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Seit Einführung der Operationen mit HLM vor etwa 50 Jahren haben zahlreiche Veränderungen von Komponenten zu Fortschritten bezüglich einer verbesserten Biokompatibilität der EKZ geführt (Daniel S 1996; Gu Y 1993). Die EKZ ist nach wie vor eine Voraussetzung für die Mehrzahl der Herzoperationen und ist mit einer systemischen inflammatorischen Reaktion verbunden (SIRS), welche für eine postoperative Organdysfunktion verantwortlich sein kann. Herz-, Lungen- und Nierenfunktion als auch Gerinnungssystem sind in verschiedenem Ausmaß betroffen (Kirklin JK (1983); Westaby S 1987). Dieser Ganzkörperschaden ist ein multifaktorieller Prozess, der hauptsächlich durch den Kontakt von Blut mit fremden Oberflächen verursacht wird und sowohl zu einer Aktivierung der Leukozyten als auch der Komplementkaskade führt (Gourlay T 2001; Levy JH 2003). In Zeiten der minimal-invasiven Herzchirurgie besteht nun nicht nur die Absicht, das chirurgische Trauma zu reduzieren, sondern auch die pathologischen Auswirkungen der EKZ zu minimieren. Deshalb führten neuartige Konzepte und Strategien zur Entwicklung minimierter extrakorporaler Zirkulationssysteme, die vor allem durch reduzierte Fremdoberflächen und geringeres Primingvolumen charakterisiert sind (von Segesser LK 2003). Das CorX™ System folgt diesem Konzept und besteht aus einem geschlossenen System mit sehr geringere Oberfläche, einer integrierten Pumpe mit Oxygenator und einem Luftelimierungssystem. Außerdem wird weder ein Kardiotomie-Reservoir noch eine perikardiale Saugung verwendet, um den zusätzlichen Blutluftkontakt zu vermeiden. Das Ziel dieser Untersuchung war, dass CorX™ System in einer prospektiv randomisierten Studie mit einer konventionellen HLM in Bezug auf perioperative klinische und biochemische Parameter bei koronararteriellen Bypassoperationen in einem Niederigrisiko Patientenkollektiv zu vergleichen. 200 Patienten wurden entweder der CorX™ System-Gruppe (n = 100, Gruppe A) oder der Standard-HLM-Gruppe (n = 100, Gruppe B) zugeteilt. Neben der Auswertung von perioperativen Daten und routinemäßigen Blutproben waren vor allem die Lungenfunktion und der Myokardschaden Gegenstand dieser Untersuchung. Die PMNElastase und TCC dienten dazu, die inflammatorische Reaktion zu beurteilen. Demographische und operative Patientendaten unterschieden sich zwischen beiden Gruppen nicht, sie waren daher vergleichbar. Die postoperative Lungenfunktion zeigte postoperativ keinen signifikanten Unterschied in beiden Gruppen. Zwar war der Oxygenierungsindex in der ersten postoperativen Messung in der CorX-Gruppe signifikant niedriger, dies hatte aber keine Auswirkungen auf die Ergebnisse der Lungenfunktionstests am 5. postoperativen Tag. In der CorX™-Gruppe beobachteten wir verminderte CK-MB Werte postoperativ, was auf einen signifikant niedrigeren Herzmuskelzelluntergang hinweist. Auch dieses Ergebnis hatte aber keine klinische Relevanz. Eine Stunde nach HLM waren sowohl PMN-Elastase als auch TCC signifikant niedriger in Gruppe A im Vergleich zu Gruppe B (PMNE:76±44ng/ml vs 438±230ng/ml, p<0,0001; TCC: 16±8IU/ml vs 29±19IU/ml, p<0,0001). Dies zeigt eine deutlich verminderte inflammatorische Reaktion in der CorX-Gruppe auf, welche sich aber klinisch in diesem Niedrigrisikopatientengut nicht ausgewirkt hat. Die klinischen Ergebnisse hinsichtlich Morbidität und Mortalität, Intensiv- und Krankenhausaufenthalt waren nicht signifikant unterschiedlich im Gruppenvergleich. Das CorX™ System ist sicher und erfordert nur eine kurze Trainingsperiode für das chirurgische Team. Es wurde von den Kardiotechnikern gut angenommen und sogar gegenüber der konventionellen HLM favorisiert. Die inflammatorische Reaktion nach EKZ war signifikant reduziert, jedoch gab es bei Niedrigrisikopatienten keinen messbaren Unterschied bei Betrachtung der klinischen Ergebnisse. Die Reduktion der inflammatorischen Reaktion durch den Einsatz einer minimierten HLM könnte bei Hochrisikopatienten aber von großer Bedeutung sein.
In this study, I investigate the crustal and upper mantle velocity structure beneath the Rwenzori Mountains in western Uganda. This mountain range is situated within the western branch of the East African Rift and reaches altitudes of more than 5000 m. I use four different approaches that belong to the travel-time tomography method. The first approach is based on the isotropic tomographic inversion of local data, which contain information about 2053 earthquakes recorded by a network of up to 35 stations covering an area of 140×90 km2. The LOTOS-09 algorithm described here is used to realize this approach. The second approach is based on the anisotropic tomographic inversion of the same local dataset. This method employs the tomographic code ANITA, developed with my participation, which provides 3D anisotropic P and isotropic S velocity distributions based on P and S travel-times from local seismicity. For the P anisotropic model, four parameters for each parameterization cell are determined. This represents an orthorhombic anisotropy with one vertically-oriented predefined direction. Three of the parameters describe slowness variations along three horizontal orientations with azimuths of 0°, 60° and 120°, and one is a perturbation along the vertical axis. The third approach is based on tomographic inversion of the teleseismic data, which contain information about the traveltimes of P-waves coming from 284 teleseismic events recorded by the seismic network stations. The TELELOTOS code, which is my own modification of the LOTOS-09 algorithm, is used in this approach. The TELELOTOS code is designed to iteratively invert the local and/or teleseismic datasets. Finally, I present the results of the new tomographic approach, which is based on the simultaneous inversion of the joint local and teleseismic data. The simultaneous use of these datasets for the tomographic inversion has several advantages. In this case, the velocity structure in the study area can be resolved as deep as in the teleseismic approach. At the same time, in the upper part of the study volume, the resolution of the obtained models is as good as in the local tomography. The TELELOTOS algorithm is used to perform the joint tomographic inversion. Special attention is paid in this work to synthetic testing. A number of different synthetic and real data tests are performed to estimate the resolution ability and robustness of the obtained models. In particular, synthetic tests have shown that the results of the anisotropic tomographic inversion of the local data have to be considered as unsatisfactory. For all approaches used in this study, I present synthetic models that reproduce the same pattern of anomalies as that obtained by inverting the real data. These models are used to interpret the results and estimate the real amplitudes of the obtained anomalies. The obtained models exhibit a relatively strong negative P anomaly (up to -10%) beneath the Rwenzori Mountains. Low velocities are found in the northeastern part of the array at shallower depths and are most likely related to sedimentary deposits, while higher velocities are found beneath the eastern rift shoulder and are thought to be related to old cratonic crust. The presence of low velocities in the northwestern part of the array may be caused by a magmatic intrusion beneath the Buranga hot springs. Relatively low velocities were observed within the lower crust and upper mantle in the western and southern parts of the study area (beneath the rift valley and the entire length of the Rwenzori range). The higher amplitude of the low-velocity anomaly in the south can be related to the thinner lithosphere in the southern part of the Albertine rift. In the center of the study area, a small negative anomaly is observed, with the intensity increasing with depth. This anomaly is presumably related to a fluids rising up from a plume branch in the deeper part of the mantle. According to the interpretation of the local earthquake distribution, the Rwenzori Mountains are located between two rift valleys with flanks marked by normal faults. The Rwenzori block is bounded by thrust faults that are probably due to compression.
Das photoneuroendokrine System der Vertebraten steuert die rhythmische Melatoninsynthese. Melatonin ist ein wichtiges Signal für circadiane und saisonale Rhythmen und für die Synchronisation der Föten mit dem mütterlichen Organismus. Bei Säugetieren besteht das photoneuroendokrine System aus den folgenden Komponenten: der Retina für die circadiane Lichtperzeption, dem endogenen Rhythmusgenerator im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) und dem Pinealorgan als neuroendokrinem Effektor. Dieses System vermittelt, durch die nächtliche Abgabe des Hormons Melatonin vom Pinealorgan, Änderungen in den Belichtungsverhältnissen der Umgebung an den Körper. Bei der Synthese von Melatonin im Pinealorgan ist die Arylalkylamin Nacetyltransferase (AANAT) das geschwindigkeitsbestimmende Enzym. Die nächtlich erhöhte Expression von Aanat in Pinealozyten wird vor allem durch die Freisetzung des Neurotransmitter NA aus sympathischen Nervenendigungen angetrieben. NA bindet an adrenerge Rezeptoren in der Pinealozytenmembran und aktiviert den cAMP-Signaltransduktionsweg, der zur CRE-vermittelten gesteigerten Aanat Expression führt. In der Promoterregion von Aanat ist auch ein E-box Promoterelement vorhanden, das durch Uhrenproteine angesteuert werden kann. Bislang jedoch war die Rolle des molekularen Uhrwerkes für die Expression von Aanat noch unklar. Um zu untersuchen, wie sich eine Schwächung des negativen Regulatorkomplexes auf die Expression von Aanat im Pinealorgan und in anderen Geweben auswirkt, wurden Mäuse mit gezielter Deletion des Per1 Gen (Per1 KO) untersucht. Die Expression von Aanat im Pinealorgan von Per1 KO Mäusen, die in der Standardphotoperiode gehalten wurden, zeigte einen circadianen Rhythmus mit ähnlicher Dynamik, aber erhöhter Amplitude im Vergleich zum WT. AANAT Enzymaktivität und Melatoninkonzentration folgen dem gleichen Profil. Eine Verkürzung der Photoperiode hat bei Per1 KO Mäusen starke Auswirkungen auf dieendogene Periodenlänge der Aanat Expression, die sich gegenüber dem WT drastisch verlängert. Bei einer Verlängerung der Photoperiode kommt es zu einer Verzögerung im Rhythmus der Aanat Expression von ca. 8 h gegenüber dem WT. Dies zeigt, dass das molekulare Uhrwerk je nach Photoperiode Amplitude, Periodenlänge und Phasenlage modulieren kann. Um zu untersuchen, ob es sich dabei um Pinealorgan-intrinsische Effekte handelt, wurden in vitro Experimente durchgeführt. Im WT-Pinealorgan gibt es zum Zeitpunkt CT18 ein Sensitivitätsfenster für die NA-induzierte Aanat Expression. Überraschenderweise steigt die Aanat Expression im unstimulierten Per1 KO Pinealorgan in der Nacht signifikant gegenüber dem subjektiven Tag an. Eine weitere Induktion durch NA ist nicht möglich. Dies deutet darauf hin, dass ein abgeschwächter negativer Regulator Komplex (NRC), welcher über das E-box Element wirkt, dieselben Auswirkungen in der Per1 KO Maus hat, wie eine NA-Stimulation im WT. Im WT wird der inhibitorische Effekt des NRC offenbar durch die NA-abhängige Aktivierung von CRE überwunden. Untersuchung zur ektopischen Expression von Aanat zeigten, dass dieses Gen in der Hypophyse einen cicadianen Rhythmus aufweist, der unabhängig von einem intakten molekularen Uhrwerk abläuft. Im Gegensatz dazu findet sich in der Milz von Per1 KO Mäusen eine verstärkte Aanat Expression am subjektiven Tag im Vergleich zum WT. Offenbar hat das molekulare Uhrwerk auch einen Einfluss auf die Gewebespezifität der Aanat Expression. Weiterhin wurde in dieser Arbeit die ontogenetische Entwicklung des molekularen Uhrwerkes im SCN von Melatoninrezeptor1 und 2 defizienten (MT1,2 -/-) Mäusen untersucht. Im Gegensatz zu Mäusen mit intakten Melatoninrezeptoren, zeigen diese Mäuse im Fötalstadium noch keinen Rhythmus in der Anzahl mPER1- und mPER2-Ir Zellen. In diesem Stadium sind die einzelnen SCN-Neurone noch kaum durch Synapsen miteinander gekoppelt. Dies deutet darauf hin, dass das mütterliche Melatonin die rhythmischen Uhrengenexpression in den einzelnen fötalen SCN-Zellen synchronisiert. Erst im juvenilen SCN ist ein Rhythmus der Uhrenproteine identisch mit dem adulten Tier. Zu diesem Stadium sind die intrasuprachiasmatischen Kontakte vermutlich schon soweit ausgebildet, dass kein rhythmisches Eingangssignal für die Synchronisation der SCN-Zellen notwendig ist.
Capoeta damascina (Teleostei: Cyprinidae) is one of the most common freshwater fish species, found throughout the Levant, Mesopotamia, Turkey and Iran. According to the state of knowledge prior to this study, C. damascina, which is distributed over a wide range of isolated water bodies, was not a well-defined species. It was questionable whether it represents a single species or a complex of closely related species with high intraspecific and comparatively low interspecific variability. The goal of this study was to investigate the taxonomy, systematic position of the C. damascina species complex and the phylogenetic relationships among its members, based on morphological features as well as molecular phylogeny. Samples obtained from throughout the geographic range of this species complex were subjected to comparative morphological analyses in order to define, properly diagnose and separate species within the C. damascina complex. To elucidate phylogenetic relationships among members of the C. damascina species complex, samples were subjected to genetic analyses, using two molecular markers targeting the mitochondrial cytochrome oxidase I (COI, n = 103) and the two adjacent divergence regions (D1-D2) of the nuclear 28S rRNA genes (LSU, n = 65). Based on morphological and molecular genetic data, six closely related species were recognized within the C. damascina complex: C. buhsei, C. caelestis, C. damascina, C. saadii, C. umbla and an undescribed species, Capoeta sp.1. Analyses of the morphometric and meristic data obtained in this study revealed phenotypic variability among the various populations within a species and among the different species. Such differences in morphological characters reflect genetic differences, environmentally induced phenotypic variation or both, as the meristic phenotype of fish is sometimes a consequence of environmental parameters acting on the genotype. Based on phylogenetic analyses, two main lineages were identified within the C. damascina species complex: a western lineage represented by C. caelestis, C. damascina and C. umbla and an eastern lineage represented by C. buhsei, C. saadii and Capoeta sp.1. The close phylogenetic relationships between C. damascina and C. umbla and the sharing of same haplotypes between one specimen of C. damascina from Euphrates and another of C. umbla from Tigris reflect one of three possibilites: recent speciation, mitochondrial introgression or a combination of both. The results obtained in this study indicate that speciation of the above-mentioned six taxa is quite recent and that their dispersal and present-day distribution can be related to Pleistocene events. The drying out of the Persian Gulf, probably during one of the first glacials of the Pleistocene, led the ancestor of the C. damascina species complex in Mesopotamia to reach the rivers of the Gulf and of Hormuz basins and differentiate there, giving rise to the eastern lineage (ancestor of C. buhsei, C. saadii and Capoeta sp.1). As connections presumably existed among the different river drainages and basins in Iran during the wet periods of the Pleistocene, the ancestor of C. buhsei, C. saadii and Capoeta sp.1 was subsequently able to colonize the various Iranian drainages and differentiate there, giving rise to C. buhsei, C. saadii and Capoeta sp.1. After the separation from the eastern lineage, the western lineage, represented by the ancestor of C. damascina, C. umbla and C. caelestis, most likely reached the Levant from the Tigris-Euphrates system during the Pleistocene glacials, when river connections existed in the regions of the upper courses of Ceyhan Nehri (southern Turkey) and some western affluents to the Euphrates. From Ceyhan Nehri, it dispersed into other rivers in southern Turkey during Pleistocene periods of low sea levels until it reached Göksu Nehri and evolved into C. caelestis. The sister population differentiated into C. damascina and C. umbla. Based on the results obtained in this study, it is likely that C. damascina colonized the Levant and southern Turkey during the Pleistocene glacials. This is well supported by the low genetic variability among the C. damascina populations. Direct connections existed among the river drainages in the Levant during the Pleistocene periods of low sea level, thus serving as a pathway for the dispersal of C. damascina. The results of this study provide a coherent picture of the taxonomic position, phylogenetic relationships and evolutionary history of the C. damascina species complex and explain present patterns of distribution considering paleogeographic events.
Eine Autoimmunreaktion impliziert Verlust der Autotoleranz und ermöglicht Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene. Bei autoimmuner Erkrankung der Schilddrüse Typ M. Basedow führt die Aktivierung von T-Lymphozyten zur vorübergehenden und sequentiellen Expression von spezifischen Molekülen auf der Zelloberfläche, z.B. CD25 oder HLA-DR. Dass die CD4+CD25+-, CD8+CD25+-Zellen sowie HLA-DR-positive T-Zellen eine wesentliche Rolle in der Autoimmunität der Schilddrüse haben, ist erwiesen. Dennoch sind die genauen pathophysiologischen Mechanismen ungeklärt. Zusätzlich haben mehrere Studien eine Erhöhung der B-Zellen, insbesondere die Erhöhung der Anzahl von CD19+CD25+-Zellen bei Ophtalmopathie, sowie eine Erhöhung der zytotoxischen Aktivität der NK-Zellen beschrieben. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit Hilfe der Durchflusszytometrie die Veränderungen in der Expression von Aktivierungsmarkern CD25, HLA-DR und CD94 auf peripheren und intrathyreoidalen Lymphozytensubpopulationen bei M. Basedow und Struma zu bestimmen. Im ersten Teil der Arbeit wurden periphere Lymphozytensubpopulationen von M. Basedow, Struma, und Kontrollgruppe untereinander verglichen. Die Analyse von peripheren T-Helferzellen CD3+CD4+CD25- zeigte sowohl bei M. Basedow- als auch bei Struma-Patienten eine signifikant niedrigere Anzahl im Vergleich zur Kontrolle, während die peripheren CD3+CD4+CD25+-Zellen signifikant höhere Werte gegenüber der Kontrollgruppe aufwiesen. Im Rahmen der Untersuchung traten die peripheren aktivierten B-Zellen (CD45+CD19+CD25+) sowie peripheren NK-Zellen (CD45+CD56+CD94-, CD45+CD56+CD94+, CD45+CD8-CD56+, CD45+CD3-CD56+ und NK-T-Zellen (CD45+CD8+CD56+, CD45+CD3+CD56+) bei Struma in eine signifikant erhöhten Anzahl im Vergleich zur Kontrolle auf. Die nicht aktivierten B-Zellen (CD45+CD19+CD25-) zeigten bei Patienten mit M. Basedow eine signifikante Erhöhung der Anzahl verglichen mit der Strumagruppe. Diese Ergebnisse zeigen deutliche Unterschiede in den Aktivierungsmustern von M. Basedow und Struma gegenüber der Kontrolle. Somit kann man bei beiden Erkrankungen über eine immunologische Reaktion in der Peripherie sprechen, die sich deutlich von der bei gesunden unterscheidet. Dennoch war in der Peripherie bei M. Basedow-Patienten die Aktivierung von B-Zellen, wahrscheinlich autoimmun bedingt, beeinträchtigt. Im zweiten Teil der Arbeit wurden intrathyreoidale Lymphozytensubpopulationen von M. Basedow- und Struma-Patienten untereinander verglichen. Die Anzahl der intrathyreoidalen CD3+CD4+CD25--Zellen von M. Basedow war signifikant höher im Vergleich zu Struma, andererseits waren die Werte der CD45+CD19+CD25+-Zellen signifikant niedriger. Zusätzlich wurde bei M. Basedow-Patienten eine Analyse der Verhältnisse zwischen aktivierten und nicht aktivierten intrathyreoidalen Lymphozytensubpopulationen durchgeführt. Der Anteil nicht aktivierter T-Helferzellen (CD4+CD25-), zytotoxischer Zellen (CD8+CD25-) und B-Zellen (CD19+CD25-) war höher als der Anteil aktivierter T-Helferzellen (CD4+CD25+), zytotoxischen Zellen (CD8+CD25+) und B-Zellen (CD19+CD25+). Die hier vorgestellten Ergebnisse legen nahe, dass die Fähigkeit der CD4+CD25+-Zellen, die Proliferation von CD4+CD25--Zellen zu unterdrücken, bei M. Basedow-Patienten beeinträchtig ist. Dies führt bei diesen Patienten zu einer Zunahme der CD4+CD25--Subpopulation. Die Änderung der Verhältnisse von intrathyreoidalen aktivierten zu nicht aktivierten T-Helferzellen scheint hierbei mit der Entwicklung von M. Basedow assoziiert zu sein. Im dritten Teil der Arbeit wurden periphere und intrathyreoidale Lymphozyten von M. Basedow gegenübergestellt. Die Anzahl von intrathyreoidalen aktivierten zytotoxischen Zellen von M. Basedow mit dem Phänotyp CD3+CD8+CD25+ war erhöht im Vergleich zur Peripherie. Derselbe Vergleich wurde auch bei Struma durchgeführt. Dabei zeigten die intrathyreoidalen CD3+CD4+HLA-DR+- CD3+CD4+CD25+- CD3+CD8+CD25+- und CD3+CD8+HLA-DR+-Zellen sowie CD45+CD56+CD94--NK-Zellen höhere Werte als Periphere. Somit konnten wir zeigen, dass bei M. Basedow die Aktivierung von CD3+CD4+HLA-DR+- CD3+CD4+CD25+- und CD3+CD8+HLA-DR+-Zellen in der Schilddrüse unterdrückt ist. Dies könnte als Unterscheidungsmerkmal zwischen M. Basedow und Struma wichtig sein. Im vierten Teil der Arbeit wurden die peripheren und intrathyreoidalen Lymphozyten nach der Kultivierung mit Thyreozyten verglichen. Die Kultivierung von peripheren CD3+CD4+HLA-DR--Zellen mit Thyreozyten von Patienten mit M. Basedow bzw. Struma zeigte eine Vermehrung dieser Zellen im Vergleich zur Kultivierung ohne Thyreozyten. Die Struma-Patienten zeigten jedoch bei Kultivierung mit Thyreozyten höhere Anzahlen von intrathyreoidalen aktivierten T-Helferzellen (CD3+CD4+HLA-DR+) und zytotoxischen Zellen (CD3+CD8+HLA-DR+), als kultiviert ohne Thyreozyten. Aufgrund der Ergebnisse in diesem Teil der Arbeit kann angenommen werden, dass ein hemmender Einfluss von Thyreozyten auf intrathyreoidalen CD3+CD4+HLA-DR+- und CD3+CD8+HLA-DR+ -Zellen bei M. Basedow vorhanden ist.
Etablierung eines universellen Testsystems zur funktionellen Analyse neuer MLL-Fusionspartner
(2010)
Leukämische Erkrankungen entstehen häufig aufgrund genetischer Aberrationen. Dabei handelt es sich in den meisten Fällen um reziproke chromosomale Transloka-tionen, die an der Entstehung chimärer Fusionsgene mit intaktem Leserahmen betei-ligt sind und letztendlich zur Expression neuartiger Fusionsproteine führen. Das auf Chromosom 11 Bande q23 lokalisierte MLL-Gen (Mixed Lineage Leukemia) spielt bei einigen dieser chromosomalen Aberrationen eine wichtige Rolle. Es entstehen Fusi-onsproteine, die phänotypisch sowohl mit akuten myeloischen Leukämien (AML) als auch mit akuten lymphatischen Leukämien (ALL) assoziiert sind. Diese hämatopoie-tischen Erkrankungen werden aufgrund ihrer ungünstigen Prognose und schlechter Heilungschance als Hochrisiko-Leukämien klassifiziert. Neben Translokationen des MLL-Gens sind für die Leukämogenese noch weitere genetische Aberrationen von Bedeutung. Ebenso spielen, allerdings in geringerem Maße, Deletionen, Inversionen sowie Insertionen eine Rolle. Allen chromosomalen Translokationen sowie den übrigen chromosomalen Veränderungen geht mindestens ein DNA-Doppelstrangbruch voraus. Dieser findet sowohl beim MLL als auch beim Partnergen in sogenannten Bruchpunktsregionen statt. Inzwischen sind 104 verschiedene Veränderungen des MLL-Gens bekannt, von de-nen 64 auf molekularer Ebene charakterisiert wurden. Allein über 20 Partnergene wurden in den letzten fünf Jahren im Diagnostikzentrum DCAL (Diagnostic Center of Acute Leukemia) des Universitätsklinikums Frankfurt identifiziert. Allerdings sind bis heute noch keine universellen Ansätze zur Etablierung eines Tiermodells zur Unter-suchung neuer Partnergene bekannt. Somit ist es von großem Interesse möglichst schnell und zuverlässig dieses Ziel zu erreichen, um weitere Informationen über das onkogene Potential der beteiligten MLL-Partner zu erhalten. Als neue Kandidaten wurden im Rahmen dieser Arbeit DCPS, MAML2 sowie NRIP3 untersucht, die auf die Positivkontrolle ENL und auf die Negativkontrolle LASP1 bezogen wurden. Zunächst wurde ein universelles retrovirales Vektorsystem entwickelt, welches den MLL-N-Terminus (Exon 1 - Exon 9) trägt. Das zu untersuchende Partnergen kann durch Einklonieren der entsprechenden DNA-Sequenz in diesen Vektor eingefügt werden. Um ein authentisches Fusionsprodukt mit durchgehendem Leserahmen zu erhalten, sind die beiden Gene durch eine intronische Sequenz voneinander separiert. Die korrekte Fusion konnte auf Transkriptebene via RT-PCR nachgewiesen werden. In Vorversuchen wurden die Konstrukte MLL•DCPS, MLL•ENL (Positivkontrolle), MLL•LASP1 (Negativkontrolle), MLL•MAML2 sowie MLL•NRIP3 in murine hämato-poietische Progenitorzellen (Ba/F3 und 32D) transduziert. Die erfolgreiche Infektion konnte sowohl fluoreszenzmikroskopisch als auch auf Transkriptebene nachgewie-sen werden. Des Weiteren zeigten die Konstrukte unterschiedliche Einflüsse auf die Hox-Genexpression der Hox-Gene a5, a7, a9, a10, b3 und b4. Zur Untersuchung wachstumstransformierender und proliferierender Eigenschaften der Fusionsproteine folgten nach Abschluss der Vorversuche erste Transduktionsex-perimente mit murinen Lin-/Sca1+-hämatopoietischen Zellen. Mittels eines Methylcel-lulose-Assays sollten die transformierenden Eigenschaften der MLL-Fusionen über-prüft werden. Lediglich die Positivkontrolle wies wachstumstransformierende Eigen-schaften auf. Somit legen die bisherigen Ergebnisse die Vermutung nahe, dass noch weitere Faktoren für die Leukämogenese relevant sein müssen. Um Aussagen über das Verhalten der zu untersuchenden MLL-Fusionen in vivo tref-fen zu können, wurden retroviral infizierte, Lin-/Sca1+-aufgereinigte hämatopoietische Stammzellen in Empfängermäuse transplantiert. Bis zum jetzigen Zeitpunkt konnten bei den Mäusen noch keinerlei Symptome einer leukämischen Erkrankung diagnosti-ziert werden. Es ist abzuwarten, ob die transplantierten Mäuse in den nächsten Wo-chen leukämische Verhaltensauffälligkeiten aufweisen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte erfolgreich ein Testsystem etabliert werden, das es ermöglicht, neue Partnergene in kürzester Zeit funktionell zu analysieren. So können in Zukunft hoffentlich neue Erkenntnisse zur Leukämogenese gewonnen werden, die eventuell neue Therapieansätze ermöglichen.
Verschiedene Studien konnten bereits demonstrieren, dass Versuchspersonen dazu tendieren, ihre Aufmerksamkeit eher zu Gesichtern mit bedrohlichem Ausdruck als zu solchen mit neutralem Ausdruck zu orientieren. In der vorliegenden Studie wurde mittels neurokognitiver Verhaltensexperimente versucht, diesen als „Attentional Bias“ in Millisekunden messbaren Ef-fekt zu replizieren und unter Wahrnehmungsbedingungen von unbewusst bis bewusst zu un-tersuchen. Entscheidend war hierbei, in wie weit die verschiedenen Wahrnehmungsbedingun-gen zu einem Attentional Bias unterschiedlicher Stärke oder sogar verschiedener Polarität führen, i.e. einer Hinwendung oder einer Abwendung der Aufmerksamkeit gegenüber bedrohlichen Gesichtern. Die Gegenüberstellung von bewusster und unbewusster Wahrnehmung bedrohlicher Gesichter stand hierbei im Kontext der Hypothese, dass unbewusst und bewusst wahrgenommene bedrohliche Gesichter über zwei verschiedene neuroanatomische Wege verarbeitet werden und deshalb die Orientierung der Aufmerksamkeit unterschiedlich beeinflussen. Zur Messung des Attentional Bias wurde die „Dot-Probe-Aufgabe“ verwendet. Um die verschiedenen Wahrnehmungsbedingungen zu stellen wurden dabei vier verschiedene Präsenta-tionszeiten (17, 34, 100 und 400 ms) sowie die Technik der Rückwärtsmaskierung benutzt. Da in anderen Studien häufig ein Einfluss der Ängstlichkeit von Probanden auf deren Aufmerksamkeitsorientierung dargestellt werden konnte, wurde auch eine Gruppierung der Probanden in hoch-, niedrig- und durchschnittlich ängstliche vollzogen; dies jedoch primär in dem Interesse, die Ängstlichkeit als entscheidende Einflussgröße ausschließen und möglichst allgemeingültige Aussagen machen zu können. Unter unbewusster Wahrnehmung (17 ms Präsentationszeit) zeigte sich ein signifikanter, negativer Attentional Bias von -5,46 ms (t (29) = -2,57, p = 0,02), hingegen waren die Attentional Bias-Werte bei den längeren Präsentationszeiten nicht signifikant von Null verschieden. Für die Präsentationszeit als eigener Faktor zeigte sich ein marginal signifikanter Einfluss auf den Attentional Bias (F (3, 87) = 2,20, p = 0,09). Die nach Gruppierung der Probanden in über-, unter- und durchschnittlich ängstliche erfolgte Auswertung konnte sowohl für die unter- wie auch die überdurchschnittlich ängstlichen Probanden (nicht jedoch für die durchschnittlich ängstlichen) einen Trend zu einer Abwendung der Aufmerksamkeit von bedrohlichen Gesichtern bei unbewusster Wahrnehmung zeigen. Angesichts dieses Befundes bleibt offen, wie sehr die Gesamtergebnisse gerade durch diese Gruppen geprägt worden sind. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass unter Bedingungen unbewusster Wahrnehmung bedrohliche Gesichter zu einer Abwendung der Aufmerksamkeit (negativer Attentional Bias) führen. Dies steht im klaren Kontrast zu den Ergebnissen von Mogg und Bradley (1999a) und Fox (2002). Es wird somit in Frage gestellt, dass bedrohliche Gesichter bei unbewusster Wahrnehmung Aufmerksamkeit auf sich ziehen und nicht zu einer Abwendung dieser führen. Weiter deuten die Ergebnisse darauf hin, dass bei zunehmendem Einfluss bewusster Wahrnehmung zwischen bedrohlichen und neutralen Gesichtern kein Unterschied bezüglich ihrer Wirkung auf die Aufmerksamkeitsorientierung besteht. Verschiedene Ansätze werden hier als mögliche Erklärung eines negativen Attentional Bias bei unbewusster Wahrnehmung diskutiert. Die unterschiedliche Richtung der Aufmerksamkeitsorientierung unter bewusster im Vergleich zu unbewusster Wahrnehmung spricht für eine frühe, unbewusst erfolgende, grobe Ver-arbeitung bedrohlicher Gesichter, sowie eine später erfolgende, komplexere Verarbeitung die-ser, welche mit einer Neubewertung einhergeht. Im Kontext der bestehenden Literatur macht das Ergebnis der Studie deutlich, dass die Zusammenhänge zwischen der Orientierung unserer Aufmerksamkeit, emotionalen visuellen Eindrücken und unserem Bewusstsein noch nicht ausreichend geklärt sind. Es bedarf weiterer Forschung
Einleitung: Eine frühe Unterscheidung zwischen ischämischem Schlaganfall und intrazerebraler Blutung durch die Verwendung eines Biomarker-Tests könnte bereits in der prähospitalen Phase eine fallspezifische Akuttherapie ermöglichen. Basierend auf einzelnen Messungen in der Akutphase des Schlaganfalls konnten wir zeigen, dass ein Anstieg des sauren glialen Faserproteins (GFAP) im peripheren Blut von Patienten mit intrezerebraler Blutung wesentlich früher messbar ist als bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall. Das Ziel der vorliegenden Studie war, das diagnostische Zeitfenster des Serum- GFAP- Spiegels zur Differenzierung zwischen intrazerebralen Blutung und ischämischen Schlaganfall zu charakterisieren. Materialien und Methoden: In diese prospektive Studie wurden 63 Schlaganfallpatienten eingeschlossen, die innerhalb von 6 Stunden nach Symptombeginn in der Klinik eintrafen. Mithilfe bildgebender Verfahren wurde bei 18 dieser Patienten eine intrazerebrale Blutung und bei 45 der Patienten ein ischämischer Schlaganfall diagnostiziert. Zu den Zeitpunkten von 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24 und 48 Stunden nach Symptombeginn wurden den Patienten Blutproben entnommen (wenn sie zu dieser Zeit zur Verfügung standen). Im Serum dieser Proben wurde mittels eines ELISA-Tests die GFAP-Konzentration bestimmt. Ergebnisse: Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombeginn blieben die medianen GFAP-Werte im Serum der Ischämie-Patienten unterhalb der Nachweisgrenze. Die GFAP-Konzentrationen im Serum von Patienten mit intrazerebraler Blutung hingegen waren bereits im Zeitraum zwischen 2 und 6 Stunden nach Symptombeginn signifikant höher als beim ischämischen Schlaganfall. (p<0,001 für alle 4 Zeitpunkte). Unter der Verwendung der receiver operating characteristic curve Analyse lag die diagnostische Sicherheit von GFAP zur Differenzierung zwischen ischämischem und intrazerebraler Blutung bei >0,80 innerhalb des 2-6 Stunden Zeitfensters. Die GFAP-Werte von Patienten mit intrazerebraler Blutung korrelierten zum Zeitpunkt zwei Stunden nach Symptombeginn mit dem Blutungsvolumen (r=0,755, p=0,007). Zusammenfassung: In dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass das Zeitfenster von 2-6 Stunden nach Symptombeginn bezüglich der Verwendung eines GFAP-Tests für die Differenzierung zwischen ischämischem Schlaganfall und intrazerebraler Blutung geeignet zu sein scheint. In der sehr frühen Phase des Schlaganfalls (etwa <2 Stunden) ist die Sensitivität des Tests zur Erkennung intrazerebraler Blutungen jedoch eher gering, was die Verwendung eines GFAP-Tests in der prähospitalen Phase limitiert.
Background: Although literature provides support for cognitive behavioral therapy (CBT) as an efficacious intervention for social phobia, more research is needed to improve treatments for children. Methods: Forty four Caucasian children (ages 8-14) meeting diagnostic criteria of social phobia according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.; APA, 1994) were randomly allocated to either a newly developed CBT program focusing on cognition according to the model of Clark and Wells (n = 21) or a wait-list control group (n = 23). The primary outcome measure was clinical improvement. Secondary outcomes included improvements in anxiety coping, dysfunctional cognitions, interaction frequency and comorbid symptoms. Outcome measures included child report and clinican completed measures as well as a diagnostic interview. Results: Significant differences between treatment participants (4 dropouts) and controls (2 dropouts) were observed at post test on the German version of the Social Phobia and Anxiety Inventory for Children. Furthermore, in the treatment group, significantly more children were free of diagnosis than in wait-list group at post-test. Additional child completed and clinician completed measures support the results. Discussion: The study is a first step towards investigating whether CBT focusing on cognition is efficacious in treating children with social phobia. Future research will need to compare this treatment to an active treatment group. There remain the questions of whether the effect of the treatment is specific to the disorder and whether the underlying theoretical model is adequate. Conclusion: Preliminary support is provided for the efficacy of the cognitive behavioral treatment focusing on cognition in socially phobic children. Active comparators should be established with other evidence-based CBT programs for anxiety disorders, which differ significantly in their dosage and type of cognitive interventions from those of the manual under evaluation (e.g. Coping Cat).
Mikrozensus online
(2010)
Diese Arbeit untersucht, unter welchen Voraussetzungen Online-Befragungen effizient in die Datenerhebung des Mikrozensus zu implementieren sind. Zu konstatieren ist folgende Ausgangssituation: Seit nun mehr zehn Jahren gehören Online-Befragungen zu dem festen Repertoire der Umfrageforschung. Sowohl in der Markt- und Meinungsforschung, hier hat der Anteil von Online-Befragungen in Vergleich zu den etablierten Befragungsformen seit dem Jahre 2000 um rund 30 % zugenommen, als auch in der sozialwissenschaftlichen Forschung ist diese Form der Datenerhebung nicht mehr wegzudenken. Den großen Stellenwert, den Online-Befragungen mittlerweile in der Umfrageforschung erlangt haben, konnten sie bis dato in der amtlichen Statistik nicht erreichen. Zwar etablierten sich Online-Erhebungen auch hier im Rahmen des angestrebten Bürokratieabbaus, dies aber nur im Bereich der Unternehmensstatistiken. Einzig den Unternehmen stehen mit den beiden Internetportalen IDEV (Internet Datenerhebung im Verbund) und eSTATISTIK.core gegenwärtig zwei innovative Online-Meldeverfahren zur Verfügung, die im Zuge des angestrebten Bürokratieabbaus zur Entlastung der Unternehmen von ihren Aufgaben im Rahmen der amtlichen Statistik beitragen. Im Bereich der amtlichen Bevölkerungsstatistik findet diese Innovation ganz im Gegensatz zu der übrigen sozial-wissenschaftlichen Forschung wenig Anklang. Gleichwohl sind nicht nur Unternehmen, sondern auch Bürger durch die verpflichtende Teilnahme an amtlichen Statistiken in einem erheblichen Maße belastet. Zwar ist die Teilnahme bei den meisten bevölkerungsstatistischen Befragungen freiwilliger Natur, aber alleine der Befragungsumfang – ein Interview im Mikrozensus dauert beispielsweise für eine erwerbstätige Person ca. 30 Minuten – bedeutet für die betroffenen Haushalte einen beachtlichen Zeitaufwand der, wie diese Arbeit darlegt, durch Online-Befragungen spürbar zu vermindern ist. Will man die Anwendungsmöglichkeiten von Online-Befragungen für bevölkerungsstatistische Erhebungen wie den Mikrozensus sachgerecht beurteilen, ist zu berücksichtigen, dass Bevölkerungsbefragungen der amtlichen Statistik unter anderen Voraussetzungen stattfinden als nicht amtliche Befragungen. Zwar gelten für beide die gesetzlichen Datenschutzbestimmungen, die amtlichen Statistiken unterliegen aber überdies dem Legalitätsprinzip. Das Legalitätsprinzip, welches für jede durchzuführende Bundesstatistik ein eigenes Gesetz vorsieht, schafft nicht nur die rechtliche Grundlage für Bundesstatistiken, sondern reglementiert auch restriktive ihre Durchführung. Vor jeder Bundesstatistik steht somit ein Gesetz, dass den Befragtenkreis, den Berichtszeitraum, die Periodizität der Erhebung, die Erhebungsmethodik und insbesondere die Auskunftspflicht explizit anordnet. Es werden hiermit Rahmenbedingungen gesetzt, deren Erfüllung unabdingbar für den Einsatz von Online-Befragungen innerhalb der Mikrozensuserhebung sind. Außer den vorgefundenen gesetzlichen Rahmenbedingungen sind bei der Anwendung von Online-Befragungen auch die spezifischen Vorzüge und Probleme dieser Datenerhebungsmethodik zu bedenken, um diese substanziiert in einer Mikrozensuserhebung zum Einsatz bringen zu können. Als Vorteile von Online-Befragungen gelten gemeinhin die erweiterte Funktionalitäten in der Fragebogengestaltung. Diese reduzieren einerseits die oben beschriebene Belastung der Bürger bei einer Teilnahme an Befragungen, andererseits tragen sie zu einer nachhaltigen Steigerung der Datenintegrität bei. Ebenso ist mit Online-Befragungen durch den Wegfall von Interviewer- und Wegekosten eine augenfällig kosteneffizientere Erhebungsdurchführung möglich. Den beschriebenen Vorteilen stehen jedoch auch Schwächen, wie beispielsweise Stichprobenrepräsentativität oder Erreichbarkeit der Befragten gegenüber. Diese sind für eine effiziente Einbindung von Online-Befragungen in den Mikrozensus gleichwohl zu bedenken. Aufbauend auf einer ausführlichen Beschreibung der aktuellen Mikrozensuserhebung wird nach einer systematischen Darstellung der Vor- und Nachteile von Online-Befragungen ihre Umsetzung im Mikrozensus erörtert. Von großer Bedeutung für die Umsetzung Erhebung sind die bei der Durchführung entstehenden Kosten, die Stichprobengewinnung und deren Repräsentativität sowie im Falle des Mikrozensus die Einhaltung der Auskunftspflicht. Im Lauf der Arbeit wird gezeigt, dass Online-Befragungen als eigenständige Erhebungsmethodik angesichts der mangelnden Stichprobenrepräsentativität sowie des nicht flächendeckenden Internetzugangs der deutschen Bevölkerung nicht in der Lage sind, die im Mikrozensus etablierten Befragungsformen vollständig zu ersetzen. Ihr Einsatz als Ergänzung zu den beiden etablierten Erhebungsformen aber durchaus möglich und sinnvoll ist. Betrachtet man den Einsatz von Online-Befragungen im Mikrozensus unter ökonomischen Gesichtspunkten, so lassen sich im Hinblick auf die hohe Wiederverwertbarkeit von elektronischen Fragebögen in erheblichem Umfang Kosten bei der Erstellung von Erhebungsunterlagen einsparen. Auch lässt sich das Mahnverfahren, in das nicht auskunftsbereite Haushalte gelangen, sowohl zeitlich als auch personell rationeller gestalten. Für die Kontrolle der eingegangenen Erhebungsunterlagen ist angesichts der hohen Automatisierung von Online-Befragungen ein geringerer Arbeitsaufwand notwendig. Der ökonomische Aspekt bezieht sich nicht alleine auf die Durchführungskosten. Der Mikrozensus ist ein wichtiger nationaler Bestandteil der europäischen amtlichen Statistik. Wie die Arbeit nachweist verkürzt sich infolge der direkten Datenerfassung durch den Befragten und des geringeren Kontrollaufwands der erhobenen Daten die Zeit für die Datenaufbereitung. Damit ist eine schnellere Bereitstellung der Mikrozensusergebnisse für die Zwecke der nationalen und europäischen amtlichen Statistik möglich. Der Kosteneffizienz stehen naturgemäß in anderen Bereichen höhere Ausgaben gegenüber. So ist bei einer Einführung von Online-Befragungen mit Mehrausgaben in Rahmen der Hard- und Softwarebeschaffung zu rechnen. In Anbetracht der bereits vorhanden informationstechnologischen Ausstattung (Server, Laptops, IT-Fachkräfte) in den Statistischen Landesämter schlägt die Durchführung von Online-Befragungen mit einem geringen finanziellen Mehraufwand zu Buche. Auch ermöglichen Online-Befragungen, die bereits hohe Datenintegrität noch zu steigern. Neben den bereits in CAPI-Befragungen erprobten Verfahren wie Plausibilitätskontrollen oder der automatischen Filterführung, die fehlerhafte Dateneingaben vermeiden, lässt sich zur Sicherung der hohen Datenqualität das bereits seit Langem in der Dateneingabe verwandte Signierungsverfahren für die Erfassung von Beruf und Wirtschaftszweig verwenden. Übertragungsfehler, die infolge der manuellen Dateneingabe auftreten, sind damit weitgehend auszuschließen. Neben den beschriebenen ökonomischen Aspekten und dem der Datenintegrität ist es die Bürgernähe, welche eine Erweiterung des im Mikrozensus verwandten Methodenmixes um Online-Befragungen rechtfertigt. Durch das anspruchsvolle Frageprogramm, das im umfangreichen Selbstausfüllerbogen zu bearbeiten ist, sind die vom Mikrozensus betroffenen Haushalte durch ihre Teilnahme einer erheblichen zeitlichen Belastung ausgesetzt. Mit den erweiterten Funktionalitäten von Online-Fragebögen (z. B. automatische Filterführung und Signierungsverfahren) lässt sich die Bearbeitungszeit für die selbstausfüllenden Haushalte erheblich verringern. Dies wirkt sich nicht nur positiv auf die Datenqualität aus, sondern vermittelt auch ein Bild von der amtlichen Statistik als ein innovatives am Bürger orientierten Institution. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Online-Befragungen dank der beschriebenen Vorteile eine sinnvolle Ergänzung zu den bereits etablierten Datenerhebungsverfahren im Mikrozensus bilden. Ihr Einsatz darüber hinaus auch in anderen bevölkerungsstatistischen Erhebungen sinnvoll sein kann.