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Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung einer spektroskopischen Methode für die medizinische Diagnostik und zielt auf die Einführung neuer analytischer Methoden in die klinische Praxis, die eine höhere Qualität bei der Behandlung von Patienten sowie eine Kostensenkung versprechen. Es wird eine reagenzienfreie infrarotspektroskopische Messmethode vorgestellt, mit der die Konzentrationen bestimmter Inhaltsstoffe von Körper- und anderen Flüssigkeiten quantitativ bestimmt werden können. Dabei kommt das kommerzielle FTIR- (Fourier-Transform Infrarot-) Spektrometer ALPHA der Firma Bruker zum Einsatz, für das eine spezielle ATR- (Abgeschwächte Totalreflexion) Messzelle konstruiert wurde. Diese eignet sich sowohl für Durchflussmessungen bei Volumenströmen von bis zu 1 l/min als auch für diskrete Proben mit einem minimalen Volumen von 10 µl. Die Kombination aus Spektrometer und Messzelle stellt somit ein kompaktes Messgerät dar, das zur Steuerung und Auswertung lediglich einen Computer benötigt und dessen Stabilität ebenfalls Langzeitmessungen erlaubt. Es stellt damit eine Basis für ein neuartiges Medizingerät dar, das auch außerhalb der Laborumgebung und insbesondere in der klinischen Routine von ungeschultem Personal eingesetzt werden kann.
Die quantitative Auswertung der Spektren erfolgt mittels multivariater Kalibrierung und PLS (Partial Least Squares) Regression. Dabei werden für die unterschiedlichen Inhaltsstoffe entsprechende Kalibriermodelle verwendet, die aus einer Reihe sorgfältig ausgewählter Proben erstellt wurden. Die Auswahl bezieht sich dabei vor allem auf einen breiten Konzentrationsbereich und auf möglichst unabhängig voneinander schwankende Konzentrationswerte der Inhaltsstoffe. Es wurden daher sowohl Proben im physiologischen als auch im pathologischen Bereich verwendet. Da die Konzentrationswerte der Kalibrierproben bekannt sein müssen, wurden die Proben mittels konventioneller klinischer Methoden analysiert. Die Genauigkeit dieser Referenzanalytik begrenzt dabei die maximale Genauigkeit der vorgestellten Methode.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden Kalibriermodelle für die Inhaltsstoffe Glucose, Harnstoff, Creatinin und Lactat in der Waschlösung bei der Hämodialyse (Dialysat) sowie für die Inhaltsstoffe Glucose, Harnstoff, Cholesterol, Triacylglyceride, Albumin und Gesamtprotein in Vollblut und ebenso für Hämoglobin und Immunglobulin G in hämolysiertem Vollblut erstellt. Im Fall von Dialysat wurden hierfür sowohl künstlich erstellte sowie auch bei realen Dialysebehandlungen von Patienten entnommene Proben verwendet. Für Vollblut wurden bestehende Spektren an das neue Messgerät angepasst und durch Spektren neuer Blutproben erweitert. Die hiermit erreichte Genauigkeit und Präzision genügt in den meisten Fällen bereits klinischen Ansprüchen.
Für Dialysat wird gezeigt, dass mit dem vorgestellten Aufbau bereits kontinuierliche inline-Messungen direkt am Patienten möglich sind und gute Ergebnisse liefern. Dabei wurde sowohl auf eine einfache Anwendbarkeit während der Dialysebehandlung als auch auf eine einfache Bedienung mittels der vorgestellten Software geachtet. Das Gerät lässt sich somit problemlos in den klinischen Alltag integrieren und bietet aufgrund der Reagenzienfreiheit eine kostengünstige Methode zur kontinuierlichen und regelmäßigen Überwachung der Behandlungsverläufe.
Im Fall von Vollblut wird gezeigt, dass Messungen mit einer Probenmenge von 10 µl beispielsweise aus der Fingerbeere prinzipiell möglich sind und ebenfalls reproduzierbare Ergebnisse liefern. Damit steht eine präzise, einfache, kompakte und betriebskostengünstige Methode zur Verfügung, um in kurzer Zeit wichtige Blutparameter quantitativ bestimmen zu können.
Das kompakte und reagenzienfreie Messsystem erlaubt eine Vielzahl von Anwendungen, die insbesondere von den schnellen Analyseergebnissen und den geringen Verbrauchskosten profitieren. Beispielsweise beim Blutspendedienst, beim Hausarzt oder in Seniorenheimen kann die schnelle und einfache Ermittlung der hier untersuchten Blutparameter zur ersten Beurteilung des Patienten dienen und damit die Diagnose erleichtern. Der hohe Probendurchsatz und die vernachlässigbaren Betriebskosten führen in diesem Fall zu einer schnellen Amortisierung der Anschaffungskosten. Auch in Apotheken kann mit einem derartigen System ein erweiterter Service für Kunden angeboten werden.
Aufgrund des geringen Probenvolumens kommt das Messsystem ebenfalls für Anwendungen im Versuchstierbereich in Frage, beispielsweise für die Untersuchung von Mäuseblut in der German Mouse Clinic am Helmholtz Zentrum München. Die der Maus zu entnehmende Blutmenge und damit die Belastung des Tieres kann hierdurch erheblich reduziert werden.
Die Kompaktheit dieses universellen Systems erlaubt es weiterhin, eine Vielzahl anderer Flüssigkeiten zu untersuchen, die bereits erfolgreich infrarotspektroskopisch analysiert wurden. Dazu gehört unter anderem Urin, Bier und Wein.
In der Arbeit wird abschließend ebenfalls gezeigt, dass der Einsatz abstimmbarer Quantenkaskadenlaser zusammen mit der ATR-Technik prinzipiell die Möglichkeit eröffnet, die aufwändigen und teuren FTIR-Spektrometer zu ersetzen. Langfristig ist sowohl mit einer Verkleinerung des Aufbaus als auch mit einem Sinken des derzeit noch sehr hohen Anschaffungspreises zu rechnen. Der bereits verfügbare Abstimmbereich genügt zur Bestimmung der Glucosekonzentration. Eine Erweiterung, beispielsweise durch die Verwendung mehrerer Quantenkaskadenlaser mit unterschiedlichem Abstimmbereich, ermöglicht die Untersuchung weiterer Parameter.
Die Schwerpunkte dieser Arbeit sind elektrische, stationäre und zeitaufgelöste Transportmessungen an EuB6 sowie die Weiterentwicklung von Messmethoden und Analyseverfahren der Fluktuationsspektroskopie. Durch die Verwendung von
modernen Computern und Datenerfassungskarten konnten die Messmethoden effektiver eingesetzt werden.
Die ersten beiden Kapitel stellen die Grundlagen dar, die für diese Arbeit von Bedeutung sind. Der erste Teil dieser Arbeit wurde der Weiterentwicklung der bereits bekannten Messmethoden unter Verwendung einer schnellen Datenerfassungskarte gewidmet. Im Gegensatz zur Verwendung eines Signalanalysators bietet die Karte die Möglichkeit, auf die Rohdaten im Zeitraum zuzugreifen und sie anschließend mit einer selbst programmierten Software auszuwerten. Die technischen Methoden und der Aufbau der Software wurden in den Kapiteln 3 und 4 vorgestellt. Durch das Ersetzen des Signalanalysators kann bis zu 50% der Messzeit eingespart werden.
Durch die Code-Erweiterung kann bereits nach zwei hintereinander gemessenen Spektren vorläufig bei tiefen Frequenzen ausgewertet und somit frühzeitig entschieden werden, ob eine längere Messzeit aussichtsreich ist. Außerdem wird durch Verwendung der Code-Erweiterung eine sehr viel höhere Spektrendichte (Anzahl von Messpunkten) erreicht. Da im Gegensatz zum Signalanalysator alle gemessenen Spektren gespeichert werden, können in jeder Messung die Spektren auf ihre Korrelation (Korrelationskoeffizient und Zweites Spektrum) hin untersucht werden, ohne zusätzliche Messzeit zu benötigen.
Der zweite Teil dieser Arbeit befasst sich mit den elektrischen Transporteigenschaften von EuB6 und dem Verständnis der Kopplung zwischen Ladungs- und magnetischen Freiheitsgraden. Mittels Widerstands- und nichtlinearer Transportmessungen sowie Fluktuationsspektroskopie wurden Hypothesen von anderen Wissenschaftlern systematisch verifiziert, sowie neue, weiterführende Erkenntnisse gewonnen.
Direkte experimentelle Hinweise für die Phasenseparation sowie das Auftreten von Perkolation aus Transportmessungen fehlten bisher. In dieser Arbeit wurden daher systematisch die elektrischen Transportseigenschaften des Systems in Abhängigkeit von der Temperatur und vom Magnetfeld untersucht. Mittels Fluktuationsspektroskopie konnte erstmals ein direkter Hinweis auf perkolatives Verhalten in den Transporteigenschaften beobachtet werden. Ein starkes nichtlineares Transportsignal (dritter harmonischer Widerstand, DHW) im Bereich von TMI und TC ist eine Signatur einer räumlich inhomogenen Stromverteilung auf der Mikroskala und ein weiterer deutlicher Hinweis auf magnetisch induzierte elektronische Phasenseparation. Insbesondere tritt nichtlinearer Transport bei H = 0 im FM Bereich auf und kann im PM-Bereich bei T > TMI durch externe Magnetfelder induziert werden.
Die Dissertation betrachtet zunächst die Anatomie der Lautentstehung und die Historie von Untersuchungen zu Sprechtraktakustik (u.a. Ibn Sina, Hook, Mical, Kratzenstein, Kempelen, Faber, Wheatstone, Helmholz, Riesz, Dunn, Chiba, Kajiyama, Kelly, Lochbaum, Saito, Itakura, Burg ) und geht insbesondere auf das Rohrmodell zu Beschreibung der Vokaltraktakustik ein.
Mittels Finiter-Differenzen wird die Aksutik der Sprechens dann dreidimensional beschrieben, und die zuätzlich auftretenden Effekte betrachtet. Fur die sich beim Sprechen schnell bewegende Mundhöhle wird ein Verfahren entwickelt und untersucht, mittels Sprachsignalen durch inverse Filterung und MRT-Aufnahmen die räumliche Konfiguration zu bestimmen. Für den Nasaltrakt wurden dreidimensional abbildende Verfahren aus der medizinischen Diagnostik verglichen (MRT und CT), und anhand eines Computer-Tomographischen Datensatzes die akustischen Vorgänge dreidimensional bestimmt.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die systematischen Anfangsverluste im SIS18 zu minimieren. Das SIS18 soll als Injektor für das SIS100 in der neuen geplanten FAIR-Anlage eingesetzt werden und dafür die Strahlintensität erhöht werden. Eine wesentliche Rolle spielen das dynamische Vakuum im SIS18 und die anfänglichen Strahlverluste, verursacht durch Multiturn-Injektions- (MTI) oder HF-Einfangsverluste. Um den dynamischen Restgasdruck im SIS18 zu stabilisieren, müssen diese systematischen Anfangsverluste minimiert werden. Strahlteilchen, welche auf der Vakuumkammerwand verloren gehen, führen durch ionenstimulierte Desorption zu einem lokalen Druckanstieg. Dies wiederum erhöht die Wahrscheinlichkeit für Stöße zwischen Restgasteilchen und Strahlionen, wodurch diese umgeladen werden können und nach einem dispersiven Element (Dipol) auf der Vakuumkammer verloren gehen. Dies produziert einen weiteren lokalen Druckanstieg und verursacht eine massive Erhöhung der Umladungsraten. Eine Möglichkeit, die anfänglichen Verluste zu minimieren bzw. zu kontrollieren, ist die MTI-Verluste auf den Transferkanal (TK) zu verlagern, da dort ein Druckanstieg den umlaufenden Strahl im SIS18 nicht stört. Im Transferkanal werden die Strahlränder mit Hilfe von Schlitzen beschnitten und somit eine scharf definierte Phasenraumfläche erzeugt. ...
Heparin wird als gerinnungshemmendes Medikament in vielen Bereichen eingesetzt: in niedriger Dosierung wird es vor allem zur Thromboseprophylaxe verwendet, in höheren Konzentrationen kommt es zum Beispiel in der Hämodialyse oder bei herzchirurgischen Eingriffen unter Verwendung der Herz-Lungen-Maschine zum Einsatz, um ein Gerinnen des Patientenblutes zu verhindern. Obwohl Heparin schon seit vielen Jahrzehnten eingesetzt wird, fehlt bis heute eine Methode, mit der sich die Heparin-Konzentration einfach, schnell und kostengünstig während des OP-Verlaufs bestimmen lässt. Vielmehr wird der Zustand des Patientenblutes über Gerinnungsverfahren eingeschätzt, die nur indirekt abhängig von Heparin sind und die von vielen Parametern beeinflusst werden. Eine Überwachung des Heparinspiegels ist mit diesen Methoden nicht möglich. Ein weiteres Problem ergibt sich, wenn am Ende des Eingriffs die normale Blutgerinnung wiederhergestellt werden soll. Zu diesem Zweck wird Protamin verabreicht, welches das im Patientenblut zirkulierende Heparin binden und damit dessen gerinnungshemmende Wirkung neutralisieren soll. Die Verabreichung des Protamins geschieht jedoch nicht, wie es idealerweise wäre, entsprechend der aktuellen Heparin-Konzentration, da derzeit kein Heparin-Messverfahren existiert. Dies kann eine fehlerhafte Heparin-Neutralisierung zur Folge haben, welche mit weitreichenden Nebenwirkungen, vor allem einer erhöhten Blutungsgefahr, verbunden ist.
Aufgrund dieser Problematik wurde eine streulichtphotometrische Methode (LiSA-H) entwickelt, mit dem die Bestimmung der Heparin-Konzentration einer Patientenprobe während chirurgischen Eingriffen möglich ist. Diese basiert auf der Messung der Intensität des an Heparin-Protamin-Nanopartikeln gestreuten Lichts. Diese Nanopartikel bilden sich, sobald Protamin einer Lösung mit Heparin, z.B. heparinisiertes Blutplasma, zugegeben wird.
Mit Hilfe von analytischer Ultrazentrifugation sowie Rasterkraftmikroskop-Aufnahmen konnten die Größe und die Größenverteilung der Heparin-Protamin-Partikel charakterisiert werden. Beide Methoden zeigten gut übereinstimmende Ergebnisse und lieferten Partikeldurchmesser von etwa 70 – 200 nm.
Um den Prozess der Messung zu optimieren, wurde nach Filtrationsmethoden gesucht, um den zeit- und arbeitsaufwendigen Zentrifugationsschritt zu vermeiden. Dazu wurden Filtermembranen aus verschiedenen Materialien und mit unterschiedlichen Porengrößen getestet, die eine Plasmagewinnung durch Filtration von Vollblut ermöglichen sollten. Leider war dies mit den getesteten Filtersystemen nicht möglich. Dies bleibt jedoch ein aktuelles Thema und wird weiterhin untersucht werden.
Zusätzlich zu der streulichtbasierten Messmethode konnte gezeigt werden, dass über fluoreszenzspektroskopische Methoden die Bestimmung kleiner Heparin-Konzentrationen möglich ist. Dafür wurde Protaminsulfat mit Fluoreszenzfarbstoffen markiert und die Erniedrigung der Emissionsintensität des fluoreszierenden Protamins nach Zugabe von Heparin beobachtet. Aus dem Grad dieser Intensitätsabnahme lässt sich auf die Heparin-Konzentration schließen. Diese Methode wäre hervorragend dafür geeignet, das streulichtbasierte Verfahren zu ergänzen, das im niedrigen Konzentrationsbereich zunehmend unempfindlich wird. Hierfür müssen jedoch noch einige Messungen durchgeführt werden, um zu zeigen, ob eine Messung auch von Plasma- oder sogar Vollblutproben möglich ist.
Es wurde ein klinischer Prototyp entwickelt, der die Bestimmung der Heparin-Konzentration in einer Blutplasmaprobe während chirurgischer Eingriffe ermöglicht. Dabei wird eine LED mit einem Emissionsmaximum bei 627 nm verwendet und die Streulichtintensität zur Bestimmung der Anzahl und der Größe der Heparin-Protamin-Partikel genutzt. Die Steuerung der Messung sowie die Auswertung der Messdaten werden mit einem Netbook und eigens dafür neu entwickelter Software realisiert. Mit diesem Prototyp lässt sich reproduzierbar aus der Änderung der Streulichtintensität einer Blutplasmaprobe nach Protaminzugabe innerhalb weniger Minuten deren Heparin-Konzentration bestimmen. Es wurde eine Kalibrierfunktion erstellt, mit der es möglich ist, aus der Streulichtintensität die Heparin-Konzentration zu berechnen.
Eine erste Studie im Universitätsklinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt a.M., bei der bei 50 herzchirurgischen Eingriffen unter Verwendung der Herz-Lungen-Maschine parallel zur üblichen Gerinnungsmessung eine Heparin-Bestimmung mit dem neuen Heparin-Assay erfolgte, zeigte, dass es mit diesem Verfahren möglich ist, im OP-Verlauf die Heparin-Konzentration im Patientenblut zu ermitteln. Daraus konnten schließlich weitere Informationen wie die individuelle Geschwindigkeit des Heparin-Abbaus erhalten werden.
Eine zweite Studie in der Kinderkardiologie des Universitätsklinikums Gießen, deren Ergebnisse statistisch noch nicht vollständig ausgewertet sind, wurde ebenfalls mit Erfolg abgeschlossen. Die vorläufigen Ergebnisse zeigten hier, dass sich die Heparin-Abbaukinetik bei Erwachsenen und Kindern deutlich unterscheidet. Zudem zeigte sich, dass die gemessene Gerinnungszeit bei Kindern wesentlich schlechter (nur 30 % der Fälle) mit der gemessenen Heparin-Konzentration korreliert als bei Erwachsenen (etwa 70 % der Fälle).
Die Arbeit entstand im Rahmen des Förderprogramms ”Profil NT” und war Bestandteil des BMBF–Projektes ”NANOTHERM” (FKZ17PNT005). Dabei sollte die Möglichkeit der Integration und Verwendung von Nanodrähten als funktionsbestimmende Komponente im thermoelektrischen Sensorelement untersucht werden. Eine wichtige Aufgabe bestand darin die thermoelektrischen Eigenschaften der einzelnen Nanodrähte, insbesondere den Seebeck–Koeffizienten, zu untersuchen. Im Hinblick auf die weitere Entwicklung der Nanotechnologie ist es sehr wichtig, geeignete Messplattformen zu generieren und der Wissenschaftlichen Gemeinschaft zur Verfügung zu stellen für die Charakterisierung von Nanostrukturen. Für die Forschung bedeutet dies, dass man immer präziser die ”Physik im kleinen” studieren kann. Im Bezug auf die Anwendungen stellen die ausgeführten Untersuchungen eine wesentliche Basis für die Bauelemente–Optimierung und ihren späteren industriellen Einsatz dar.
In dieser Arbeit werden zwei Chipdesigns vorgestellt für die Bestimmung des Seebeck–Koeffizienten, die eine ausreichend hohe Temperaturdifferenz in Nanostrukturen erzeugen. Für beide Chips wird die mikromechanische Fertigung im einzelnen erläutert. Zusätzlich wurden die Chips in FEM–Simulationen analysiert. Eine messtechnische Charakterisierung der Chips bestätigt die Simulationen und die Funktionsweise der Chips für Untersuchungen des Seebeck–Koeffizienten an Nanostrukturen. Erstmals wurden Wolfram bzw. Platin FEBID–Deponate hinsichtlich des Seebeck–Koeffizienten untersucht. Für die Wolfram–Deponate ergab sich ein negativer Seebeck–Koeffizient. Der gemessenen Seebeck–Koeffizient war über mehrere Tage stabil. Als Ergebnis temperaturabhängiger Messungen des Seebeck–Koeffizienten konnte eine Wurzel-T Abhängigkeit beobachtet werden, die in der Theorie beschrieben wird.
Eine Untersuchung des Seebeck–Koeffizienten an Pt–FEBID–Deponaten zeigt einen Vorzeichenwechsel für Proben mit geringer elektrischer Leitfähigkeit (isolierender Charakter, schwache Kopplung). In der Literatur wird dieser Vorzeichenwechsel allerdings für Proben mit metallischer elektrischer Leitfähigkeit beschrieben. Aufgrund der Messergebnisse ist zu prüfen inwiefern die Theorie des Seebeck–Koeffizienten auf Proben mit schwacher Kopplung zu übertragen ist. Da die gemessenen Seebeck–Koeffizienten bei einigen nanoskaligen Proben sehr klein waren, wurde der Seebeck–Koeffizient des Kontaktmaterials in separaten Versuchen untersucht. Für das hier verwendete Schichtsystem Ti(40nm)/Au(120nm) kann ein Seebeck–Koeffizient von -0,22µV/K angegeben werden. Bei der Charakterisierung der Pt–FEBID–Deponaten wurde dieser Beitrag des Kontaktschichtsystems zur Thermospannung berücksichtigt.
Untersuchungen an BiTe–Nanodrähten mit dem Seebeck–Chip ergaben einen negativen Seebeck–Koeffizienten. Die ersten Untersuchungen wurden mit Kupfer als Kontaktmaterial durchgeführt, weil dieses sehr gute Lift–Off Eigenschaften besaß. Trotz der Kupferdiffusion in den Nanodraht hinein, wird der negative Seebeck–Koeffizient einem Tellur–Überschuss zugeschrieben, denn an Proben mit einer geeigneten Diffusionsbarriere war in nachfolgenden Untersuchungen ebenso ein negativer Seebeck–Koeffizient zu messen. Die ermittelten Beweglichkeiten sind niedriger als die von Bulkmaterial und können durch klassische Size–Effekte erklärt werden. Die gemessenen Ladungsträgerkonzentrationen liegen in typischen Bereichen für Halbmetalle. Die Charakterisierung des Seebeck–Koeffizienten mit Hilfe des hier vorgestellten Z–Chip ergab einen negativen Seebeck–Koeffizienten für die BiTe–Nanodrähte, die wie oben erläutert auf einen Tellur–Überschuss zurückzuführen sind. Eine Abschätzung eines mit Nanodrähten aufgebauten Sensors zeigt, dass im Vergleich zu konventionellen Dünnschicht–Thermopiles deutlich höhere Empfindlichkeiten zu erzielen sind. Erste technologische Konzepte für den Aufbau von Nanodraht–Arrays wurden erarbeitet und durch entsprechende Untersuchungen verifiziert.
Grundsätzlich ist der Z–Chip für die Charakterisierung aller drei Transportkoeffizienten geeignet und bietet die Option, anderen Arbeitsgruppen eine universelle thermoelektrische Messplattform zur Verfügung zu stellen.
In dieser Arbeit wurde eine Messmethode entwickelt, die es ermöglicht, mittels Infrarotspektroskopie quantitative Aussagen über bestimmte Inhaltsstoffe in Körperflüssigkeiten zu machen. Hierfür wurden sowohl selektierte Blutplasma- und Vollblutproben gemessen als auch selektierte Urinproben. Die richtige Selektion des Probensatzes ist von großer Wichtigkeit, um für jede Komponente eine große, unabhängige Varianz der Absorptionswerte zu erhalten. Hierfür wurden sowohl physiologische als auch pathologische Proben in den Datensatz integriert. Um Referenzwerte für diese ausgewählten Proben zu erhalten, wurden konventionelle klinische Methoden verwendet. Grundsätzlich ist die Genauigkeit dieser Methode durch die Genauigkeit der jeweiligen Referenzmethode, also den konventionellen klinischen Methoden, beschränkt. Mit der neu entwickelten Methode besteht nun die Möglichkeit, die wichtigsten Parameter im Blut und Urin schnell, einfach und reagenzienfrei quantitativ zu bestimmen. Zusätzlich zu den in dieser Arbeit angegebenen Inhaltsstoffen ist es möglich, für weitere Komponenten oberhalb eines bestimmten Schwellenwerts quantitative Angaben zu machen. Hierbei könnten z.B. für Albumin oder Glukose im Urin pathologische Proben identifiziert werden und somit Rückschlüsse auf bestimmte Krankheitsbilder ermöglicht werden. ...
In dieser Arbeit wurden Verfahren zur Identifikation hirnelektrischer Aktivität mit Zellularen Nichtlinearen Netzwerken (CNN), im Besonderen Reaktions-Diffusions-Netzwerken, entwickelt und untersucht. Mit Hilfe der eingeführten Methoden wurden Langzeitaufzeichnungen hirnelektrischer Aktivität bei Epilepsie analysiert und mittels eines automatisierten Verfahrens ermittelt, inwieweit sich mögliche Voranfallszustände vom anfallsfreien Zustand im statistischen Sinne trennen lassen.
Zunächst wurde ein Überblick über CNN gegeben und deren Beschreibung durch Systeme gekoppelter Differentialgleichungen dargestellt. Weiterhin wurden die Möglichkeiten der Informationsverarbeitung mit CNN durch Ausnutzung von Gleichgewichtszuständen oder der vollständigen raum-zeitlichen Dynamik der Netzwerke diskutiert. Zusätzlich wurde die Klasse der Reaktions-Diffusions-Netzwerke (RD-CNN) eingeführt. Für die Repräsentation der hierbei benötigten weitgehend allgemeinen nichtlinearen Zellkopplungsvorschriften wurden polynomiale Gewichtsfunktionen vorgeschlagen. Mit einer Darstellung der Theorie der Lokalen Aktivität wurden notwendige Bedingungen für emergentes Verhalten in RD-CNN angegeben. Die statistische Bewertung von Vorhersagemodellen wurde aus theoretischer Sicht beleuchtet. Mit der Receiver Operating Characteristic (ROC) wurde eine Analysemethode zur Beurteilung der Vorhersagekraft des zeitlichen Verlaufs von Kenngrößen bezüglich bevorstehender epileptischer Anfälle vorgestellt.
Als nächstes wurden Überlegungen zur numerischen Simulation von CNN und deren flexible und erweiterbare programmtechnische Umsetzung entwickelt. Die daraus resultierende und im Rahmen dieser Arbeit entstandene objektorientierte Simulationsumgebung FORCE++ wurde konzeptionell und im Hinblick auf die Softwarearchitektur vorgestellt.
Die Verfahren zur numerischen Simulation wurden auf die Problemstellung der Systemidentifikation mit CNN angewandt. Dazu wurden Netzwerke derart bestimmt, dass deren Zellausgangswerte entsprechende Signalwerte des beobachteten, zu identifizierenden Systems approximieren.
Da die Parameter der zu bestimmenden CNN im vorliegenden Fall der Untersuchung hirnelektrischer Aktivität nicht bekannt sind und nicht direkt abgeleitet werden können, wurden überwachte Lernverfahren zur Bestimmung der Netzwerke eingesetzt. Hierbei wurden Lernverfahren verschiedener Klassen für die Identifikation mit CNN mit polynomialen Gewichtsfunktionen untersucht. Die Leistungsfähigkeit des vorgestellten Identifikationsverfahrens wurde anhand bekannter Systeme einer genauen Betrachtung unterzogen. Dabei wurde festgestellt, dass die betrachteten Systeme mit hoher Genauigkeit durch CNN repräsentiert werden konnten. Exemplarisch wurde das Parametergebiet lokaler Aktivität für ein RD-CNN berechnet und durch numerische Simulationen die Ausbildung von Mustern innerhalb des Netzwerkes nachgewiesen.
Nach einem einleitenden Überblick über die medizinischen Hintergründe von Epilepsie und der Erfassung hirnelektrischer Aktivität wurde eine vergleichende Übersicht über den Stand veröffentlichter Studien zur Vorhersage epileptischer Anfälle gegeben. Für die Anwendung des hier vorgestellten Identifikationsverfahrens zur Analyse hirnelektrischer Aktivität wurde zunächst die Genauigkeit der Approximation kurzer, als quasi-stationär betrachteter Abschnitte, von EEG-Signalen untersucht. Durch gezielte Erhöhung der Komplexität herangezogener Netzwerke konnte hier die Genauigkeit der Repräsentation von EEG-Signalverläufen deutlich verbessert werden. Dabei wurde zudem die Verallgemeinerungsfähigkeit der ermittelten Netzwerke untersucht, wobei festgestellt wurde, dass auch solche Signalwerte mit guter Genauigkeit approximiert werden, die nicht im Identifikationsverfahren durch die überwachte Parameteroptimierung berücksichtigt waren. Um speziell den Einfluss der Information aus der Korrelation benachbarter Elektrodensignale zu untersuchen, wurde ein Verfahren zur multivariaten Prädiktion mit Discrete Time CNN (DT-CNN) entwickelt.
Hierbei werden durch ein CNN Signalwerte der betrachteten Elektrode aus vergangenen, korrelierten Signalwerten von Nachbarelektroden geschätzt. Für diese Aufgabenstellung konnte eine Methode zur Bestimmung der Netzwerkparameter im optimalen Sinn, alleine aus den statistischen Eigenschaften der Elektrodensignale angegeben werden. Dadurch gelang eine erhebliche Reduzierung der Rechenkomplexität, die eine umfangreiche Untersuchung intrakranieller Langzeitableitungen ermöglichte.
Zur Analyse von Langzeitaufzeichnungen mit dem RD-CNN Identifikationsverfahren, wurden die numerischen Berechnungen zur Simulation von CNN mit FORCE++ auf einem durchsatz-orientierten Hochleistungs-Rechnernetzwerk durchgeführt. Mit den so gewonnen Ergebnissen konnten vergleichende Analysen vorgenommen werden. Zudem wurden Untersuchungen zum Vorliegen lokaler Aktivität in den ermittelten RD-CNN durchgeführt.
Die bei den beschriebenen Verfahren extrahierten Kenngrößen hirnelektrischer Aktivität wurden durch ein automatisiertes Verfahren auf ihre Vorhersagekraft für epileptische Anfälle bewertet. Dabei wurde untersucht, inwieweit der anfallsfreie Zustand und ein angenommener Voranfallszustand durch die jeweils betrachtete Kenngröße im statistischen Sinn diskriminiert werden kann. Durch parallele Analysen mit Anfallszeitsurrogaten wurden hierzu ergänzende Signifikanztests durchgeführt.
Nach Auswertung von mehrtägigen Hirnstromsignalen verschiedener Patienten konnte festgestellt werden, dass mit den in dieser Arbeit entwickelten Verfahren Kenngrößen hirnelektrischer Aktivität bestimmt werden konnten, welche offenbar die Identifikation potentieller Voranfallszustände ermöglichen.
Auch wenn für eine breite medizinische Anwendung die Spezifität und Sensitivität noch weiter verbessert werden muss, so können doch die erzielten Ergebnisse einen wesentlichen Schritt hin zu einer implantierbaren, CNN-basierten Plattform zur Erkennung und Verhinderung epileptischer Anfälle darstellen. Die Berechnungen für das Identifikationsverfahren mit RD-CNN könnten dabei durch zukünftige, spezialisierte schaltungstechnische Realisierungen für mehrschichtige CNN mit polynomialen Gewichtsfunktionen eine erhebliche Beschleunigung erfahren.
Zellulare Nichtlineare Netzwerke bzw. Zellulare Neuronale Netzwerke, sogenannte CNN, wurden 1988 von L.O. Chua und L.Yang eingeführt und seither intensiv untersucht. Diese sind als Simulations-Software und als schaltungstechnische Realisierungen, in Hardware, verfügbar.
Als analog arbeitende Hardware Schaltungen können diese Netzwerke erhebliche Rechenleistungen erzielen.
Durch ihren Aufbau ermöglichen sie eine parallele Daten- und Signalverarbeitung.
Eine Einführung in CNN wird gegeben und das EyeRIS 1.1 Systems des Unternehmens ANAFOCUS Ltd. vorgestellt.
Das EyeRIS 1.1 System ist mit einem analog arbeitenden Focal Plane Prozessor (FPP) und einem digitalen Prozessor ausgestattet, wobei der Focal Plane Prozessor auch als Kamera zur Aufnahme von Bildern und Bildsequenzen benutzt werden kann.
Dies ermöglicht es, analoge CNN-Algorithmen zusammen mit digitalen Algorithmen auf einem System zu implementieren und so die Vorteile beider Ansätze zu nutzen. Der Datenaustausch zwischen dem analogen und digitalem Teil des EyeRIS 1.1 Systems geschieht mittels digital/analog und analog/digital Wandlung. Es werden Algorithmen auf dem EyeRIS 1.1 System untersucht und mit Ergebnissen die mittels Simulationen erzeugt wurden verglichen.
In Voruntersuchungen werden die Darstellungsgenauigkeit von Werten im analogen Teil des EyeRIS 1.1 Systems und die Verarbeitungsgeschwindigkeiten des EyeRIS 1.1 Systems untersucht.
Im Weiteren wird besonderes Augenmerk auf medizinische und technische Anwendungsgebiete gelegt werden.
Im medizinischen Anwendungsbereich wird die Implementierung von Algorithmen zur Vorhersage epileptischer Anfälle untersucht.
Hierfür wird ein evolutionär motiviertes Optimierungsverfahren entwicklet und auf dem EyeRIS 1.1-System implementiert.
Hierbei werden Simulationen durchgeführt und mit Ergebnissen, die mittels Verwendung des EyeRIS 1.1 Systems erlangt wurden, verglichen.
Ein zweites Verfahren geht die Signalanalyse für die Vorhersage auf dem EyeRIS 1.1-System mittels Mustererkennung an.
Das Mustererkennungsverfahren wird eingehend beschrieben sowie die hierbei zu beachtenden Randbedingungen erläutert.
Die Ergebnisse zeigen, daß Algorithmen zur Vorhersage von epileptischen Anfällen auf schaltungstechnichen Realisierungen von CNN implementiert werden können.
Im technischen Bereich wird die Anwendbarkeit auf die Problemstellung der Bildverarbeitung gelegt und die Möglichkeit von CNN basierten Algorithmen zur Erkennung von Prozessparametern bei Laserschweißverfahren untersucht. Ein solcher Prozessparameter ist das sogenannte Key-Hole, welches in Bildsequenzen von Laserschweißprozessen als ein Maß für die zu erwartende Qualität einer Schweißnaht herangezogen werden kann. Ein CNN basierter Algorithmus für die Erkennung solcher Key-Holes wird in dieser Arbeit vorgestellt und untersucht.
Für die Überwachung eines Laserschweißverfahrens wird der entwickelte Algorithmius und seine Funktionsweise beschrieben.
Dieser wird in Teilalgorithmen auf die analog bzw. digital arbeitenden Komponenten des EyeRIS 1.1 Systems verteilt.
Die Teilalgorithmen und die möglichen Aufteilungen und deren Laufzeitverhalten werden beschrieben und untersucht.
Die Ergebnisse der Untersuchung zeigen, daß eine Prozessüberwachung mittels CNN möglich ist und heben die Vorteile hervor, welche die Bildaufnahme und -verarbeitung mittels analoger CNN-Hardware bietet.
Eine Untersuchung des Laufzeitverhaltens auf Grafikkarten Prozessoren (GPU's) wird im Anhang vorgestellt.
In den letzten Jahren haben die Forschungsaktivitäten im Bereich Thermoelektrik stetig zugenommen. Das neu erweckte Interesse an der Thermoelektrik ist zurückzuführen auf neue nanostrukturierte Materialien, Quantenschicht-Strukturen und Nanodrähte, welche
eine wesentliche Steigerung der thermoelektrischen Effektivität Z im Vergleich zum Massivmaterial versprechen. Für Nanodrähte ist die größte Steigerung der thermoelektrischen Effektivität zu erwarten. Zur Bestätigung der Theorie bedarf es neuer Messmethoden zur Bestimmung des Seebeck-Koeffizienten S, der elektrischen Leitfähigkeit σ und der Wärmeleitfähigkeit λ, um hieraus eine Steigerung der thermoelektrischen Effektivität Z = (Sexp2)σ/λ experimentell zu bestätigen.
Der Schwerpunkt der Doktorarbeit lag in der Untersuchung thermoelektrischer Eigenschaften von Nanodrähten. Hierzu wurden neueMessmethoden zur Bestimmung der elektrischen und thermischen Leitfähigkeit von Nanodrähten entwickelt.
Die elektrische und thermische Leitfähigkeit von Pt-Nanodrähten wurden mit dem in dieser Arbeit entwickelten λ-Chip gemessen. Die elektrische Leitfähigkeit der Pt-Nanodrähte ist im Vergleich zum Massivmaterial entsprechend der klassischen Size-Effekt-Theorie reduziert. Ebenso wurde eine Abnahme der Wärmeleitfähigkeit beobachtet. Die Ergebnisse stimmen mit den im Rahmen der klassischen Size-Effekt-Theorie zu erwartenden Resultaten gut überein, jedoch bedarf die Reduzierung der Lorenz-Zahl noch einer theoretischen Erklärung.
Im Weiteren wurde die elektrische Leitfähigkeit von BixTe1-x und BixSb1-x-Nanodrähten mit dem λ-Chip bestimmt. Hierzu wurden zunächst unterschiedliche Kontaktmaterialien getestet, um die Diffusion des Kontaktmaterials in den Nanodraht auszuschließen. Als bewährtes Kontaktmaterial stellte sich ein Schichtsystem aus Titan und Gold heraus. Die Ti-Schicht wirkt hierbei als Diffusionsbarriere und Haftvermittler-Schicht. Die Wärmeleitfähigkeit der Bi-haltigen Nanodrähte konnte mit dem λ-Chip nicht gemessen werden, da die Unterätzung der Nanodrähte mittels reaktivem Ionenätzen die Nanodrähte angriff. Als Alternative können die Nanodrähte auf dem λ-Chip mit einem fokusierten Ionenstrahl unterätzt werden. Der Aufwand hierzu ist jedoch relativ hoch und diese Alternative wurde deshalb nicht weiter verfolgt. Als weitere Alternative wurde der Z-Chip entwickelt. Hierbei werden die Nanodrähte auf den fertigen Chip aufgebracht und mittels Elektronenstrahl-induzierter Deposition an den elektrischen Kontakten fixiert. Der Chip ermöglicht die Messung der elektrische Leitfähigkeit in 4-Punkt-Anordnung, der Wärmeleitfähigkeit und des Seebeck-Koeffizienten an
einem einzelnen Nanodraht. Somit ist die Bestimmung der thermoelektrischen Effektivität an einem Nanodraht möglich. DesWeiteren wurden die theoretischen Grundlagen zur Bestimmung der Wärmekapazität an einzelnen Nanodrähten mit dem Z-Chip präsentiert. Zum Zeitpunkt der Durchführung dieser Arbeit fehlte jedoch das notwendige Equipment zur Ausführung der Wärmekapazitätsmessung an einzelnen Nanodrähten.
Des Weiteren wurde die Cross-Plane Methode zur Bestimmung der Wärmeleitfähigkeit an eingebetteten Nanodrähten entwickelt. Analog der Messmethode, welche für die Einzeldrahtmessungen verwendet wird, handelt es sich hierbei um eine stationäre „Joule-Heating“ Methode. Die Temperaturdifferenz wird aus der Widerstandsänderung einer auf die eingebetteten Nanodrähte aufgebrachten Heizschicht bestimmt.Mit derMethode wurde die Wärmeleitfähigkeit von BixTe1-x-Nanodrähten ermittelt.
Die elektrische Leitfähigkeit wurde von BixTe1-x-Nanodrähten unterschiedlicher Zusammensetzung und Herstellungsparameter mit dem λ- und dem Z-Chip bestimmt. Die gemessenen Nanodrähte zeigen sowohl intrinsisches wie extrinsisches Leitungsverhalten verbunden mit einer, im Vergleich zum Volumenmaterial, reduzierten Temperaturabhängigkeit der elektrischen Leitfähigkeit infolge von Oberflächen- und Korngrenzenstreuung der Ladungsträger. Die elektrischen Leitfähigkeitsmessungen stimmen mit Beobachtungen anderer Gruppen gut überein.
Die Wärmeleitfähigkeit konnte an einem einzelnen BixTe1-x-Nanodraht und an eingebetteten BixTe1-x-Nanodrähten gemessen werden. Die Wärmeleitfähigkeit ist gegenüber dem Massivmaterial reduziert. Die Ergebnisse sind in guter Übereinstimmung mit bisher publizierten Ergebnissen von Bismuttellurid-Nanodrähten.