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Aims: Preventing hospitalization by detecting early evidence of heart failure (HF) decompensation in an outpatient setting can improve patient's quality of life and reduce costs of care. The purpose of this study was to assess the value of cardiac acoustic biomarkers (CABs), a combination of cardiohaemic vibrations synchronized with ECG signals, and heart rate (HR) for detecting HF decompensation during first 3 months after hospital discharge for HF.
Methods and results: Patients with an ejection fraction ≤35% (HFrEF) and hospitalized for decompensated HF were enrolled in a prospective observational study. All subjects wore a wearable cardioverter‐defibrillator (ZOLL LifeVest®, Pittsburgh, PA, USA) that is capable of recording CABs and HR. The primary endpoint of the study was the first HF event, defined as HF readmission or HF emergency room visit. From June 2017 through August 2019, 671 patients with HFrEF were enrolled. Eighty‐one patients (12.1%) had a total of 112 HF events. The algorithm detected HF events with a median of 32 days (interquartile range = 11‐45) in advance of the first HF event. The algorithm had a sensitivity of 69%, specificity of 60%, positive predictive value of 19%, and a negative predictive value of 94%. Of note, the baseline (first 7 days post‐enrolment) algorithm using CABs and HR was superior to New York Heart Association classification in detecting patients more likely to have HF decompensation (sensitivity and specificity of 61% and 68% vs. 46% and 55%, respectively).
Conclusions: This prospective international registry showed that an algorithm incorporating CABs and HR data detected HF events 30 days in advance of the event in patients with HFrEF during first 3 months after hospital discharge. Therefore, integrating CAB technology into clinical practice may prevent HF rehospitalizations.
Large carnivores often impact human livelihoods and well‐being. Previous research has mostly focused on the negative impacts of large carnivores on human well‐being but has rarely considered the positive aspects of living with large carnivores. In particular, we know very little on people's direct experiences with large carnivores like personal encounters and on people's awareness and tolerance toward their exposure to large carnivores. Here, we focus on the wolf (Canis lupus), and report on a phone survey in Germany. We examined whether encounters with wolves were positive or negative experiences and quantified people's awareness and tolerance related to their exposure to wolves. We found that the majority of people reported positive experiences when encountering wolves, regardless of whether wolves were encountered in the wild within Germany, in the wild abroad, or in captivity. The frequency of encounters did not affect the probability to report positive, neutral, or negative experiences. Moreover, people in Germany expressed a high tolerance of living in close vicinity to wolves. These findings are novel and important because they highlight the positive aspects of living in proximity with large carnivores in human‐dominated landscapes.
Central cholinergic function and metabolic changes in streptozotocin‐induced rat brain injury
(2020)
As glucose hypometabolism in the brain is an early sign of Alzheimer´s dementia (AD), the diabetogenic drug streptozotocin (STZ) has been used to induce Alzheimer‐like pathology in rat brain by intracereboventricular injection (icv‐STZ). However, many details of the pathological mechanism of STZ in this AD model remain unclear. Here, we report metabolic and cholinergic effects of icv‐STZ using microdialysis in freely moving animals. We found that icv‐STZ at a dose of 3 mg/kg (2 × 1.5 mg/kg) causes overt toxicity reflected in body weight loss. Three weeks after STZ administration, histological examination revealed a high number of glial fibrillary acidic protein reactive cells in the hippocampus, accompanied by Fluoro‐Jade C‐positive cells in the CA1 region. Glucose and lactate levels in microdialysates were unchanged, but mitochondrial respiration measured ex vivo was reduced by 9%–15%. High‐affinity choline uptake, choline acetyltransferase, and acetylcholine esterase (AChE) activities in the hippocampus were reduced by 16%, 28%, and 30%, respectively. Importantly, extracellular acetylcholine (ACh) levels in the hippocampus were unchanged and responded to behavioral and pharmacological challenges. In comparison, extracellular ACh levels and cholinergic parameters in the striatum were unchanged or slightly increased. We conclude that the icv‐STZ model poorly reflects central cholinergic dysfunction, an important characteristic of dementia. The icv‐STZ model may be more aptly described as an animal model of hippocampal gliosis.
The digital and information age has fundamentally transformed the way in which students learn and the study material they have at their disposal, especially in higher education. Students need to possess a number of higher-order cognitive and metacognitive skills, including effective information processing and critical reasoning to be able to navigate the Internet and use online sources, even those found outside of academically curated domains and in the depths of the Internet, and to solve (domain-specific) problems. Linking qualitative and quantitative research and connecting the humanities to empirical educational science studies, this article investigates the role of narratives and their impact on university students’ information seeking and their critical online reasoning (COR). This study focuses on the link between students’ online navigation skills, information seeking behavior and critical reasoning with regard to the specific domains: economics and medicine. For the empirical analysis in this article, we draw on a study that assesses the COR skills of undergraduate students of economics and medicine at two German universities. To measure COR skills, we used five tasks from the computer-based assessment “Critical Online Reasoning Assessment” (CORA), which assesses students’ skills in critically evaluating online sources and reasoning using evidence on contentious issues. The conceptual framework of this study is based on an existing methodology – narrative economics and medicine – and discusses its instructional potential and how it can be used to develop a new tool of “wise interventions” to enhance students’ COR in higher education. Based on qualitative content analyses of the students’ written responses, i.e., short essays, three distinct patterns of information seeking behavior among students have been identified. These three patterns – “Unambiguous Fact-Checking,” “Perspective-Taking Without Fact-Checking,” and “Web Credibility-Evaluating” – differ substantially in their potential connection to underlying narratives of information used by students to solve the CORA tasks. This analysis suggests that training university students in narrative analysis can strongly contribute to enhancing their critical online reasoning.
Despite the great interest in glycoproteins, structural information reporting on conformation and dynamics of the sugar moieties are limited. We present a new biochemical method to express proteins with glycans that are selectively labeled with NMR‐active nuclei. We report on the incorporation of 13C‐labeled mannose in the C‐mannosylated UNC‐5 thrombospondin repeat. The conformational landscape of the C‐mannose sugar puckers attached to tryptophan residues of UNC‐5 is characterized by interconversion between the canonical 1C4 state and the B03 / 1S3 state. This flexibility may be essential for protein folding and stabilization. We foresee that this versatile tool to produce proteins with selectively labeled C‐mannose can be applied and adjusted to other systems and modifications and potentially paves a way to advance glycoprotein research by unravelling the dynamical and conformational properties of glycan structures and their interactions.
In der vorliegenden Untersuchung wurde das bovine, Hydroxylapatit-basierte, Knochenersatzmaterial Hypro-Oss® zunächst ex vivo überprüft, anschließend subkutan in den interskapulären Bereich von 12 weiblichen Wistar-Ratten (Testgruppe) eingebracht; bei 12 weiteren Tieren erfolgte eine Sham-Operation ohne Einbringung von Biomaterial (Kontrollgruppe). Anschließend wurde die Gewebereaktion über 30 Tage beobachtet und die Explantate jeweils nach Tag 3, 15 und 30 histologisch und histomorphometrisch untersucht.
Die histologische Analyse zeigte innerhalb des Beobachtungszeitraums von 30 Tagen eine störungsfreie Eingliederung der Hypro-Oss®-Granula in das umliegende Gewebe. Bereits 3 Tage nach Einbringung des Biomaterials waren mononukleäre Zellen erkennbar, die bis Tag 30 weiter zunahmen. Ab diesem Zeitpunkt zeigten sich auch TRAP-positive, CD-68-negative Multinukleäre Zellen, die das Ergebnis einer Fusion von Makrophagen sind und eine Fremdkörperreaktion indizierten. Nach 30 Tagen zeigten sich die Granula histologisch stabil integriert ohne Anzeichen einer immunologischen Abstoßungsreaktion.
Die CD-68-Expression der aufgefundenen Makrophagen und mehrkernigen Riesenzellen bildete ein Kriterium zur Unterscheidung der MNGCs von Osteoklasten, die ebenfalls mehrkernig sind, aber dieses Cluster of Differentiation nicht tragen. Dies charakterisiert die vorgefundenen MNGCs als Fremdkörper-Riesenzellen, da sie ebenso wie die pathologischen Riesenzellen vom Typ Langerhans CD-68 exprimieren.
Dieses Bild bestätigte sich für die Hypro-Oss®-Gruppe in der histomorphometrischen Betrachtung über eine kontinuierliche Zunahme von überwiegend CD-68-positiven Makrophagen bis zum Tag 30, während sie für die Kontrollgruppe über die gesamte Zeit rückläufig waren. Die Multinukleären Zellen erreichten dagegen bereits an Tag 15 ihren Höhepunkt, während in der Kontrollgruppe über den gesamten Beobachtungszeitraum erwartungsgemäß keine MNGCs gefunden wurden.
Der hoch signifikante Anstieg der MNGC-Zahl der Testgruppe bis Tag 15 korreliert positiv mit den Vaskularisationsdaten, was darauf hindeutet, dass die Multinukleären Zellen durch die Einbringung des Biomaterials induziert wurden und über die Sekretion des Signalmoleküls VEGF einen wesentlichen Faktor für die Blutgefäßbildung bilden.
Eine Auffälligkeit hat sich jedoch in Bezug auf das Alleinstellungsmerkmal von Hypro-Oss® gezeigt, welches bei der Aufreinigung nicht erhitzt wird. Diverse Studien haben einen Zusammenhang der Höhe der Sintertemperatur mit der Bildung von MNGCs nachgewiesen, wonach für Hypro-Oss® eine geringe Induzierung von MNGCs zu erwarten gewesen wäre als für vergleichbare, höher erhitzte bovine Knochenersatzmaterialien. Dagegen zeigten die Vaskularisationsdaten unserer Untersuchung für Hypro-Oss® im Vergleich zu 2 anderen bovinen Knochenersatzmaterialien (Bio-Oss® und BEGO OSS®) jedoch signifikant höhere Werte für die Blutgefäßbildung als dies aus der Korrelation von Sintertemperatur mit der Anzahl Multinukleärer Riesenzellen zu erwarten gewesen wäre.
Aufgrund der relativ kurzen Dauer der Beobachtung lassen sich keine belastbaren Ergebnisse in Bezug auf den zu erwartenden Materialabbau und die ossäre Integration von Hypro-Oss® feststellen, welche einer längerfristigen Analyse bedürften als es in dieser Untersuchung möglich war. Es gibt aber klinische Erfahrungsberichte23 hinsichtlich Handling, Heilungsverlauf und Materialintegration von Hypro-Oss® bei Sinusbodenelevation und Guided Bone Regeneration, die auch in der Langfristbetrachtung positive Ergebnisse zeigten. Offen bleibt, ob nicht eine physiologische Wundheilung nur mittels Makrophagen einer pathologischen Wundheilung unter Mitwirkung Multinukleärer Riesenzellen überlegen ist: zumindest robustere Knochenersatzmaterialien wie z.B. das hier untersuchte Hypro-Oss® scheinen dabei weniger sensibel auf Multinukleäre Riesenzellen zu reagieren.
Der Inhalt dieser Arbeit ist die Entwicklung und Evaluation einer mobilen Webanwendung für die Annotation von Texten. Dem Benutzer ist es durch diese Webanwendung, im folgenden auch MobileAnnotator genannt, möglich Wörter und Textausschnitte zu kategorisieren oder auch mit Wissensquellen, zum Beispiel Wikipedia, zu verknüpfen. Der MobileAnnotator ist dabei für mobile Endgeräte ausgelegt und insbesondere für Smartphones optimiert worden.
Für die Funktionalität verwendet der MobileAnnotator die Architektur des bereits existierenden und etablierten TextAnnotators. Dieser stellt bereits eine Vielzahl von Annotations Werkzeugen bereit, von denen zwei auf den MobileAnnotator übertragen wurden. Da der TextAnnotator vollständig für einen Desktopbetrieb ausgelegt wurde, ist es jedoch nicht möglich diese Werkzeuge ohne Anpassungen für ein mobiles Gerät umzubauen. Der MobileAnnotator beschränkt sich somit auf ein Mindestmaß an Funktionen dieser Werkzeuge um sie dem Benutzer in geeigneter Art und Weise verfügbar zu machen.
Für die Evaluation der Benutzerfreundlichkeit des MobileAnnotator und dessen Werkzeuge wurde anschließend eine Studie durchgeführt. Den Probanten war es innerhalb der Studie möglich Aussagen über die Bedienbarkeit des MobileAnnotators zu treffen und einen Vergleich zwischen dem Mobile- und TextAnnotator zu ziehen.
Acute lymphoblastic leukemia (ALL), a neoplastic disorder of blood cells of the lymphoid lineage, is the most frequent childhood cancer. In spite of increasing survival rates, the outcome for adults, infants or relapsed patients is still less favorable, highlighting the need for novel treatment options. Reactive oxygen species (ROS) are important signaling molecules that are involved in a variety of cellular pathways. As high ROS levels lead to oxidative stress and irreversible oxidation of cellular macromolecules, the production and elimination of ROS is tightly controlled. Therefore, cells express several antioxidant molecules and enzymes, including glutathione, catalase and the thioredoxin (Trx) system, to balance ROS levels. As cancer cells were found to have increased ROS levels that could contribute to tumor progression and metastasis, they rely strongly on these antioxidant systems to prevent oxidative damage, making cancer cells especially vulnerable to ROS-inducing treatments. ROS and oxidative stress have been shown to induce programmed cell death via different pathways, however the exact mechanisms that couples oxidative signaling and cell death is not completely understood.
As a disturbance of the cellular redox homeostasis was reported during leukemia development and progression, we wanted to determine the potential of Trx inhibitors for ALL therapy. Additionally, we aimed to further understand the role of ROS and subsequent protein oxidation in the induction and execution of programmed cell death.
First, we demonstrated that the Trx1 inhibitor PX-12 induced cell death in three ALL cell lines. Further analysis of the events leading to PX-12-induced cell death in FADD-deficient (FD) Jurkat cells revealed an increase in ROS levels and oxidation-mediated dimer formation of peroxiredoxin 3 (PRDX3). Interestingly cell death was inhibited by the thiol-containing antioxidant N-acetylcysteine (NAC), but not by non-thiol-containing ROS scavengers. PX-12 treatment further induced cleavage of caspase-9 and -3 and activation of the pro-apoptotic BCL-2 protein BAK, leading us to the conclusion that mitochondria-dependent apoptosis was induced. Interestingly, we could demonstrate an important role for the BH3-only protein NOXA in the mediation of PX-12-induced apoptosis as knock-down of NOXA prevented cell death induction and BAK activation. Our findings give novel insights into the mechanism of PX-12-induced cell death in ALL cell lines and underscores the potential of PX-12 for the treatment of ALL.
To further understand the processes leading to cell death upon inhibition of the Trx system, we analyzed global protein oxidation in Jurkat FD cells upon treatment with the Trx reductase inhibitor Auranofin. In line with previous results, Auranofin induced intrinsic apoptosis that was dependent on BAK and accompanied by increased ROS levels. Using a BIAM Switch Assay followed by mass spectrometry, we demonstrated that Auranofin treatment induced oxidation of over 200 proteins. We identified several proteins whose oxidation upon Auranofin treatment was expected, like Trx1, Trx2 and several peroxiredoxins. Additionally, we verified oxidation of APAF1-interacting protein (APIP) and protein arginine N-methyltransferase (PRMT1) that are both implicated in the regulation of apoptosis. With this analysis we were able to demonstrate that Auranofin treatment leads to changes in global protein oxidation. Whether oxidation of the determined proteins changes their functionality and contributes to apoptosis induction remains to be elucidated.
As we identified BAK as an important player in PX-12- and Auranofin-induced cell death in the previous parts of this study, we wanted to further understand its involvement in ROS-mediated cell death. First analyses in wild-type (WT) and BAK-/- murine embryonic fibroblasts (MEFs) revealed that BAK was essential for Auranofin-induced cell death and that this cell death was caspase-independent in MEFs. Interestingly, BAK oxidation was induced upon treatment with Auranofin, but not upon stimulation with the apoptosis-inducing compound Etoposide. Expression of mutated BAK, with either one or both oxidation-sensitive cysteines mutated to oxidation-insensitive serines, revealed that mutating already one cysteine protected cells from Auranofin , but not Etoposide-induced cell death. Of note, mutation of the BAK BH3 domain rescued MEFs from both, Auranofin- and Etoposide-mediated cell death. The presence of cysteine residues also altered BAK interactions as observed by a mass spectrometric analysis of Auranofin-treated MEFs expressing either WT or cysteine-less BAK. We identified interactions of WT BAK with proteins involved in mitochondrial fission and vesicle transport upon Auranofin treatment. Of note, interaction with proteins involved in apoptosis, like BAX or BCL-XL, was not changed between WT and cysteine-less BAK. Our results demonstrate a critical role for BAK oxidation in Auranofin-induced cell death. Furthermore, we identified novel oxidation-dependent BAK interaction partners.
To conclude, this study highlights the potential of ROS-inducing treatments for ALL therapy and provides novel insights into the redox regulation of programmed cell death.
Aufgrund der starken Heterogenität und Komplexität der akuten myeloischen Leukämie ist diese bis heute nicht zufriedenstellend zu behandeln. Die bestmögliche Therapie wird mittlerweile zunehmend auf die Erkrankung des Einzelnen angepasst. Vermehrt gewinnen Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Therapie an Bedeutung. Diese Inhibitoren hemmen Proteine auf zellulärer Ebene.
Bei etwa 30% der AML-Patienten lassen sich Mutationen des FLT3-Gens nachweisen. Das Gen kodiert für die fms like tyrosine kinase 3, eine Rezeptor-Tyrosinkinase an der Zelloberfläche von unreifen Blutzellen des Knochenmarks. Durch Mutationen des FLT3 Gens erhalten diese Zellen einen Proliferationsvorteil gegenüber den physiologischen Blutzellen.
Am häufigsten kommt es zu in frame-Insertionen des FLT3-Gens, vor allem im Bereich der juxtamembranen Domäne: sogenannte interne Tandemduplikationen (ITD). Weiterhin kommen zu einem geringeren Teil Punktmutationen einzelner Codons, zum Beispiel im Bereich des activation loops oder im Bereich des gatekeepers vor. Durch das Auftreten der Punktmutationen, die entweder bereits zum Zeitpunkt der Diagnose vorliegen oder erst während einer Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor entstehen können, verändert sich das Bindungsverhalten vieler solcher gegen FLT3 gerichteten Inhibitoren. Durch Letzteres kann ein mögliches Therapieversagen beispielsweise während der Behandlung mit AC220 (Quizartinib) erklärt werden (Smith et al.).
In der vorliegenden Dissertationsschrift sind Unterschiede der Signalwege zwischen FLT3-ITD und FLT3-ITD mit der zusätzlichen gatekeeper-Punktmutation F691L herausgearbeitet. Dafür wurden die beiden FLT3-Mutationen in den Vektor pMy-IRES-GFP eingebracht und retroviral in Ba/F3-Zellen transduziert. Nach Überprüfung der Expression von FLT3 ITD und dem Wachstumsverhalten unter Zugabe von AC220 (Quizartinib), wurden verschiedene Signalkaskaden von FLT3 mittels Western Blot untersucht. Hierbei zeigten sich sowohl Unterschiede für die Expression von phosphoryliertem ERK als auch von phosphoryliertem STAT5.
Durch verschieden starke Expressionen der FLT3130kDa- und FLT3160kDA-Varianten wurde eine unterschiedliche Lokalisation von FLT3-ITD in Zellen mit und ohne die Mutation F691L postuliert. Allerdings ließ sich diese experimentell mittels Immunfluoreszenz nicht belegen, da die Methode für die verwendeten Suspensionszellen nicht ausreichend geeignet war.
In den durchgeführten Versuchen zum Wachstumsverhalten der Zellen bei der Verwendung von Kinaseinhibitoren konnte bei der Verwendung des SYK-Inhibitors R406 eine dosisabhängige Proliferationshemmung der FLT3-ITD-mutierten Ba/F3- und 32D-Zellen beobachtet werden. Die Hemmung von FLT3 durch R406 wurde in der Literatur bereits beschrieben (Braselmann et al.).
Die abschließenden Experimente der Massenspektrometrie mit SILAC Markierung lassen mit der Detektion von mehreren hundert signifikant regulierten phosphorylierten Proteinen in den beiden FLT3-ITD-exprimierenden Populationen auf die Aktivierung unterschiedlicher Signalwege schließen. Durch das Vergleichen einzelner Teilexperimente ergaben sich Proteine, deren Phosphorylierung mehrfach in die gleiche Richtung reguliert war. Für Zellen, die zusätzlich zur ITD-Mutation die Mutation F691L besaßen, konnten insgesamt sieben hoch-regulierte, phosphorylierte Proteine ermittelt werden, bei denen ein zellulärer Effekt durch die Phosphorylierung der entsprechenden Aminosäurereste in der Literatur beschrieben ist.
Das im Western Blot nachgewiesene, in Zellen mit der Mutation F691L stärker phosphorylierte STAT5 ist aller Voraussicht nach Ursache der nachgewiesenen verstärkten Phosphorylierung von RPS6 im Experiment der globalen Phosphorylierung. Die PIM-Kinasen als Substrate einer STAT5-induzierten Transkription phosphorylieren RPS6 an Serin 235. Dies führt seinerseits zu einer verstärkten Translation von mRNA weiterer Gene. Die genauen Zusammenhänge der hier ermittelten Unterschiede müssen jedoch weiter untersucht werden.
In Zukunft könnte zudem die Untersuchung der beiden Proteine SHP 1 oder HSP90 weitere Aufschlüsse über die unterschiedlichen Signalwege geben. Für beide Proteine wurden Phosphorylierungen detektiert, die in den untersuchten Zellen mit FLT3-ITD bzw. der zusätzlichen Punktmutation F691L unterschiedlich reguliert sind.
Even one century after Santiago Ramón y Cajal’s groundbreaking contribu- tions to neuroscience, one of the most fundamental questions in the field is still largely open, namely understanding how the shape of a dendrite is adapted to its specific biological function. A systematic investigation of this problem is challenging both technically and conceptually because neurons have diverse genetic, molecular, morphological, connectional and functional properties.
In the light of the preceding, dendritic arborisation (da) neurons of the Drosophila melanogaster larva PNS have proven to be an excellent model system for the study of such growth and patterning processes. Structure and function in these cell classes are intimately intertwined, as class type-specific dendritic arbour differentiation processes are required to satisfy a given phys- iological need. Also, there is a remarkable genetic toolkit that enables one to selectively and reproducibly label, image and manipulate each one of these sensory neuron classes. In this thesis, I address the aforementioned open problem by linking single-cell patterning, information processing and wiring optimisation in sensory da neurons to behaviour in Drosophila larva.
In particular, I study Class I ventral peripherical dendritic arborisation (c1vpda) neurons. These are a class of proprioceptive neurons that relay information on the position of the larva’s body back to the CNS during crawling behaviour to assure proper locomotion. Their stereotypical comb- like shaped dendritic branches spread along the body-wall, and they get noticeably deformed during crawling behaviour. The bending of the den- dritic branches is hypothesised to be a possible mechanism to transduce the mechanosensory inputs arising from cuticle folding. Interestingly, c1vpda neurons do not necessarily satisfy optimal wiring constraints since they are required to pattern into a specific shape to fulfil their function. Therefore, I considered the da system to study how the specific functional requirements may be combined with optimal wiring constraints during development.
Although the molecular machinery of dendrite patterning in c1vpda neurons is well studied, the precise elaboration of the comb-like shaped dendrites of these cells remains elusive. Moreover, even though a lot of work has been put into the description and quantification of growth processes of the nervous system, there are still few solid and standardised models of arbour staging and patterning. Importantly, the defining parameters that determine the dendrite elaboration program that in turn is responsible for creating the final arbour morphology are still unknown. As a result, unraveling possible universal stages of dendrite elaboration shared between different model systems and cell types is challenging.
Thus, in order to understand the development of the fine regulation of branch outgrowth that leads to the observed terminal arbour morphology in the mature cell, I collected in vivo, long-term, non-invasive high temporal res- olution time-lapse recordings of dendritic trees during the differentiation process in the embryo and its maturation phase in the larva. For further analysis, I developed new algorithms that quantified the structural changes in dendrite morphology in the time-lapse videos. My approach provides a framework to analyse such developmental data, or any dataset comprising continuous morphological dynamical processes in an unbiased way. Using these newly developed methods, I examined the development of a sample of c1vpda cells and identified five stages of differentiation in these data: initial stem polarization, extension, pruning, stabilization, and isometric stretching during larval stages.
The beginning of the growth process is marked by the polarisation of the main stem. Subsequently, during the extension phase, branches emerge interstitially from the existing main stem. Later, higher-order branches sprout from pre-existing lateral branches, increasing arbour complexity. This is followed by a pruning stage where developmental intermediate dendritic branches are removed. This step leads to a spatial rearrangement of the dendritic tree. The end of the pruning step is followed by a stabilisation period where arbour morphology remains virtually unaltered in the embryo. After hatching, c1vpda dendrites experience an isometric scaling, with their branching complexity and pattern being invariant across all larval stages.
After dissecting the c1vpda dendrites spatiotemporal differentiation process, I established a link between dendritic shape and behaviour. I measured intra- cellular Ca++ activity in the dendrite branches of l1 larvae during forward locomotion, while simultaneously recording branch deformation using a dual genetic line. I reported that post-embryonic c1vpda dendrites Ca++ responses increased in freely crawling larvae. Furthermore, I showed strong correlations between Ca++ signal and deformation of the comb-like dendritic ranches during body-wall contractions.
Then, using a geometrical model, I provided evidence that the pruning stage could reorganise the dendrite morphology to maximise mechanosensory re- sponses during body wall contraction. I showed that the angle orientation of each side branch correlates with the bending curvature and thus with the me- chanical displacement of the cell membrane during locomotion. During the pruning phase, I observed a preferential reduction of less efficient branches with low bending curvature, influencing the mechanisms of dendritic sig- nal integration of c1vpda sensory neurons. I proceeded to quantify branch dynamics at single tip resolution during pruning, providing evidence that a simple random pruning mechanism is sufficient to remodel the tree structure compatible with the observed way.
I used these time-lapse data to constrain a new computational noisy growth model with random pruning based on optimal wiring principles. This model is able to generate highly realistic synthetic c1vpda morphologies. The model furthermore requires few parameters to generate highly accurate temporal development trajectories and morphologies at single-cell level. Utilising this data and model enabled me to investigate upon the hypothesis that a noisy dendrite growth and random pruning mechanism synergise to achieve den- dritic trees efficient in terms of both wiring and function. My findings show how single neurons can create functionally specialised dendrites while min- imising wiring costs, elucidating how general principles of self-organisation may be involved in the generation of these structures.
Hintergrund. Die Achtung der individuellen Autonomie ist eines von vier medizinethischen Prinzipien, das im Kontext von Medizin und Forschung insbesondere in Bezug auf die informierte Einwilligung einer Person thematisiert wird. Menschen mit Demenz können aufgrund innerer oder äußerer Faktoren in ihrer Einwilligungsfähigkeit beeinträchtigt sein, was zu einer Einschränkung ihres Rechts auf Selbstbestimmung führen kann. Im diesbezüglichen Spannungsfeld zwischen Fürsorge und Autonomie soll Entscheidungsassistenz zur Ermöglichung selbstbestimmter Entscheidungen beitragen.
Zielrichtung der Arbeit. Ziel der vorliegenden Dissertation ist die Definition, Implementierung und Evaluation von Entscheidungsassistenzmaßnahmen für Menschen mit Demenz, um deren Autonomie in Entscheidungsprozessen zu unterstützen. Drei Teilprojekte umfassen die Ermittlung des internationalen Forschungsstands zu Entscheidungsassistenz bei Demenz, die Definition und Pilotierung von Unterstützungstools in der Praxis und die Analyse des individuellen Erlebens der vereinfachten Aufklärungsgespräche durch Menschen mit Demenz.
Methode. Im ersten Teilprojekt wurde eine am PRISMA-Standard orientierte systematische Literaturrecherche in Medline und PsycINFO durchgeführt. Die extrahierten relevanten Informationen wurden inhaltlich systematisiert. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurden im zweiten Teilprojekt konkrete Unterstützungstools definiert und in reale Aufklärungsgespräche (Lumbalpunktion) implementiert. Die Tools wurden in der Pilotierung in der Praxis sowie in einem iterativen Diskussionsprozess mit Experten weiterentwickelt. Im dritten Teilprojekt wurde das individuelle Erleben der Teilnehmer der vereinfachten Aufklärungsgespräche mittels problemzentrierter Interviews untersucht und die Daten einer qualitativen Inhaltsanalyse unterzogen.
Ergebnisse. Die Datenbankrecherche ergab initial 2348 Treffer. Nach Screenings der Titel, Abstracts und Volltexte konnten 11 Artikel eingeschlossen werden. Vier der eingeschlossenen Studien sind Interventionsstudien, die übrigen sieben qualitative Interviewstudien. Die identifizierten Unterstützungsmaßnahmen wurden zunächst den beiden Kategorien Interventionen und Strategien und anschließend unter Zuhilfenahme des Konzepts des Contextual Consents fünf komplexitätssteigernden Dimensionen einer Entscheidungssituation zugeordnet (individuelle, soziale, medizinische, informationelle und Folgendimension). Darauf aufbauend wurden im zweiten Teilprojekt acht Entscheidungsassistenzmaßnahmen abgeleitet: (1) Gesprächsstruktur, (2) Elaborierte klare Sprache, (3) Ambiente / Raumgestaltung, (4) Stichwortlisten, (5) Prioritätenkarten, (6) Visualisierung, (7) Vereinfachte schriftliche Einverständniserklärung sowie (8) Personenzentrierte Haltung des Entscheidungsassistenten (1-7: Tools, 8: Grundeinstellung). Die Tools zielen überwiegend auf eine Komplexitätsreduktion in der informationellen Dimension unter Berücksichtigung der fähigkeitsbezogenen und der bedürfnisbezogenen individuellen Dimension ab. Durch Anpassungen der Informationsdarbietung oder der kommunikativen Interaktion im Gespräch dienen sie mehrheitlich der Förderung des (Informations-) Verständnisses. Die Analyse der qualitativen Daten im dritten Teilprojekt zeigt, dass die Erfahrung der vereinfachten Aufklärungsgespräche durch drei übergreifende Themen gekennzeichnet ist. Die Kategorie Formalität versus Informationsgewinn illustriert die individuelle Bedeutung des Aufklärungsgesprächs für die Teilnehmer und deren Bewertung des Prozesses der informierten Einwilligung. Die Kategorie Wahrnehmung der Unterstützung skizziert die Bewertungen der angewandten Unterstützungstools durch die Teilnehmer. Die Kategorie Der Wahrheit ins Auge sehen müssen stellt dar, dass die erlebte Situation des vereinfachten Aufklärungsgesprächs wesentlich durch die Verdachtsdiagnose Demenz bestimmt ist, die im Rahmen aller Aufklärungsgespräche besprochen wurde.
Fazit. Bislang gibt es wenig empirische Forschung zu Entscheidungsassistenz für Menschen mit Demenz und Unterstützungsmaßnahmen werden überwiegend unsystematisch entwickelt und angewendet. Die Wirksamkeit einzelner Unterstützungsmaßnahmen kann aufgrund fehlender Interventionsstudien selten beurteilt werden. Unterstützungsmaßnahmen zielen überwiegend auf eine Komplexitätsreduktion in der Informationsdarbietung und im kommunikativen Interaktionsprozess ab, wobei sie kognitive Beeinträchtigungen und Interaktions-/ Entscheidungsbedürfnisse von Menschen mit Demenz berücksichtigen. Die definierten Tools können als erste konkret handhabbare Werkzeuge verstanden werden, die das strukturierte Leisten von Entscheidungsassistenz für Menschen mit Demenz erleichtern sollen. Sie sind übertragbar auf verschiedene Entscheidungssituationen. Eine Bewertung der Wirksamkeit der definierten Tools sollte in weiteren Entscheidungssituationen und mit größeren Stichproben weiteruntersucht werden. Die Ergebnisse der Evaluation liefern jedoch erste Hinweise darauf, dass einige Teilnehmer sich von einzelnen Tools unterstützt gefühlt haben und die anvisierte Komplexitätsreduktion in der informationellen Dimension in einigen Fällen erfolgreich war. Eine wesentliche Komplexitätssteigerung in der untersuchten Entscheidungssituation entstand durch die negative Emotionen auslösende Vermittlung einer potentiellen Demenzdiagnose (Folgendimension). Dieses Ergebnis impliziert, dass die definierte „verständnisfördernde Toolbox“ um Unterstützungsmaßnahmen zur emotionalen Entlastung von Menschen mit Demenz erweitert werden muss, da davon ausgegangen werden kann, dass vielfältige Entscheidungssituationen für Menschen mit Demenz emotional hoch belastend sind.
Hintergrund
Obwohl Feedback ein wichtiges und gut untersuchtes Element der medizinischen Ausbildung darstellt, wird es trotz eines großen Bedarfs der Studierenden sowohl im Unterricht als auch in Prüfungssituationen nur selten angewendet. Die Frankfurter Medizinstudierenden beklagen besonders, dass sie zu ihren Objective Structured Clinical Examinations (OSCEs) als Abschlussprüfung im Fach Chirurgie bisher kein detailliertes Feedback erhalten. Auch die Prüfenden beklagen häufig, dass sie die Studierenden weder für herausragende Leistungen loben noch über auftretende Fehler informieren können.
Ziel dieser Arbeit ist deshalb die Erstellung und Implementierung eines strukturierten schriftlichen Feedbacks in eine bestehende OSCE-Prüfung im Fach Chirurgie, das an den Bedürfnissen sowohl der Studierenden als auch der Prüfenden orientiert ist.
Material und Methoden
Das Studiendesign war prospektiv. Im ersten Schritt wurde eine Befragung erfahrener OSCE-Prüfender durchgeführt, um zu erheben, welches Feedback sie gerne an Studierende weitergeben würden. Basierend hierauf wurde ein erster Feedbackbogen erstellt. Dieser umfasste neben vorformulierten Aussagen auch die Möglichkeit Freitextkommentare zu geben und wurde von den Prüfenden für jeden Studierenden in der Wechselzeit zwischen den OSCE-Stationen ausgefüllt. Die Feedbackbögen wurden anschließend eingescannt und per E- Mail an die Studierenden geschickt. Im Anschluss hieran erfolgte eine webbasierte Befragung der Studierenden und der OSCE-Prüfenden, sowie eine tiefergehende Befragung der Studierenden in Form von Fokusgruppen- Interviews.
Basierend auf den Ergebnissen der Umfragen und der Fokusgruppen wurden die Feedbackbögen nochmals grundlegend überarbeitet und im folgenden OSCE erneut angewendet. Die Zufriedenheit der Prüfenden und Studierenden wurde analog zur ersten Befragung erhoben.
Ergebnisse
Insgesamt nahmen 351 Studierende und 51 Prüfende in beiden OSCEs an der Studie teil. In der abschließenden Online-Evaluation gaben 87,5% der Studierenden und 91,6% der Prüfenden an, dass sie zustimmen oder eher zustimmen, dass das schriftliche Feedback in zukünftigen OSCE-Prüfungen weiterhin angewendet werden soll. Mehr als 50% der Studierenden gaben jedoch an, dass das Feedback noch nicht konkret genug sei.
Mehr als ein Viertel der Prüfenden gab an, dass das Ausfüllen der Feedbackbögen zeitlich herausfordernd sei. In allen Fokusgruppen wurde das schriftliche Feedback durch die Studierenden befürwortet.
Schlussfolgerung
Die Implementierung eines strukturierten schriftlichen Feedbacks in einen OSCE ist problemlos möglich. Das schriftliche Feedback wird sowohl von den Prüfenden als auch von den Studierenden als nützlich empfunden.
In heavy-ion collisions, the quark-gluon plasma is produced far from equilibrium. This regime is currently inaccessible by direct quantum chromodynamics (QCD) computations. In a holographic context, we propose a general method to characterize transport properties based on well-defined two-point functions. We calculate shear transport and entropy far from equilibrium, defining a time-dependent ratio of shear viscosity to entropy density, . Large deviations from its near-equilibrium value , up to a factor of 2.5, are found for realistic situations at the Large Hadron Collider. We predict the far-from-equilibrium time-dependence of to substantially affect the evolution of the QCD plasma and to impact the extraction of QCD properties from flow coefficients in heavy-ion collision data.
Pokémon Go is one of the most successful mobile games of all time. Millions played and still play this mobile augmented reality (AR) application, although severe privacy issues are pervasive in the app due to its use of several sensors such as location data and camera. In general, individuals regularly use online services and mobile apps although they might know that the use is associated with high privacy risks. This seemingly contradictory behavior of users is analyzed from a variety of different perspectives in the information systems domain. One of these perspectives evaluates privacy-related decision making processes based on concepts from behavioral economics. We follow this line of work by empirically testing one exemplary extraneous factor within the “enhanced APCO model” (antecedents–privacy concerns–outcome). Specific empirical tests on such biases are rare in the literature which is why we propose and empirically analyze the extraneous influence of a positivity bias. In our case, we hypothesize that the bias is induced by childhood brand nostalgia towards the Pokémon franchise. We analyze our proposition in the context of an online survey with 418 active players of the game. Our results indicate that childhood brand nostalgia influences the privacy calculus by exerting a large effect on the benefits within the trade-off and, therefore, causing a higher use frequency. Our work shows two important implications. First, the behavioral economics perspective on privacy provides additional insights relative to previous research. However, the effects of several other biases and heuristics have to be tested in future work. Second, relying on nostalgia represents an important, but also double-edged, instrument for practitioners to market new services and applications.
Cell-free expression represents an attractive method to produce large quantities of selectively labeled protein for NMR applications. Here, cell-free expression was used to label specific regions of the growth hormone secretagogue receptor (GHSR) with NMR-active isotopes. The GHSR is a member of the class A family of G protein-coupled receptors. A cell-free expression system was established to produce the GHSR in the precipitated form. The solubilized receptor was refolded in vitro and reconstituted into DMPC lipid membranes. Methionines, arginines, and histidines were chosen for 13C-labeling as they are representative for the transmembrane domains, the loops and flanking regions of the transmembrane α-helices, and the C-terminus of the receptor, respectively. The dynamics of the isotopically labeled residues was characterized by solid-state NMR measuring motionally averaged 1H-13C dipolar couplings, which were converted into molecular order parameters. Separated local field DIPSHIFT experiments under magic-angle spinning conditions using either varying cross polarization contact times or direct excitation provided order parameters for these residues showing that the C-terminus was the segment with the highest motional amplitude. The loop regions and helix ends as well as the transmembrane regions of the GHSR represent relatively rigid segments in the overall very flexible receptor molecule. Although no site resolution could be achieved in the experiments, the previously reported highly dynamic character of the receptor concluded from uniformly 13C labeled receptor samples could be further specified by this segmental labeling approach, leading to a more diversified understanding. of the receptor dynamics under equilibrium conditions
Inflammation is a highly regulated biological response of the immune system that is triggered by assaulting pathogens or endogenous alarmins. It is now well established that some soluble extracellular matrix constituents, such as small leucine-rich proteoglycans (SLRPs), can act as danger signals and trigger aseptic inflammation by interacting with innate immune receptors. SLRP inflammatory signaling cascade goes far beyond its canonical function. By choosing specific innate immune receptors, coreceptors, and adaptor molecules, SLRPs promote a switch between pro- and anti-inflammatory signaling, thereby determining disease resolution or chronification. Moreover, by orchestrating signaling through various receptors, SLRPs fine-tune inflammation and, despite their structural homology, regulate inflammatory processes in a molecule-specific manner. Hence, the overarching theme of this review is to highlight the molecular and functional specificity of biglycan-, decorin-, lumican-, and fibromodulin-mediated signaling in inflammatory and autoimmune diseases.
The purpose of this study was to identify distinctive mental health profiles for industrial psychologists based on the Mental Health Continuum. Further, it aimed to determine how these profiles differ with respect to work-role fit, meaningfulness and work engagement. It also aimed to investigate whether industrial psychologists within managerial or specialist differ in respect of different types of mental health. An online cross-sectional survey design was employed to draw a census sample (n = 274) from all South African industrial psychologists. A biographical questionnaire, the Work-Role Fit Scale, the Psychological Meaningfulness Scale, the Work Engagement Scale, and the Mental Health Continuum–Short Form were administered. Descriptive statistics, correlations, latent profile analysis, MANOVAs and ANOVAs were computed. Three mental health profiles for industrial psychologists were identified: languishing, moderately mentally healthy and flourishing. Significant differences between the three mental health profiles and experiences of meaningful work-role fit and work engagement were found, but not between experiences of managerial roles. The results show that individuals with different mental health profiles, experience work and its related outcomes, differently. Therefore, in order to enhance meaningful work-role fit and work engagement of industrial psychologists, a one-size-fits-all model may not be appropriate.
The transcription factor ∆Np63 is a master regulator of epithelial cell identity and essential for the survival of squamous cell carcinoma (SCC) of lung, head and neck, oesophagus, cervix and skin. Here, we report that the deubiquitylase USP28 stabilizes ∆Np63 and maintains elevated ∆NP63 levels in SCC by counteracting its proteasome‐mediated degradation. Impaired USP28 activity, either genetically or pharmacologically, abrogates the transcriptional identity and suppresses growth and survival of human SCC cells. CRISPR/Cas9‐engineered in vivo mouse models establish that endogenous USP28 is strictly required for both induction and maintenance of lung SCC. Our data strongly suggest that targeting ∆Np63 abundance via inhibition of USP28 is a promising strategy for the treatment of SCC tumours.
Sphingosine‐1‐phosphate (S1P) regulates pathophysiological processes, including liver regeneration, vascular tone control, and immune response. In patients with liver cirrhosis, acute deterioration of liver function is associated with high mortality rates. The present study investigated whether serum S1P concentrations are associated with disease severity in patients with chronic liver disease from compensated cirrhosis (CC), acute decompensation (AD), or acute‐on‐chronic liver failure (ACLF). From August 2013 to October 2017, patients who were admitted to the University Hospital Frankfurt with CC, AD, or ACLF were enrolled in our cirrhosis cohort study. Tandem mass spectrometry was performed on serum samples of 127 patients to assess S1P concentration. Our study comprised 19 patients with CC, 55 with AD, and 51 with ACLF, aged 29 to 76 years. We observed a significant decrease of S1P according to advanced liver injury from CC and AD up to ACLF (P < 0.001). S1P levels further decreased with progression to ACLF grade 3 (P < 0.05), and S1P highly inversely correlated with the Model for End‐Stage Liver Disease score (r = −0.508; P < 0.001). In multivariate analysis, S1P remained an independent predictor of 7‐day mortality with high diagnostic accuracy (area under the curve, 0.874; P < 0.001). Conclusion: In patients with chronic liver disease, serum S1P levels dramatically decreased with advanced stages of liver disease and were predictive of early mortality. Because S1P is a potent regulator of endothelial integrity and immune response, low S1P levels may significantly influence progressive multiorgan failure. Our data justify further elucidation of the diagnostic and therapeutic role of S1P in ACLF.
Analyse der Genauigkeit des neurochirurgischen Operationsroboters Robotic Surgery Assistant (ROSA)
(2020)
In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob der Roboter ROSA bei der Durchführung von intrakraniellen Biopsien oder Elektrodenimplantationen eine Alternative zur klassischen, rahmenbasierten Stereotaxie darstellt. Dazu sollte die mechanische und die Anwendungsgenauigkeit des Systems ermittelt werden. Zur Bestimmung der mechanischen Genauigkeit wurde eine experimentelle Phantomstudie durchgeführt. Hier wurden durch den Roboter wiederholt zehn Trajektorien an einem Stereotaxiephantom angefahren. Der Abstand der robotischen Nadel zum Zielpunkt im Phantom wurde anhand von Röntgenbildern bestimmt. Die Wiederholung des Versuchsaufbaus unter Variation der Planungsbildgebung erlaubte den Vergleich verschiedener Schichtdicken sowie zwischen low-dose und normal-dose Verfahren. Die Anwendungsgenauigkeit sollte durch die Analyse operativer Ergebnisse der ROSA erfasst werden. Dazu wurde anhand von postoperativen Bildern die Genauigkeit anhand des Abstands zwischen geplanter und tatsächlicher Lage von Stereoelektroenzephalographie-Elektroden ermittelt. Es wurden verschiedene Referenzierungstechniken, die der Orientierung des Roboters dienen und bei denen eine präoperative Planungsbildgebung (CT oder MRT) mit einem Abbild des OP-Gebietes (durch Oberflächenerkennung oder durch einen Stereotaxierahmen) referenziert wird, verglichen, nämlich CT-Laser; CT-Leksell-Rahmen und MRT-Laser. Die Ergebnisse wurden einer statistischen Analyse unterzogen. Dabei zeigte sich, dass der ROSA-Roboter eine sehr hohe mechanische Genauigkeit im Submillimeterbereich erreicht. Genauigkeitseinbußen bei einer größeren Schichtdicke der zur Planung verwendeten Computertomographie sind messbar, aber gering. Ein signifikanter Einfluss bei der Verwendung eines low-dose-Protokolls konnte nicht festgestellt werden. Dennoch zeigte sich, dass der entscheidende Teil der Ungenauigkeiten in der klinischen Anwendung entsteht und dabei insbesondere durch die Referenzierungstechnik bestimmt wird. Referenzierungen, die auf einer Computertomographie basierten, erwiesen sich als zufriedenstellend genau und als konkurrenzfähig zur konventionellen Methode. Der Unterschied zwischen dem rahmenbasierten und dem auf Oberflächenerkennung basierenden Verfahren war dabei so gering, dass letzteres sich angesichts seiner Vorteile in der Anwendung als besonders günstiges Verfahren hervortut. Im Gegensatz dazu stand das MRT-Laser-Verfahren, welches bei relativ hohen Abweichungen nur eingeschränkt anwendbar scheint und sich damit eher für Anwendungsbereiche mit geringeren Genauigkeitsanforderungen eignet, wie bspw. Biopsien. Weiterhin kann der Verlauf der Trajektorie an den höheren Sicherheitsabstand angepassten werden. Bei der Einordnung der ermittelten Genauigkeiten ist zu beachten, dass es viele weitere, von der Referenzierungs- und Bildgebungsmethode unabhängige Einflussfaktoren gibt. In dieser Arbeit war der Einfluss der erfassten externen Paramter zwar limitiert, bei anderen Autoren zeigte sich jedoch ein signifikanter Effekt. Dennoch deckt sich die Gesamtgenauigkeit mit den Ergebnissen anderer Arbeiten.
In Zusammenschau der Ergebnisse weist die vom ROSA-Assistenzsystem assistierte Stereotaxie eine verbesserte Prozessqualität auf, unter anderem durch die erhebliche Zeitersparnis, ggf. der Wegfall des Transports des narkotisierten Patienten, die Adaptionsmöglichkeiten der Prozessteilschritte an den Patienten, sowie eine hohe Nutzerfreundlichkeit. Entscheidend ist jedoch, dass es sich um ein sehr sicheres Verfahren handelt: Durch die hohe Genauigkeit wird das Operationsrisiko minimiert, gleichzeitig erlauben Laser-gestützte Registrierungsverfahren eine Reduktion der Strahlenexposition. Zur Konsolidierung der in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse sind weitere klinische Daten notwendig.
Computational estimation is an important skill in everyday life as well as in educational contexts. In the last decades, research has found that children use several strategies in computational estimation and that children’s strategy use depends on different parameters. Still, little is known about the underlying cognitive processes. In the present work, we addressed this issue by investigating (1) the influence of individual differences in children’s executive functions on their strategy use and (2) the influence of varying specific task and problem characteristics that are discussed to involve different cognitive processes.
In four studies, we asked third and fourth graders to solve computational estimation tasks by rounding the summands. Study 1 addressed the influence of working memory updating. The study found that efficient updating contributed to children’s strategy use and moderated relations with problem characteristics. A deliberate feature of Study 1 was to restrict participants’ strategy choice to the rounding-down and rounding-up strategies. Study 2 in turn investigated children’s strategy use when mixed-rounding was allowed. Results indicated that children did not consider unit digits of both operands jointly. Also, no influence of executive functions could be found. Consequently, in Study 3, children’s strategy selection when they could choose between three versus only two strategies was contrasted and the role of working memory updating was investigated. Indeed, children chose the best available strategy more often when three strategies were available. Importantly, relative strategy selection performance differed with children’s updating capacities.
Finally, Study 4 addressed another task variation that is important in everyday life and educational contexts. That is, presentation duration and modality were varied. Data showed that a permanent, written format was most beneficial for children’s strategy use and that children’s updating moderated presentation effects.
In sum, the results of the present work could shed some light onto cognitive processes in children’s strategy use in computational estimation. Specifically working memory updating
seems to contribute to third and fourth graders strategy use. Interpreting interactions with different task variations, updating most likely influences associative processes, long term memory consolidation and retrieval as well as encoding and calculation processes.
Astrozyten erfüllen verschiedene Funktionen im Zentralnervensystem, welche sich in die Bereiche Entwicklung, Durchblutung, Metabolismus, Strukturerhalt und Gliotransmission unterteilen lassen. Astrozyten sind an der synaptischen Informationsverarbeitung beteiligt und wirken an zahlreichen höheren Hirnfunktionen mit. Durch Regulation der synaptischen Transmission und Plastizität sind Astrozyten am Lernverhalten und Erinnerungsvermögen, sowie an der Verhaltensmodulation und Verarbeitung emotionaler Reize involviert. Im Zuge dieser zahlreichen Funktionen können Astrozyten auf externe Stimuli mit der gezielten Freisetzung von Gliotransmittern reagieren.
In kultivierten Astrozyten konnte Keil143 das TGN, bestehend aus Zisternen und Vesikeln, darstellen und mit anti-Rab6 identifizieren. Rab6 mit seinen Subtypen A und B gehört der Superfamilie der monomeren Ras-GTPasen an, die den intrazellulären Membran- und Vesikelverkehr regulieren. Rab6 spielt in HeLa-Zellen beim Transport vesikulärer Organellen vom TGN zur Zellmembran eine wichtige Rolle. Assoziationsanalysen von Rab6A mit vesikulären Glutamattransportern, Serinracemase und Markern der regulierten Exozytose in kultivierten Astrozyten143 deuten darauf hin, dass dieses Rab6A-Organellsystem die ultrastrukturelle Grundlage für die Freisetzung von Gliotransmittern wie D-Serin und Glutamat bildet.
Zur Untersuchung, ob Rab6A tatsächlich ein System der Glia-Neuron-Kommunikation im Gehirn darstellt, war es zunächst unabdingbar das Vorkommen von Rab6A in situ zu untersuchen. Die durchgeführten immunzytochemischen Färbungen an Hirnschnitten der Maus zeigen das gleichmäßige und ubiquitäre Vorkommen von Rab6A in allen untersuchten Hirnregionen. Durch verblindet durchgeführte Kolokalisationsanalysen von Rab6A mit den etablierten astrozytären Markern Glutaminsynthetase (GS), Glial fibrillary acidic protein (GFAP), Aldh1L1 und Sox9 konnte eine Lokalisation von Rab6A in allen Astrozyten gezeigt werden. Weitere Analysen schließen die Lokalisation von Rab6A in Mikroglia (Iba1), NG2-Zellen (NG2) und Oligodendrozyten (CNPase) aus. Die Astrozyten unterscheiden sich in Größe und subzellulärem Verteilungsmuster der Rab6A+ Strukturen, wonach eine Kategorisierung in vier Typen vorgenommen wurde. Anhand der Einteilung kann vermutet werden, dass größere Rab6A+ TGN-Zisternen bis weit in die Zellperipherie transportiert werden und kleine Rab6A+ Vesikel erst dort ausknospen und der Exozytose zugeführt werden. Zur Frage der möglichen astrozytären Subpopulationen konnte gezeigt werden, dass alle untersuchten Astrozyten GS+, Aldh1L1+, Sox9+ und Rab6A+ sind, jedoch nicht GFAP+.
Um die prinzipielle Übertragbarkeit der gewonnenen Befunde auf den Menschen zu überprüfen, wurde reseziertes Cortex-Gewebe von drei Patienten mit unterschiedlicher pathologischer Genese untersucht. Rab6A ist im massiven Ausmaß in humanen Astrozyten lokalisiert, was nahelegt, dass die zuvor an der Maus gewonnenen Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind.
Die mögliche funktionelle Bedeutung von astrozytärem Rab6A im Gehirn wurde an HFS-Schnitten untersucht. Die Untersuchung zeigt einen signifikanten Anstieg der Rab6A+ Intensität in der gesamten Molekularschicht der Fascia dentata der stimulierten im Vergleich zur unstimulierten Seite. Da die HFS ein etabliertes LTP-Modell darstellt, könnte es infolge dieser zu einer strukturellen, intrazellulären Veränderung der Astrozyten mit erhöhter Freisetzung von D-Serin oder Glutamat aus Rab6A+ Vesikeln kommen, was das Lernverhalten beeinflussen könnte. Die dargestellten Ergebnisse legen eine Auswirkung der HFS auf Rab6A nahe.
Zur Bestätigung der immunzytochemischen Untersuchungen wurde die mRNA-Expression von Rab6A in Astrozyten bereits publizierter Transkriptomanalysen untersucht. Die in den Publikationen verwendeten Genom-Chips treffen allenfalls indirekt eine Aussage zu Rab6A, da Rab6 allgemein und nur Rab6B spezifisch untersucht wurde, jedoch keine spezifische Rab6A Sonde erwähnt wird.
Zusammenfassend kann Rab6A als spezifisches und selektiv in Astrozyten vorkommendes Protein dargestellt und als neuer astrozytärer Marker etabliert werden, der auch Astrozyten des humanen Gewebes markiert. Durch die gewonnenen Befunde kann in nachfolgenden Studien die mögliche Bedeutung von Rab6A in neuropathologischen und neurophysiologischen Prozessen untersucht werden.
Understanding the hadron spectrum is one of the primary goals of non-perturbative QCD. Many predictions have experimentally been confirmed, others still remain under experimental investigation. Of particular interest is how gluonic excitations give rise to states with constituent glue. One class of such states are hybrid mesons that are predicted by theoretical models and Lattice QCD calculations. Searching for and understanding the nature of these states is a primary physics goal of the GlueX experiment at the CEBAF accelerator at Jefferson Lab. A search for a JPC = 1−− hybrid meson candidate, the Y(2175), in φ(1020)π+π+ and φ(1020)f0(980) channels in photoproduction on a proton target has been conducted. A first measurement of non-resonant φ(1020)π+π+ and φ(1020)f0(980) total cross sections in photoproduction has been performed. An upper limit on the resonance production cross section for the Y (2175) → φ(1020)π+π+ and Y (2175) → φ(1020)f0(980) channels are estimated. Since the analysis essentially depends on the quality of the charged kaon identification, also an optimization of particle identification through an improvement of the energy loss estimation in the central drift chamber by a truncated mean method has been investigated.
Im hymnologischen Bereich sind die Entstehung und jahrhundertelange Tradierung deutscher evangelischer Kirchenlieder von großer Bedeutung. Sie übten in zahlreichen Ländern großen Einfluss aus. Im 19. Jahrhundert beispielsweise wurden sie in das Englische übersetzt und in Ländern dieses Sprachraums gesungen. Bei der Missionierung Koreas wurden westliche – darunter auch einige deutsche – Kirchenlieder eingeführt. Es fällt aber auf, dass im Übertragungsprozess inhaltliche und sprachliche Unterschiede zwischen deutschen und koreanischen Fassungungen auftreten konnten. Auf dieses Geschehen hat die Verfasserin der vorliegenden Studie bei ihrer Tätigkeit als Kirchenmusikerin in Deutschland das Augenmerk gerichtet und es zum Ausgangspunkt ihrer Dissertation gewählt.
Ende des 19. Jahrhunderts wurde Korea von anderen Ländern gezwungen, sich zu öffnen. Daraufhin kamen viele Ausländer – unter ihnen auch christliche Missionare – ins Land, die je eine eigene Gesangbuchliteratur mitbrachten. Insbesondere die amerikanische Mission fasste Fuß. Das erste koreanische Gesangbuch Chanmiga wurde im Jahr 1892 veröffentlicht; ihm folgten weitere Ausgaben. In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts waren amerikanische Missionare Mitherausgeber dieser Gesangbücher. Folgerichtig dominierte westliches Liedgut.
Die vorliegende Arbeit untersucht jene deutschen Kirchenlieder, die vor 1945 in das Koreanische Gesangbuch aufgenommen wurden. Sie fragt danach, auf welche Weise sie übernommen wurden und sich Änderungen bei ihrer Übermittlung vollzogen haben. Methodisch werden Quellen miteinander verglichen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme relevant waren. Dank der älteren deutschen, englischen und amerikanischen Gesangbücher, die online und in deutschen Bibliotheken (Online-Archive) freigeschaltet sowie im Gesangbucharchiv Mainz vorhanden sind, ist diese umfangreiche Forschung möglich geworden.
Die Bedeutung des Singens ist für die koreanische Christenheit während der Annexion durch Japan (1910-1945) groß gewesen. Sie sang als Unabhängigkeitsbewegung Kirchenlieder, unter denen besonders Martin Luthers Choral Ein feste Burg ist unser Gott unverzichtbar wurde. Aussagen zeitgenössischer Christen belegen seine damalige Beliebtheit. Ein Grund dafür liegt darin, dass in ihm zahlreiche Analogien zur Situation der unterdrückten Koreaner erkennbar waren. Das Lied vermittelte ihnen Trost, Mut und einen festen Gottesglauben. Seine besondere Bedeutung erkannte auch das japanische Regime und verbot es während der gesamten Besatzungszeit.
Auch nach 1945 wurden deutsche Kirchenlieder in koreanische Gesangbücher aufgenommen. Ihre Anzahl sank jedoch gegen Ende des 20. Jahrhunderts; das aktuelle Gesangbuch, 21st Century Hymnal, von 2006 enthält nur noch 21. Es ist schließlich festzuhalten, dass Ein feste Burg nicht nur im Gottesdienst, sondern auch im Theater zu hören ist – paradigmatisch in der Oper Son Yang Won, eine Komposition des Kirchenmusikers Chae Hoon Park (*1922) aus dem Jahr 2011. Die Oper trägt den Namen des Märtyrers Yang Won Son (1902-1950) und thematisiert geschichtliche Ereignisse von nationaler Bedeutung: die Problematik der Anarchie, beginnend mit der Landesteilung durch die Sowjetunion und USA in zwei Besatzungszonen 1945 sowie die Yeosu-Sucheon-Rebellion von 1948, organisiert von wenigen kommunistischen Soldaten gegen die südkoreanische Regierung. Die vorliegende Studie untersucht, welche Bedeutung das Lied Ein feste Burg in der Oper einnimmt und wie Chae Hoon Park es bearbeitet hat.
Die Dissertation beschränkt ihre hymnologische Forschung nicht auf die Übernahme und Rezeption deutscher Kirchenlieder in Korea; sie blickt umgekehrt auch auf die Rezeption koreanischer Gesänge in Deutschland. Durch Begegnungen von deutschen mit koreanischen Christen entstanden bzw. entstehen neue Gesänge und Kompositionen und werden durch ökumenische Gottesdienste und Veranstaltungen verbreitet. Die ökumenische Bewegung bewirkte nach dem Zweiten Weltkrieg Änderungen im Liedrepertoire. Gesänge, nicht nur aus England, Europa und Nordamerika, sondern auch aus Afrika, Asien und Südamerika, wurden überall aufgenommen und gesungen. Die aktuellen deutschen und koreanischen Gesangbuchinhalte belegen dies.
Die Ausführungen der Studie halten fest, dass religiöse Bewegungen – Missions- und ökumenische Bewegung – bei der Übermittlung althergebrachter und der Entstehung neuer Lieder eine große Rolle spielten. Dies ist anhand der Entwicklung des Koreanischen Gesangbuchs erkennbar. Früher wurden westliche Kirchenlieder von amerikanischen Missionaren nach Korea transferiert; die einheimischen Christen vernachlässigten wiederum ihre eigene Kultur und Musik. Deshalb dominierte für geraume Zeit westlich geprägtes Liedgut. Die Koreanisierung der Kirchenlieder bzw. Gesangbücher wird nun seit einigen Jahrzehnten forciert. Die wachsende kirchenmusikalische Qualifikation koreanischer Musiker, das zunehmend selbstbewusst werdende einheimische Christentum und die ökumenische Öffnung der Kirchen leisten hier wertvolle Beiträge.
This paper describes the interplay of lexical and grammatical aspect with other grammatical phenomena in the interpretation of the aspectual suffix ‑ile (which we analyse as Perfective) in isiNdebele, a Nguni Bantu language spoken in South Africa. Crucial other phenomena include constituency-related factors such as the conjoint-disjoint distinction and (related) penultimate lengthening, along with morphophonological conditions that trigger different forms of ‑ile. These factors appear to interact differently in isiNdebele than they do in closely related Zulu, suggesting two different paths of grammaticalization, which we argue can change the interpretation of markers of grammatical aspect as they interact with lexical aspectual classes.
Movies are brilliant choices to be subjects of discourse analysis since they bear resemblance to real-life phenomena. Lion of The Desert is one of the movies that actualizes the use of the English language as the dialogue and presents Islamic historical values as its content. Among a myriad of sub-disciplines of discourse analysis, this paper attempts to investigate speech act phenomena in the utterances of Omar Mukhtar, the main character of the movie. The discourse analysis is conducted on his utterances in order to extract the types of speech acts he employs. Primary data sources include the movie video file and its script. We execute several procedural steps of extracting the data, commencing with watching the movie while reading its script; re-watching it to identify the aspects like voice, intonation, and mimics; interpreting, and classifying the types of speech acts in accordance with the classification procedure of John R. Searle’s speech act theory. The findings revealed four types of speech acts, namely, representative, directive, commissive, and expressive, being identified and classified in Mukhtar’s utterances. The most frequently used type of speech act was representative, which is performed in 56 utterances, followed by a directive act which appears in 53 utterances. Commissive and expressive speech acts emerge in 9 and 7 utterances respectively.
Different experimental multiple trauma models induce comparable inflammation and organ injury
(2020)
Multiple injuries appear to be a decisive factor for experimental polytrauma. Therefore, our aim was to compare the inflammatory response and organ damage of five different monotrauma with three multiple trauma models. For this, mice were randomly assigned to 10 groups: Healthy control (Ctrl), Sham, hemorrhagic shock (HS), thoracic trauma (TxT), osteotomy with external fixation (Fx), bilateral soft tissue trauma (bsTT) or laparotomy (Lap); polytrauma I (PT I, TxT + HS + Fx), PT II (TxT + HS + Fx + Lap) and one multi-trauma group (MT, TxT + HS + bsTT + Lap). The inflammatory response and organ damage were quantified at 6 h by analyses of IL-6, IL-1β, IL-10, CXCL1, SAA1, HMGB1 and organ injury. Systemic IL-6 increased in all mono and multiple trauma groups, while CXCL1 increased only in HS, PT I, PT II and MT vs. control. Local inflammatory response was most prominent in HS, PT I, PT II and MT in the liver. Infiltration of inflammatory cells into lung and liver was significant in all multiple trauma groups vs. controls. Hepatic and pulmonary injury was prominent in HS, PT I, PT II and MT groups. These experimental multiple trauma models closely mimic the early post-traumatic inflammatory response in human. Though, the choice of read-out parameters is very important for therapeutic immune modulatory approaches.
Background: The gut microbiome can influence life history traits associated with host fitness such as fecundity and longevity. In most organisms, these two life history traits are traded-off, while they are positively linked in social insects. In ants, highly fecund queens can live for decades, while their non-reproducing workers exhibit much shorter lifespans. Yet, when fertility is induced in workers by death or removal of the queen, worker lifespan can increase. It is unclear how this positive link between fecundity and longevity is achieved and what role the gut microbiome and the immune system play in this. To gain insights into the molecular regulation of lifespan in social insects, we investigated fat body gene expression and gut microbiome composition in workers of the ant Temnothorax rugatulus in response to an experimental induction of fertility and an immune challenge.
Results: Fertile workers upregulated several molecular repair mechanisms, which could explain their extended lifespan. The immune challenge altered the expression of several thousand genes in the fat body, including many immune genes, and, interestingly, this transcriptomic response depended on worker fertility. For example, only fertile, immune-challenged workers upregulated genes involved in the synthesis of alpha-ketoglutarate, an immune system regulator, which extends the lifespan in Caenorhabditis elegans by down-regulating the TOR pathway and reducing oxidant production. Additionally, we observed a dramatic loss in bacterial diversity in the guts of the ants within a day of the immune challenge. Yet, bacterial density did not change, so that the gut microbiomes of many immune challenged workers consisted of only a single or a few bacterial strains. Moreover, the expression of immune genes was linked to the gut microbiome composition, suggesting that the ant host can regulate the microbiome in its gut.
Conclusions: Immune system flare-ups can have negative consequence on gut microbiome diversity, pointing to a previously underrated cost of immunity. Moreover, our results provide important insights into shifts in the molecular regulation of fertility and longevity associated with insect sociality.
A tale of two seasons: The link between seasonal migration and climatic niches in passerine birds
(2020)
The question of whether migratory birds track a specific climatic niche by seasonal movements has important implications for understanding the evolution of migration, the factors affecting species' distributions, and the responses of migrants to climate change. Despite much research, previous studies of bird migration have produced mixed results. However, whether migrants track climate is only one half of the question, the other being why residents remain in the same geographic range year-round. We provide a literature overview and test the hypothesis of seasonal niche tracking by evaluating seasonal climatic niche overlap across 437 migratory and resident species from eight clades of passerine birds. Seasonal climatic niches were based on a new global dataset of breeding and nonbreeding ranges. Overlap between climatic niches was quantified using ordination methods. We compared niche overlap of migratory species to two null expectations, (a) a scenario in which they do not migrate and (b) in comparison with the overlap experienced by closely related resident species, while controlling for breeding location and range size. Partly in accordance with the hypothesis of niche tracking, we found that the overlap of breeding versus nonbreeding climatic conditions in migratory species was greater than the overlap they would experience if they did not migrate. However, this was only true for migrants breeding outside the tropics and only relative to the overlap species would experience if they stayed in the breeding range year-round. In contrast to the hypothesis of niche tracking, migratory species experienced lower seasonal climatic niche overlap than resident species, with significant differences between tropical and nontropical species. Our study suggests that in seasonal nontropical environments migration away from the breeding range may serve to avoid seasonally harsh climate; however, different factors may drive seasonal movements in the climatically more stable tropical regions.
Introduction: From the beginning of the corona pandemic until August 19, 2020, more than 21,989,366 cases have been reported worldwide – 228,495 in Germany alone, including 12,648 children aged 0–14. In many countries, the proportion of infected children in the total population is comparatively low; in addition, children often have no or milder symptoms and are less likely to transmit the pathogen to adults than the other way round. Based on the registration data in Frankfurt am Main, Germany, the symptoms of children in comparison with adults and the likely routes of transmission are presented below.
Materials and methods: The documentation of the mandatory reports includes personal data (name, date of birth, gender, place of residence), disease characteristics (date of report, date of onset of the disease, symptoms), possible contact persons (family, others) and i.a. possible activity or care in children’s community facilities. All reports were viewed, especially with regard to likely transmission routes.
Results: From March 1 to July 31, 2020, 1,977 infected people were reported, including 138 children between the ages of 0 and 14 years. Children had fewer and milder symptoms than adults. None of the children experienced severe respiratory symptoms or the need for ventilation. 62% of the children had no symptoms at all (19% adults), 5% of the children were hospitalized (24% adults), and none of the children died (3.8% adults).
After excluding a cluster of 34 children from refugee accommodations and 14 children from a parish, 78% of the remaining 90 children had been infected by an adult within the family, and only 4% were likely to have a reverse transmission route. In 5.5% of cases, transmission in a community facility was likely.
Discussion: The results of the registration data from Frankfurt am Main, Germany confirm the results published in other countries: Children are less likely to become infected, and if infected, their symptoms are less severe than in adults, and they are apparently not the main drivers of virus transmission. Therefore, scientific medical associations strongly recommend reopening schools.
Uni-Highlights Dezember 2020 : Einladungen zu ausgewählten Veranstaltungen der Goethe-Universität
(2020)
This article documents and classifies instances of transnational intellectual property (IP) enforcement and licensing on the Internet with a particular focus on the territorial reach of the respective regimes. Regarding IP enforcement, I show that the bulk of transnational or even global measures is adopted in the context of “voluntary” self-regulation by various intermediaries, namely domain name registrars, access and host providers, search engines, and advertising and payment services. Global IP licensing is, in contrast, less prevalent than one might expect. It is practically limited to freely accessible Open Content, whereas markets for fee-based services remain territorially fragmented. Overall, three layers of IP governance on the Internet can be distinguished. Based on global licenses, Open Content is freely accessible everywhere. Plain IP infringements are equally combatted on a worldwide scale. Territorial fragmentation persists, instead, in the market segment of fee-based services and in hard cases of conflicts of IP laws/rights. All three universal norms (global accessibility, global illegality, global fragmentation) are supported by a quite solid, “rough” global consensus.
Die Zukunft der Freiheit
(2020)
Im Zentrum des Beitrags steht die Frage, ob und wie sich Freiheit verändert, wenn wir uns in Echo-Räumen bewegen, also in digitalen sozialen Netzwerken und in digitalen Welten, die aus den Vorhersagedaten des eigenen Verhaltens zusammengesetzt sind. Beide Varianten digitaler Welten werden als Bestätigungswelten charakterisiert, in denen der Nutzer sich in relevanten Aspekten seines Selbst nicht nur spiegelt, sondern immer wieder bestätigt und anerkannt sieht und auch andere bestätigt und anerkennt. Der Aufsatz verdeutlicht, dass es für die Frage der Freiheit in solchen Bestätigungswelten nicht nur darauf ankommt, ob wir nach den jeweils eigenen Gründen handeln oder nach Regeln, die wir gemeinsam mit anderen akzeptieren können. Denn solche Ansätze beruhen auf der unausgesprochenen Prämisse eines statischen Selbst, eine so verstandene Freiheit wäre eine statische Freiheit. Dem wird ein Verständnis von Freiheit als dynamischer Prozess gegenübergestellt, zu dem es gehört, die eigenen Gründe zu ändern. Dazu muss sich das Selbst von diesen Gründen aber erst einmal distanzieren und sich zu sich selbst verhalten können, was die Erfahrung von Widerspruch und Widerstand voraussetzt. Komplementär zu diesem Widerspruch ist es zudem auf Vertrauen angewiesen, um die Herausforderungen der Freiheit anzunehmen. Es wird gezeigt, dass sich beide Aspekte, die Freiheit als Risiko des Widerspruchs und das für die Freiheit notwendige komplementäre Vertrauen, in den digitalen Bestätigungswelten verflüchtigen.
Die zunehmende Durchdringung nahezu aller Lebensbereiche der Gesellschaft mit neuen digitalen Technologien, insbesondere mit künstlicher Intelligenz, hat zur Entstehung von smarten Ordnungen geführt. Darunter werden Ordnungen verstanden, die darauf ausgerichtet sind, durch intelligentes Design und mit Hilfe algorithmischer Operationen Abweichungen von ihren Normen zu minimieren oder ganz unmöglich zu machen. Der Beitrag erläutert einige Beispiele smarter Ordnungen und zeigt auf, dass zumindest im Grundsatz zwischen einer algorithmisch optimierten, normadressatenorientierten Prävention und einer adressatensubstituierenden Präemption abweichenden Verhaltens durch digitale Technologien unterschieden werden kann. Den Schwerpunkt des Beitrags bildet sodann die Frage ob und, gegebenenfalls, in welchem Sinne, smarte Ordnungen überhaupt noch normative Ordnungen sind. Im Verlauf der Analyse zeigt sich, dass Rechtsordnungen und andere normative Ordnungen zwar das Ziel einer effektiven Durchsetzung ihrer Normen verfolgen, aber nicht das Ideal vollständiger Nicht-Abweichung. Es wird deutlich, dass es zu den wesentlichen Aspekten normativer Ordnungen gehört, dass sie an Personen adressiert sind, die sie sich als autonome und zugleich fehlbare Personen zu eigen machen müssen und dabei unvermeidlich über die faktische Freiheit zur Normabweichung verfügen. Smarte Ordnungen hingegen erfüllen diese Kriterien nicht oder nur in geringem Maße. Letztlich sind sie nur in einem schwachen Sinne normativ, soweit die in technischen Prozessen implementierte Normativität für die Betroffenen noch präsent ist. In dem Maße jedoch, wie Normativität und ihre technische Realisation sich vermischen, bis ihre erfahrbare Präsenz abnimmt, verlieren sie ihren normativen Charakter.
Background: Eligibility criteria are a critical part of clinical trials, as they define the patient population under investigation. Besides certain patient characteristics, clinical trials often include biomarker testing for eligibility. However, patient-identification mostly relies on the trial site itself and is often a time-consuming procedure, which could result in missing out on potentially eligible patients. Pre-selection of those patients using a registry could facilitate the process of eligibility testing and increase the number of identified patients. One aim with the PRAEGNANT registry (NCT02338167) is to identify patients for therapies based on clinical and molecular data. Here, we report eligibility testing for the SHERBOC trial using the German PRAEGNANT registry.
Methods:Heregulin (HRG) has been reported to identify patients with better responses to therapy with the anti-HER3 monoclonal antibody seribantumab (MM-121). The SHERBOC trial investigated adding seribantumab (MM-121) to standard therapy in patients with advanced HER2-negative, hormone receptor–positive (HR-positive) breast cancer and HRG overexpression. The PRAEGNANT registry was used for identification and tumor testing, helping to link potential HRG positive patients to the trial. Patients enrolled in PRAEGNANT have invasive and metastatic or locally advanced, inoperable breast cancer. Patients eligible for SHERBOC were identified by using the registry. Study aims were to describe the HRG positivity rate, screening procedures, and patient characteristics associated with inclusion and exclusion criteria.
Results: Among 2769 unselected advanced breast cancer patients, 650 were HER2-negative, HR-positive and currently receiving first- or second-line treatment, thus potentially eligible for SHERBOC at the end of current treatment; 125 patients also met further clinical eligibility criteria (e.g. menopausal status, ECOG). In the first/second treatment lines, patients selected for SHERBOC based on further eligibility criteria had a more favorable prognosis than those not selected. HRG status was tested in 38 patients, 14 of whom (36.8%) proved to be HRG-positive.
Conclusion: Using a real-world breast cancer registry allowed identification of potentially eligible patients for SHERBOC focusing on patients with HER3 overexpressing, HR-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. This approach may provide insights into differences between patients eligible or non-eligible for clinical trials.
Trial registration: Clinicaltrials, NCT02338167, Registered 14 January 2015 - retrospectively registered.
Background: Meta-analysis of observational studies concluded that soft drinks may increase the risk of depression, while high consumption of coffee and tea may reduce the risk. Objectives were to explore the associations between the consumption of soft drinks, coffee or tea and: (1) a history of major depressive disorder (MDD) and (2) the severity of depressive symptoms clusters (mood, cognitive and somatic/vegetative symptoms). Methods: Cross-sectional and longitudinal analysis based on baseline and 12-month-follow-up data collected from four countries participating in the European MooDFOOD prevention trial. In total, 941 overweight adults with subsyndromal depressive symptoms aged 18 to 75 years were analyzed. History of MDD, depressive symptoms and beverages intake were assessed. Results: Sugar-sweetened soft drinks were positively related to MDD history rates whereas soft drinks with non-nutritive sweeteners were inversely related for the high vs. low categories of intake. Longitudinal analysis showed no significant associations between beverages and mood, cognitive and somatic/vegetative clusters. Conclusion: Our findings point toward a relationship between soft drinks and past MDD diagnoses depending on how they are sweetened while we found no association with coffee and tea. No significant effects were found between any studied beverages and the depressive symptoms clusters in a sample of overweight adults.
Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas disease, colonizes the gut of triatomine insects, including Rhodnius prolixus. It is believed that this colonization upsets the microbiota that are normally present, presumably switching the environment to one more favorable for parasite survival. It was previously thought that one particular bacterium, Rhodococcus rhodnii, was essential for insect survival due to its ability to produce vital B-complex vitamins. However, these bacteria are not always identified in great abundance in studies on R. prolixus microbiota. Here we sequenced the microbiota of the insect anterior midgut using shotgun metagenomic sequencing in order to obtain a high-resolution snapshot of the microbes inside at two different time points and under two conditions; in the presence or absence of parasite and immediately following infection, or three days post-infection. We identify a total of 217 metagenomic bins, and recovered one metagenome-assembled genome, which we placed in the genus Dickeya. We show that, despite Rhodococcus being present, it is not the only microbe capable of synthesizing B-complex vitamins, with the genes required for biosynthesis present in a number of different microbes. This work helps to gain a new insight into the microbial ecology of R. prolixus.
Bioaerosols are considered to play a relevant role in atmospheric processes, but their sources, properties, and spatiotemporal distribution in the atmosphere are not yet well characterized. In the Amazon Basin, primary biological aerosol particles (PBAPs) account for a large fraction of coarse particulate matter, and fungal spores are among the most abundant PBAPs in this area as well as in other vegetated continental regions. Furthermore, PBAPs could also be important ice nuclei in Amazonia. Measurement data on the release of fungal spores under natural conditions, however, are sparse. Here we present an experimental approach to analyze and quantify the spore release from fungi and other spore-producing organisms under natural and laboratory conditions. For measurements under natural conditions, the samples were kept in their natural environment and a setup was developed to estimate the spore release numbers and sizes as well as the microclimatic factors temperature and air humidity in parallel to the mesoclimatic parameters net radiation, rain, and fog occurrence. For experiments in the laboratory, we developed a cuvette to assess the particle size and number of newly released fungal spores under controlled conditions, simultaneously measuring temperature and relative humidity inside the cuvette. Both approaches were combined with bioaerosol sampling techniques to characterize the released particles using microscopic methods. For fruiting bodies of the basidiomycetous species, Rigidoporus microporus, the model species for which these techniques were tested, the highest frequency of spore release occurred in the range from 62 % to 96 % relative humidity. The results obtained for this model species reveal characteristic spore release patterns linked to environmental or experimental conditions, indicating that the moisture status of the sample may be a regulating factor, whereas temperature and light seem to play a minor role for this species. The presented approach enables systematic studies aimed at the quantification and validation of spore emission rates and inventories, which can be applied to a regional mapping of cryptogamic organisms under given environmental conditions.
In diesem Beitrag wird ein Vorschlag vorgestellt, wie es trotz langfristiger Niedrigzinsen möglich ist, die vor 18 Jahren eingeführte Riester-Rente so umzugestalten, dass alle Beteiligten davon profitieren. Wird die Mindestauszahlung am Ende der Vertragslaufzeit nur für die Eigenbeiträge, nicht aber für die staatlichen Zulagen garantiert, können deutlich höhere Renditen erzielt werden. Unter dem Strich haben dann nicht nur Privatleute mehr Geld aus ihrer Altersvorsorge, sondern der Staat wird mehr Steuern einnehmen und die Anbieter haben mehr Spielraum für bedarfsgerechte Produktgestaltung.
In the1960s, texts by the prominent German philosopher and musicologist Theodor W. Adorno were translated into the Czech and Slovak language. This was only possible due to the more relaxed social and political atmosphere of those years. The translated essays were published in professionally-oriented periodicals. This paper is aimed to map and evaluate the reception of Adorno’s translatedworks in Czechoslovakia. Although these texts embraced above all Adorno’s work in the sociology of philosophy, aesthetics of literature and musicology, this paper is mainly focused on Adorno’s musicological texts. Albeit mostly regarded as an original and extremely versatile author in Czechoslovakia, Adorno was also criticised on the background of Marxist-Leninist philosophy. In order to evaluate the reception of Adorno’s ideas in the Czech and Slovak environment, it is methodologically necessary to adopt a broader aesthetic-philosophical perspective that enables us to account for Adorno’s endorsement of the Marxist philosophy pursued at Frankfurt School of Philosophy.
Theoretical accounts agree that German restrictive relative clauses (RCs) are integrated at the level of syntax as well as at the level of prosody (; , ; ; ; ) in both the default verb-final and the marked verb-second variant (referred to as iV2). Both variants are assumed to show the same prosodic pattern, i. e., prosodic integration into the main clause, and not unintegrated prosody, which would signal a sequence of two main clauses. To date strong empirical evidence for this close correspondence between prosody and syntax in RCs is missing. Findings regarding prosodic integration of verb-final RCs are not consistent, and research regarding the prosody of iV2 structures is very scarce. Using a delayed sentence-repetition task, our study investigated whether subordination is signaled by prosody in RCs in both the verb-final and the V2 variant in adults (n = 21). In addition, we asked whether young language learners (n = 23), who at the age of 3 have just started to produce embedded clauses, are already sensitive to this mapping. The adult responses showed significantly more patterns of prosodic integration than of prosodic non-integration in the V-final and the iV2 structures, with no difference between the two conditions. Notably, the child responses mirrored this adult behavior, showing significantly more patterns of prosodic integration than of prosodic non-integration in both V-final and iV2 structures. The findings regarding adults’ prosodic realizations provide novel empirical evidence for the claim that iV2 structures, just like verb-final RCs, show prosodic integration. Moreover, our study strongly suggests that subordination is signaled by prosody already by age 3 in both verb-final and V2 variants of RCs.