Universitätspublikationen
Refine
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (709) (remove)
Language
- German (709) (remove)
Has Fulltext
- yes (709) (remove)
Is part of the Bibliography
- no (709)
Keywords
- HIV (5)
- Depression (4)
- Hepatitis C (4)
- Prostatakarzinom (4)
- Autismus (3)
- Glioblastom (3)
- Knochenersatzmaterial (3)
- Leberzirrhose (3)
- Medizinstudierende (3)
- Neuroblastom (3)
- Nierentransplantation (3)
- Polytrauma (3)
- Sepsis (3)
- Thrombozytenkonzentrat (3)
- Vitamin D (3)
- microRNA (3)
- ACLF (2)
- AML (2)
- ARFI (2)
- Acne inversa (2)
- Allgemeinmedizin (2)
- Antikörper (2)
- Arbeitsgedächtnis (2)
- BMC (2)
- CMV (2)
- Delegation (2)
- Diabetes (2)
- Diabetes mellitus (2)
- Dialyse (2)
- Epilepsie (2)
- FLT3-ITD (2)
- HCC (2)
- Hausarztpraxis (2)
- Kolonkarzinom (2)
- Komplementsystem (2)
- Laparoskopie (2)
- Lebensqualität (2)
- Leukämie (2)
- Lymphozyt (2)
- MRT (2)
- MSC (2)
- Medizinstudium (2)
- Multiplate (2)
- NMR-Tomographie (2)
- Neurochirurgie (2)
- Rezidiv (2)
- SUDEP (2)
- Schilddrüsenknoten (2)
- Stereotaxie (2)
- Zigarette (2)
- depression (2)
- mTOR (2)
- - (1)
- 177Lu-PSMA (1)
- 3D-Druck (1)
- ADC (1)
- ADHS (1)
- ALL (1)
- ARDS (1)
- ASA (1)
- ASA-Klassifikation (1)
- ASC (1)
- Abruf (1)
- Acetabulumdefekt (1)
- Acrylamid (1)
- Adhärenz (1)
- Adipositas Chirurgie (1)
- Adoptivkind (1)
- Adrenalektomie (1)
- Aerosolspektrometrie (1)
- Afrikanische Schlafkrankheit (1)
- Agitation (1)
- Akute lymphatische Leukämie (1)
- Allergie (1)
- Allergische Rhinitis (1)
- Allgemeinmedizin Forschung (1)
- Analgesie (1)
- Analkarzinom (1)
- Analschleimhautabstrich (1)
- Angiogenesis (1)
- Angiographie (1)
- Anisotrope Diffusion (1)
- Anomalie <Medizin> (1)
- Antibiotika (1)
- Antibiotikaresistenz (1)
- Antidepressiva (1)
- Anzapfsyndrom (1)
- Anämie (1)
- Apoptosis (1)
- Appendizitis (1)
- Arterielle Verschlusskrankheit (1)
- Arthrodese (1)
- Arthroskopischer Bankart-Repair (1)
- Asthmadiagnostik (1)
- Astrozyten (1)
- Ataxia telangiectasia (1)
- Atemtest (1)
- Audiologie (1)
- Aufmerksamkeit (1)
- Aufmerksamkeitsleistung (1)
- Ausbildung (1)
- Autism (1)
- Autoimmun (1)
- Autonomes Nervensystem (1)
- Autophagie (1)
- BCG (1)
- BCG-Therapie (1)
- BH4 (1)
- BRD7 (1)
- Bacterial intestinal overgrowth (1)
- Bakterien (1)
- Bakterientest (1)
- Bankart-Läsion (1)
- Bartonella henselae (1)
- Basalzellkarzinom (1)
- Bauchaortenaneurysma (1)
- Beatmung (1)
- Behandlungssystematik (1)
- Behandlungsumfang (1)
- Besiedelungsgrad (1)
- Betazellfunktion (1)
- Betriebliche Gesundheitsförderung (1)
- Bewegungsstörung (1)
- Bildgebung (1)
- Bildqualität (1)
- Bioelektrische Impedanzanalyse (1)
- Biomarker (1)
- Biopterin (1)
- Bipolar (1)
- Bipolare Störung (1)
- Blasenkarzinom (1)
- Blutgefäß (1)
- Borrelia (1)
- Borrelien (1)
- Bowel obstruction (1)
- Breath testing (1)
- Bronchial challenge (1)
- Bronchialasthma (1)
- Bronchiolitis obliterans (1)
- Brustkrebs (1)
- Büroangestellte (1)
- CBCT (1)
- CD107-Assay (1)
- CD8+ zytotoxische T-Zellen (1)
- CIRS (1)
- CLS (1)
- CRP (1)
- CTC (1)
- Candida (1)
- Cannabis (1)
- Cannabis-based Medicine (1)
- Capillary-Leak-Syndrom (1)
- Carbapenemase (1)
- Carotis (1)
- Cephalometry via electromagnetic induction (1)
- Cephalometry without x-rays (1)
- Chemoprevention (1)
- Chirurgie (1)
- Chloralhydrat (1)
- Cholesterinveresterung (1)
- Chronische Krankheit (1)
- Chronischer Schmerz (1)
- Cigarette (1)
- Cisplatinresistenz (1)
- Clinical Decision Support System (1)
- Clonidin (1)
- Comorbidities (1)
- Compliance (1)
- Compliance-Beobachtung (1)
- Computertomographie (1)
- Coronaviren (1)
- Cox-2-Inhibitoren (1)
- Curriculum (1)
- Cyclooxygenase (1)
- Cystic fibrosis (1)
- DAA (1)
- DEPDC5 (1)
- DJ-Katheter (1)
- DMEK (1)
- DOT1L (1)
- DRIL-Procedur (1)
- DRIL-procedure (1)
- DTI (1)
- DVT (1)
- Dauerversorgung (1)
- Dehnen (1)
- Dementia (1)
- Demenz (1)
- Dentale Implantate (1)
- Dentin adhesives (1)
- Deutsches Rotes Kreuz (1)
- Diabetes mellitus Typ 2 (1)
- Diagnosezeitpunkt (1)
- Diagnostik (1)
- Dialyse-assoziiertes Steal-Syndrom (1)
- Dialysis-associated Steal Syndrome (1)
- Dichtebestimmung (1)
- Diffusion Tensor Imaging (1)
- Diffusions-Tensor-Bildgebung (1)
- Digitale Volumen Tomographie (1)
- Distale Revascularisation- Intervall Ligatur (1)
- Drogenabhängigkeit (1)
- Durchblutungsstörung (1)
- Dyslexia (1)
- EAA (1)
- EASI (1)
- ERCP (1)
- Eicosanoide (1)
- Einstellungen zu Impfungen (1)
- Einwilligungsfähigkeit (1)
- Einzelzahnimplantate (1)
- Eisenmangel (1)
- Elastographie (1)
- Elektrischer Sturm (1)
- Elektrophysilogie (1)
- Embolie (1)
- Endodontie (1)
- Endometriose (1)
- Endoskopie (1)
- Endothel (1)
- Endotoxikose (1)
- Endotoxin (1)
- Endotoxinaktivität (1)
- Endourologie (1)
- Energiebedarf (1)
- Entscheidungsassistenz (1)
- Entscheidungsfindung (1)
- Epithel (1)
- Ereigniskorrelierte Felder (1)
- Erfolgsfaktoren (1)
- Ernährung (1)
- Erregerspektrum der Tonsillitis (1)
- Erste Hilfe (1)
- Erste-Hilfe-Kurs (1)
- Erwachsene (1)
- Erwachsener (1)
- Erythropoetin (1)
- Erythrozytenkonzentrat (1)
- Erythrozytentransfusion (1)
- Estimation of height and sex determination (1)
- Everolimus (1)
- Exercise (1)
- Exercise Metabolism (1)
- Explorative Data Analysis (1)
- Explorative Datenanalyse (1)
- Extrakorporale Dialyse (1)
- Ezrin (1)
- FDM (1)
- FECD (1)
- FFF (1)
- Faktorstruktur (1)
- Fatigue (1)
- Fatiguesyndrom (1)
- Feinstaub (1)
- Ferroptose (1)
- Fertigkeit (1)
- Fettleber (1)
- Fibertracking (1)
- FibroMax (1)
- FibroScan (1)
- Fieberhafter Harnwegsinfekt (1)
- Field of View (1)
- Forensische Osteologie (1)
- Forschungspraxisnetz (1)
- Fragebogen (1)
- Freie Atmung (1)
- GCH1 (1)
- GTPCH1 (1)
- Gallengangsstenose (1)
- Galvano (1)
- Gastroschisis (1)
- Gedächtnisbelastung (1)
- Gefäßinflammation (1)
- Gefäßtonus (1)
- Gegenübertragung (1)
- Gehörlosigkeit (1)
- Gender reassigning surgery (1)
- Geschlecht (1)
- Geschlechtsdysphorie bei Kindern und Jugendlichen (1)
- Geschlechtsidentitätsstörungen im Kindes- und Jugendalter (1)
- Glucose (1)
- Glukose (1)
- Grenzwert (1)
- Güntz, Eduard (1)
- HDAC inhibition (1)
- HDR-Brachytherapie (1)
- HES (1)
- HEUS (1)
- HHUSD (1)
- HIT (1)
- HIV-Infektion (1)
- HRV (1)
- Hausarztmangel (1)
- HepG2 Zellen (1)
- Heparin (1)
- Hepatitis (1)
- Hepatitis B (1)
- Hepatoblastom (1)
- Her2-neu (1)
- Herafill (1)
- Herzchirurgie (1)
- Herzindex (1)
- Herzkatheteruntersuchung (1)
- Hidradenitis suppurativa (1)
- Hirninfarkt (1)
- Hirnmetastasen (1)
- Histonmethylierung (1)
- Hochdurchsatz (1)
- Hochfrequenz-Katheterablation (1)
- Hodgkin-Lymphom (1)
- Hornhauttransplantation (1)
- Hounsfield units (1)
- Hounsfieldeinheit (1)
- HuR (1)
- Human Immunodeficiency Virus (1)
- Hypertension (1)
- Hypertonie (1)
- Hypokalzämie (1)
- Hypoparathyreoidismus (1)
- Hämatotoxizität (1)
- Hämodynamik (1)
- Hämodynamik Shunt (1)
- Hämophile Arthropathie (1)
- Hämophilie (1)
- Händehygiene (1)
- IFT (1)
- IRIS (1)
- ISO (1)
- Idiopathische Dystonie (1)
- Ileus (1)
- Immunchemie (1)
- Immunität <Medizin> (1)
- Immunmodulation (1)
- Immunofluoreszenz (1)
- Immunologie (1)
- Immunoseneszenz (1)
- Immunsuppression (1)
- Immunsystem (1)
- Impedanzaggregometrie (1)
- Impfkurs (1)
- Impfquoten (1)
- Implantat (1)
- In-ASK Studie (1)
- Infektiologie (1)
- Infektion (1)
- Infertilität (1)
- Inflammation (1)
- Informiertheit (1)
- Insulin (1)
- Insulintherapie (1)
- Integrin (1)
- Interaktionsdatenbanken (1)
- Interferon-frei (1)
- Interleukin (1)
- Interrater Reliability (1)
- Interraterreliabilität (1)
- Intestinale bakterielle Fehlbesiedelung (1)
- Iridium-192 (1)
- Kachexie (1)
- Kaiserschnitt (1)
- Kapnographie (1)
- Kardiovaskuläres Risiko (1)
- Katamnese Transidentität im Kindes- und Jugendalter (1)
- Katheterablation (1)
- Kephalometrie mit Magnetinduktion (1)
- Kephalometrie ohne Röntgenstrahlen (1)
- Keratoplastik (1)
- Kindertagesstätten (1)
- Kinderwunsch (1)
- Kniegelenkinfekt (1)
- Knieinfekt (1)
- Knochen (1)
- Knochenabbau (1)
- Knochendefektheilung (1)
- Knochenevaluation (1)
- Kognitiv (1)
- Kognitive Beeinträchtigungen (1)
- Kommunikation (1)
- Komorbiditäten (1)
- Komplikation (1)
- Komplikation allogene Stammzelltransplantation (1)
- Komplikationsrate (1)
- Komprimierte Abtastung (1)
- Kontaktallergie (1)
- Konusprothese (1)
- Konversion (1)
- Korrektheit (1)
- Kortikale Dicke (1)
- Krankenversicherung (1)
- Krebststammzelle (1)
- Körpergrößenschätzung, Geschlechtsdiskrimination (1)
- LU-102 (1)
- Lagerungsbedingungen (1)
- Landarztprogramm (1)
- Langstreckige Knochendefekte (1)
- Laparscopic Bariatric Surgery (1)
- Lasertherapie (1)
- Laufökonomie (1)
- Leberkrebs (1)
- Lebermetastase (1)
- Lebertransplantation (1)
- Legasthenie (1)
- Leksell (1)
- Lesestörung (1)
- Leseverstehen (1)
- Leukozyt (1)
- Lipidstoffwechsel (1)
- Lipoproteine (1)
- Lokales IgE (1)
- Longitudinal Study (1)
- Longitudinalstudie (1)
- Luminex (1)
- Lungenfunktion (1)
- Lungenkontusion (1)
- Lungenversagen (1)
- Lymphom (1)
- MCH (1)
- MFA (1)
- MR-guided (1)
- MRA (1)
- MRI (1)
- MTL30 (1)
- MUTARS® RS Cup (1)
- Mammakarzinom (1)
- Mandibula (1)
- Manuelle Lymphdrainage (1)
- Masquelet (1)
- Massenspektrometrie (1)
- Mastectomy (1)
- Material (1)
- Medizinische Ausbildung (1)
- Medizinische Fachangestellte (1)
- Mesenchym (1)
- Metastasen (1)
- Methacholinprovokation (1)
- Methadon (1)
- Migration (1)
- Mikropartikel (1)
- Mikrovesikel (1)
- Mikrowellenablation (1)
- Mindestmengen (1)
- Mitral regurgitation (1)
- Mitral valve (1)
- Mitralklappenrekonstruktion (1)
- Molmassenverteilung (1)
- Monotherapie (1)
- Monozyten (1)
- Morbus Basedow (1)
- Morphin (1)
- Mukoviszidose (1)
- Multimorbidität (1)
- Multiple Sklerose (1)
- Multiresistente Erreger (1)
- Multisensorische Integrationsleistung (1)
- Muttermilch (1)
- Mycophenolat Mofetil (1)
- Mycosis (1)
- Mykose (1)
- Müdigkeit (1)
- NAPS (1)
- NDM (1)
- NK-ZELL-BASIERTER IMMUNTHERAPIE (1)
- NK-ZELLEN (1)
- NMOSD (1)
- NO (1)
- NOD (1)
- NOS (1)
- NS3/4A-Protease (1)
- Nateglinide (1)
- Neonatal abstinence syndrome (1)
- Neonatales Entzugssyndrom (1)
- Neonatologie (1)
- Nephrogenese (1)
- Neugeborenes (1)
- Neuroblastom, SAMHD1, Chemoresistenz (1)
- Neuronavigation (1)
- Nicht-allergische Rhinitis (1)
- Nichtversicherung (1)
- Nierendosimetrie (1)
- Notfallmedizin (1)
- Nuklearmedizin (1)
- OSCE (1)
- OSF-2 KI-S2 (1)
- OSPE (1)
- OTSC Proctology (1)
- Ohrenheilkunde (1)
- Ohrenkrankheit (1)
- Omphalozele (1)
- Onkomodulation (1)
- Online-Umfrage (1)
- Operationsvorbereitung (1)
- Orale Antikoagulanzien (1)
- Orexin (1)
- Outcome (1)
- Oxidativer Stress (1)
- PBM (1)
- PC20 (1)
- PD20 (1)
- PHGDH (1)
- PKCδ (1)
- PLGA (1)
- PRF (1)
- PTEN p53 Survivin (1)
- Palmitoylethanolamid (1)
- Passivrauch (1)
- Patellarerkrankungen (1)
- Patient Blood Management (1)
- Patienten (1)
- Patientenaufklärung (1)
- Pentaglobin (1)
- Perifolliculitis capitis abscedens et suffodiens (1)
- Periphere arterie (1)
- Persistierender Ductus arteriosus (1)
- Persönlichkeitsfaktor (1)
- Plastikstent (1)
- Pneumoperitoneum (1)
- Polarisierung (1)
- Polymorphismen (1)
- Practice-based Research Network (1)
- Praktische Lehre (1)
- Primary Care Research Network (1)
- Primary care (1)
- Primärversorgung (1)
- Procalcitonin (1)
- Prognostische Marker (1)
- Projekte Seltene Erkrankungen (1)
- Propensity-Score Matching Analyse (1)
- Propriozeption (1)
- Prostataarterienembolisation (1)
- Prostate cancer (1)
- Prothese (1)
- Prä-B-Zellen (1)
- Prädiktive Validität (1)
- Präpulsinhibition (1)
- Psychoanalyse (1)
- Psychometrie (1)
- Psychopharmaka (1)
- Psychosomatik (1)
- Pyramidenbahn (1)
- Q80K (1)
- Qualifikation (1)
- Qualitätsindikator (1)
- R406 (1)
- RAS (1)
- RBS-R (1)
- RNA-Bindeprotein (1)
- ROSA (1)
- ROTEM (1)
- RRMS (1)
- Radiofrequenzablation (1)
- Radioligandentherapie (1)
- Radiologie (1)
- Radiomics (1)
- Rare Diseases/ Orphan Diseases (1)
- Raster (1)
- Reading Disorder (1)
- Reaktionszeit (1)
- Reanimation (1)
- Rechtsmedizin (1)
- Redoxregulation (1)
- Reduktion von Komplikationen (1)
- Region of Interest (1)
- Relaxometrie (1)
- Reliabilität (1)
- Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (1)
- Repetitives Verhalten (1)
- Resistenz (1)
- Restriktive und Repetitive Verhaltensweisen (1)
- Rettungsdienst (1)
- Revisionsprothese (1)
- Rezeptorsignalweg (1)
- Rhabdomyosarkom (1)
- Rheuma (1)
- Rhythmologie (1)
- Roboter (1)
- Robotik (1)
- Rotorest (1)
- Running Economy (1)
- Röntgendiagnostik (1)
- S100A12 Hexamer (1)
- SARS-CoV-2 (1)
- SF-12 WOMAC KSS (1)
- SFR (1)
- SH-SY5Y (1)
- SIRS (1)
- SNP (1)
- Scaffold (1)
- Schilddrüse (1)
- Schilddrüsenfunktion (1)
- Schizophrenie (1)
- Schlafentzug (1)
- Schlaganfall (1)
- Schlaganfall-Sekundärprophylaxe (1)
- Schmerz (1)
- Schmerzforschung (1)
- Schmerztherapie (1)
- Schulter (1)
- Schwangerschaft (1)
- Schädel-MRT (1)
- Secondhand Smoke (1)
- Sectio (1)
- Sedierung (1)
- Sekundärversagen (1)
- Seltene Erkrankungen (1)
- Seltene Erkrankungen in der Lehre (1)
- Septischer Schock (1)
- Serin (1)
- Shunt (1)
- Shunt-Operation (1)
- Sinus pilonidalis (1)
- Sirolimus (1)
- Skeletal muscle fiber-type switching (1)
- Sofortbelastung (1)
- Sonographie (1)
- Speicherung (1)
- Spinalkanalstenose (1)
- Spontan bakterielle Peritonitis (1)
- Stammzellen (1)
- Stammzelltransplantation (1)
- Status quo Seltene Erkrankungen (1)
- Steinfreiheit (1)
- Stereoelektroenzephalographie (1)
- Sterilität (1)
- Sternberg-Aufgabe (1)
- Stickstoffmonoxid (1)
- Strahlendosis (1)
- Streptokokken (1)
- Streustrahlung (1)
- Suicidality (1)
- Suizidalität (1)
- Sulforaphane (1)
- Supported Decision-making (1)
- Synthetische Letalität (1)
- Szientometrie (1)
- T-Zellen (1)
- TACE (1)
- TAVI (1)
- TAVI Vergleich transapikaler transfemoraler Zugangsweg (1)
- TAVI, Kardiologie, Klappen, Aortenklappenstenose, Prothesen, TTE, Frankfurt, Vergleich, Transkatheter, Mortalität, Herz (1)
- TDM (1)
- THS, MRT (1)
- TLR2 (1)
- TSH (1)
- Tabak (1)
- Tetrahydrobiopterin (1)
- Theranostik (1)
- Therapie (1)
- Therapiefreie Remission (1)
- Thermoablation (1)
- Thioredoxin-1 (1)
- Thromboembolische Ereignisse (1)
- Thrombose (1)
- Thrombozytentransfusion (1)
- Tissue Engineering (1)
- Toll-like Rezeptor, Subcommissuralorgan; Circumventriculäre Organe (1)
- Tonsillitis (1)
- Tracktographie (1)
- Tranexamsäure (1)
- Transfusion (1)
- Transfusionsbedingte virale Infektionen (1)
- Transfusionsmedizin (1)
- Transfusionszwischenfall (1)
- Transgender (1)
- Transidente Kinder und Jugendliche (1)
- Transiente Elastographie (1)
- Transplantatnephrektomie (1)
- Trauma (1)
- Treg (1)
- Trikuspidalklappenrekonstruktion (1)
- Trypanosoma brucei (1)
- Tuberkulose (1)
- Tumormikromilieu (1)
- Tumornephrektomie (1)
- Typ 1 Diabetes (1)
- Tödlicher Arbeitsunfall (1)
- UKF-NB-2 (1)
- UKF-NB-2rVCR20 (1)
- ULK-Inhibition (1)
- URS (1)
- Ultraschall (1)
- Unfallchirurgie (1)
- Unfälle (1)
- Unspezifische Provokation (1)
- Untersuchungsangst (1)
- Ureterorenoskopie (1)
- Urologie (1)
- Urothelkarzinom (1)
- VMO (1)
- VR-Simulation (1)
- VT (1)
- Validierung (1)
- Versorgung (1)
- Versorgungszugang (1)
- Vertrautheit (1)
- Video (1)
- Vincristin (1)
- Vitamin D-Defizit (1)
- Volumetrie (1)
- Wangenschleimhautabstrich (1)
- Wiedererkennung (1)
- Wundheilung (1)
- Xylose (1)
- Youtube (1)
- Zahnmedizin (1)
- Zahnmedizinische Fakultäten (1)
- Zahnärztliche Behandlung (1)
- Zink (1)
- Zöliakie (1)
- acrylamide (1)
- adjuvante Krebstherapie (1)
- adrenalectomy (1)
- adult (1)
- apoptosis (1)
- assessment (1)
- beta cell (1)
- biocompatibility (1)
- bipolare Störung (1)
- bone marrow mononuclear cells (1)
- cCMV (1)
- capillary leak syndrome (1)
- cerebral protection (1)
- chirurgische Infektion (1)
- chirurgische Intensivpatienten (1)
- cholesterol esterification (1)
- chronische Herzinsuffizienz (1)
- clonidine (1)
- cochlear implant (1)
- complication (1)
- compression bandage (1)
- counseling (1)
- cox-2-inhibitors (1)
- critical size defect (1)
- cyclooxygenases (1)
- degree of colonization (1)
- dental schools (1)
- diabetes mellitus type 2 (1)
- diffusion-weighted (1)
- eNOS (1)
- elastische Verformung (1)
- endodontic curriculum (1)
- endodontic education (1)
- endodontische Ausbildung (1)
- endodontischer Lehrplan (1)
- endodontology (1)
- endothelial cells (1)
- energy requirement (1)
- event-related fields (1)
- fMRT (1)
- follow-up study of transidentity in children and adolescents (1)
- frontal fibrosierende Alopezie (1)
- geriatrischer Ultraschall (1)
- gesundheitsbezogene Lebensqualität HIV (1)
- hemodynamic (1)
- high-throughput (1)
- hypocalcemia (1)
- hypoparathyreoidism (1)
- ibrutinib (1)
- immun (1)
- in-cabin exposure (1)
- insulin therapy (1)
- international (1)
- intraarterial induction chemotherapy (1)
- kinetische Therapie (1)
- kolorektal (1)
- langkettige Fettsäuren (1)
- laparoscopische Cholezystektomie (1)
- laparoscopy (1)
- limit values (1)
- lipid metabolism (1)
- lipoproteins (1)
- load (1)
- long chain fatty acids (1)
- magnetic resonance imaging (1)
- material characterization (1)
- medical education (1)
- mesenchymale Stammzellen (1)
- methacholine (1)
- miR-122 (1)
- miRNA (1)
- mobile air quality study (1)
- molar mass distribution (1)
- morphine (1)
- mortality (1)
- multiple myeloma (1)
- national (1)
- nephrogenesis (1)
- neue Rollenbilder der MFA (1)
- online survey (1)
- oxidative stress (1)
- parenteral nutrition (1)
- particle size distribution (1)
- particulate matter (1)
- perinatal (1)
- peripartal (1)
- platelet-rich fibrin (1)
- pneumoperitoneum (1)
- proteasom inhibitor (1)
- pseudoaneurysm (1)
- psychischer Stress (1)
- pädiatrische allogene Stammzelltransplantation (1)
- quality of life (1)
- quantitative MRT (1)
- recognition (1)
- redox regulation (1)
- renin-angiotensin-aldosterone-system (1)
- sE-Cadherin (1)
- schwangerschaftsdepression (1)
- sensitisiert (1)
- sensitized (1)
- septic shock (1)
- similarity (1)
- squamous cell carcinomas oral cavity (1)
- storage (1)
- student abuse (1)
- student mistreatment (1)
- surgical infection (1)
- surgical intensive care patients (1)
- systemical treatment (1)
- tZVK (1)
- teambasierte Intervention (1)
- thioredoxin-1 (1)
- thrombin injection (1)
- total thyroidectomy (1)
- totale Thyreoidektomie (1)
- traffic emissions (1)
- transarterielle Chemoembolisation (1)
- transiente Elastographie (1)
- transpulmonale Thermodilution (1)
- treatment (1)
- treatment scale (1)
- tumornephrectomy (1)
- unangemessene Behandlung (1)
- venous thrombosis (1)
- vertikale Patellaposition (1)
- vitamin d (1)
- vitamin d-deficiency (1)
- wochenbettdepression (1)
- working memory (1)
- zirkulierende Tumorzellen (1)
- Ähnlichkeit (1)
- Übertragung (1)
Institute
- Medizin (709) (remove)
Typ 1 Diabetes mellitus (T1D), Hashimoto-Thyreoiditis (HT) und Morbus Addison (AD) sind autoimmunvermittelte Erkrankungen mit multifaktorieller und polygener Ätiologie. Die gemeinsamen prädisponierenden genetischen Merkmale (HLA Klasse II-Moleküle und CTLA-4) bedingen eine Störungen in der T-Zell-Aktivierung und Homöostase. Es mehren sich Hinweise, dass PTPN22 ein weiterer genereller Risikofaktor für Autoimmunität ist. PTPN22 kodiert für eine intrazelluläre Tyrosin-Phosphatase, die als Suppressor der T-Zell- Aktivierung wirk. In der vorliegenden Arbeit wurde die Verteilung des PTPN22 1858 C/T Polymorphismus in deutschen Patienten mit T1D (n = 220), AD (n = 121) und HT (n = 116) sowie gesunden Kontrollen (n = 239) untersucht. Hierbei konnte eine signifikante Assoziation der Genvariation und den Erkrankungen T1D und HT bestätigt werden. PTPN22 1858 T wurde häufiger bei Patienten mit T1D (19,3% vs. 11,3%; p = 0,001; OR für Allel T = 1,88, 95% CI [1,30-2,72]) und HT (18,1% vs. 11,3%; p = 0,0129; OR für Allel T = 1,74, 95% CI [1,12-2,69]) beobachtet. Erstmals konnte eine exklusive Assoziation zum weiblichen Geschlecht bei Patientinnen mit T1D beobachtet werden (p = 0,0001). Ein signifikanter Unterschied zwischen männlichen Typ 1 Diabetikern und Kontrollen war nicht nachweisbar. Für eine Assoziation von PTPN22 1858 C/T und AD fanden sich keine Hinweise. Zusammenfassend ist der Polymorphismus PTPN22 1858 C/T in der Pathogenese von HT und T1D in der deutschen Bevölkerung involviert, beim T1D durch einen geschlechtsspezifischen Mechanismus, der zu einer Risikoerhöhung im weiblichen Geschlecht führt. Diese Ergebnisse werden durch aktuelle Studien bestätigt. Der Vitamin D-Stoffwechsel ist ein weiteres System mit einem klar belegten Einfluss auf das Immunsystem. Die Gabe von aktivem Vitamin D zeigte im Tiermodell eine Protektion vor T1D. Der modulierende Einfluss auf T-Zell-Differenzierung und Aktivität von dendritischen Zellen mittels Zytokinausschüttung bewirkt ein Verschiebung des Gleichgewichts von T-Helferzellen in Richtung Th2-Zellen und regulatorischen T-Zellen. Zusätzlich belegen epidemiologische Daten eine Verbindung von Vitamin D Ernährungsstatus in der frühen Kindheit und der Prävalenz von T1D. Ein genetisches Risiko für T1D konnte für die folgenden Komponenten des Vitamin D-Systems identifiziert werden: Vitamin D bindendes Protein (DBP), CYP2R1, CYP27B1 und CYP24 sowie Vitamin D-Rezeptor (VDR). Ein weiteres Makromolekül mit essentieller Bedeutung für die Aufrechterhaltung des Vitamin D-Metabolismus ist Megalin. Der endozytotische Multiliganden-Rezeptor gehört zur Familie der low-density Lipoprotein (LDL)-Rezeptoren und wird hauptsächlich in den Zellen des proximalen Tubulus der Niere exprimiert, zusätzlich aber auch in anderen resorptiven Epithelien. Megalin liefert den größten Beitrag zur Protein-Aufnahme aus dem glomerulären Filtrat in die Zellen des proximalen Tubulus. Neben einer relativ unspezifischen Bindung vieler Proteine (z.B.: Albumin, ベ1- und ベ2-Mikroglobulin) bindet Megalin einige Liganden mit hoher Affinität. Hierzu zählen Hormone, Vitamin-bindende Proteine und Lipoproteine. Megalin gewinnt durch die zelluläre Aufnahme von Vitamin D im Komplex mit seinem Transportprotein DBP eine große Bedeutung im Vitamin D-Stoffwechsel. Die Endozytose ist notwendig um 25 OH D3 zu konservieren und um Zellen mit der Vorstufe zur Generierung von 1,25 (OH)2 D3, der biologisch aktiven Form von Vitamin D, zu versorgen. Weiterhin ist die Aufnahme möglicherweise direkt mit der Aktivierung des nukleären VDR verbunden, als Vorbereitung auf kommende Liganden In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals die Bedeutung von genetischen Polymorphismen des Megalingens bei Patienten mit T1D und gesunden Kontrollen der deutschen Bevölkerung untersucht. Die Analyse von neun SNPs erbrachten interessante Erkenntnisse: Genvariationen von Megalin sind mit T1D assoziiert, wobei MegE36 A, ein SNP auf Exon 36, das Risiko einer Erkrankungsmanifestation erhöht. Allel »A« wurde häufiger bei Patienten mit T1D beobachtet (95,6% vs. 92,2%; OR für Allel A = 1,85, 95% CI [1,18-2,91]). In der geschlechtsgetrennten Analyse beschränkten sich die gefundenen Differenzen der Allelfrequenzen lediglich auf das männliche Geschlecht (p = 0,0014; OR für Allel A = 2,67, 95% CI [1,43 – 4,98]). Bei Frauen war kein signifikanter Unterschied nachweisbar. Da dieser exonische SNP still ist, d.h. durch einen synonymen Aminosäurenaustausch keinen Einfluss auf die Rezeptorfunktionalität hat, treten mögliche Effekte auf RNA-Ebene auf. Denkbar ist auch eine Kopplung mit einem benachbarten Marker. Drei weitere nicht synonyme exonische SNPs (MegE03 A/G, MegE66 A/G and MegE69 A/C) weisen eine grenzwertige Assoziation zu T1D auf und haben zugleich einen funktionellen Einfluss auf die Proteinstruktur. Bemerkenswerterweise zeigt MegE66, wie auch MegE36 A, lediglich bei Männern ein genetisches Risiko für T1D. Diese Geschlechtsspezifität wird möglicherweise durch eine Interaktion von Megalin mit Androgenen und Östrogenen in Verbindung mit dem Transportprotein (SHBG) begründet. Die Aufklärung des molekularen Mechanismus wird Gegenstand künftiger Studien sein.
Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) ist eine nicht-invasive Methode zur Quantifizierung metabolischer Änderungen des Gehirnstoffwechsels. Einige dieser Metaboliten wie N-Acetyl-Aspartat (tNAA), Myo-Insoitol (mI), Kreatin (tCr) und Cholin (Cho) können auch als Marker für neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Morbus Alzheimer) dienen. Bislang haben nur wenige Studien MR-spektroskopische Veränderungen bei Patienten mit der Diagnose einer „leichten kognitiven Beeinträchtigung“ (Mild Cognitive Impairment = MCI) untersucht. Entsprechend sollten in dieser Untersuchung MR-spektroskopische Veränderungen bei MCI-Patienten erfasst und in Abhängigkeit vom klinischen Verlauf in einer Längsschnittstudie analysiert werden. Fünfzehn MCI-Probanden und zwölf gesunde ältere Kontrollpersonen wurden jeweils zweimal innerhalb eines Zeitraumes von ca. 40 Monaten klinisch, neuropsychologisch sowie MR-spektroskopisch untersucht. Die MR-Spektroskopie wurde als Einzelvolumenspektroskopie (SVS) mit kurzer Echozeit (TE = 30 ms) durchgeführt. Als VOI wurde ein Bereich im Parietallappen ausgewählt, der den Gyrus cinguli mit einschloss. Der Anteil an CSF wurde aus der Dekonvolution der T2-Dephasierung des Wassersignals ermittelt. Die Auswertung der Spektren erfolgte mit dem Programm LCModel, das eine Analyse des Spektrums mittels einer Linearkombination von Modellspektren durchführt. Die ermittelten Werte für die Signalintensitäten wurden in absolute Metabolitenkonzentrationen (mmol/l) unter Berücksichtigung entsprechender Korrekturen umgerechnet. Der Mittelwert des MMSE-Scores der MCI-Patienten lag zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung bei 26,4 (Bereich 20 - 30) und fiel im Verlauf auf 23,3 (Bereich 14 - 28) ab. Sechs der MCI-Patienten entwickelten im zeitlichen Intervall ein dementielles Syndrom (MCIKonverter). Alle Kontrollpersonen hatten einen MMSE-Score von mehr als 29 in beiden Untersuchungen. Bei den MRS-Untersuchungen wurde bei Erstuntersuchung ein signifikanter Unterschied für den CSF-Anteil des Messvolumens im Vergleich der Patientengruppe und der Probanden festgestellt. Für die MR-spektroskopisch erhobenen Metabolitenkonzentrationen ergaben sich bei der Erstuntersuchung keine signifikanten Unterschiede. Bei der zweiten Untersuchung zeigte sich dagegen eine signifikante Erniedrigung der Konzentrationen von tCr und tNAA der Gruppe der MCIKonverter im Vergleich zu den entsprechenden Konzentrationen der anderen Gruppen. In der MCI-Gruppe war eine Abnahme der tNAA-Konzentgration signifikant mit einer Abnahme der kognitiven Leistung korreliert. Dieser Effekt war im Wesentlichen auf metabolische Änderungen in der Gruppe der MCIKonverter zurückzuführen. Für die Metaboliten Cho und mI konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen festgestellt werden. Diese Pilotstudie zeigt, dass MR-spektroskopisch gemessene Metaboliten (insbesondere tNAA) bei der MCI als Surrogatmarker eines (in Richtung Demenz) fortschreitenden neurodegenerativen Krankheitsprozesses eingesetzt werden können. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie sind mit anderen Publikationen (Ackl et al., 2005; Adalsteinsson et al, 2000; Chao et al, 2005; Kantarci et al., 2000) in Einklang zu bringen. Da auch die tCr-Konzentration im Verlauf Schwankungen unterliegt, wird klar, dass eine Quantifizierung in absoluten Konzentrationen einem relativen Vergleich von tNAA zu tCr vorzuziehen ist.
Einleitung: Es kommt immer wieder vor, dass Patienten mit Schmerzen in der Brust, im Arm oder Rücken, mit Übelkeit oder anderen Symptomen eines möglichen Herzinfarktes zu ihrem Hausarzt oder dem Notärztlichen Dienst gehen und mit einer falschen Diagnose und der damit verbundenen falschen medizinischen Behandlung nach Hause geschickt werden. Tritt dann aufgrund solch einer fehlerhaften Diagnose der Tod ein, stellt sich hinterher die Frage warum der Herzinfarkt nicht schon früher erkannt wurde und ob eine fachgerechte, rechtzeitige Behandlung das Leben des Betroffenen hätte retten oder ihm zumindest unnötige Schmerzen ersparen können. Material und Methode: Grundlage der vorliegenden Arbeit sind die Sektionsprotokolle des Zentrums der Rechtsmedizin des Klinikums der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Über die institutsinternen Datenprogramme „Obduktio“ und „Sektio“, wurden sämtliche Daten zu Todesfällen gesammelt, bei denen als Todesursache ein Herzinfarkt festgestellt werden konnte und die in dem Zeitraum vom 1.1.1994 bis 31.12.2007 durch Ärztinnen und Ärzte der Frankfurter Rechtsmedizin obduziert wurden. Zusätzlich standen für die Auswertung folgende Unterlagen zu Verfügung: Sektionsprotokolle mit allen rechtsmedizinischen Zusatzuntersuchungen, Ermittlungsergebnisse der Polizei (soweit diese aus den Akten hervorgehen), staatsanwaltschaftliche Akten (inklusiver klinischer Gutachten, soweit in Auftrag gegeben) und Gerichtsurteile (wenn diese bis zum Abschluss der Arbeit vorlagen). Auf diese Weise konnten 38 Fälle von verkannten Herzinfarkten festgestellt werden. Ergebnisse: Von den 38 Verstorbenen waren 16 Frauen und 22 Männer. 21 (55%) waren unter und 17 (44,7%) über 50 Jahre alt. Bei 20 der 38 Patienten (52,6%) erfolgte die ärztliche Konsultation an einem Freitagnachmittag, Samstag oder Sonntag. 20 Verstorbene wurden von einem Notarzt oder ärztlichen Notdienst behandelt. Von den untersuchten 38 Fällen verstarben 13 Patienten in den frühen Morgen- und Vormittagsstunden zwischen 6 und 12 Uhr. 9 Patienten verstarben zwischen 12 und 17 Uhr. 11 verstarben in den Abendstunden zwischen 17 und 22 Uhr und 4 Patienten in den Nachtstunden zwischen 22 und 6 Uhr morgens. Fünfmal wurde ein 12 Kanal-EKG entsprechend den Leitlinien der WMF abgeleitet. Bei 29 der 38 Fälle wurde eine Reanimation durchgeführt. Bei den untersuchten Fällen zeigte sich ein durchschnittliches Herzgewicht bei den Frauen von 370 g, wobei sich ein Durchschnittsalter von 50,1 Jahren und eine Durchschnittsgröße von 165 cm fanden, bei einem durchschnittlichen BMI von 25,5 kg/m2. Bei den untersuchten männlichen Fällen lag das durchschnittliche Herzgewicht bei 499 g und das Durchschnittsalter bei 51,6 Jahren bei einer Durchschnittsgröße von 172 cm und einem durchschnittlichen BMI von 22,4 kg/m2 Bei beiden Geschlechtern zeigt sich ein deutlich erhöhtes Herzgewicht im Vergleich zu den physiologisch Daten bei „Gesunden“. Diagnostisch wurden die Ursachen der Symptome von Seiten der Hausärzte am ehesten im muskuloskeletalen (fast 37% der untersuchten Fälle) oder gastrointestinalen Bereich (30% der bearbeiteten Fälle) vermutet, danach am ehesten an pulmonale Ursachen (5% der Fälle) gedacht. Ein psychischer Hintergrund als Auslöser für die Symptome wurde nur in einem Fall vermutet, allerdings war bei der Verstorbenen auch eine psychiatrische Grunderkrankung vorbekannt. Bei 21% der Fälle wurde keine klare Arbeitsdiagnose gestellt. Diese Patienten wurden hauptsächlich mit Schmerzmedikamenten meist nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) behandelt, also am ehesten im Sinne einer möglichen muskuloskeletalen Erkrankung. In 11 Fällen wurde von Seiten der jeweilig zuständigen Staatsanwaltschaft Anklage erhoben. Von diesen 11 erhobenen Anklagen wurde in 9 Fällen das Ermittlungsverfahren nach § 170 Abs.2 StPO eingestellt. Ein Verfahren wurde am Landgericht Frankfurt verhandelt und es kam zu einem rechtskräftigen Urteil. Die angeklagte Ärztin wurde aufgrund eines unnötig aufrechterhaltenden Schmerzzustandes zu einer Geldstrafe von 1500,- DM sowie einer Bewährungsstrafe von einem Jahr verurteilt. Bei einem etwas länger zurückliegenden Verfahren aus dem Jahre 1994 waren die Akten bereits vernichtet worden und der Ausgang des Ermittlungsverfahrens war nicht mehr nachvollziehbar. Es ist aber davon auszugehen, dass auch dieses Verfahren eingestellt wurde. Diskussion: Herz-Kreislauf-Krankheiten sind weiterhin die häufigste Todesursachen bei Frauen und Männern in Deutschland. Zudem führen sie nicht selten durch einen vorzeitigen Tod unter 70 Jahren zu einem erheblichen Verlust (potenzieller) Lebensjahre. Die hier ermittelte Fallzahl von n= 38 erscheint nicht sehr repräsentativ, zumal auch noch die hohe Selektion bias mitbedacht werden muss. Allerdings muss man zusätzlich eine wahrscheinlich sehr hohe Dunkelziffer berücksichtigen, da es zu einer deutlichen Selektion der Verstorbenen bezüglich einer Obduktion durch die jeweiligen behandelnden Ärzte kommt. Insgesamt ist von einer relativ großen Anzahl verdeckter Fälle auszugehen, die nicht obduziert werden und somit die eigentlichen Gründe, die letztendlich zum Tod des Patienten führten oftmals unerkannt bleiben. Bezüglich der Anzahl der geschriebenen EKGs muss die Frage gestellt werden, ob die geringe Anzahl von geschriebenen EKGs nur einen Zufallsbefund der hier untersuchten Fälle darstellen und ansonsten bei vergleichbaren Fällen regelmäßig ein EKG geschrieben wird, oder ob wirklich in den meisten Fällen bei Patienten mit einer unklaren Symptomatik eher auf ein EKG verzichtet wird. Ein weiterer auffälliger Aspekt ist, dass sich das Durchschnittsalter der 38 Verstorbenen bei ca. 51,3 Jahren befindet, und damit deutlich unter dem bundesweiten Durchschnittsalter von > 65 Jahren bei Herzinfarktverstorbenen liegt. Bezüglich des Zusammenhanges zwischen BMI und Herzgewicht lässt sich interessanter Weise eine deutliche Auffälligkeit bzgl. des Herzgewichtes der untersuchten Verstorbenen feststellen. In beiden Geschlechtern fand sich bei über 80% der Untersuchten ein teilweise deutlich über das physiologische Herzgewicht reichendes Herzgewicht bei durchschnittlich normwertigem BMI. Im Zusammenhang mit den hier ermittelten Daten kann ansatzweise überlegt werden, ob evtl. Ultraschalluntersuchungen zur Bestimmung des Herzgewichtes und der Wanddicke zur Diagnostische Abklärung bei fraglichen Brustschmerzen und unauffälligem EKG gehören sollten, um die Gefahr eines evtl. drohenden Infarktes zeitnah eingrenzen zu können. Sicherlich bedarf es hierfür aber noch weiterer Untersuchungen mit größeren Fallzahlen. Bezüglich der strafrechtlichen Konsequenzen ist zu sagen, dass bisher ein verkannter Herzinfarkt mit tödlichen Ausgang ohne strafrechtliche Konsequenzen geblieben ist, da der kausale Zusammenhang zwischen ärztlichem Fehlverhalten und dem Tod des Patienten nicht mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit nachgewiesen werden konnte mit Ausnahme des einen erwähnten Falles am Landgericht Frankfurt/Main. Ein möglicher neuer Ansatz ist jedoch zunehmend erkennbar. In den letzten staatsanwaltlich untersuchten Fällen zeichnet sich ein Trend zur verstärkten Einzelfallanalyse, bei welcher ausdrücklich die Frage nach einer möglichen längeren Überlebenszeit in den Vordergrund gestellt wird, wenn durch erforderliche, mögliche und unverzügliche Intervention eingegriffen worden wäre. Im Oktober 2007 stellte der BGH erstmalig in einem offiziellen Urteil fest, dass jeden Bereitschaftsarzt klar umrissene diagnostische Pflichten treffen. Auch wenn weiterhin nicht mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit nachgewiesen werden kann, dass der Tod eines Patienten hätte vermieden werden können, so ist doch in Zukunft die Frage nach einer möglichen Pflichtverletzung bei der durchgeführten Diagnosestellung und –sicherung bei einem Behandlungsfehlervorwurf mit zu berücksichtigen.
Ziele: In dieser Arbeit sollte die Wirkung von Cyclopamin auf das Wachstumsverhalten von Leukämiezellen untersucht werden. Dabei galt es zu klären, ob eine Hemmung des Wachstumsverhaltens über eine, durch Cyclopamin induzierte Inhibition des sogenannten Hedgehog-Signalweges erfolgt. Weiterhin war die Wirkung von Cyclopamin auf Lymphozyten gesunder Spender zu prüfen, um eine mögliche Selektivität auf maligne Zellen aufzuzeigen.
Das Philadelphia-Chromosom (Ph) ist das zytogenetische Korrelat der Translokation t(9;22). 95% der chronisch myeloischen Leukämien (CML) und 20-25% der akuten lymphatischen Leukämien (ALL) des Erwachsenen sind Ph-positiv (Ph+). Bei der t(9;22) kommt es zur Fusion des abl -locus auf Chromosom 9 und des bcr-locus auf Chromosom 22. Dies führt zur Bildung des chimären bcr/abl Gens, welches für das BCR/ABL Fusionsprotein kodiert, das für die Pathogenese der Ph+ Leukämien verantwortlich gemacht wird. Das ABL-Protein ist eine nicht-Rezeptor Tyrosinkinase, die eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion und der Regulation des Zellwachstums spielt. Im BCR/ABL-Fusionsprotein wird die Kinase-Aktivität von ABL, die im Normalfall streng reguliert ist, durch die Fusion mit BCR konstitutiv, das heißt andauernd, aktiviert. Dadurch kommt es zur Deregulierung vielfältiger intrazellulärer Signalwege, was die maligne Transformation hämopoetischer Zellen zur Folge hat. Mit dem spezifischen ABL-Kinaseinhibitor Imatinib steht seit wenigen Jahren ein tumorzellspezifischer Wirkstoff für die Therapie der Ph+ Leukämien zur Verfügung, der bei der Mehrzahl der Patienten zur hämatologischen Vollremission führt. Insbesondere bei Patienten mit CML-Blastenkrise und Ph+ ALL kommt es durch klonale Expansion Imatinib-resistenter Zellen jedoch zu einem frühen Therapie-refraktären Rezidiv der Krankheit. Aufgrund der Problematik Imatinib-resistenter Rezidive wurden und werden "Nachfolger" von Imatinib mit dem Ziel entwickelt, die hohe Spezifität beizubehalten und wesentlich höhere Affinitäten zu erreichen. Derzeit befinden sich vielversprechende Substanzen in klinischen Studien: Nilotinib (Nilotinib, Novartis, Basel) ist ein spezificher ABL-Kinase Inhibitor der eine ca. 20-mal höhere Affinität gegenüber BCR/ABL hat als Imatinib. Dasatinib (BMS-354825, Bristol-Myers Squibb; New York) hat eine 325-fach höhere Affinität als Imatinib und wurde ursprünglich als Src-Kinase Inhibitor entwickelt. Die sehr hohe Affinität für die ABL-Kinase wurde erst später festgestellt (O'Hare et al., 2005b). Bei beiden Substanzen konnte eine Wirksamkeit auf die meisten klinisch relevanten Imatinib-resistenten BCR/ABL-Mutationen gezeigt werden (O'Hare et al., 2005b). Die Mutation T315I bildet die wichtigste Ausnahme. Ziel dieser Arbeit war es, die Grundlagen für neue, tumorzellspezifiche Therapiestrategien für die Behandlung BCR/ABL-positiver Leukämien, sowie deren imatinibresistenten Mutationen zu legen. Die Oligomerisierung spielt für die Aktivierung von BCR/ABL eine grundlegende Rolle und wird durch die N-terminale BCR-coiled-coil Region vermittelt. In unserer Arbeitsgruppe konnte eindeutig gezeigt werden, dass die Oligomerisierungsdomäne von BCR/ABL ein therapeutischer Angriffspunkt für ein kleines Peptid, der Helix-2, für die Behandlung Ph+ Leukämien darstellt. Der Einfluss der Helix-2 auf die Oligomerisierung des BCR/ABL Wildtyps und der damit verbundenen Sensitivitätssteigerung gegenüber Imatinib wurde in unserer Arbeitsgruppe genauestens untersucht und führte zu folgender Fragestellung: Welchen Einfluss hat die Helix-2 auf BCR/ABL Mutationen? Inwieweit ist es möglich die Imatinibresistenz bestimmter Mutationen durch Helix-2 Peptide zu vermindern oder zu überwinden? Welchen Einfluss hat die Helix-2 auf die Wirkung des Kinaseinhibitors Dasatinib verglichen mit Imatinib? Von den drei ausgewählten Punktmutationen Y253F, E255K und T315I war es bei zweien, nämlich den Mutationen Y253F und E255K, möglich die Imatinibresistenz nach Einbringen der Helix-2 in die Zellen zu überwinden. In Gegenwart von Dasatinib konnte durch die Helix-2 Peptide keine Sensitivitätssteigerung erreicht werden. Dies ist durch das verschieben des Gleichgewichtes von der aktiven hin zur inaktiven Konformation der ABL-Kinase durch die Helix-2 Peptide und durch die unterschiedlichen Angriffspunkte der zwei Tyrosinkinaseinhibitoren zu erklären. So bindet Dasatinib an der aktiven ABL-Kinase, Imatinib an der inaktiven ABL-Kinase. Die Mutation T315I warf durch ihre Resistenz gegenüber den Helix-2 Peptiden und ihrer Unabhängigkeit von der Tyrosinkinaseaktivität, eine neue Fragestellung bezüglich ihrer Arbeitsweise auf, welche im zweiten Teil dieser Arbeit untersucht wurde: Ist die 185(BCR=ABL)-T315I Mutation unabhängig von ihrer Tyrosinkinaseaktivität? Um dieser Fragestellung nach zu gehen untersuchten wir das Transformationpotential von unmutiertem p185(BCR=ABL) Deletionsmutanten, denen die Oligomerisierungsdomäne, die Coiled-Coil Domäne fehlt, und deren dazugehörigen Mutationen Y253F, E255K und T315I, denen ebenfalls die CC-Domäne fehlt. Nach Analyse aller Ergebnisse zeigte sich, dass die Mutation T315I in allen Versuchen eine Ausnahme darstellte und in allen Zellsystemen trotz fehlender CC-Domäne in der Lage ist die Zellen zu transformieren. Diese Tatsache beweist, dass die Mutation T315I unabhängig von ihrer Tyrosinkinaseaktivität das Potential zur Transformation besitzt. Die weitere Untersuchung dieser Mutation und ihrer Arbeitsweise könnte in Zukuft neue Wege aufweisen um die Aktivität dieser Mutation anzugreifen und therapeutisch gegen sie vorzugehen.
Hintergrund und Zielsetzung: Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) mit einem klinisch sehr heterogenen Erscheinungsbild. Sie ist durch zeitlich und örtlich disseminiert auftretende Entmarkungsherde hauptsächlich in der weißen Substanz gekennzeichnet. Obwohl die Läsionen im gesamten ZNS auftreten, ist u. a. das Corpus Callosum (CC) frühzeitig und häufig betroffen. Oft ist es erst nach vielen Jahren möglich, den weiteren Verlauf der Erkrankung abzuschätzen. Allerdings ist die Entzündungsaktivität im Frühstadium der MS stärker als im späteren Verlauf. Daher ist es wichtig, gerade zu Anfang der MS einen Frühmarker zu haben, um schon entsprechend früh mit einer krankheitsmodifizierenden Behandlung beginnen zu können, um Behinderungen möglichst gering zu halten. Die vorliegende Arbeit fokussiert auf jene Fasern des CCs, die die beiden motorischen Areale (M1) verbinden, denn die Intaktheit des motorischen CCs ist ausschlaggebend für bimanuelle Bewegungen. Diese transkallosalen motorischen Verbindungen (TMVs) im humanen CC liegen weiter kaudal als beim Rhesusaffen. Unbeantwortet blieb bisher die Frage, ob auch beim Menschen die TMVs, ähnlich wie beim Rhesusaffen, eine somatotope Organisation im CC aufweisen. Ziel der vorliegenden Arbeit war, in einem multimodalen integrativen Ansatz das motorische CC auf struktureller sowie funktioneller und behavioraler Ebene bei gesunden Probanden sowie Multiple Sklerose Patienten zu untersuchen. Methoden: 12 gesunde Probanden und 13 Patienten mit Multipler Sklerose wurden untersucht. Die Untersuchungen umfassten Bildgebung mit Magnet Resonanz Tomographie (MRT) und funktioneller MRT (fMRT) zur Identifizierung der funktionellen Areale von Händen, Füßen und Lippen im M1 und diffusionsgewichtete MRT/Diffusions-Tensor MRT (DTI) zur Feststellung der fraktionalen Anisotropie (FA)-Werte und der Hauptdiffusionsrichtung von Wasser. Mithilfe der DTI konnten die Faserverläufe in jedem Voxel bestimmt werden. Dies war die Grundlage für die ebenfalls durchgeführte Fasertraktographie. In mehreren Traktographieschritten wurden die Fasern, die über das CC die Areale der Hände, Füße und Lippen im M1 verbinden, sichtbar gemacht. So konnten gezielt die FA-Werte im CC gemessen und die Lage der Faserbündel bestimmt werden. Desweiteren wurde die interhemisphärische Inhibition (IHI) zwischen den Handarealen von M1 als Maß für die effektive Konnektivität des CC mittels transkranieller Magnetstimulation (TMS) in einem etablierten Doppelpuls-TMS-Protokoll untersucht. In einem weiteren Versuchsteil wurden behaviorale Tests durchgeführt. Elektromyographische Spiegelaktivität wurde bei einer unimanuellen Aufgabe im homonymen Muskel der „Spiegelhand“ als Maß für interhemisphärische motorische Hemmung untersucht. Koordinationstests umfassten die bimanuelle temporale Koordination (BTK) mittels bimanuellem Fingertapping und Labyrinth-Test. Durch schnellstmögliches Fingertappen mit dem rechten, dem linken und simultan mit beiden Zeigefingern wurde sowohl uni- als auch bimanuelle Koordination und Schnelligkeit überprüft. Resultate: Die Hand- und Fuß-TMVs befanden sich durchweg im posterioren Truncus und/oder dem Isthmus des CC mit den Hand-TMVs etwas mehr ventral und anterior der Fuß-TMVs. Bei einem Probanden konnten die Lippenfasern dargestellt werden, die am weitesten anterior lagen und bis in den anterioren Truncus reichten. Bei der Analyse der FA-Werte der Hand-TMVs lagen die Werte der Patienten durchschnittlich signifikant niedriger als die der Kontrollen. Die IHI bei kurzem Interstimulus-Intervall (SIHI) war bei Patienten signifikant erniedrigt im Vergleich zu den Kontrollen, die IHI bei langem Interstimulus-Intervall (LIHI) war dagegen zwischen den Gruppen nicht unterschiedlich. Bei der elektromyographischen Spiegelaktivität zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen sondern lediglich ein Trend zu höheren Werten bei den Gesunden. Bei der BTK hielten die Patienten die Phasenrelationen genauer ein mit einer geringeren Streuung als die Kontrollen. Beim Labyrinth-Versuch und beim schnellstmöglichen Fingertappen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die lineare Regressionsanalyse zeigte bei den Kontrollen eine signifikante Korrelation zwischen den mittleren FA-Werten der Hand-TMVs und der Stärke der SIHI. Bei den Patienten zeigte sich keine solche Korrelation. Zwischen SIHI bzw. LIHI und elektromyographischer Spiegelaktivität wurden bei den Kontrollen nicht aber bei den Patienten inverse Korrelationen gefunden. Schlussfolgerung: Durch die Kombination der verschiedenen Untersuchungsmethoden konnte die frühzeitige Schädigung des CCs bei MS auf verschiedenen Ebenen nachgewiesen und gleichzeitig die Möglichkeit einer nicht-invasiven Verlaufskontrolle geschaffen werden, die eine frühe Abschätzung des weiteren Verlaufes der MS ermöglichen kann. Dies wird aktuell in einem longitudinalen Versuchsdesign weiter untersucht.
Mechanismus der Inhibition APOBEC3-vermittelter Restriktion durch das Bet Protein der Foamyviren
(2009)
Der Selektionsdruck seitens der Pathogene führte im Laufe der Evolution zur Entwicklung verschiedener Abwehrmechanismen. Neben der angeborenen und adaptiven Immunabwehr rückte in den letzten Jahren ein neuer Immunitätszweig in den Fokus der Wissenschaft, die sogenannte intrinsische Immunität. Dieser Begriff geht einher mit der Entdeckung zellulärer, antiviral wirkender Deaminasen aus der Familie der APOBEC3 Proteine (A3A, -B, -C, -DE, -F, -G und -H). Diese Proteine übten einen starken Selektionsdruck aus, so dass nur die Viren überleben konnten, die einen Weg gefunden haben diesen zellulären Replikationsblock zu umgehen. Die komplexen Retroviren, wie Lenti- und Foamyviren, haben dazu Proteine entwickelt, welche in der Lage sind die A3 vermittelte, zelluläre Abwehr auszuhebeln. Während das Vif Protein des HI-Virus, das den proteasomalen Abbau des Zielproteins induziert, intensiv erforscht wurde, ist die Wirkungsweise des foamyviralen Bet noch unbekannt und Gegenstand dieser Arbeit. Die Aufklärung der Wirkungsweise des Bet Proteins erforderte zunächst die Etablierung eines experimentellen Systems, das die Messung antiviraler Aktivität verschiedener A3 Proteine, sowie deren Neutralisation durch Bet erlaubt. Bet zeigt sich aktiv gegen die meisten Deaminasen der Primaten, nicht aber gegen die Deaminasen der Katze und der Maus. Da die Aktivität sowohl im homologen (PFV), als auch heterologen (SIV) System bestimmt wurde, wird eine Beteiligung anderer viraler Komponenten ausgeschlossen. Aus dem breiten Spektrum sensitiver A3 Proteine wurden das humane A3B, -C und –G für weitere Untersuchungen verwendet. Durch Titrationsexperimente mit huA3C und –G zeigte sich, dass Bet dosisabhängig agiert und unterschiedliche A3 Proteine unterschiedlich empfänglich sind. Die mittels Immunopräzipitation untersuchte Bindung zwischen Bet und den empfänglichen A3 Proteinen korreliert mit deren Neutralisierung. Die Bindungsstudie mit in vitro hergestelltem huA3C deutet auf eine direkte, RNase unabhängige Interaktion hin. Die Bet-bedingte Inhibition der Dimerisierung von huA3C und -G konnte mittels Immunopräzipitation und chemischer Quervernetzung gezeigt, sowie die Bet-Bindestelle mithilfe eines Rekombinationsansatzes innerhalb der Dimerisierungsfläche von huA3C lokalisiert werden. Fraktionierungen der Proteine nach Löslichkeit bzw. Dichte, sowie Immunofluoreszenzstudien und FRAP (fluorescence recovery after photobleaching) zeigten Bet-abhängige Änderungen der Lokalisierung, Komplexbildung und zytoplasmatischen Beweglichkeit von huA3B, -C und –G. Als Resultat dieser veränderten Eigenschaften Bet-sensitiver A3 Proteine wird ihre Inkorporation in Virionen verhindert, was zum Verlust der antiviralen Aktivität führt. Damit beschreiben die Ergebnisse dieser Arbeit einen neuen Weg, den Viren beschreiten um die A3 vermittelte Immunität auszuschalten.
Auswirkungen einer Mutation des Adhäsionrezeptors PSGL-1 bei humanen neutrophilen Granulozyten
(2009)
Der VNTR Polymorphismus des PSGL-1 ist schon seit längerer Zeit Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Der Rezeptor weist je nach Genotyp eine unterschiedliche Länge auf. Dabei ist der Rezeptor mit dem Allel A der längste, das C-Allel weist phänotypisch den kürzesten Rezeptor auf. Der Rezeptor mit dem B-Allel liegt mit der Länge in der Mitte der drei Rezeptoren. In dieser Studie wurde das Roll- und das Adhäsionsverhalten von Leukozyten mit den Genotypen AA bzw. BB mit Hilfe eines Flusskammermodells untersucht. Dieses Verhalten kommt im Rahmen der Bindung zustande, welche P-Selektin und PSGL-1 miteinander eingehen. Das Blut von acht Probanden wurde untersucht, vier Probanden wiesen den Genotyp AA, die anderen vier den Genotyp BB auf. Die Leukozyten wurden aus dem Vollblut isoliert, verdünnt und in das Flusskammermodell eingespeist. Die verdünnte Zellsuspension wurde mittels einer Pumpe über ein Schlauchsystem durch eine Messkammer befördert, welche im Vorfeld mit P-Selektin beschichtet wurde. Dort konnten die Zellen mikroskopisch untersucht und videotechnisch dokumentiert werden. Anschließend konnte die Rollgeschwindigkeit der neutrophilen Granulozyten und die Anzahl der adhärenten Zellen an der Oberfläche durch Computerprogramme ermittelt werden. Als Resultat ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen der Rollgeschwindigkeit der Zellen des Genotyps AA und der Zellen des Genotyps BB. Dabei wiesen die Zellen mit dem B-Allel wegen der geringeren Länge des PSGL-1 eine höhere Rollgeschwindigkeit auf, als die Zellen mit dem AAllel, deren PSGL-1 länger ist. Zudem blieben signifikant weniger Leukozyten mit dem BAllel an der Oberfläche haften als die Leukozyten der anderen Gruppe. Daraus lässt sich schließen, dass die Bindungskraft zwischen PSGL-1 und PSelektin von der Länge des PSGL-1 abhängig ist. Der kürzere Rezeptor (B-Allel des PSGL-1) weist also eine geringere Bindungskraft auf als der längere Rezeptor (A-Allel des PSGL-1). Die Bindung zwischen PSGL-1 und PSelektin lässt sich wahrscheinlich pharmakologisch beeinflussen. Es wurden Antikörper entwickelt, die in klinischen Studien Erfolg versprechende Ansätze bei der Entzündungshemmung gezeigt haben. Die aktuelle Literatur zu klinisch pharmakologischen Behandlungsansätzen wurde in dieser Arbeit diskutiert.
Die Sicherung der Atemwege ist eine der wichtigsten Aufgaben des mit dem Atemwegsmanagement beauftragten Arztes, da eine fehlgeschlagene Intubation und sich über längere Zeit erstreckende Intubationsversuche schnell zu einer kritischen Hypoxie führen können. Gelingt eine endotracheale Intubation mittels konventioneller Larnygoskopie mit dem Macintosh-Spatel unerwartet nicht, stehen verschiedene supraglottische Atemwegshilfen wie z.B. die Larynxmaske zur Atemwegssicherung zur Verfügung. Falls sich jedoch aus verschiedenen Gründen der Einsatz eines supraglottischen Atemwegs verbietet und die Notwendigkeit einer endotrachealen Intubation besteht, muss eine andere Intubationsmethode als die konventionelle Laryngoskopie gewählt werden. Das Standardverfahren für den erwartet schwierigen Atemweg, die Intubation mit dem flexiblen Endoskop am spontan atmenden Patienten, eignet sich nicht für den unerwartet schwierigen Atemweg. Hierfür werden die Intubationslarynxmaske, Videolaryngoskope, Führungsstäbe mit Transillumination und verschiedene starre Fiberoptiken wie das Bonfils Intubationsfiberskop oder das Laryngoskop nach Bullard eingesetzt. Der Erfolg des Bonfils Intubationsfiberskops am unerwartet schwierigen Atemweg und am erwartet schwierigen Atemweg, basierend auf einer Reihe klinischer Faktoren, wurde bereits bewiesen. Es ist jedoch nicht bekannt, ob sich das Instrument für einen klar definierten schwierigen Atemweg im Sinne einer eingeschränkten Mundöffnung und eingeschränkten Beweglichkeit in der Halswirbelsäule eignet. Ziel der vorliegenden Studie war es zu untersuchen, ob sich das Bonfils Intubationsfiberskop für den Einsatz am schwierigen Atemweg, simuliert durch einen Immobilisationskragen, eignet. Nach Einwilligung der Ethikkommission wurde die Studie an 76 Patienten durchgeführt, die sich einem elektiven gynäkologischen Eingriff unterzogen. Nach der Simulation des schwierigen Atemwegs durch Anlegen eines Immobilisationskragens wurden jeweils 38 Patienten randomisiert entweder mittels direkter Laryngoskopie oder dem Bonfils Intubationsfiberskop intubiert. Die erfolgreiche Platzierung des Endotrachealtubus mit dem jeweiligen Instrument war der primäre Zielparameter der Studie. Nach Immobilisierung der Halswirbelsäule betrug die maximale Mundöffnung 2,6 cm ± 0,7 cm in der Macintosh-Gruppe und 2,6 cm ± 0,8 cm in der Bonfils-Gruppe. Mit dem Laryngoskop mit Macintosh-Spatel konnten 15/38 Patienten (39,5%) erfolgreich intubiert werden, mit dem Bonfils Intubationsfiberskop konnten 31/38 Patienten (81,6%) erfolgreich intubiert werden (P<0,05). Die benötigte Zeit bis zur erfolgreichen Platzierung des Endotrachealtubus war mit dem Laryngoskop geringer (53 ± 22 s) als mit dem Bonfils Intubationsfiberskop (64 ± 24 s), dieser Zeitunterschied besitzt jedoch weder statistische, noch klinische Relevanz. In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass das Bonfils Intubationsfiberskop der direkten Laryngoskopie mit Macintosh-Spatel an Patienten mit eingeschränkter Mundöffnung und immobilisierter Halswirbelsäule überlegen ist.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Auswirkungen von Feldenkrais-Bewegungsübungen auf ein Klientel, dass aus freien Stücken an Feldenkraiskursen eines niedergelassenen Feldenkraislehrers teilnimmt, wobei insbesondere gesundheitliche und psychosomatische Aspekte betrachtet werden. Feldenkrais formulierte die theoretischen Grundlagen der Methodik auf einem breiten wissenschaftlichen Fundament verschiedener Fachrichtungen, wie Medizin, Neurobiologie, Psychologie, Physik, Systemtheorie und Anthropologie und lieferte damit eine Erklärung, wie die von ihm entwickelte Bewegungsmethodik Ein uss auf die Entwicklung und die Lernfähigkeit eines jeden Individuums nehmen kann. Der Mensch wird dabei, im Gegensatz zur dualistischen Sichtweise, die in der klassischen Schulmedizin vorherrscht, als ein Ganzes gesehen, in dem die Bereiche Körper und Seele nicht zu trennen sind. Die moderne Neurobiologie bestätigt mit der Anwendung neuer Messmethoden, wie dem funktionellen Magnetresonanztomogramm bedeutende Aussagen der Theorie von Feldenkrais. Systemtheorie und Konstruktivismus sind dabei grundlegend für den feldenkrais'schen Denkansatz und für die heutige Psychosomatik, wie sie unter anderem von von Uexküll beschrieben wird. Der Mensch wird hier als autopoietisches System betrachtet, welches sich selbst ständig reguliert. Somit kann er sich wechselnden Umweltein flüssen anpassen und ist zur Selbstheilung fähig, worin Feldenkraislehrer, respektive Psychotherapeuten ihn unterstützen können. Zunehmend suchen Menschen zur Förderung der persönlichen Weiterentwicklung, wie gleichzeitig zur Bewältigung gesundheitlicher und insbesondere psychosomatischer Probleme Feldenkraiskurse auf. Vor diesem Hintergrund wurden in der Praxis eines niedergelassenen Feldenkraislehrers die Kursteilnehmer vor- und direkt nach der Teilnahme an zehn Feldenkraisstunden, sowie im Langzeitverlauf zu den Auswirkungen befragt. Die 82 erwachsenen Probanden der Studie waren zu 2/3 weiblich, bei einem Durchschnittsalter von 46 Jahren. Die Stichprobe glich in ihrem psychosomatischen Beschwerdestatus der durchschnittlichen Allgemeinbevölkerung, wohingegen ein überdurchschnittlich hohes Schulbildungs- und Berufsausbildungsniveau vorlag. Die Motivation der Kursteilnehmer lag gleichermaßen im Wunsch, die Fähigkeit der Körperwahrnehmung und die Beweglichkeit zu steigern, wie verschiedene Beschwerden und Erkrankungen zu verbessern. Anhand zweier standardisierter psychometrischer Fragebögen, dem Giessener Beschwerdebogen und der Symptom-Checkliste SCL-90-R konnte eine signifikante Verbesserung psychosomatischer und somit gesundheitlicher Beschwerden direkt nach dem Kurs, wie auch im Langzeitverlauf ein halbes Jahr nach Kursende beschrieben werden. Dazu zählen im Einzelnen Gliederschmerzen, Herzbeschwerden, Somatisierungstendenz, Zwanghaftigkeit, Depressivität, Aggressivität und die grundsätzliche psychische Belastung. Mithilfe des neu entwickelten Selbsteinschätzungsfragebogens des Verfassers ergaben sich weitere Hinweise auf die positiven Langzeitauswirkungen nicht nur im seelischen Bereich, sondern in weiteren zentralen Bereichen menschlichen Handelns, namentlich dem Wahrnehmungsbereich, dem kognitiven Bereich und der Beweglichkeit. Die Verbesserungen betrafen mehrere Lebensbereiche, den privaten, wie auch den beruflichen Bereich. Die Sicherheit der Feldenkraismethode gegenüber dem Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen wurde ebenfalls dokumentiert. Anhand kontrollierter randomisierter Folgestudien sollten die Ergebnisse abgesichert werden. Der kreative Wissensaustausch von Neurobiologen mit moderner Messtechnik und wissenschaftlich arbeitenden Feldenkraislehrern, die zur Entwicklung spezieller Messmethodik einen Beitrag leisten können, kann zu neuen Erkenntnissen auf den Gebieten des Lernverhaltens, der Reifung und der Gesundheit des Menschen führen.