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Late stage cancer is often associated with reduced immune recognition and a highly immunosuppressive tumor microenvironment. The presence of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) and specific gene-signatures prior to treatment are linked to good prognosis, while the opposite is true for extensive immunosuppression. The use of adenoviruses as cancer vaccines is a form of active immunotherapy to initialise a tumor-specific immune response that targets the patient’s unique tumor antigen repertoire. We report a case of a 68-year-old male with asbestos-related malignant pleural mesothelioma who was treated in a Phase I study with a granulocyte-macrophage colony‑stimulating factor (GM-CSF)-expressing oncolytic adenovirus, Ad5/3-D24-GMCSF (ONCOS-102). The treatment resulted in prominent infiltration of CD8C lymphocytes to tumor, marked induction of systemic antitumor CD8C T-cells and induction of Th1- type polarization in the tumor. These results indicate that ONCOS-102 treatment sensitizes tumors to other immunotherapies by inducing a T-cell positive phenotype to an initially T-cell negative tumor.
Plus Puls : 2014, 3
(2014)
Plus Puls : 2014, 2
(2014)
Hintergrund: Das Monitoring von unfraktioniertem Heparin (UFH) bei extrakorporaler Zirkulation (EKZ) erfolgt standardmäßig mit Phospholipid-abhängigen Gerinnungstests wie „Activated Clotting Time“ [ACT, (sec)] bzw. „aktivierte partielle Prothrombinzeit“ [aPTT, (sec)]. Durch die im Rahmen von Autoimmunerkrankungen wie dem Antiphospholipid-Syndrom (APLS) auftretenden Antiphospholipid-Antikörper (aPL) ist die Aussagekraft dieser Tests bei solchen Patienten durch eine Verlängerung der Gerinnungszeit deutlich eingeschränkt. Die Wirkung von UFH kann auch mit der photometrischen Messung der aXa-Aktivität bestimmt werden. Ziel der vorliegenden Studie war es zu erfassen, ob die aXa-Aktivitiät mit der ACT korreliert und ob es Cut-off-Werte gibt, die bei der Steuerung der Antikoagulation von kardiochirurgischen Patienten z.B. mit Antiphospholipid-Antikörpern während EKZ hilfreich sein können.
Methodik: Nach einem positiven Ethikvotum wurden in diese prospektive Studie Patienten eingeschlossen, die sich einem erstmaligen elektiv geplanten kardiochirurgischen Eingriff unterzogen. Ausschlusskriterien waren Alter < 18 Jahren, bekanntes Antiphospholipidsyndrom, bekannte Heparin-induzierte Thrombozytopenie und Schwangerschaft. Die ACT-gesteuerte Antikoagulation mit UFH (ACT > 400 sec während EKZ) und dessen Reversierung mit Protamin (ACT ≤ 100 sec) wurden auf der Grundlage klinikinterner Standards durchgeführt. Für jeden perioperativ analysierten ACT-Wert (prä-, intra- und postoperativ) wurde die korrespondierende aXa-Aktivität erfasst. Abhängig von EKZ-Dauer ergaben sich bis zu 14 Messzeitpunkte mit insgesamt 144 Messungen. Die statistische Auswertung umfasste u.a. Spearman Rangkorrelation und die Receiver Operative Characteristic (ROC)-Kurve.
Ergebnisse: Es wurden die Daten von n = 15 Patienten in dieser Studie ausgewertet. Das Hauptergebnis zeigte eine hochsignifikante lineare Korrelation (r = 0.771, p < 0.0001) zwischen den Ergebnissen der ACT und der jeweils korrespondierenden aXa-Aktivität. Der optimale Cut-off-Wert der aXa-Aktivität zur Indikation einer ACT > 400 sec betrug 1.135 IU/ml (Fehlklassifikationsrate: 9.4%). Die Fläche unter der ROC betrug 0.899. Es wurde ein optimaler Cut-off-Wert von 0.55 IU/ml (Fehlerklassifikation: 13.3%, AUC: 0.867) analysiert, der eine ACT von ≤ 100 sec vor der Gabe von UFH und nach der Gabe von Protamin indiziert.
Zusammenfassung: Die aXa-Aktivität korreliert mit der ACT und kann für das Monitoring der Antikoagulation mit UFH während EKZ geeignet sein. Die im Rahmen dieser Studie ermittelten aXa-Cut-off-Werte können dazu beitragen, die Antikoagulation mittels UFH zu steuern, wenn die Messwerte von aPTT und ACT nicht aussagekräftig sind
Neben ihrer Rolle in der DNA Mismatch Reparatur wird eine Beteiligung von MMR Proteinen an der Apoptoseinduktion, der Antikörperbildung sowie an der Mitose und Meiose beschrieben. Untersuchungen zu Partnerproteinen des MMR Proteins MLH1 zeigten darüber hinaus eine Interaktion von MLH1 zu einigen Zytoskelett-assoziierten Proteinen. In der vorliegenden Arbeit sollte der Zusammenhang von MLH1 und nicht-erythroidem Spectrin alpha II (SPTAN1) auf Proteinebene untersucht und eine mögliche Beteiligung von SPTAN1 am DNA Mismatch Reparaturprozess mittels eines in vitro MMR-Assays analysiert werden. Die vergleichenden in vitro Analysen der MLH1 und SPTAN1 Expression erfolgten in fünf verschiedenen MLH1-profizienten und zwei MLH1-defizienten Zelllinien. Zudem wurde in vivo die Expression von MLH1 und SPTAN1 exemplarisch am Beispiel eines sporadischen sowie eines MLH1-defizienten Kolonkarzinomgewebes und des jeweils zugehörigen Normalgewebes durchgeführt. Im MMR-Assay wurden Kernextrakte aus HEK293T Zellen eingesetzte, in denen MLH1 und PMS2 bzw. MLH1, PMS2 sowie SPTAN1 überexprimiert wurde oder solche in denen die SPTAN1 Menge durch siRNA Behandlung zuvor reduziert worden war. Während die Untersuchungen hinsichtlich einer Beteiligung von SPTAN1 an der DNA Mismatch Reparatur keine eindeutigen Ergebnisse erbrachten, zeigten die Analysen der Expression von MLH1 und SPTAN1 interessanterweise sowohl in vitro als auch in vivo, dass die Proteinkonzentration von SPTAN1 bei MLH1-Profizienz deutlich höher war, als bei MLH1-Defizienz. Da SPTAN1 ein überaus wichtiges, filamentöses Gerüstprotein darstellt, an der Aktin-Vernetzung und der Stabilisierung der Plasmamembran beteiligt und mitverantwortlich für Organisation der intrazellulären Organellen ist, könnten die Expressions-unterschiede in MLH1-defizienten und MLH1-profizienten Zellen für die Progression und das Metastasierungsverhalten entsprechender Kolontumore eine wichtige Rolle spielen. Weiterführende Untersuchungen, die im Anschluss an diese Arbeit hinsichtlich des Einflusses der SPTAN1 Menge auf das Migrationsverhalten entsprechender Zellen durchgeführt wurden, zeigen, dass MLH1-defiziente Zellen SPTAN1 abhängig weniger stark migrieren, als die MLH1-profizienten Vergleichszellen. Möglicherweise ist die MLH1 abhängige Expression von SPTAN1 Grund dafür, dass Kolontumoren mit MLH1-Defizienz signifikant weniger zur Metastasierung neigen, als sporadische Kolonkarzinome, die MLH1 exprimieren. Ob dies wirklich zutrifft muss allerdings durch weitere nachfolgende Experimente noch weiter untersucht werden.
Ziel der Studie: Die akute alkoholinduzierte Fettleber stellt das erste Stadium alkoholischer Leberer-krankungen dar. Bereits eine akute Alkoholintoxikation führt zu einer signifikanten Ak-kumulation von Fett in den Hepatozyten. Trotz verbesserter serologischer und bildge-bender Diagnoseverfahren ist die Leberbiopsie nach wie vor der Goldstandard zur Di-agnose einer Fettleber. Mögliche Komplikationen als invasives Verfahren, Stichproben-fehler sowie eine geringe Sensitivität im Bereich geringgradiger Verfettung sind die größten Nachteile der Leberbiopsie. Ziel dieser Studie war es, mit Hilfe der 1H-Magnetresonzspektroskopie eine akute alkoholinduzierte Fettleber zu diagnostizieren und quantitativ zu beurteilen. Um die Korrelation zwischen spektroskopisch gemesse-nem Leberfettgehalt und histologischer, biochemischer sowie laborchemischer Analyse zu bestimmen, wurde eine alkoholinduzierte Fettleber im Tiermodell verwendet.
Methodik: In 20 Lewis-Ratten wurde eine alkoholische Fettleber mittels gastraler Ethanol-Applikation induziert; 10 Ratten dienten als Kontrolle. Der intrahepatische Fettgehalt wurde mittels 1H-MRS (3.0 T) als prozentuales Verhältnis zwischen Lipid- und Was-ser-Peak berechnet. Fettgehalt sowie Triglyceride wurden nach Entnahme der Leber histologisch und biochemisch (nach FOLCH) bestimmt. Um spezifische Leberenzyme zu untersuchen, wurde Blut aus dem orbitalen Venenplexus entnommen.
Ergebnisse: In allen 20 Tieren konnte nach Ethanolapplikation eine Leberverfettung mittels 1H-MRS nachgewiesen werden. Histologisch zeigten 16 Tiere eine Fettleber. Ebenso zeigte sich nach Ethanolgabe und folgender biochemischer Analyse im Durschnitt eine Erhö-hung des Triglyceridgehalts, welcher einer Leberverfettung entsprach. Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen der histologisch bestimmten intrahepati-schen Verfettung und dem spektroskopisch gemessenen Fettgehalt (Pearson-Korrelationskoeffizient r = 0.90, p < 0.01) sowie zwischen der biochemischen Analyse nach FOLCH und 1H-MRS (r = 0.97, p < 0.01). Ebenso zeigte sich eine positive signifi-kante Korrelation zwischen spektroskopisch gemessener Leberverfettung und den Le-berparametern AST (r = 0.91, p < 0.05) und ALT (r = 0.84, p < 0.05).
Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass bereits geringgradige intrahepatische Verfettungen prä-zise quantitativ mittels 3.0 T-Protonen-MR-Spektroskopie darstellbar sind. Somit kann die Methode – bei Beachtung geeigneter Grenzwerte histologischer Messungen – als verlässliche diagnostische Alternative in Betracht gezogen werden. Bereits 48 Stunden nach Alkoholintoxikation ist mittels 1H-MRS eine exakte Differenzierung gesunder und pathologischer Lebern möglich – entscheidend vor allem im Rahmen einer Prätrans-plantationsdiagnostik bei Verdacht auf eine akute Fettleber. Darüber hinaus ist die 1H-MRS anderen bildgebenden Verfahren wie Ultraschall, CT und MRT in der genauen Quantifizierung intrahepatischen Fettgehalts überlegen. Der Einsatz erscheint auch in der Diagnostik und Verlaufskontrolle alkoholischer Lebererkrankungen in Zukunft sinnvoll. Kommende Untersuchung sollten an einem größeren Probandenkollektiv durchgeführt werden, um den Stellewert der 1H-MRS zu unterstreichen.
Vorhofflimmern ist die am weitesten verbreitete Herzrhythmusstörung. Die bisherige antiarrhythmische Therapie ist durch erhebliche kardiale und extrakardiale Nebenwirkungen nur wenig zufriedenstellend. Die Erforschung neuer antiarrhythmischer Substanzen ist aufgrund begrenzt zur Verfügung stehenden menschlichen Probematerials erschwert. Vorhofgewebe wird z.B. bei Herzoperationen gewonnen und kann dann für Forschungszwecke eingesetzt werden. Die Herzzellen sind allerdings sehr empfindlich, weswegen sie meist bereits nach einigen Stunden nicht mehr für weitere Untersuchungen zu gebrauchen sind. Man ist daher auf das Tiermodell angewiesen. Da das Schweineherz dem des Menschen sehr ähnlich ist, stellt es hier ein ideales Testsystem für neue Antiarrhythmika dar. In neuesten Studien wurde in Schweineherzen der IK,PO als ein vielversprechenden Angriffspunkt vorhofselektiver Antiarrhythmika beschrieben. Die diesem Strom zugrundeliegenden Kanaleinheiten sind jedoch zum jetzigen Zeitpunkt nicht genau erforscht.
Ziel der Arbeit war, ein stabiles Modell der Zellkultur mit atrialen Kardiomyozyten zu etablieren. An den kultivierten Herzzellen sollten elektrophysiologische aber auch molekular- und proteinbiologische Methoden angewandt werden. Das Modell sollte mit Zellen aus Schweineherzen erprobt werden und dazu dienen Untersuchungen an Zellen aus einer Gewebepräparation über mehrere Tage durchzuführen. Darüber hinaus sollte die Zellkultur dazu dienen einen Gen-„Knockdown“ anwenden zu können. Der IK,PO und dem diesem Strom möglicherweise zugrundeliegenden Kanaluntereinheiten Kv1.5, Kv4.3, KChIP2 und TASK-1 sollten hierbei charakterisiert werden.
Atriumzellen aus Schweineherzen wurden isoliert und direkt nach Zellisolation sowie unter dem Einfluss der Zellkultur nach bis zu 48 Stunden untersucht. Es kamen die Patch-Clamp-Technik, Real-time-PCR- und Western-Blot-Analysen zum Einsatz. Die Wirkung verschiedener Substanzen auf den IK,PO wurde getestet. Das Kv1.5-Protein wurde dargestellt und mRNA-Analysen für Kv1.5, Kv4.3, KChIP2 und TASK-1 durchgeführt.
Ein Teil der Zellen wurde mit einer gegen Kv1.5 gerichteten siRNA behandelt und anschließend mRNA-Analysen durchgeführt sowie der IK,PO–Strom gemessen.
Die atrialen Kardiomyozyten des Schweines in Kultur zeigten bis zu 48 Stunden vitale Eigenschaften und zeigten sich für die Patch-Clamp-Technik, Real-time-PCR und Western-Blot-Analysen als geeignet. Im Vergleich zu den frisch präparierten Zellen war eine signifikante Zunahme der Stromdichte für den IK,PO zu messen. Die Kinetik des IK,PO-Stroms sowie das Verhalten gegenüber den Substanzen AV0118, Heteropodatoxin und PAP-1 blieben im Vergleich zu den frisch präparierten Zellen unverändert. In Western-Blot-Analysen war im Vergleich zu frisch isolierten Zellen eine Zunahme des Kv1.5-Proteins zu sehen. Die mRNA-Expression des Kv1.5 war dagegen auf ca. ein Sechstel verringert. Eine Abnahme der mRNA-Expression auf ein Zehntel konnte für die Kanaleinheit KChIP2 gesehen werden. Kv4.3 wurde hingegen bis fast auf ein Zweieinhalbfaches vermehrt exprimiert, während die RNA-Expression für TASK-1 konstant blieb. Ein „Knockdown“ des Kv1.5 mit siRNA zeigte eine weitere Reduktion der Kv1.5 mRNA ohne eine messbare zusätzliche Veränderung des IK,PO.
Die Arbeit hat gezeigt, dass primäre Kulturen atrialer Kardiomyozyten des Schweines für elektrophysiologische sowie molekularbiologische Versuche geeignet sind. Der im Interesse stehende Strom IK,PO hat sich unter Kulturbedingungen zwar vergrößert, jedoch blieben Kinetik und vor allem die Eigenschaft auf verschiedene Substanzen zu reagieren unverändert. Es ist somit möglich neue Substanzen in der Entwicklung von Antiarrhythmika an kultivierten Herzzellen zu testen und somit die Anzahl der für die Experimente benötigten Tiere zu verringern. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass neben dem Kv1.5 die Kanaleinheiten der Kv4.3 und KChIP2 wesentlich zum IK,PO betragen. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf, dass Kv1.5 den Grundstrom des IK,PO bildet und Kv4.3 vornehmlich den Spitzenstrom des IK,PO ausmacht. Kv1.5 wird dabei vermutlich wesentlich durch KChIP2 gehemmt. KChIP2 spielt eine nachweisliche Rolle in der Pathogenese von Herzrhythmusstörungen und zeigt im Vergleich zu Kv1.5 und Kv4.3 eine höhere Gewebespezifität. KChIP2-Blocker könnten in der Entwicklung vorhofselektiver Antiarrhythmika vielversprechende Ergebnisse liefern.
The deregulation of Polo-like kinase 1 is inversely linked to the prognosis of patients with diverse human tumors. Targeting Polo-like kinase 1 has been widely considered as one of the most promising strategies for molecular anticancer therapy. While the preclinical results are encouraging, the clinical outcomes are rather less inspiring by showing limited anticancer activity. It is thus of importance to identify molecules and mechanisms responsible for the sensitivity of Polo-like kinase 1 inhibition. We have recently shown that p21Cip1/CDKN1A is involved in the regulation of mitosis and its loss prolongs the mitotic duration accompanied by defects in chromosome segregation and cytokinesis in various tumor cells. In the present study, we demonstrate that p21 affects the efficacy of Polo-like kinase 1 inhibitors, especially Poloxin, a specific inhibitor of the unique Polo-box domain. Intriguingly, upon treatment with Polo-like kinase 1 inhibitors, p21 is increased in the cytoplasm, associated with anti-apoptosis, DNA repair and cell survival. By contrast, deficiency of p21 renders tumor cells more susceptible to Polo-like kinase 1 inhibition by showing a pronounced mitotic arrest, DNA damage and apoptosis. Furthermore, long-term treatment with Plk1 inhibitors induced fiercely the senescent state of tumor cells with functional p21. We suggest that the p21 status may be a useful biomarker for predicting the efficacy of Plk1 inhibition.
The transcription factor Tal1 is a critical activator or repressor of gene expression in hematopoiesis and leukaemia. The mechanism by which Tal1 differentially influences transcription of distinct genes is not fully understood. Here we show that Tal1 interacts with the peptidylarginine deiminase IV (PADI4). We demonstrate that PADI4 can act as an epigenetic coactivator through influencing H3R2me2a. At the Tal1/PADI4 target gene IL6ST the repressive H3R2me2a mark triggered by PRMT6 is counteracted by PADI4, which augments the active H3K4me3 mark and thus increases IL6ST expression. In contrast, at the CTCF promoter PADI4 acts as a repressor. We propose that the influence of PADI4 on IL6ST transcription plays a role in the control of IL6ST expression during lineage differentiation of hematopoietic stem/progenitor cells. These results open the possibility to pharmacologically influence Tal1 in leukaemia.
Predominant polarity in bipolar disorder and validation of the polarity index in a German sample
(2014)
Background: A large number of patients with bipolar disorder (BD) can be characterized by predominant polarity (PP), which has important implications for relapse prevention. Recently, Popovic et al. (EUR NEUROPSYCHOPHARM 22(5): 339¿346, 2012) proposed the Polarity Index (PI) as a helpful tool in the maintenance treatment of BD. As a numeric expression, it reflects the efficacy of drugs used in treatment of BD. In the present retrospective study, we aimed to validate this Index in a large and well characterized German bipolar sample.
Methods: We investigated 336 bipolar patients (BP) according to their PP and calculated the PI for each patient in order to prove if maintenance treatment differs according to their PP. Furthermore, we analysed whether PP is associated with demographic and clinical characteristics of BP.
Results: In our sample, 63.9% of patients fulfilled criteria of PP: 169 patients were classified as depressive predominant polarity (DPP), 46 patients as manic predominant polarity (MPP). The two groups differed significantly in their drug regime: Patients with DPP were more often medicated with lamotrigine and antidepressants, patients with MPP were more often treated with lithium, valproate, carbamazepine and first generation antipsychotics. However, patients with DPP and MPP did not differ significantly with respect to the PI, although they received evidence-based and guideline-driven treatment.
Conclusion: The reason for this negative finding might well be that for several drugs, which were used frequently, no PI value is available. Nevertheless we suggest PP as an important concept in the planning of BD maintenance treatment.
Background: In this study, we examined patients who had non-progressive disease for at least 2 years after diagnosis of inoperable locoregional recurrent or metastatic breast cancer under continuous trastuzumab treatment. Our primary goal was to assess the long-term outcome of patients with durable response to trastuzumab.
Methods: 268 patients with HER2-positive inoperable locally recurrent or metastatic breast cancer and non-progressive disease for at least 2 years under trastuzumab treatment were documented retrospectively or prospectively in the HER-OS registry, an online documentation tool, between December 2006 and September 2010 by 71 German oncology centers. The study end point was time to tumor progression.
Results: Overall, 47.1% of patients (95% confidence interval (CI): 39.9–54.1%) remained in remission for more than 5 years, while the median time to progression was 4.5 years (95% CI: 4.0–6.6 years). Lower age (<50 years) and good performance status (ECOG 0) at time of trastuzumab treatment initiation as well as complete remission after initial trastuzumab treatment were associated with longer time to progression. Interruption of trastuzumab therapy correlated with shorter time to progression.
Conclusions: HER2-positive patients, who initially respond to palliative treatment with trastuzumab, can achieve a long-term tumor remission of several years.
Einleitung: Im Rahmen dieser retrospektiven Studie wurde die Auswirkung der frühen reduzierten Belastung auf Festigkeit der Implantatverankerung untersucht. Zusätzlich wurde geprüft, welchen Einfluss die Faktoren Implantatlänge, Knochenqualität, Augmentationsart und Implantatlokalisation auf die Festigkeit der Implantatverankerung nach der frühen reduzierten Belastung haben.
Material und Methoden: In die Studie wurden Patienten einbezogen, die sich einer Implantationstherapie in Poliklinik für Zahnärztliche Chirurgie und Implantologie in ZZMK (Carolinum) der J. W. Goethe-Universität in dem Zeitraum von Januar 2001 bis Februar 2010 unterzogen haben. Alle teilnehmenden Patienten wurden von einem Behandler betreut. Es wurden ausschließlich Ankylos Implantate (Dentsply, Mannheim, Deutschland) verwendet. Die Festigkeit der Implantatverankerung wurde mit Periotets gemessen. Die Implantationstherapie lief grundsätzlich nach den Rahmenbedingungen der frühen reduzierten Implantatbelastung ab. Nach einer mindestens sechswöchigen geschlossen Einheilung (statische Phase) wurden die Implantate freigelegt und mit Standardabutment versorgt, anschließend wurde der erste Periotestwert erhoben. Die statische Phase nach externem Sinuslift betrug im Schnitt 5 Monate. Für weitere vier bis acht Wochen (dynamische Phase) wurden die Implantate mit Provisorien in Infraokklusion versorgt, bei zahnlosen Patienten wurden die Implantate durch die provisorische Versorgung grundsätzlich verblockt. Patienten wurden unterwiesen, nur weiche Kost zu sich zu nehmen. Nach vier bis acht Wochen im Anschluss an die dynamische Phase wurde der zweite Periotestwert erhoben. Definitiver Zahnersatz mit korrekt eingestellter Okklusion wurde eingegliedert. Die Periotestwerte vor und nach der frühen reduzierten Implantatbelastung wurden zusammengetragen und statistisch ausgewertet.
Ergebnisse: Bei 247 Patienten wurden im Zeitraum von 01.01.2001 bis 01.03.2010 634 Ankylos Implantate inseriert. In der statischen Phase gingen sieben Implantate verloren, restliche 627 Implantate wurden früh reduziert belastet. Kein Implantat ging in der dynamischen Phase verloren. Innerhalb des ersten Jahres unter voller funktioneller Belastung ging kein Implantat aufgrund von knöcherner Überbelastung verloren. Lediglich ein Implantat musste aufgrund von Abutmentfraktur ein Jahr nach der Eingliederung des definitiven Zahnersatzes entfernt werden. Die Periotestwerte nahmen bei 556 Implantaten um mindestens eine Einheit der Periotestwertskala ab. Diese Veränderung der Periotestwerte war statistisch signifikant (p = 0,0001). Der Einfluss der Faktoren Implantatlänge, Knochenqualität, Implantatlokalisation, Augmentationsverfahren auf die Reduktion der Periotestwerte um eine Einheit war statistisch nicht signifikant. Die Reduktion der Periotestwerte um mindestens zwei Einheiten trat bei 409 von insgesamt 627 Implantaten auf und war statistisch signifikant in den Gruppen „weiche Knochenqualität“, „Implantatlänge 8mm, 9,5mm“, „externer Sinuslift“, „Oberkiefer“ (p = 0,001). In zwei Gruppen, nämlich „11mm und 14mm“ sowie „Standardverfahren, laterale Augmentation, interner Sinuslift“ trat eine Abnahme der Periotestwerte statistisch signifikant seltener auf (p = 0,045 bei „11 und 14 mm“ und p = 0,033 bei „Standardverfahren, laterale Augmentation und interner Sinuslift“).
Schlussfolgerung:Die frühe reduzierte Implantatbelastung hat keinen negativen Einfluss auf den Implantaterfolg. Beim Vorliegen von ungünstigen Voraussetzungen, wie unzureichendem Knochenangebot und Knochenqualität sowie Implantation im Oberkiefer, verbessert sich die Festigkeit der Implantatverankerung besonders deutlich. Das Konzept zeichnet sich durch das breite Indikationsspektrum und die hohe Überlebensrate trotz der verkürzten Therapiezeit aus.
This study investigates the diabetes-associated alterations present in cardiac mesenchymal cells (CMSC) obtained from normoglycemic (ND-CMSC) and type 2 diabetic patients (D-CMSC), identifying the histone acetylase (HAT) activator pentadecylidenemalonate 1b (SPV106) as a potential pharmacological intervention to restore cellular function. D-CMSC were characterized by a reduced proliferation rate, diminished phosphorylation at histone H3 serine 10 (H3S10P), decreased differentiation potential, and premature cellular senescence. A global histone code profiling of D-CMSC revealed that acetylation on histone H3 lysine 9 (H3K9Ac) and lysine 14 (H3K14Ac) was decreased, whereas the trimethylation of H3K9Ac and lysine 27 significantly increased. These observations were paralleled by a downregulation of the GCN5-related N-acetyltransferases (GNAT) p300/CBP-associated factor and its isoform 5-α general control of amino acid synthesis (GCN5a), determining a relative decrease in total HAT activity. DNA CpG island hypermethylation was detected at promoters of genes involved in cell growth control and genomic stability. Remarkably, treatment with the GNAT proactivator SPV106 restored normal levels of H3K9Ac and H3K14Ac, reduced DNA CpG hypermethylation, and recovered D-CMSC proliferation and differentiation. These results suggest that epigenetic interventions may reverse alterations in human CMSC obtained from diabetic patients.
Cytokine-regulated GADD45G induces differentiation and lineage selection in hematopoietic stem cells
(2014)
The balance of self-renewal and differentiation in long-term repopulating hematopoietic stem cells (LT-HSC) must be strictly controlled to maintain blood homeostasis and to prevent leukemogenesis. Hematopoietic cytokines can induce differentiation in LT-HSCs; however, the molecular mechanism orchestrating this delicate balance requires further elucidation. We identified the tumor suppressor GADD45G as an instructor of LT-HSC differentiation under the control of differentiation-promoting cytokine receptor signaling. GADD45G immediately induces and accelerates differentiation in LT-HSCs and overrides the self-renewal program by specifically activating MAP3K4-mediated MAPK p38. Conversely, the absence of GADD45G enhances the self-renewal potential of LT-HSCs. Videomicroscopy-based tracking of single LT-HSCs revealed that, once GADD45G is expressed, the development of LT-HSCs into lineage-committed progeny occurred within 36 hr and uncovered a selective lineage choice with a severe reduction in megakaryocytic-erythroid cells. Here, we report an unrecognized role of GADD45G as a central molecular linker of extrinsic cytokine differentiation and lineage choice control in hematopoiesis.
Use of drug-eluting balloon coronary intervention prior to living donor kidney transplantation
(2014)
Background: Kidney transplantation is the gold standard of therapy in patients with terminal renal insufficiency. Living donor transplantation is a well-established option in this field. Enlarging the donor's pool implicates the acceptance of an increased rate of comorbidities. Among them, coronary artery disease is a growing problem. An increasing number of patients, undergoing living donation, receive antiplatelet therapies due to coronary disease.
Case presentation: Here we report about the perioperative treatment with a drug-eluting balloon in a patient with major cardiac risk factors who underwent kidney transplantation.
Conclusion: At the current time no recommendation can be given for the routine use of drug-eluting balloons.
Linear Ubiquitin chain Assembly Complex (LUBAC) is an E3 ligase complex that generates linear ubiquitin chains and is important for tumour necrosis factor (TNF) signaling activation. Mice lacking Sharpin, a critical subunit of LUBAC, spontaneously develop inflammatory lesions in the skin and other organs. Here we show that TNF receptor 1 (TNFR1)-associated death domain (TRADD)-dependent TNFR1 signaling in epidermal keratinocytes drives skin inflammation in Sharpin-deficient mice. Epidermis-restricted ablation of Fas-associated protein with death domain (FADD) combined with receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3) deficiency fully prevented skin inflammation, while single RIPK3 deficiency only delayed and partly ameliorated lesion development in Sharpin-deficient mice, showing that inflammation is primarily driven by TRADD- and FADD-dependent keratinocyte apoptosis while necroptosis plays a minor role. At the cellular level, Sharpin deficiency sensitized primary murine keratinocytes, human keratinocytes, and mouse embryonic fibroblasts to TNF-induced apoptosis. Depletion of FADD or TRADD in Sharpin-deficient HaCaT cells suppressed TNF-induced apoptosis, indicating the importance of FADD and TRADD in Sharpin-dependent anti-apoptosis signaling in keratinocytes.
Das Thoraxtrauma beim Kind
(2014)
Die vorliegende Studie soll einen Überblick geben über Epidemiologie, Unfallursachen, Verletzungsmuster, Therapie und Outcome von Kindern mit thorakalen Verletzungen und einen Vergleich zwischen kindlichen Traumapatienten mit und ohne thorakaler Beteiligung ermöglichen.
Hierfür wurden zwischen September 2002 und Juli 2006 alle Schockraumpatienten der Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main mittels eines standardisierten Schockraumprotokolls („TraumaWatch“) prospektiv erfasst. Die Dokumentation der Daten im Schockraum erfolgte durch einen unabhängigen Dokumentationsassistenten zeitgleich mittels Tableau-PC. Die Verlaufsdaten der Patienten wurden durch retrospektive Auswertung der Patientenakten erhoben und tabellarisch erfasst. In die Studie eingeschlossen wurden alle Patienten bis einschließlich dem 17. Lebensjahr, die lebend eingeliefert wurden und nicht direkt im Anschluss an die Schockraumdiagnostik wieder nach Hause entlassen werden konnten. Insgesamt erfüllten 256 Patienten die Einschlusskriterien. Für die Auswertung wurden zwei Gruppen gebildet: Gruppe A umfasste alle Kinder mit Thoraxtrauma (n = 46), Gruppe B alle Kinder, bei denen keine thorakale Beteiligung vorlag (n = 210).
In beiden Gruppen waren Jungen mit 69,6 % bzw. 64,8 % häufiger betroffen als Mädchen. Das Durchschnittsalter lag in Gruppe A mit 12,4 ± 4,9 Jahren signifikant höher als in Gruppe B mit 8,0 ± 5,2 Jahren. Es handelte sich fast ausschließlich um stumpfe Traumen (95,7 % bzw. 95,2 %). Verkehrsunfälle stellten in beiden Gruppen die häufigste Unfallursache dar, kamen in Gruppe A jedoch signifikant häufiger vor (65,2 % vs. 35,2 %). An zweiter Stelle lagen in beiden Gruppen Stürze, wobei in Gruppe A Stürze aus großer Höhe häufiger vorkamen. Beim Thoraxtrauma stehen demnach Unfallmechanismen mit massiverer Gewalteinwirkung im Vordergrund.
Die häufigste Thoraxverletzung war die Lungenkontusion (56,5 %), gefolgt vom Pneumothorax (34,8 %). Ein isoliertes Thoraxtrauma wurde selten beobachtet (4,3 %); die häufigste Begleitverletzung stellte das Schädel-Hirn-Trauma dar (71,7 %). Auch in Gruppe B war das Schädel-Hirn-Trauma die häufigste Verletzung (54,3 %), gefolgt von Extremitätenverletzungen (37,6 %). Verletzungen des Abdomens und Beckens wurden in Gruppe A signifikant häufiger gesehen.
Der mittlere ISS lag in Gruppe A mit 26,7 ± 15,8 signifikant höher als in Gruppe B mit 8,1 ± 6,8. Damit ist das Thoraxtrauma ein Marker für eine hohe Verletzungsschwere.
Die mittlere initiale GCS als Marker für den neurologischen Status war in Gruppe A signifikant niedriger als in Gruppe B (9,4 ± 5,1 vs. 13,0 ± 3,7). Somit treten schwere Schädel-Hirn-Traumata bei Kindern häufiger in Zusammenhang mit einem Thoraxtrauma auf.
Die Letalität war in Gruppe A höher als in Gruppe B (6,5 % vs. 1,9 %). Bei den Todesursachen stand in beiden Gruppen das Schädel-Hirn-Trauma im Vordergrund.
Sowohl die mittlere Intensivliegezeit (8,0 ± 8,1 Tage vs. 1,9 ± 5,0 Tage) als auch die Gesamtdauer des stationären Aufenthalts (13,6 ± 9,7 Tage vs. 7,9 ± 9,6 Tage) waren in Gruppe A signifikant länger als in Gruppe B. Kinder mit Thoraxtrauma mussten häufiger beatmet werden als Kinder ohne Thoraxtrauma (76,1 % vs. 26,7 %); die mittlere Beatmungsdauer war signifikant länger (5,2 ± 4,8 Tage vs. 2,7 ± 3,7 Tage). Eine präklinische Intubation war in Gruppe A ebenfalls signifikant häufiger erforderlich als in Gruppe B (56,5 % vs. 15,2 %). Kinder mit Thoraxtrauma wurden signifikant häufiger operativ versorgt (68,9 % vs. 42,9 %); unfallchirurgische Operationen standen in beiden Gruppen im Vordergrund. Komplikationen wurden in Gruppe A signifikant häufiger gesehen (52,2 % vs. 12,9 %); die häufigste Komplikation war in beiden Gruppen die respiratorische Insuffizienz (39,1 % vs. 5,2 %). In Gruppe A konnten signifikant weniger Patienten nach Hause entlassen werden als in Gruppe B (50,0 % vs. 89,0 %).
Das Thoraxtrauma stellt damit einen Marker für eine hohe Verletzungsschwere und das Vorliegen weiterer schwerer Verletzungen dar und kann somit als negativer prädiktiver Faktor angesehen werden, der die Mortalität und Morbidität bei kindlichen Traumapatienten beeinflusst.
Ziel: Die Evaluation der DEGUM-Mammasonografiekurse nach objektivierbaren Kriterien war Ziel dieser Arbeit. Damit sollte die Qualität der Kurse überprüft werden, um eine flächendeckende Fort- und Weiterbildung auf hohem Niveau anzubieten.
Material und Methoden: 10 Qualitätskriterien, orientierend an den Vorgaben der KBV-Ultraschallvereinbarungen wurden als Qualitätsparameter definiert. Alle Kursleiter des Arbeitskreises Mammasonografie der DEGUM wurden angeschrieben. Dabei wurden die 10 definierten Qualitätskriterien überprüft.
Ergebnisse: Alle Kurse erfüllten die Voraussetzungen bezüglich der Qualität des Kursleiters, der Kursdauer und Unterrichtseinheiten sowie der Anzahl an Kursteilnehmern pro Ultraschallgerät. In 1 von 9 Kursen wurde die Zeit der praktischen Übungen, gefordert sind 50 %, unterschritten. Die Voraussetzungen für den Abschlusskurs (200 selbst durchgeführte und dokumentierte Fälle) sind in den Kursankündigungen zum Teil nicht klar definiert. Ein strukturierter Lehrkatalog fehlt.
Schlussfolgerung: Die DEGUM-Mammasonografiekurse werden auf hohem Niveau angeboten und erfüllen zum größten Teil die Anforderungen der KBV. Trotz der hohen Qualität der DEGUM-Kurse sind Optimierungsoptionen im Bereich Kursankündigung und strukturierter Lehrkatalog möglich.
Die randomisierte, dreiarmig kontrollierte Studie zu täglicher, peroraler Zusatzkost (ONS) bei Hämodialysepatienten (CHD) im Endstadium der Niereninsuffizienz (ESRD) über 6 Monate zeigte keine signifikanten Verbesserungen hinsichtlich folgender Nutritions-/Retentions- und Inflammationsparameter: Subjective Global Assessment (SGA); Body Mass Index (BMI); Querschnitt des Muskulus Iliopsoas,Oberarmumfang und Dicke des Unterhautfettgewebes (MRT); örperzellmasse und Phasenwinkel (Bioimpedanzanalyse BIA); Tumornekrosefaktor α (TNFα); Interleukin 1β und 6 (IL-1β und IL-6); C-Reaktives Protein (CRP). Der Querschnitt des Muskulus biceps brachii blieb in der Kontrollgruppe anfangs und zum Ende höher wie in den Interventionsgruppen. Der Serumkreatininwert der Interventionsgruppe mit HIV war anfangs geringer als in den übrigen Gruppen, die glomeruläre Filtrationsrate entsprechend besser, zum Ende waren diese Unterschiede nivelliert. Der Hauptbefund liegt in der hohen Mortalitätsrate der HIV-positiven Hämodialysepatienten (2 von 7 Pat., 28,6%), von denen beide im SGA als schwer mangel-/fehlernährt eingestuft wurden. Die Therapie eines Malnutritions-Infalmmations-Komplexes ist nicht allein durch orale Zusatzkost möglich. Weitere Studien müssen multimodale Konzepte zur Diagnose und zur Therapie erforschen. Hierzu kann perorale Zusatzkost ein einfach durchzuführendes Mittel als Teil der Behandlungsstrategie sein, zur erweiterten Diagnose kann die Bioimpedanzanalyse eine Möglichkeit sein, um den Teilaspekt der Nutritionskontrolle zu erfüllen.
Die Wahrnehmung von Schmerzen ermöglicht es dem Organismus, auf noxische Reize zu reagieren. Der akute nozizeptive Schmerz hat somit eine natürliche Warnfunktion. Bei länger anhaltenden bzw. chronischen Schmerzen oder Nervenschädigungen kann es jedoch zu pathophysiologischen Veränderungen im Nervensystem kommen, die zur Verselbständigung des Schmerzes führen können. Unter diesen Umständen gilt der Schmerz nicht mehr als Warnsignal, sondern als eigenes Krankheitsbild. Die „International Association for the Study of Pain (IASP)“ definiert Schmerz als „ein unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit aktueller oder potenzieller Gewebsschädigung verknüpft ist oder mit Begriffen einer solchen Schädigung beschrieben wird“. Da bisher verfügbare Arzneimittel chronische Schmerzen in vielen Fällen nicht ausreichend reduzieren können und teilweise zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen, ist es unverzichtbar, an der Entwicklung neuer und noch spezifischer wirkenden Analgetika festzuhalten. Um Pharmaka zu entwickeln, die gezielt in den Mechanismus der Schmerzverarbeitung eingreifen können, ist es notwendig, diesen auf molekularer Ebene zu kennen und zu verstehen.
In Deutschland stehen maligne Tumoren des Kopf-/Halsbereiches an sechster Stelle in der Prävalenz aller Krebserkrankungen und in den nächsten Jahrzehnten wird von der Weltgesundheitsorganisation ein starker Anstieg der Inzidenz erwartet. Ab dem Tumorstadium T2 ist eine alleinige operative oder radiotherapeutische Behandlung nicht mehr erfolgsversprechend, so dass multimodale Therapiekonzepte zum Einsatz kommen sollten. Ein multimodaler Ansatz ist die TPF-Induktionschemotherapie, die bisher vielversprechende Ergebnisse geliefert hat. Eine Prognose hinsichtlich der Therapieerfolge ist bei Tumorpatienten generell schwierig. Um die Effektivität der Behandlung zu überprüfen muss das Ansprechen klinisch und histologisch evaluiert werden. Hinsichtlich Geschlecht, Alter, Tumorlokalisation, Staging und histologischem Grading lag eine repräsentative Patientenpopulation vor. Die Ergebnisse bezüglich Ki67-, EGFR-Ausprägungsgrad und der Anzahl der Gefäße fügen sich in die bisherige Datenlage ein. Die Korrelation zwischen Ki67 bzw. EGFR mit der Anzahl der Gefäße bestätigt den Zusammenhang zwischen Proliferation und Vaskularisation. Die fehlende Korrelation zwischen Ki67 und EGFR untermauert das Nebeneinander von verschiedenen Proliferationsmechanismen ohne molekularen Zusammenhang. Die Ergebnisse belegen einen besseren Erfolg der Chemotherapie bei hohem Proliferationsindex (Ki67) und guter Vaskularisation (vWF), während der Ausprägungsgrad von EGFR ohne Einfluss darauf ist. Mit Hilfe klinischer Daten (hier T- und N-Status) und molekularer Daten (hier Ki67, EGFR, und vWF) sind Vorhersagemodelle für das Ansprechen auf eine TPF-Induktionschemotherapie möglich. Mittels der Cox- Regression konnte ein Modell erstellt werden, an dem für verschiedene Ausprägungen von Ki67 das zu erwartende Gesamtüberleben abgelesen werden kann. Die Zukunft neuer Therapiestrategien und deren Erfolgsprognose liegen auf molekularer Ebene.
Prothesenallergie : Diagnostik und Risikobewertung bei 172 Patienten mit Gelenk- oder Zahnersatz
(2014)
Komplikationen nach prothetischer Versorgung wirken sich häufig gravierend auf die Lebensqualität der betroffenen Patienten aus. Welche Rolle eine Prothesenallergie als Ursache der Beschwerden spielt, ist bisher nicht hinreichend geklärt. In dieser Arbeit werden 172 Patienten auf die Häufigkeiten prothesenrelevanter Sensibilisierungen sowie deren Korrelation mit der klinischen Symptomatik und allergischer Vorgeschichte untersucht. Das Kollektiv gliedert sich in orthopädische und zahnärztliche Patienten, die entweder vor einer Prothesenimplantation oder nach erfolgter Behandlung getestet wurden. Alle Patienten erhalten einen Epikutantest, der neben häufigen Kontaktallergenen auch die jeweils prothesenspezifischen Stoffe enthält. Die statistische Auswertung erfolgt zunächst mit der Einteilung der Patienten in übergeordnete Kohorten, innerhalb derer die Korrelation jeweils eines speziellen Merkmals mit der Häufigkeit von Sensibilisierungen untersucht wird. Die untersuchten Merkmale sind: Orthopädische gegenüber zahnärztlichen Patienten, präoperative gegenüber postoperativen Beschwerden, Patienten mit gegenüber Patienten ohne atopische Diathese, das Geschlecht und Patienten mit beziehungsweise ohne Typ IV-Allergie. Eine weitere Aufarbeitung erfolgt nach Einteilung in sechs Patientengruppen. Die untersuchten Patientengruppen umfassen die Eigenschaften Prothesenträger, bekannte Typ IV-Allergie, bekannte atopische Diathese, aktuelle prothesenassoziierte Beschwerden beziehungsweise das Fehlen dieser Eigenschaften.
Seven years after the launch of the European Paediatric Medicine Regulation, limited progress in paediatric oncology drug development remains a major concern amongst stakeholders – academics, industry, regulatory authorities, parents, patients and caregivers. Restricted increases in early phase paediatric oncology trials, legal requirements and regulatory pressure to propose early Paediatric Investigation Plans (PIPs), missed opportunities to explore new drugs potentially relevant for paediatric malignancies, lack of innovative trial designs and no new incentives to develop drugs against specific paediatric targets are some unmet needs. Better access to new anti-cancer drugs for paediatric clinical studies and improved collaboration between stakeholders are essential. The Cancer Drug Development Forum (CDDF), previously Biotherapy Development Association (BDA), with Innovative Therapy for Children with Cancer Consortium (ITCC), European Society for Paediatric Oncology (SIOPE) and European Network for Cancer Research in Children and Adolescents (ENCCA) has created a unique Paediatric Oncology Platform, involving multiple stakeholders and the European Union (EU) Commission, with an urgent remit to improve paediatric oncology drug development. The Paediatric Oncology Platform proposes to recommend immediate changes in the implementation of the Regulation and set the framework for its 2017 revision; initiatives to incentivise drug development against specific paediatric oncology targets, and repositioning of drugs not developed in adults. Underpinning these changes is a strategy for mechanism of action and biology driven selection and prioritisation of potential paediatric indications rather than the current process based on adult cancer indications. Pre-competitive research and drug prioritisation, early portfolio evaluation, cross-industry cooperation and multi-compound/sponsor trials are being explored, from which guidance for innovative trial designs will be provided.
Background: Despite improvements in liver surgery over the past decades, hemostasis during hepatic resections remains challenging. This multicenter randomized study compares the hemostatic effect of a collagen hemostat vs. a carrier-bound fibrin sealant after hepatic resection.
Methods: Patients scheduled for elective liver resection were randomized intraoperatively to receive either the collagen hemostat (COLL) or the carrier-bound fibrin sealant (CBFS) for secondary hemostasis. The primary endpoint was the proportion of patients with hemostasis after 3 min. Secondary parameters were the proportions of patients with hemostasis after 5 and 10 min, the total time to hemostasis, and the complication rates during a 3 months follow-up period.
Results: A total of 128 patients were included. In the COLL group, 53 out of 61 patients (86.9 %) achieved complete hemostasis within 3 min after application of the hemostat compared to 52 out of 65 patients (80.0 %) in the CBFS group. The 95 % confidence interval for this difference [−6.0 %, 19.8 %] does not include the lower noninferiority margin (−10 %). Thus, the COLL treatment can be regarded as noninferior to the comparator. The proportions of patients with hemostasis after 3, 5, and 10 min were not significantly different between the two study arms. Postoperative mortality and morbidity were similar in both treatment groups.
Conclusion: The collagen hemostat is as effective as the carrier-bound fibrin sealant in obtaining secondary hemostasis during liver resection with a comparable complication rate.
A cell-based high-throughput screen that assessed the cellular stability of a tumor suppressor protein PDCD4 (Programmed cell death 4) was used to identify a new guanidine-containing marine alkaloid mirabilin K (3), as well as the known compounds mirabilin G (1) and netamine M (2). The structures of these tricyclic guanidine alkaloids were established from extensive spectroscopic analyses. Compounds 1 and 2 inhibited cellular degradation of PDCD4 with EC50 values of 1.8 μg/mL and 2.8 μg/mL, respectively. Mirabilin G (1) and netamine M (2) are the first marine natural products reported to stabilize PDCD4 under tumor promoting conditions.
Resveratrol shows beneficial effects in inflammation-based diseases like cancer, cardiovascular and chronic inflammatory diseases. Therefore, the molecular mechanisms of the anti-inflammatory resveratrol effects deserve more attention. In human epithelial DLD-1 and monocytic Mono Mac 6 cells resveratrol decreased the expression of iNOS, IL-8 and TNF-α by reducing mRNA stability without inhibition of the promoter activity. Shown by pharmacological and siRNA-mediated inhibition, the observed effects are SIRT1-independent. Target-fishing and drug responsive target stability experiments showed selective binding of resveratrol to the RNA-binding protein KSRP, a central post-transcriptional regulator of pro-inflammatory gene expression. Knockdown of KSRP expression prevented resveratrol-induced mRNA destabilization in human and murine cells. Resveratrol did not change KSRP expression, but immunoprecipitation experiments indicated that resveratrol reduces the p38 MAPK-related inhibitory KSRP threonine phosphorylation, without blocking p38 MAPK activation or activity. Mutation of the p38 MAPK target site in KSRP blocked the resveratrol effect on pro-inflammatory gene expression. In addition, resveratrol incubation enhanced KSRP-exosome interaction, which is important for mRNA degradation. Finally, resveratrol incubation enhanced its intra-cellular binding to the IL-8, iNOS and TNF-α mRNA. Therefore, modulation of KSRP mRNA binding activity and, thereby, enhancement of mRNA degradation seems to be the common denominator of many anti-inflammatory effects of resveratrol.
Background: Following acute coronary syndrome (ACS), the risk for future cardiovascular events is high and is related to levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) even within the setting of intensive statin treatment. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) regulates LDL receptor expression and circulating levels of LDL-C. Antibodies to PCSK9 can produce substantial and sustained reductions of LDL-C. The ODYSSEY Outcomes trial tests the hypothesis that treatment with alirocumab, a fully human monoclonal antibody to PCSK9, improves cardiovascular outcomes after ACS.
Design: This Phase 3 study will randomize approximately 18,000 patients to receive biweekly injections of alirocumab (75-150 mg) or matching placebo beginning 1 to 12 months after an index hospitalization for acute myocardial infarction or unstable angina. Qualifying patients are treated with atorvastatin 40 or 80 mg daily, rosuvastatin 20 or 40 mg daily, or the maximum tolerated and approved dose of one of these agents and fulfill one of the following criteria: LDL-C ≥ 70 mg/dL, non-high-density lipoprotein cholesterol ≥ 100 mg/dL, or apolipoprotein B ≥ 80 mg/dL. The primary efficacy measure is time to first occurrence of coronary heart disease death, acute myocardial infarction, hospitalization for unstable angina, or ischemic stroke. The trial is expected to continue until 1613 primary end point events have occurred with minimum follow-up of at least 2 years, providing 90% power to detect a 15% hazard reduction. Adverse events of special interest include allergic events and injection site reactions. Interim analyses are planned when approximately 50% and 75% of the targeted number of primary end points have occurred.
Summary: ODYSSEY Outcomes will determine whether the addition of the PCSK9 antibody alirocumab to intensive statin therapy reduces cardiovascular morbidity and mortality after ACS.
Considering the review by Puspitasari and colleagues, an additional discussion of the endpoints of the Se supplementation studies described would be helpful. In our view, selenium can safely be given to selenium-deficient cancer patients prior to and during radiotherapy. Therefore, in order to help the radiation oncologist in decision making, we strongly advocate to determine the selenium status prior to and during a potential adjuvant selenium supplementation, e.g. when trying to ease the side-effects of radiation treatment or in the aftercare situation when the selenium status may become insufficient.
Multimorbidity is a health issue mostly dealt with in primary care practice. As a result of their generalist and patient-centered approach, long-lasting relationships with patients, and responsibility for continuity and coordination of care, family physicians are particularly well placed to manage patients with multimorbidity. However, conflicts arising from the application of multiple disease oriented guidelines and the burden of diseases and treatments often make consultations challenging. To provide orientation in decision making in multimorbidity during primary care consultations, we developed guiding principles and named them after the Greek mythological figure Ariadne. For this purpose, we convened a two-day expert workshop accompanied by an international symposium in October 2012 in Frankfurt, Germany. Against the background of the current state of knowledge presented and discussed at the symposium, 19 experts from North America, Europe, and Australia identified the key issues of concern in the management of multimorbidity in primary care in panel and small group sessions and agreed upon making use of formal and informal consensus methods. The proposed preliminary principles were refined during a multistage feedback process and discussed using a case example. The sharing of realistic treatment goals by physicians and patients is at the core of the Ariadne principles. These result from i) a thorough interaction assessment of the patient’s conditions, treatments, constitution, and context; ii) the prioritization of health problems that take into account the patient's preferences – his or her most and least desired outcomes; and iii) individualized management realizes the best options of care in diagnostics, treatment, and prevention to achieve the goals. Goal attainment is followed-up in accordance with a re-assessment in planned visits. The occurrence of new or changed conditions, such as an increase in severity, or a changed context may trigger the (re-)start of the process. Further work is needed on the implementation of the formulated principles, but they were recognized and appreciated as important by family physicians and primary care researchers.
Purpose: Prostate specific antigen is not reliable in diagnosing prostate cancer (PCa), making the identification of novel, precise diagnostic biomarkers important. Since chemokines are associated with more aggressive disease and poor prognosis in diverse malignancies, we aimed to investigate the diagnostic relevance of chemokines in PCa.
Materials and methods: Preoperative and early postoperative serum samples were obtained from 39 consecutive PCa patients undergoing radical prostatectomy. Serum from 15 healthy volunteers served as controls. Concentrations of CXCL12, CXCL13, CX3CL1, CCL2, CCL5, and CCL20 were measured in serum by Luminex. The expression activity of CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR7, CXCL12, CXCL13, CX3CR1, CXCL1, CCR2, CCR5, CCR6, CCR7, CCL2, and CCL5 mRNA was assessed in tumor and adjacent normal tissue of prostatectomy specimens by quantitative real-time polymerase chain reaction. The associations of these chemokines with clinical and histological parameters were tested.
Results: The gene expression activity of CCL2 and CCR6 was significantly higher in tumor tissue compared to adjacent normal tissue. CCL2 was also significantly higher in the blood samples of PCa patients, compared to controls. CCL5, CCL20, and CX3CL1 were lower in patient serum, compared to controls. CCR2 tissue mRNA was negatively correlated with the Gleason score and grading.
Conclusion: Chemokines are significantly modified during tumorigenesis of PCa, and CCL2 is a promising diagnostic biomarker.
Background: Hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) and NF-κB play important roles in the inflammatory response after hemorrhagic shock and resuscitation (H/R). Here, the role of myeloid HIF-1α in liver hypoxia, injury, and inflammation after H/R with special regard to NF-κB activation was studied.
Methods: Mice with a conditional HIF-1α knockout (KO) in myeloid cell-line and wild-type (WT) controls were hemorrhaged for 90 min ( mm Hg) and resuscitated. Controls underwent only surgical procedures.
Results: After six hours, H/R enhanced the expression of HIF-1α-induced genes vascular endothelial growth factor (VEGF) and adrenomedullin (ADM). In KO mice, this was not observed. H/R-induced liver injury in HIF-1α KO was comparable to WT. Elevated plasma interleukin-6 (IL-6) levels after H/R were not reduced by HIF-1α KO. Local hepatic hypoxia was not significantly reduced in HIF-1α KO compared to controls after H/R. H/R-induced NF-κB phosphorylation in liver did not significantly differ between WT and KO.
Conclusions: Here, deleting HIF-1α in myeloid cells and thereby in Kupffer cells was not protective after H/R. This data indicates that other factors, such as NF-κB, due to its upregulated phosphorylation in WT and KO mice, contrary to HIF-1α, are rather key modulators of inflammation after H/R in our model.
Background: Since sorafenib has shown activity in different tumour types and gemcitabine regimens improved the outcome for biliary tract cancer (BTC) patients, we evaluated first-line gemcitabine plus sorafenib in a double-blind phase II study.
Patients and methods: 102 unresectable or metastatic BTC patients with histologically proven adenocarcinoma of gallbladder or intrahepatic bile ducts, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2 were randomised to gemcitabine (1000 mg/m2 once weekly, first 7-weeks + 1-week rest followed by once 3-weeks + 1-week rest) plus sorafenib (400 mg twice daily) or placebo. Treatment continued until progression or unacceptable toxicity. Tumour samples were prospectively stained for sorafenib targets and potential biomarkers. Serum samples (first two cycles) were measured for vascular endothelial growth factors (VEGFs), vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2) and stromal cell-derived factor 1 (SDF1)α by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
Results: Gemcitabine plus sorafenib was generally well tolerated. Four and three patients achieved partial responses in the sorafenib and placebo groups, respectively. There was no difference in the primary end-point, median progression-free survival (PFS) for gemcitabine plus sorafenib versus gemcitabine plus placebo (3.0 versus 4.9 months, P = 0.859), and no difference for median overall survival (OS) (8.4 versus 11.2 months, P = 0.775). Patients with liver metastasis after resection of primary BTC survived longer with sorafenib (P = 0.019) compared to placebo. Patients who developed hand-foot syndrome (HFS) showed longer PFS and OS than patients without HFS. Two sorafenib targets, VEGFR-2 and c-kit, were not expressed in BTC samples. VEGFR-3 and Hif1α were associated with lymph node metastases and T stage. Absence of PDGFRβ expression correlated with longer PFS.
Conclusion: The addition of sorafenib to gemcitabine did not demonstrate improved efficacy in advanced BTC patients. Biomarker subgroup analysis suggested that some patients might benefit from combined treatment.
IKKα promotes intestinal tumorigenesis by limiting recruitment of M1-like polarized myeloid cells
(2014)
The recruitment of immune cells into solid tumors is an essential prerequisite of tumor development. Depending on the prevailing polarization profile of these infiltrating leucocytes, tumorigenesis is either promoted or blocked. Here, we identify IκB kinase α (IKKα) as a central regulator of a tumoricidal microenvironment during intestinal carcinogenesis. Mice deficient in IKKα kinase activity are largely protected from intestinal tumor development that is dependent on the enhanced recruitment of interferon γ (IFNγ)-expressing M1-like myeloid cells. In IKKα mutant mice, M1-like polarization is not controlled in a cell-autonomous manner but, rather, depends on the interplay of both IKKα mutant tumor epithelia and immune cells. Because therapies aiming at the tumor microenvironment rather than directly at the mutated cancer cell may circumvent resistance development, we suggest IKKα as a promising target for colorectal cancer (CRC) therapy.
Serial quantification of BCR–ABL1 mRNA is an important therapeutic indicator in chronic myeloid leukaemia, but there is a substantial variation in results reported by different laboratories. To improve comparability, an internationally accepted plasmid certified reference material (CRM) was developed according to ISO Guide 34:2009. Fragments of BCR–ABL1 (e14a2 mRNA fusion), BCR and GUSB transcripts were amplified and cloned into pUC18 to yield plasmid pIRMM0099. Six different linearised plasmid solutions were produced with the following copy number concentrations, assigned by digital PCR, and expanded uncertainties: 1.08±0.13 × 106, 1.08±0.11 × 105, 1.03±0.10 × 104, 1.02±0.09 × 103, 1.04±0.10 × 102 and 10.0±1.5 copies/μl. The certification of the material for the number of specific DNA fragments per plasmid, copy number concentration of the plasmid solutions and the assessment of inter-unit heterogeneity and stability were performed according to ISO Guide 35:2006. Two suitability studies performed by 63 BCR–ABL1 testing laboratories demonstrated that this set of 6 plasmid CRMs can help to standardise a number of measured transcripts of e14a2 BCR–ABL1 and three control genes (ABL1, BCR and GUSB). The set of six plasmid CRMs is distributed worldwide by the Institute for Reference Materials and Measurements (Belgium) and its authorised distributors (https://ec.europa.eu/jrc/en/reference-materials/catalogue/; CRM code ERM-AD623a-f).
Myelodysplastic syndromes (MDSs) represent clonal disorders mainly of the elderly that are characterized by ineffective hematopoiesis and an increased risk of transformation into acute myeloid leukemia. The pathogenesis of MDS is thought to evolve from accumulation and selection of specific genetic or epigenetic events. Emerging evidence indicates that MDS is not solely a hematopoietic disease but rather affects the entire bone marrow microenvironment, including bone metabolism. Many of these cells, in particular mesenchymal stem and progenitor cells (MSPCs) and osteoblasts, express a number of adhesion molecules and secreted factors that regulate blood regeneration throughout life by contributing to hematopoietic stem and progenitor cell (HSPC) maintenance, self-renewal and differentiation. Several endocrine factors, such as erythropoietin, parathyroid hormone and estrogens, as well as deranged iron metabolism modulate these processes. Thus, interactions between MSPC and HSPC contribute to the pathogenesis of MDS and associated pathologies. A detailed understanding of these mechanisms may help to define novel targets for diagnosis and possibly therapy. In this review, we will discuss the scientific rationale of "osteohematology" as an emerging research field in MDS and outline clinical implications.
Background: In an earlier study we demonstrated the feasibility to create tissue engineered venous scaffolds in vitro and in vivo. In this study we investigated the use of tissue engineered constructs for ureteral replacement in a long term orthotopic minipig model. In many different projects well functional ureretal tissue was established using tissue engineering in animals with short-time follow up (12 weeks). Therefore urothelial cells were harvested from the bladder, cultured, expanded in vitro, labelled with fluorescence and seeded onto the autologous veins, which were harvested from animals during a second surgery. Three days after cell seeding the right ureter was replaced with the cell-seeded matrices in six animals, while further 6 animals received an unseeded vein for ureteral replacement. The animals were sacrificed 12, 24, and 48 weeks after implantation. Gross examination, intravenous pyelogram (IVP), H&E staining, Trichrome Masson's Staining, and immunohistochemistry with pancytokeratin AE1/AE3, smooth muscle alpha actin, and von Willebrand factor were performed in retrieved specimens.
Results: The IVP and gross examination demonstrated that no animals with tissue engineered ureters and all animals of the control group presented with hydronephrosis after 12 weeks. In the 24-week group, one tissue engineered and one unseeded vein revealed hydronephrosis. After 48 weeks all tissue engineered animals and none of the control group showed hydronephrosis on the treated side. Histochemistry and immunohistochemistry revealed a multilayer of urothelial cells attached to the seeded venous grafts.
Comclusions: Venous grafts may be a potential source for ureteral reconstruction. The results of so far published ureteral tissue engineering projects reveal data up to 12 weeks after implantation. Even if the animal numbers of this study are small, there is an increasing rate of hydronephrosis revealing failure of ureteral tissue engineering with autologous matrices in time points longer than 3 months after implantation. Further investigations have to prove adequate clinical outcome and appropriate functional long-term results.
Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease. Lesion progression is primarily mediated by cells of the monocyte/macrophage lineage. IL-17A is a proinflammatory cytokine, which modulates immune cell trafficking and is involved inflammation in (auto)immune and infectious diseases. But the role of IL-17A still remains controversial. In the current study, we investigated effects of IL-17A on advanced murine and human atherosclerosis, the common disease phenotype in clinical care. The 26-wk-old apolipoprotein E–deficient mice were fed a standard chow diet and treated either with IL-17A mAb (n = 15) or irrelevant Ig (n = 10) for 16 wk. Furthermore, essential mechanisms of IL-17A in atherogenesis were studied in vitro. Inhibition of IL-17A markedly prevented atherosclerotic lesion progression (p = 0.001) by reducing inflammatory burden and cellular infiltration (p = 0.01) and improved lesion stability (p = 0.01). In vitro experiments showed that IL-17A plays a role in chemoattractance, monocyte adhesion, and sensitization of APCs toward pathogen-derived TLR4 ligands. Also, IL-17A induced a unique transcriptome pattern in monocyte-derived macrophages distinct from known macrophage types. Stimulation of human carotid plaque tissue ex vivo with IL-17A induced a proinflammatory milieu and upregulation of molecules expressed by the IL-17A–induced macrophage subtype. In this study, we show that functional blockade of IL-17A prevents atherosclerotic lesion progression and induces plaque stabilization in advanced lesions in apolipoprotein E–deficient mice. The underlying mechanisms involve reduced inflammation and distinct effects of IL-17A on monocyte/macrophage lineage. In addition, translational experiments underline the relevance for the human system.
Sudden cardiac death (SCD) remains a daunting problem. It is a major public health issue for several reasons: from its prevalence (20% of total mortality in the industrialized world) to the devastating psycho-social impact on society and on the families of victims often still in their prime, and it represents a challenge for medicine, and especially for cardiology. This text summarizes the discussions and opinions of a group of investigators with a long-standing interest in this field. We addressed the occurrence of SCD in individuals apparently healthy, in patients with heart disease and mild or severe cardiac dysfunction, and in those with genetically based arrhythmic diseases. Recognizing the need for more accurate registries of the global and regional distribution of SCD in these different categories, we focused on the assessment of risk for SCD in these four groups, looking at the significance of alterations in cardiac function, of signs of electrical instability identified by ECG abnormalities or by autonomic tests, and of the progressive impact of genetic screening. Special attention was given to the identification of areas of research more or less likely to provide useful information, and thereby more or less suitable for the investment of time and of research funds.
We show that, under in vitro conditions, the vulnerability of astroglia to hypoxia is reflected by alterations in endothelin (ET)-1 release and capacity of erythropoietin (EPO) to regulate ET-1 levels. Exposure of cells to 24 h hypoxia did not induce changes in ET-1 release, while 48–72 h hypoxia resulted in increase of ET-1 release from astrocytes that could be abolished by EPO. The endothelin receptor type A (ETA) antagonist BQ123 increased extracellular levels of ET-1 in human fetal astroglial cell line (SV-FHAS). The survival and proliferation of rat primary astrocytes, neural precursors, and neurons upon hypoxic conditions were increased upon administration of BQ123. Hypoxic injury and aging affected the interaction between the EPO and ET systems. Under hypoxia EPO decreased ET-1 release from astrocytes, while ETA receptor blockade enhanced the expression of EPO mRNA and EPO receptor in culture-aged rat astroglia. The blockade of ETA receptor can increase the availability of ET-1 to the ETB receptor and can potentiate the neuroprotective effects of EPO. Thus, the new therapeutic use of combined administration of EPO and ETA receptor antagonists during hypoxia-associated neurodegenerative disorders of the central nervous system (CNS) can be suggested.
Eine Liste mit den Namen von 1.794 Wissenschaftlern, die in Nazideutschland entlassen wurden, steht seit 30 Jahren im Regal des Frankfurter Neurologischen Instituts. Von dort geht die Initiative aus, ihren Urheber wiederzuentdecken: den zu Unrecht in Vergessenheit geratenen Neuropathologen Philipp Schwartz.
Background: In primary care, patients with multiple chronic conditions are the rule rather than the exception. The Chronic Care Model (CCM) is an evidence-based framework for improving chronic illness care, but little is known about the extent to which it has been implemented in routine primary care. The aim of this study was to describe how multimorbid older patients assess the routine chronic care they receive in primary care practices in Germany, and to explore the extent to which factors at both the practice and patient level determine their views.
Methods: This cross-sectional study used baseline data from an observational cohort study involving 158 general practitioners (GP) and 3189 multimorbid patients. Standardized questionnaires were employed to collect data, and the Patient Assessment of Chronic Illness Care (PACIC) questionnaire used to assess the quality of care received. Multilevel hierarchical modeling was used to identify any existing association between the dependent variable, PACIC, and independent variables at the patient level (socio-economic factors, weighted count of chronic conditions, instrumental activities of daily living, health-related quality of life, graded chronic pain, no. of contacts with GP, existence of a disease management program (DMP) disease, self-efficacy, and social support) and the practice level (age and sex of GP, years in current practice, size and type of practice).
Results: The overall mean PACIC score was 2.4 (SD 0.8), with the mean subscale scores ranging from 2.0 (SD 1.0, subscale goal setting/tailoring) to 3.5 (SD 0.7, delivery system design). At the patient level, higher PACIC scores were associated with a DMP disease, more frequent GP contacts, higher social support, and higher autonomy of past occupation. At the practice level, solo practices were associated with higher PACIC values than other types of practice.
Conclusions: This study shows that from the perspective of multimorbid patients receiving care in German primary care practices, the implementation of structured care and counseling could be improved, particularly by helping patients set specific goals, coordinating care, and arranging follow-up contacts. Studies evaluating chronic care should take into consideration that a patient’s assessment is associated not only with practice-level factors, but also with individual, patient-level factors.
The exact pathophysiology of contrast-induced nephropathy (CIN) is not fully clarified, yet the osmotic characteristics of contrast media (CM) have been a significant focus in many investigations of CIN. Osmotic effects of CM specific to the kidney include transient decreases in blood flow, filtration fraction, and glomerular filtration rate. Potentially significant secondary effects include an osmotically induced diuresis with a concomitant dehydrating effect. Clinical experiences that have compared the occurrence of CIN between the various classes of CM based on osmolality have suggested a much less than anticipated advantage, if any, with a lower osmolality. Recent animal experiments actually suggest that induction of a mild osmotic diuresis in association with iso-osmolar agents tends to offset potentially deleterious renal effects of high viscosity-mediated intratubular CM stagnation.
Der Begriff Hirndoping beschreibt die Einnahme von Medikamenten mit dem Ziel der geistigen Leistungssteigerung. Diese Medikamente sind verschreibungspflichtig und bei den Konsumenten medizinisch nicht indiziert, werden also zweckentfremdet. Mittlerweile ist aus dem Thema Hirndoping ein Thema geworden, welches öffentlich diskutiert wird. Zeitung, Presse und sogar die Film- und Fernsehindustrie beschäftigen sich mit diesem Thema. So nimmt unter anderem die gestresste Mutter Lynette aus der US-Serie «Desperate Housewives» die Ritalin-Tablette ihres Sohnes ein, um so den anstrengenden Alltag besser meistern zu können. In dem US-Film «Ohne Limit - Die Droge für Reichtum und Macht» dreht sich alles um eine Droge, welche die Leistungsfähigkeit ins unermessliche steigern kann.
In der aktuellen Presse findet man immer öfter Schlagzeilen wie beispielsweise Folgendes: „Studenten unter Druck: Hirndoping kein Massenphänomen“.
Doch auch die Lebensmittel- und Pharmaindustrie ist beim Thema Leistungssteigerung in der Ideenfindung sehr kreativ. Manche Substanzen „verleihen einem Flügel“ (Red Bull®), andere sind lecker in Schokolade eingepackt (Pocket Coffee®) und wieder andere sollen die Menschen geistig aktiver machen (Gingium®).
Der Großteil der bisherigen Studien zum Thema Hirndoping stammt aus den Vereinigten Staaten von Amerika. Erst seit kurzer Zeit wird auch die Prävalenz von Hirndoping in Deutschland untersucht. Wie viele Schülerinnen und Schüler sowie Studentinnen und Studenten Substanzen zur geistigen Leistungssteigerung einnehmen, wurde teils schon für bestimmte Regionen und bestimmte Fachrichtungen stichprobenartig ermittelt. Bisher liegen allerdings noch keine umfangreichen Daten zur Prävalenz von Hirndoping bei Medizinstudenten vor. Daher untersuchte diese Studie die Einnahme von Leistungssteigernden Substanzen bei Medizinstudenten in Frankfurt am Main.
Dendritic cells (DCs) are the cutting edge in innate and adaptive immunity. The major functions of these antigen-presenting cells are the capture, endosomal processing and presentation of antigens, providing them an exclusive ability to provoke adaptive immune responses and to induce and control tolerance. Immature DCs capture and process antigens, migrate towards secondary lymphoid organs where they present antigens to naive T cells in a well-synchronized sequence of procedures referred to as maturation. Indeed, recent research indicated that sphingolipids are modulators of essential steps in DC homeostasis. It has been recognized that sphingolipids not only modulate the development of DC subtypes from precursor cells but also influence functional activities of DCs such as antigen capture, and cytokine profiling. Thus, it is not astonishing that sphingolipids and sphingolipid metabolism play a substantial role in inflammatory diseases that are modulated by DCs. Here we highlight the function of sphingosine 1-phosphate (S1P) on DC homeostasis and the role of S1P and S1P metabolism in inflammatory diseases.
Myocardial infarction (MI) induces a complex inflammatory immune response, followed by the remodelling of the heart muscle and scar formation. The rapid regeneration of the blood vessel network system by the attraction of hematopoietic stem cells is beneficial for heart function. Despite the important role of chemokines in these processes, their use in clinical practice has so far been limited by their limited availability over a long time-span in vivo. Here, a method is presented to increase physiological availability of chemokines at the site of injury over a defined time-span and simultaneously control their release using biodegradable hydrogels. Two different biodegradable hydrogels were implemented, a fast degradable hydrogel (FDH) for delivering Met-CCL5 over 24 hrs and a slow degradable hydrogel (SDH) for a gradual release of protease-resistant CXCL12 (S4V) over 4 weeks. We demonstrate that the time-controlled release using Met-CCL5-FDH and CXCL12 (S4V)-SDH suppressed initial neutrophil infiltration, promoted neovascularization and reduced apoptosis in the infarcted myocardium. Thus, we were able to significantly preserve the cardiac function after MI. This study demonstrates that time-controlled, biopolymer-mediated delivery of chemokines represents a novel and feasible strategy to support the endogenous reparatory mechanisms after MI and may compliment cell-based therapies.
Background: The phagocytic enzyme myeloperoxidase (MPO) acts as a front-line defender against microorganisms. However, increased MPO levels have been found to be associated with complex and calcified atherosclerotic lesions and incident cardiovascular disease. Therefore, this study aimed to investigate a predictive role of MPO, a biomarker of inflammation and oxidative stress, for total and cardiovascular mortality in patients referred to coronary angiography.
Methods and results: MPO plasma concentrations along with eight MPO polymorphisms were determined in 3036 participants of the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study (median follow-up 7.75 years). MPO concentrations were positively associated with age, diabetes, smoking, markers of systemic inflammation (interleukin-6, fibrinogen, C-reactive protein, serum amyloid A) and vascular damage (vascular cellular adhesion molecule-1 and intercellular adhesion molecule-1) but negatively associated with HDL-cholesterol and apolipoprotein A-I. After adjustment for cardiovascular risk factors MPO concentrations in the highest versus the lowest quartile were associated with a 1.34-fold risk (95% CI: 1.09–1.67) for total mortality. In the adjusted model the hazard ratio for cardiovascular mortality in the highest MPO quartile was 1.42 (95% CI: 1.07–1.88). Five MPO polymorphisms were positively associated with MPO concentrations but not with mortality. Using Mendelian randomization, we did not obtain evidence for a causal association of MPO with either total or cardiovascular mortality.
Conclusions: MPO concentrations but not genetic variants at the MPO locus are independently associated with risk for total and cardiovascular mortality in coronary artery disease patients.