl nach intraperitonealer als auch nach oraler Applikation, gefolgt von einer raschen Verteilung in zahlreiche Organe. Hohe Konzentrationen wurden im Gastrointestinaltrakt und der Niere gemessen, beides Organe, in denen PGE2 eine physiologische Funktion ausübt. Die Konzentration fiel bereits nach 30 min in allen Organen wieder stark ab, ein basaler Level war aber noch nach sechs Stunden mit der eigens entwickelten LC-MS/MS-Methode detektierbar. Eine antiinflammatorische Wirkung in einem Zymosan-induzierten Entzündungsmodell konnte nicht bestätigt werden, da die gewählte Formulierung bereits den PGE2-Level stark reduzierte. Eine starke Akkumulation von FR4-Dev6 konnte aber im Pfotenödem gemessen werden. Die umfassende Charakterisierung der vorgestellten Substanzklassen hat neben grundlegenden Struktur-Aktivitätsbeziehungen neue Einsichten in die Wirkungsweise von mPGES-1-Inhibitoren geliefert. Diese Ergebnisse können in Zukunft für weitere Entwicklungen von neuartigen, verträglicheren Analgetika, Antiphlogistika und Antipyretika mit dem Zielmolekül mPGES-1 genutzt werden.
Die Familie von der Tann entstammt altem fuldischem Lehnsadel und war in den Prozess der Entstehung der fränkischen Reichsritterschaft von Beginn an eingebunden. Zur Reformationszeit taten sich vor allem die Brüder Eberhard und Alexander von der Tann hervor, die als fürstliche Ratgeber in Kursachsen bzw. Hessen tätig waren. Vor allem Eberhard von der Tann hat in vielfacher Weise an der Verwirklichung von Luthers Reformvorstellungen mitgewirkt. So war er 1555 auf dem Reichstag zu Augsburg als protestantischer Verhandlungsführer entscheidend am Zustandekommen des Religionsfriedens beteiligt, eine Tatsache, die in der einschlägigen Forschung bis heute noch wenig beachtet wurde.