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RNA modifications are present in all three kingdoms of life and detected in all classes of cellular RNAs. RNA modifications are diverse, with more than 100 types of chemical modifications identified to date. These chemical modifications expand the topological repertoire of RNAs and are expected to fine-tune their functions. Ribosomal RNA (rRNA) contains two types of covalent modifications, either methylation on the sugar (Nm) or bases (mN), or base isomerization (conversion of uridine into pseudouridines, "). Pseudouridylations and ribose methylations are catalyzed by site-specific H/ACA and C/D box snoRNPs, respectively. The RNA component (snoRNA) of both types of snoRNPs is responsible for the site selection by base pairing with the rRNA substrate, whereas the protein component catalyzes the modification reaction: Nop1 in C/D box and Cbf5 in H/ACA box snoRNPs. Contrastingly, base methylations are performed by snoRNA independent, ‘protein-only’, methyltransferases (MTases). rRNA modifications occur at highly conserved positions, all clustering around functional ribosomal sites. Mutations in factors involved in rRNA modification have been linked to severe human diseases (e.g. X-linked Dyskeratosis congenita). Emerging evidences indicate that heterogeneity in RNA modification prevails, i.e. not all positions are modified at all time, and the concept of ‘specialized ribosomes’ has been coined. rRNA modification heterogeneity has been correlated with disease etiology (cancer), and shown to play a role in cell differentiation(hematopoiesis). Remarkably, alteration in rRNA modification patterns profoundly affects the preference of ribosomes for cap- versus IRESdependent translation initiation, with major consequences on cell physiology.
Epicutanoeus immunotherapy as a novel prophylactic and therapeutic strategy for birch pollen allergy
(2014)
The development of a convenient, effective and safe allergen-specific immunotherapy (SIT) for birch pollen allergy, one of the most prevalent allergic diseases in Northern Europe, North America and Northern Japan, is of crucial importance. Epicutaneous immunotherapy (EPIT) has gained attention as a safe and non-invasive alternative for subcutaneous immunotherapy, a conventional SIT. However, clinical studies showed a limited effcacy of EPIT, indicating the necessity of improvement of the treatment regime. In this study, we hypothesized that a combination of a hypoallergen with an appropriate adjuvant could be a strategy to improve EPIT. To verify this hypothesis, we aimed at investigating the efficacy of epicutaneous treatment with rBet v 1, the major birch pollen allergen, plus Toll-like receptor (TLR) agonists for prophylaxis and therapy of birch pollen allergy using a murine model of birch pollen-induced allergic asthma. Furthermore, the efficacy of rBet v 1B2, a hypoallergenic variant of Bet v 1, as a therapeutic allergen in EPI was pre-clinically investigated. TLRs recognize conserved microbial molecules (like PAMPs), and are known to promote the counter-regulation of TH2 responses by the induction of TH1-type and/or regulatory cytokines by immune cells. The hypoallergen Bet v 1B2 is a folding-variant of the wild-type allergen rBet v 1 with reduced allergenicity, but retained T-cell immunogenicity. The low allergenicity, could allow the application of hypoallergens in higher doses, and therefore provide a safer and more effective treatment to regulate T-cell immune responses. First, the expression and purification of recombinant Bet v 1 and Bet v 1B2 was optimized. Compared to natural proteins, recombinant proteins offer the possibility to use well-defined molecules with a consistent pharmaceutical quality. Using optimal Escherichia coli expression strains in combination with immobilized metal chelate affinity chromatography (IMAC) and size exclusion chromatography (SEC), we successfully prepared a large amount of rBet v 1 and rBet v 1B2 with a high purity. The allergenic potency of rBet v 1 and the hypoallergenic characteristics of rBet v 1B2 were confirmed by measurement of IgE reactivity and mediator release capacity using ELISA and basophil activation tests, respectively. In a second part, a murine model of birch pollen-induced allergic asthma was established. It was shown that intraperetoneal sensitization with an optimal dose of rBet v 1 and intranasal challenge with birch pollen extract induced elevated IgE levels, airway eosinophilia and pulmonary inflammation in BALB/c mice. The clinical features are comparable to those in patients with allergic asthma, indicating that sensitized and challenged mice could be used for a pre-clinical study to assess the efficacy of the treatment for birch pollen allergy. Next, we investigated the adjuvant effects of Polyadenylic:polyuridylic acid (Poly(A:U)), a TLR3 agonist, and R848 (resiquimod), a TLR7 agonist, in prophylactic EPI with rBet v 1 to intervene with birch pollen allergy. Here, we hypothesized that TLR3 and TLR7 could be possible target receptors to induce adjuvant effects in EPI, since these receptors are expressed in Langerhans cells and dermal dendritic cells, persistent antigen presenting cells in the cutaneous tissues. BALB/c mice received EPI with rBet v 1 alone, or plus Poly(A:U), or R848 on their depilated back using patches. Mice treated epicutaneously were then sensitized with rBet v 1 plus ALUM and intranasally challenged with birch pollen extract. We found that prophylactic EPI with rBet v 1 plus R848 inhibited the production of Bet v 1-specific IgE antibodies in sensitization, suppressed pulmonary inflammation and airway hyperreactivity upon challenge. In contrast to R848, no adjuvant effect of Poly(A:U) on suppression of asthmatic features was observed. Our results indicated that R848, but not Poly(A:U), could be a potential adjuvant for prophylactic EPI of birch pollen induced allergic asthma. Finally, the therapeutic potency of EPI with rBet v 1, or rBet v 1B2 alone, or plus R848 was assessed. After sensitization and challenge, mice received therapeutic EPI with rBet v 1 alone, or plus R848, and re-challenge with birch pollen extract. We found that therapeutic treatment with Bet v 1B2 reduced established Bet v 1-specific IgE antibodies, pulmonary inflammation and airway hyperreactivity upon re-challenge. Therapeutic treatment with the recombinant wild-type allergen does not influence these key characteristics of allergic asthma. In contrast to the findings in the prophylactic treatment with rBet v 1 plus R848,no therapeutic benefit was found upon combination with R848. This could be due to the high number of treatment days. Reduction of this number may lead to a beneficial effect. However, these findings indicate that Bet v 1B2 could be a potential therapeutic agent for the treatment of established birch pollen induced allergic asthma. In conclusion, this study demonstrates for the first time that prophylactic EPI with the recombinant form of Bet v 1 in combination with R848 could prevent and suppress asthmatic features in an established birch pollen allergy. Not only therapeutic, but also prophylactic applications of EPI could be of importance to prevent allergic sensitization, considering the high prevalence of allergic diseases. R848 could be a potential adjuvant for enhancing the prophylactic potential of EPI for the treatment of birch pollen allergy. Furthermore, the beneficial use of the hypoallergen Bet v 1B2 in therapeutic EPI was demonstrated by intervention of established asthmatic features. In the future, a combination of hypoallergens alone or together with adjuvants in EPIT could lead to a more convenient and effective therapeutic treatment of established birch pollen induced allergic asthma.
The laser-driven acceleration of protons from thin foils irradiated by hollow high-intensity laser beams in the regime of target normal sheath acceleration is reported for the first time. The use of hollow beams aims at reducing the initial emission solid angle of the TNSA source, due to a flattening of the electron sheath at the target rear side. The experiments were conducted at the PHELIX laser facility at the GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung GmbH with laser intensities in the range from 10^18 to 10^20 W/cm^2. We observed an average reduction of the half opening angle by (3.07±0.42)° or (13.2±2)% when the targets have a thickness between 12 to 14 μm. In addition, the highest proton energies were achieved with the hollow laser beam in comparison to the typical Gaussian focal spot.
Die vorliegende Arbeit ist das Extrakt umfangreicher Untersuchungen an ausgewählten organischen und metallorganischen Verbindungen im Hinblick auf ihre Polymorphie. Nicht nur die praktischen Arbeiten, wie Synthesen, Polymorphie-Screenings (nach eigens entwickeltem Vorgehen), die chemisch-physikalischen Charakterisierungen neuer polymorpher Formen, sondern auch die Kristallstrukturbestimmungen aus Röntgenbeugungsdaten wurden durchgeführt. Im Fokus der Untersuchungen standen Pigmentvorprodukte, Pigmente, pharmazeutische Wirkstoffe und weitere organische und metallorganische Verbindungen.
Ein Auszug zu Pigmentvorprodukten bilden 2-Ammoniobenzolsulfonate, welche klassische Vorprodukte verlackter Hydrazonpigmente sind. Die bislang unbekannte tautomere Form und Kristallstruktur der CLT-Säure als Zwitterion konnte erfolgreich aus dem Zusammenspiel von IR-, Festkörper-NMR-Spektroskopie und Röntgen-Pulverdiffraktometrie ermittelt werden [1]. Mit Hilfe eines Polymorphie-Screenings konnten nicht nur zwei neue Pseudopolymorphe, sondern auch das Ansolvat der CLT-Säure selbst kristallisiert und ihre Strukturen aus Röntgen-Einkristalldaten bestimmt werden. Hierbei konnte das, aufgrund der Strukturbestimmung aus Röntgen-Pulverdaten proklamierten Tautomer der CLT-Säure verifiziert werden [2]. Mit Hilfe thermischer und röntgenographischer Untersuchungen an drei Derivaten der CLT-Säure, konnte der Einfluss des Substitutionsmusters (Chlor- und Methylsubstituenten) auf die Kristallpackung aufgezeigt werden [3]. Mit Hilfe eines Polymorphie-Screenings an der Iso-CLT-Säure konnten Reaktionen der zum Polymorphie-Screening eingesetzten Lösungsmittel und der Iso-CLT-Säure beobachtet und mittels thermischer und röntgenographischer Ergebnisse aufgeklärt werden. In zwei Fällen konnte eine Deprotonierung und im dritten Fall eine Desulfonierung beobachtet werden. Durch Erwärmen der deprotonierten und desulfonierten Verbindung(en) ist die Rückgewinnung der Iso-CLT-Säure möglich [4]. Ein Polymorphie-Screening an Pigment Red 53 lieferte vierundzwanzig neue Phasen, welche identifiziert und charakterisiert werden konnten. Ferner konnten von neun Phasen die Kristallstrukturen bestimmt werden (acht aus Röntgen-Einkristall- und eine aus Röntgen-Pulverdaten). Mit Hilfe dieser konnte ein Teil der Funktionalisierung von Lösungsmittelmolekülen in Pigment Red 53 aufgedeckt werden. Diverse Beziehungen pseudopolymorpher Formen zueinander konnten auf Basis der gewonnenen Erkenntnisse bestimmt werden [5]. Mit Hilfe der Ergebnisse aus den Untersuchungen zu Pigment Red 53 konnte mittels Modifizierung der bekannten Syntheseroute zu Pigment Red 53:2 die bekannte α-Phase erhalten werden. Weiterhin konnten neben zehn bekannten weitere fünfzehn neue Polymorphe identifiziert und weitestgehend charakterisiert werden. Die Kristallstrukturen von fünf bekannten und zwei neuen Phasen (sechs aus Röntgen-Einkristall- und eine aus Röntgen-Pulverdaten [6]) konnten bestimmt werden. Anhand der Ergebnisse aus den chemisch-physikalischen Charakterisierungen konnten Einzelbeziehungen zwischen den Phasen beobachtet werden. Die eigene Synthese von Pigment Red 57:1 resultierte in der bereits bekannten α-Phase. Ein Polymorphie-Screening an der α-Phase lieferte neben der bereits bekannten β-Phase elf neue Modifikationen. Schließlich konnte mit Hilfe der gesammelten Daten zur α-, β- und γ-Phase ein Zusammenhang zwischen De-/Rehydratation und dem damit einhergehenden Farbwechsel hergestellt und nachgewiesen werden [7]. Die bislang unbekannte Protonierung und Kristallstruktur von Nimustin-Hydrochlorid konnten erfolg-reich aus der Symbiose von Festkörper-NMR und Röntgen-Pulverdiffraktometrie des Handelsproduktes ermittelt werden [8]. Ebenso konnte die bislang unbekannte Kristallstruktur von 5′-Deoxy-5-fluorouridin konnte erfolgreich aus Röntgen-Pulverdaten des Handelsproduktes bestimmt werden [9]. Nach einem umfangreichen Polymorphie-Screening gelang es, Einkristalle von Tizanidin-Hydrochlorid zu erhalten und dessen Struktur aus Röntgen-Einkristalldaten zu bestimmen. Die bislang angenommene Tautomerie von Tizanidin im Festkörper und flüssiger Phase konnte mittels Röntgen-Einkristalldiffraktometrie und 1H-NMR korrigiert werden [10]. Während thermischer Untersuchungen wurden zwei bisher nicht beschriebene Polymorphe (ein Hochtemperatur- und ein Raumtemperaturpolymorph) gefunden. Schließlich konnte die Kristall-struktur des zweiten bei Raumtemperatur stabilen Polymorphs aus Röntgen-Pulverdaten bestimmt werden.
Es konnte die Kristallstruktur von 4,5,9,10-Tetramethoxypyren [11], eines neuen 2:1 Co-Kristalls aus Chinolin und Fumarsäure [12] und einer biradikalen Azoverbindung [13] aus Röntgen-Pulverdaten bestimmt werden. Neben diesen Verbindungen konnten aus analytischen und röntgenographischen Untersuchungen an ausgewählten Stereoisomeren von Inositol dreizehn neue Phasen erhalten werden. Zudem konnten mehrere Schmelzpunkte mittels DSC-Messungen korrigiert oder als Phasenübergänge oder Zersetzungs-punkte identifiziert werden. Acht Strukturen geordneter Phasen konnten aus Röntgen-Pulverdaten bestimmt werden. Zusätzlich konnten fünf der dreizehn Phasen als Rotatorphasen identifiziert und deren Elementarzelle ermittelt werden [14]. Auf Basis einer neuen Syntheseroute konnten ein Cobalt(II)- und ein Zink(II)-fumarat-Anhydrat, welche im Vergleich zu den bisher bekannten Hydraten besser wasser-löslich sind, erhalten werden. Diese Anhydrate konnten zur Kristallisation eingesetzt werden und lieferten alle bisher bekannten und zusätzlich drei neue Kristallphasen (zwei neue Cobalt(II)-fumarat-Hydrate und ein neues Zink(II)-fumarat-Hydrat). Die Kristallstrukturen der drei neuen Kristallphasen konnten aus Röntgen-Einkristalldaten bestimmt werden [15 und 16].
[1] S. L. Bekö, S. D. Thoms, J. Brüning, E. Alig, J. van de Streek, A. Lakatos, C. Glaubitz & M. U. Schmidt (2010), Z. Kristallogr. 225, 382–387; [2] S. L. Bekö, J. W. Bats & M. U. Schmidt (2012), Acta Cryst. C 68, o45–o50; [3] S. L. Bekö, C. Czech, M. A. Neumann & M. U. Schmidt. "Doubly substituted 2-ammonio-benzenesulfonates: Substituent influence on the packing pattern", eingereicht; [4] S. L. Bekö, J. W. Bats, E. Alig & M. U. Schmidt (2013), J. Chem. Cryst. 43, 655–663; [5] S. L. Bekö, E. Alig, J. W. Bats, M. Bolte & M. U. Schmidt. "Polymorphism of C.I. Pigment Red 53", eingereicht; [6] T. Gorelik, M. U. Schmidt, J. Brüning, S. Bekö & U. Kolb (2009), Cryst. Growth Des. 9, 3898–3903; [7] S. L. Bekö, S. M. Hammer & M. U. Schmidt (2012), Angew. Chem. Int. Ed. 51, 4735–4738 und Angew. Chem. 124, 4814–4818; [8] S. L. Bekö, D. Urmann, A. Lakatos, C. Glaubitz & M. U. Schmidt (2012), Acta Cryst. C 68, o144–o148; [9] S. L. Bekö, D. Urmann & M. U. Schmidt (2012), J. Chem. Cryst. 42, 933–940; [10] S. L. Bekö, S. D. Thoms, M. U. Schmidt & M. Bolte (2012), Acta Cryst. C 68, o28–o32; [11] M. Rudloff, S. L. Bekö, D. Chercka, R. Sachser, M. U. Schmidt, K. Müllen & M. Huth. "Structural and electronic properties oft he organic charge transfer system 4,5,9,10-tetramethoxypyrene - 7,7,8,8-tetracyanoquinodimethane", eingereicht; [12] S. L. Bekö, M. U. Schmidt & A. D. Bond (2012), CrystEngComm 14, 1967–1971; [13] S. L. Bekö, S. D. Thoms & M. U. Schmidt (2013), Acta Cryst. C 43, 1513–1515; [14] S. L. Bekö, E. Alig, M. U. Schmidt & J. van de Streek (2014), IUCrJ 1, 61–73; [15] S. L. Bekö, J. W. Bats & M. U. Schmidt (2009), Acta Cryst. C 65, m347–m351; [16] S. L. Bekö, J. W. Bats & M. U. Schmidt. "One-dimensional zinc(II) fumarate coordination polymers", akzeptiert.
Das Phänomen der Bewegungsvariabilität erfährt in den letzten Jahren ein gesteigertes Interesse. Die Betrachtung von Modellen der Motorik zeigt, dass innerhalb traditioneller Theorien Variationen in der Bewegungsausführung als Fehler des Systems aufgefasst werden, während aktuellere Theorien Variabilität als dem System inhärente Erscheinung und als möglichen Kompensationsmechanismus betrachten. Eine Operationalisierung der Variabilität als Messwert ist abhängig vom theoretischen Ausgangspunkt. Nichtlineare und klassische Auswerteverfahren – wie die detrended fluctuation analysis, die Standardabweichung, der Variationskoeffizient, u.a. – schließen sich jedoch keinesfalls aus, sondern können sich in der Erweiterung des Verständnisses der zugrundeliegenden physiologischen Mechanismen ergänzen. In der empirischen Untersuchung wurde geprüft, ob der Einsatz von dreidimensionalen Beschleunigungsaufnehmern in der Ganganalyse die Möglichkeit bietet – neben den schon in diversen Untersuchungen dargestellten Schrittzyklusdauer und Schrittbreite – weitere Teilaspekte der Bewegung zu beschreiben und insbesondere deren Variabilität nicht ausschließlich über eine Aneinanderreihung von diskreten Werten, die jeweils einen einzelnen Zyklus abbilden, zu betrachten. 48 Sportstudenten gingen hierzu 20 bis 25 Minuten kontinuierlich, bei selbstgewählter Geschwindigkeit, die nicht willentlich verändert werden sollte, und ebenem Untergrund. Dabei trugen sie an jedem Fuß jeweils einen triaxialen Beschleunigungssensor am distalen Ende des Os metatarsale III und unterhalb des Malleolus lateralis. Über zwei Doppellichtschranken wurde die Lokomotionsgeschwindigkeit der Probanden erfasst. Anhand des Fersenkontaktes wurden die Beschleunigungs-Zeitverläufe der Versuchspersonen in einzelne Schrittzyklen getrennt und deren Dauer bestimmt. Außerdem wurde die Dauer der Stand- und Schwungphase sowie die double-support-time identifiziert. Die einzelnen Schrittzyklen pro Versuchsperson wurden zeitnormiert und für jede Achse getrennt aufsummiert, um eine ensemble-averagecurve (Punkt zu Punkt Verfahren) zu erstellen. Aus den Standardabweichungen in Allen drei Achsen wurde darüber hinaus ein Variabilitätsquader für jeden Zeitpunkt des Schrittzyklus berechnet. Diese wurden für die bereits angesprochen Phasen zusammengefasst und auf Unterschiede geprüft. Die statistische Analyse ergab, dass sich die Variabilität im Raum zwischen den Phasen signifikant unterscheidet (Signifikanzniveau 0,05), jedoch keine Unterschiede zwischen der rechten und der linken Seite bestanden. Für die Zeitreihen, die aus der Schrittzyklus-, Standphasen- und Schwungphasendauer sowie den double-support-times zusammengesetzt waren, wurde eine detrended fluctuation analysis durchgeführt. Der Vergleich dieser Zeitreihen mit fiktiven Zeitreihen, die die gleicheStandardabweichung und den gleichen Mittelwert allerdings eine andere zeitliche Struktur aufwiesen, zeigte, dass die Zeitreihen Langzeitkorrelationen aufwiesen. Für die Schrittzyklusdauer liegen die α-Werte mit im Gruppendurchschnitt 0,856 im Bereich derer, die in der Literatur für Normalpersonen zu finden sind. Die α-Werte für die Stand- (0,776) und Schwungphasendauer (0,656) sowie die double-support-time (0,624) können nicht mit anderen Untersuchungen verglichen werden, da – soweit bekannt – keine weiteren Studien existieren, die diese Parameter mittels DFA untersucht haben. Die Ursache der Bewegungsvariabilität – innerhalb der mechanisch zulässigen Grenzen – entsteht innerhalb des neuronalen Systems. Zytologisch lassen sich ca. 100 verschiedene Neuronentypen klassifizieren. Die Vielfalt der Ionenkanalausprägung ist allerdings noch größer. Leckströme, ungerichtete Ausschüttung von Transmittern, Veränderungen des Zellvolumens, transzelluläre Boten u.a. sind für Schwankungen der intra- und extrazellulären Ionenkonzentrationen und somit für die Fluktuationen des Membranpotentials einer Nervenzelle verantwortlich. Auch die synaptische Übertragung ist variabel: Das gleiche präsynaptische Potential sorgt nicht für die Ausschüttung der gleichen Menge an Vesikeln. Auch die Wirkung des Neurotransmitters an der postsynaptischen Membran ist von diversen Mechanismen modulierbar. Aus energetischer Sicht muss man das Henneman-Prinzip für die Rekrutierung von motorischen Einheiten innerhalb des Motoneuronenpools nach Größe in Frage stellen. Ohne weitere modulierende Faktoren würden bei wiederholter Ausführung einer submaximalen Belastung immer die gleichen motorischen Einheiten aktiviert. In Abhängigkeit der Intensität und der metabolischen Ausgangssituation würde eben dies über kurz oder lang zu einer Ermüdung führen. Dies jedoch stellt eine Gefährdung des Organismus dar. Eine Rotation in der Rekrutierungsreihenfolge der Motoneurone könnte einer Ermüdung vorbeugen. Da nun aber nicht alle Muskelfasern exakt parallel vom Ansatz zum Ursprung verlaufen, würde im Falle einer solchen Rotation gegebenenfalls zwar die gleiche Kraft, aber eventuell in leicht veränderter Richtung produziert. Es ist davon auszugehen, dass dies einen Teil derbeobachtbaren Variabilität darstellt. Aus Sicht der Sensorik ist Variabilität zu begrüßen. Wiederkehrende Reize haben keinerlei Neuigkeitswert und werden demnach schnell nicht mehr detektiert. Die Interaktion mit der Umwelt setzt aber eine möglichst präzise und umfangreiche sensorische Wahrnehmung voraus. Produziert nun die Motorik Variabilität, die dafür sorgt , dass die Sensorik ihre Detektionsqualität steigern oder zumindest länger aufrecht erhalten kann, so stellt dies eine Win-Win Situation dar.
Trotz vielfältiger Gleichberechtigungsbestrebungen und -erfolge in den letzten Jahrzehnten sind Frauen – in Deutschland und den meisten anderen westlichen Ländern – in den oberen Führungspositionen weniger stark vertreten als Männer (Catalyst, 2012, 2013, 2014; European Commission, 2013; Eurostat, 2013). Dieser Umstand hat in Politik, Gesellschaft und Wissenschaft Diskussionen einerseits über mögliche Ursachen und andererseits über mögliche Ansatzpunkte für Interventionen zur Stärkung der Gleichberechtigung (bspw. Einführung einer Frauenquote oder frauenspezifische Förderprogramme) angeregt. Betrachtet man die wissenschaftlichen Theorien und Studien zeigt sich, dass es verschiedene Ursachen für die Unterrepräsentanz von Frauen in Führungspositionen gibt (vgl. Hernandez Bark, Escartin, & van Dick, 2014). Anders als in der Metapher der gläsernen Decke, die davon ausgeht, dass es eine undurchlässige Decke gibt, die Frauen den Zugang zu oberen Führungspositionen verwehrt (Morrison, White, & van Velsor, 1992), stellt sich der Weg von Frauen in die oberen Führungspositionen eher als ein Labyrinth dar (vgl. Eagly & Carli, 2007). Auf dem Weg in die oberen Führungspositionen sind Frauen mit verschiedenen Hindernissen und Problemen konfrontiert, welche es für sie zu überwinden gilt (Eagly & Carli, 2007). Eine Möglichkeit, diese verschiedenen Aspekte in dem Labyrinth zu den Führungspositionen zu strukturieren, bietet die Formel von Campbell und Kollegen (Campbell, McCloy, Oppler, & Sager, 1993): Performance=KSA*Motivation*Opportunities. Hierbei steht KSA für Knowledge, Skills und Abilities, also für das Wissen, die Fähigkeiten und Fertigkeiten, ergo dem Können. Motivation steht für die Motivation, ergo dem Wollen. Und Opportunities steht für die Möglichkeiten, ergo dem Dürfen. Somit ergeben sich folgende Fragen: Können Frauen führen? Wollen Frauen führen? Und dürfen Frauen führen? In meiner Dissertation fasse ich im Rahmen eines Reviewartikels zunächst den Forschungsstand hinsichtlich dieser drei Aspekte zusammen (Hernandez Bark et al., 2014). Hierbei liegt der Fokus auf einem Vergleich zwischen Spanien und anderen westlichen Ländern wie beispielsweise der USA oder Deutschland. Anschließend fokussiere ich in dem ersten empirischen Artikel spezifischer den Aspekt des Wollens (Schuh, Hernandez Bark, Van Quaquebeke, Hossiep, Frieg, & van Dick, 2014), welcher durch das Konstrukt der Machtmotivation (McClelland, 1985) operationalisiert wurde. Hierbei untersuche ich Geschlechtsunterschiede in Machtmotivation und ihren Zusammenhang zu Führungsverantwortung. Der zweite Artikel fokussiert das Zusammenspiel des Geschlecht, des Wollens und Könnens für den Besitz von Führungsverantwortung (Hernandez Bark, Escartin & van Dick, under review). Hierbei wurde Wollen erneut durch das Konstrukt der Machtmotivation (McClelland, 1985) und das Können durch das Konstrukt der transformationalen Führung (Bass, 1985) operationalisiert. Insgesamt zeigte sich ein klares Muster: Frauen können effektiv führen und die Repräsentation von Frauen in Vorstand oder Topmanagement steht meist sowohl in einem positiven Zusammenhang mit der organisationalen Leistung als auch mit einer nachhaltigeren Unternehmenspolitik. Dieser Befund ist unabhängig vom Durchführungsland (vgl. Hernandez Bark et al., 2014). Somit lässt sich die Frage „Können Frauen führen?“ eindeutig mit ja beantworten. Eine zentrale Rolle bei der Beantwortung der Fragen „Wollen Frauen führen?“ und „Dürfen Frauen führen?“ bildet die Inkongruenz zwischen der weiblichen Geschlechtsrolle und der Führungsrolle. Während die weibliche Geschlechtsrolle Eigenschaften wie freundlich, unterstützend und warm (kommunale Eigenschaften) umfasst, beinhaltet die Führungsrolle Eigenschaften wie dynamisch, durchsetzungsstark und kompetitiv (agentische Eigenschaften), welche kongruent zu der männlichen Geschlechtsrolle sind. Dies führt zu unterschiedlichen Möglichkeiten (Dürfen) für Frauen und Männer, Führungsverantwortung zu erlangen (vgl. Hernandez Bark et al., 2014). Und auch der Aspekt des Wollens wird dadurch beeinflusst. Das Wollen, ergo auch die Machtmotivation, ist ein wichtiger Einflussfaktor für das Erlangen von Führungsverantwortung (Hernandez Bark et al., under review; Schuh et al., 2014). Jedoch ist das Streben nach Macht (Machtmotivation, agentisch) inkongruent zu der weiblichen Geschlechtsrolle, was sich in einer niedrigeren Machtmotivation von Frauen widerspiegelt und zu einer Unterrepräsentanz von Frauen in Führungsverantwortung beiträgt (Hernandez Bark et al., under review; Schuh et al., 2014). Auch transformationale Führung ist positiv mit Führungsverantwortung verknüpft, jedoch ist sie kongruent zu der weiblichen Geschlechtsrolle und Frauen zeigen dieses Führungsverhalten stärker als Männer, was sich positiv auf die Repräsentanz von Frauen in Führungsverantwortung auswirken sollte (Eagly, Johannesen-Schmidt & van Engen, 2003; Hernandez Bark et al., under review). Jedoch ist Machtmotivation auch ein Prädiktor transformationaler Führung und der Zusammenhang zwischen Geschlecht und Führungsverantwortung wird seriell durch Machtmotivation und transformationale Führung mediiert, was zu der stärkeren Repräsentanz von Männern in Führungsverantwortung beiträgt (Hernandez Bark et al., under review). Dieser Vorteil wird noch dadurch verstärkt, dass der Zusammenhang zwischen Machtmotivation und transformationaler Führung für Männer stärker ist als für Frauen (Hernandez Bark et al., under review). Die Implikationen dieser Befunde für weitere Forschung und Stärkung von Gleichberechtigung von Frauen und Männern in Führungsverantwortung werden am Ende dieser Arbeit diskutiert.
Sphingolipide sind an zahlreichen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen im Körper beteiligt. Vor Allem das sowohl auto- als auch paracrinwirkende Sphingosin-1-Phosphat (S1P) spielt dabei eine essentielle Rolle. Ein Großteil der S1P-vermittelten / regulatorischen Effekte beruht auf dessen Wechselwirkung mit den fünf G Protein-gekoppelten S1P-Rezeptoren (S1P1-5). S1P nimmt hierüber Einfluss auf das Schicksal der Zellen (Proliferation, Überleben, Migration), die Zellmobilität, die Angiogenese und das Immunsystem. Viele der über die S1P-Rezeptor-vermittelten Effekte sowie deren Rolle und Funktion in einzelnen Geweben oder Organen sind bis heute noch nicht komplett verstanden bzw. erklärbar. Pharmakologische Tools können einen wichtigen Beitrag zur weiteren Erforschung und zum Verständnis des komplexen Sphingolipidnetzwerks leisten. Ausgehend von einer substituierten Diaryl-1,2,4-oxadiazol-Leitstruktur, die in der Literatur als privilegierte Struktur für S1P1-Rezeptoragonisten gilt, und dem selektiven S1P1-Agonisten SEW2871 wurden verschiedene Liganden mit unterschiedlichen chemischen Gruppen synthetisiert. Nach der Etablierung eines Synthesewegs zu etherverknüpften Aminoethan-diphenyl-1,2,4-oxadiazolen wurden diese in die fluoreszierenden Dansyl-, Isoindolin-, Pyridinium-Dye- und Coumarin-gelabelten Derivate überführt. Außerdem wurde eine einfache und optimierte Syntheseroute zu dem kleinen, umgebungsempfindlichen Fluorophor 4-(Dimethyl-amino)phthalimid (4-DMAP) entwickelt, dass entlang eines linearen Synthesewegs in guten Aus-beuten auch mit den Trifluormethyl- und Methyl-substituierten Diphenyloxadiazol-Grundstrukturen zu fluoreszenzmarkierten Derivaten umgesetzt wurde. Neben den fluoreszenzmarkierten Liganden für den S1P1-Rezeptor wurden zudem drei substituierte Phenyloxadiazolaniline zu den entspre-chenden Acrylamiden umgesetzt, die als kovalente Labeling Tools eingesetzt werden können. Durch die Synthese von Trifluormethyl- und Cyano-substituierten 4-DMAP-markierten Diaryloxa-diazolen sowie von Arylpropansäurederivaten wurde die gewählte Leitstruktur auf Grundlage einer ersten Affinitätstestungen verfeinert. Dabei wurde die zuvor entwickelte Synthese-strategie optimiert. Der Aufbau der Arylpropansäuren erfolgte durch eine Heck-Reaktion mit Acroleindiethylacetal. Durch den Wechsel der Synthesestrategie von 1. Heck-Reaktion und 2. Oxadiazolringschluss zur umgekehrten Vorgehensweise konnte eine Reihe von synthetischen Problemen umgangen werden und die Gesamtausbeute gesteigert werden.
Zwei der fluoreszenzmarkierten S1P1-Liganden mit verfeinerter Grundstruktur zeigten eine durch die Bindung an den S1P1-Rezeptor verursachte Internalisierung des Rezeptors, die durch die GFP-Markierung unter dem Fluoreszenzmikroskop sichtbar gemacht wurde. Diese Internalisierung lieferte weitere Hinweise, dass die beiden Substanzen eine durch Bindung am S1P1-Rezeptor verursachte, agonistische Wirkung haben. Die weitere pharmakologische Charakterisierung aller synthetisierten, funktionellen Liganden im Bereich der Sphingolipide steht noch aus. Leukotriene (LT) sind wichtige Lipidmediatoren, die durch Oxygenierung von Arachidonsäure entstehen. Sie nehmen eine zentrale Rolle ein in der Entstehung und dem Voranschreiten von Entzündungen, allergischen Reaktionen, Asthma, kardiovaskulären Erkrankungen und auch bei Krebserkrankungen. Das Schlüsselenzym der LT-Biosynthese ist das Enzym 5-Lipoxygenase (5-LO). Zur Behandlung von LT-assoziierten Krankheiten sind bis heute nur zwei Wirkstoffe zugelassen, die in den LT-Stoffwechsel eingreifen: der Cys-LT-Rezeptorantagonist Montelukast (Singulair®) und der eisenchelatisierende 5-LO-Inhibitor Zileuton (Zyflo®, nur in den USA zugelassen). Es besteht daher ein großer Bedarf an neuen, selektiven Liganden. C06 ist einer der am besten charakterisierten Vertreter einer neue Klasse an potenten, direkten und selektiven 5-LO-Inhibitoren: den Aryliden-Aryl-Thiazolonen, die ein großes Potential für die Entwicklung neuer anti-Leukotrien Arzneistoffe aufweisen. In-vivo-Experimente haben jedoch gezeigt, dass C06 und seine Derivaten nicht optimale pharmakologische Profile besitzen und zudem nur in geringem Maße im Wässrigen löslich sind. Durch die Optimierung und Etablierung einer mikrowellenassistierte Drei-Komponenten-one-pot-Synthese sowie einer verwandten zweistufigen Synthese zum Aufbau der Aryliden-Aryl-Thiazolone, konnte die Reaktionszeit verringert werden und daher die Isolierung und Aufreinigung vereinfacht werden. Zur Steigerung der Löslichkeit der Aryliden-Aryl-Thiazolone in wässrigen Systemen und zur weiteren Erforschung der SAR wurde einige Derivate mit polaren Substituenten, unterschiedlichen Wasserstoffbrückenbindungs-Eigenschaften, Morpholinderivate und verschiedene heteroaromatische Aryliden-Aryl-Thiazolone hergestellt, wobei die Heteroarylderivate aufgrund ihrer niedrigeren, berechneten Lipophilie (clogP) und höheren berechneter Löslichkeit (clogS) ausgewählt wurden. Für alle synthetisierten Derivate wurde die Inhibition der 5-LO-Produktbildung unter zellfreien (S100) und unter zellulären Bedingungen (PMNL) bestimmt. Zudem wurden für einige Derivate die experimentellen Löslichkeiten in DMSO und in Puffer grob ermittelt. Die Ergebnisse zeigen, dass alle besser löslichen Derivate einen höheren IC50-Wert im zellbasierten Assay aufweisen bzw. die potentesten Substanzen nicht gut im Wässrigen löslich sind. Zur Charakterisierung der unbekannten, allosterischen Bindestelle der Aryliden-Aryl-Thiazolone wurde eine Reihe von zum kovalenten bzw. zum Photoaffinity-Labeling fähigen Aryliden-Aryl-Thiazolonderivaten synthetisiert. Alle Derivate wiesen gute bis sehr gute 5-LO Affinitäten auf und durch Vorversuche konnte die prinzipielle Eignung zum Photoaffinity-Labeling gezeigt werden. Da sowohl die polaren als auch die heteroarylbasierten Aryliden-Aryl-Thiazolone die bekannte kontinuierliche SAR wiederspiegelten und keine hohe Wasserlöslichkeit bei gleichzeitiger hoher 5-LO-Inhibition erreicht werden konnte, wurden die einzelnen Element des Aryliden-Aryl-Thiazolon-grundgerüstes durch individuelle Synthesen variiert. Diese Kernvariations- und die an der Aryliden-einheit variierten Derivate haben die SAR der Aryliden-Aryl-Thiazolone deutlich erweitert und konnten die für die 5-LO-Aktivität wichtigen Elemente identifizieren. Dadurch ist es gelungen, die 2-Aryl-5-aryl(methyl)thiazol-4-ole als 5-LO-Leitstruktur zu erschließen, die sowohl unter zellfreien Bedingungen (S100) als auch im zellbasierten Assay (PMNL) Aktivitäten im nanomolaren Bereich erreichen. Mit den 2-Aryl-5-arylmethylthiazol-4-olen konnte außerdem die Löslichkeit in DMSO und vor allem im Wässrigen, verglichen zu C06, deutlich erhöht werden. ST-1829 ist ein C06-Analogon, dass die Nachteile im pharmakologischen Profil von C06 eliminiert und zu einem neuen, effektiven Wirkstoff in der anti-Leukotrien Therapie weiter entwickelt werden kann.
Die Arbeit befasst sich auf dem Weg einer qualitativ empirischen Studie mit dem Thema „informelles Lernen“. Im Mittelpunkt steht die Erforschung der unterschiedlichen Phänomene informellen Lernens – der Lerninhalte, -formen und -modalitäten sowie die Bedeutung des Kontextes für diese Lernform. Darüber hinaus wird auf einer theoretischen Ebene eine Auseinandersetzung mit dem Diskurs um das informelle Lernen angestrebt. Neben einem Literaturbericht – dessen Ergebnis die theoretische wie empirische Unterbelichtung des informellen Lernens ist – wird nach einem systematischen Verständnis vom Lernen in informellen Kontexten gesucht. Im Fokus der Arbeit liegt aber die empirische Befassung mit dem Phänomen des informellen Lernens. Zu diesem Zweck wurden – verortet im Kontext eines kommunalen Wildtiermanagementprojektes – zweistufige Interviews sowie teilnehmende Beobachtungen durchgeführt und analysiert. Auf Basis dieser empirischen Daten konnten unterschiedliche Lernergebnisse und -formen informellen Lernens sowie unterschiedliche lernrelevante (Kontext-)Faktoren rekonstruiert werden. Darüber wurden spezifische Merkmale und Besonderheiten des Lernens in informellen Kontexten erarbeitet.
Physical Biology is a field of life sciences dealing with the extraction of quantitative data from biophysical or molecular biological experiments with different levels of complexity. Such data are further used as parameters for mathematical models of the biological system. These models allow to predict reactions on external stimuli by describing the relevant molecular interactions and are therefore used for example to generate a deeper comprehension of complex human diseases. An essential technique in biophysical research on human diseases is fluorescence microscopy. This is a constantly developed toolbox comprising a large number of specific labeling strategies, as well as a broad spectrum of fluorescent probes. It is further minimal invasive and therefore suitable for measurements in living cells or organisms. The sensitivity of modern photo-detectors even allows for the detection of a single fluorescent probe with an accuracy of approximately 10 nm.
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The model-prediction was further verified by two color SMLM experiments. In this work the development and application of imaging-systems are described which provide quantitative data with single-molecule resolution for systems biological model approaches with a low degree of abstractness. In the near future, the impact of mathematical models in the research field of complex human diseases will increase. The predictions of these models will be more exact, the more detailed and accurate the input parameters will become. This work gives an impression of how quantitative data obtained by SMLM may serve as input parameters for mathematical models at the single-cell level.
In der vorliegenden Promotion wurde erstmals die Gewebsreaktion ehemaliger Tumorpatienten auf das synthetische Knochenersazmaterial Nanobone® (NB) und das xenogene Knochenerstazmaterial Bio-Oss® (BO) untersucht. In einem Patientenkollektiv von acht Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Mund- und Halsbereich, die im Vorfeld der Studie erfolgreich therapiert wurden, wurden in einer split-mouth design Studie die beiden Knochenersatzmaterialien zur Sinusbodenaugmentation verwendet und nach sechsmonatiger Einheilphase histologisch und histomorphometrisch untersucht. Um den Einfluss der beiden Augmentationsmaterialien auf den Erfolg und das Überleben der Implantate zu evaluieren, wurden zudem die Implantate nach einem Zeitraum von zwei Jahren klinisch und radiologisch nachuntersucht. ...