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Vorhofflimmern ist die am weitesten verbreitete Herzrhythmusstörung. Die bisherige antiarrhythmische Therapie ist durch erhebliche kardiale und extrakardiale Nebenwirkungen nur wenig zufriedenstellend. Die Erforschung neuer antiarrhythmischer Substanzen ist aufgrund begrenzt zur Verfügung stehenden menschlichen Probematerials erschwert. Vorhofgewebe wird z.B. bei Herzoperationen gewonnen und kann dann für Forschungszwecke eingesetzt werden. Die Herzzellen sind allerdings sehr empfindlich, weswegen sie meist bereits nach einigen Stunden nicht mehr für weitere Untersuchungen zu gebrauchen sind. Man ist daher auf das Tiermodell angewiesen. Da das Schweineherz dem des Menschen sehr ähnlich ist, stellt es hier ein ideales Testsystem für neue Antiarrhythmika dar. In neuesten Studien wurde in Schweineherzen der IK,PO als ein vielversprechenden Angriffspunkt vorhofselektiver Antiarrhythmika beschrieben. Die diesem Strom zugrundeliegenden Kanaleinheiten sind jedoch zum jetzigen Zeitpunkt nicht genau erforscht.
Ziel der Arbeit war, ein stabiles Modell der Zellkultur mit atrialen Kardiomyozyten zu etablieren. An den kultivierten Herzzellen sollten elektrophysiologische aber auch molekular- und proteinbiologische Methoden angewandt werden. Das Modell sollte mit Zellen aus Schweineherzen erprobt werden und dazu dienen Untersuchungen an Zellen aus einer Gewebepräparation über mehrere Tage durchzuführen. Darüber hinaus sollte die Zellkultur dazu dienen einen Gen-„Knockdown“ anwenden zu können. Der IK,PO und dem diesem Strom möglicherweise zugrundeliegenden Kanaluntereinheiten Kv1.5, Kv4.3, KChIP2 und TASK-1 sollten hierbei charakterisiert werden.
Atriumzellen aus Schweineherzen wurden isoliert und direkt nach Zellisolation sowie unter dem Einfluss der Zellkultur nach bis zu 48 Stunden untersucht. Es kamen die Patch-Clamp-Technik, Real-time-PCR- und Western-Blot-Analysen zum Einsatz. Die Wirkung verschiedener Substanzen auf den IK,PO wurde getestet. Das Kv1.5-Protein wurde dargestellt und mRNA-Analysen für Kv1.5, Kv4.3, KChIP2 und TASK-1 durchgeführt.
Ein Teil der Zellen wurde mit einer gegen Kv1.5 gerichteten siRNA behandelt und anschließend mRNA-Analysen durchgeführt sowie der IK,PO–Strom gemessen.
Die atrialen Kardiomyozyten des Schweines in Kultur zeigten bis zu 48 Stunden vitale Eigenschaften und zeigten sich für die Patch-Clamp-Technik, Real-time-PCR und Western-Blot-Analysen als geeignet. Im Vergleich zu den frisch präparierten Zellen war eine signifikante Zunahme der Stromdichte für den IK,PO zu messen. Die Kinetik des IK,PO-Stroms sowie das Verhalten gegenüber den Substanzen AV0118, Heteropodatoxin und PAP-1 blieben im Vergleich zu den frisch präparierten Zellen unverändert. In Western-Blot-Analysen war im Vergleich zu frisch isolierten Zellen eine Zunahme des Kv1.5-Proteins zu sehen. Die mRNA-Expression des Kv1.5 war dagegen auf ca. ein Sechstel verringert. Eine Abnahme der mRNA-Expression auf ein Zehntel konnte für die Kanaleinheit KChIP2 gesehen werden. Kv4.3 wurde hingegen bis fast auf ein Zweieinhalbfaches vermehrt exprimiert, während die RNA-Expression für TASK-1 konstant blieb. Ein „Knockdown“ des Kv1.5 mit siRNA zeigte eine weitere Reduktion der Kv1.5 mRNA ohne eine messbare zusätzliche Veränderung des IK,PO.
Die Arbeit hat gezeigt, dass primäre Kulturen atrialer Kardiomyozyten des Schweines für elektrophysiologische sowie molekularbiologische Versuche geeignet sind. Der im Interesse stehende Strom IK,PO hat sich unter Kulturbedingungen zwar vergrößert, jedoch blieben Kinetik und vor allem die Eigenschaft auf verschiedene Substanzen zu reagieren unverändert. Es ist somit möglich neue Substanzen in der Entwicklung von Antiarrhythmika an kultivierten Herzzellen zu testen und somit die Anzahl der für die Experimente benötigten Tiere zu verringern. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass neben dem Kv1.5 die Kanaleinheiten der Kv4.3 und KChIP2 wesentlich zum IK,PO betragen. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf, dass Kv1.5 den Grundstrom des IK,PO bildet und Kv4.3 vornehmlich den Spitzenstrom des IK,PO ausmacht. Kv1.5 wird dabei vermutlich wesentlich durch KChIP2 gehemmt. KChIP2 spielt eine nachweisliche Rolle in der Pathogenese von Herzrhythmusstörungen und zeigt im Vergleich zu Kv1.5 und Kv4.3 eine höhere Gewebespezifität. KChIP2-Blocker könnten in der Entwicklung vorhofselektiver Antiarrhythmika vielversprechende Ergebnisse liefern.
The deregulation of Polo-like kinase 1 is inversely linked to the prognosis of patients with diverse human tumors. Targeting Polo-like kinase 1 has been widely considered as one of the most promising strategies for molecular anticancer therapy. While the preclinical results are encouraging, the clinical outcomes are rather less inspiring by showing limited anticancer activity. It is thus of importance to identify molecules and mechanisms responsible for the sensitivity of Polo-like kinase 1 inhibition. We have recently shown that p21Cip1/CDKN1A is involved in the regulation of mitosis and its loss prolongs the mitotic duration accompanied by defects in chromosome segregation and cytokinesis in various tumor cells. In the present study, we demonstrate that p21 affects the efficacy of Polo-like kinase 1 inhibitors, especially Poloxin, a specific inhibitor of the unique Polo-box domain. Intriguingly, upon treatment with Polo-like kinase 1 inhibitors, p21 is increased in the cytoplasm, associated with anti-apoptosis, DNA repair and cell survival. By contrast, deficiency of p21 renders tumor cells more susceptible to Polo-like kinase 1 inhibition by showing a pronounced mitotic arrest, DNA damage and apoptosis. Furthermore, long-term treatment with Plk1 inhibitors induced fiercely the senescent state of tumor cells with functional p21. We suggest that the p21 status may be a useful biomarker for predicting the efficacy of Plk1 inhibition.
The transcription factor Tal1 is a critical activator or repressor of gene expression in hematopoiesis and leukaemia. The mechanism by which Tal1 differentially influences transcription of distinct genes is not fully understood. Here we show that Tal1 interacts with the peptidylarginine deiminase IV (PADI4). We demonstrate that PADI4 can act as an epigenetic coactivator through influencing H3R2me2a. At the Tal1/PADI4 target gene IL6ST the repressive H3R2me2a mark triggered by PRMT6 is counteracted by PADI4, which augments the active H3K4me3 mark and thus increases IL6ST expression. In contrast, at the CTCF promoter PADI4 acts as a repressor. We propose that the influence of PADI4 on IL6ST transcription plays a role in the control of IL6ST expression during lineage differentiation of hematopoietic stem/progenitor cells. These results open the possibility to pharmacologically influence Tal1 in leukaemia.
Predominant polarity in bipolar disorder and validation of the polarity index in a German sample
(2014)
Background: A large number of patients with bipolar disorder (BD) can be characterized by predominant polarity (PP), which has important implications for relapse prevention. Recently, Popovic et al. (EUR NEUROPSYCHOPHARM 22(5): 339¿346, 2012) proposed the Polarity Index (PI) as a helpful tool in the maintenance treatment of BD. As a numeric expression, it reflects the efficacy of drugs used in treatment of BD. In the present retrospective study, we aimed to validate this Index in a large and well characterized German bipolar sample.
Methods: We investigated 336 bipolar patients (BP) according to their PP and calculated the PI for each patient in order to prove if maintenance treatment differs according to their PP. Furthermore, we analysed whether PP is associated with demographic and clinical characteristics of BP.
Results: In our sample, 63.9% of patients fulfilled criteria of PP: 169 patients were classified as depressive predominant polarity (DPP), 46 patients as manic predominant polarity (MPP). The two groups differed significantly in their drug regime: Patients with DPP were more often medicated with lamotrigine and antidepressants, patients with MPP were more often treated with lithium, valproate, carbamazepine and first generation antipsychotics. However, patients with DPP and MPP did not differ significantly with respect to the PI, although they received evidence-based and guideline-driven treatment.
Conclusion: The reason for this negative finding might well be that for several drugs, which were used frequently, no PI value is available. Nevertheless we suggest PP as an important concept in the planning of BD maintenance treatment.
Background: In this study, we examined patients who had non-progressive disease for at least 2 years after diagnosis of inoperable locoregional recurrent or metastatic breast cancer under continuous trastuzumab treatment. Our primary goal was to assess the long-term outcome of patients with durable response to trastuzumab.
Methods: 268 patients with HER2-positive inoperable locally recurrent or metastatic breast cancer and non-progressive disease for at least 2 years under trastuzumab treatment were documented retrospectively or prospectively in the HER-OS registry, an online documentation tool, between December 2006 and September 2010 by 71 German oncology centers. The study end point was time to tumor progression.
Results: Overall, 47.1% of patients (95% confidence interval (CI): 39.9–54.1%) remained in remission for more than 5 years, while the median time to progression was 4.5 years (95% CI: 4.0–6.6 years). Lower age (<50 years) and good performance status (ECOG 0) at time of trastuzumab treatment initiation as well as complete remission after initial trastuzumab treatment were associated with longer time to progression. Interruption of trastuzumab therapy correlated with shorter time to progression.
Conclusions: HER2-positive patients, who initially respond to palliative treatment with trastuzumab, can achieve a long-term tumor remission of several years.
Einleitung: Im Rahmen dieser retrospektiven Studie wurde die Auswirkung der frühen reduzierten Belastung auf Festigkeit der Implantatverankerung untersucht. Zusätzlich wurde geprüft, welchen Einfluss die Faktoren Implantatlänge, Knochenqualität, Augmentationsart und Implantatlokalisation auf die Festigkeit der Implantatverankerung nach der frühen reduzierten Belastung haben.
Material und Methoden: In die Studie wurden Patienten einbezogen, die sich einer Implantationstherapie in Poliklinik für Zahnärztliche Chirurgie und Implantologie in ZZMK (Carolinum) der J. W. Goethe-Universität in dem Zeitraum von Januar 2001 bis Februar 2010 unterzogen haben. Alle teilnehmenden Patienten wurden von einem Behandler betreut. Es wurden ausschließlich Ankylos Implantate (Dentsply, Mannheim, Deutschland) verwendet. Die Festigkeit der Implantatverankerung wurde mit Periotets gemessen. Die Implantationstherapie lief grundsätzlich nach den Rahmenbedingungen der frühen reduzierten Implantatbelastung ab. Nach einer mindestens sechswöchigen geschlossen Einheilung (statische Phase) wurden die Implantate freigelegt und mit Standardabutment versorgt, anschließend wurde der erste Periotestwert erhoben. Die statische Phase nach externem Sinuslift betrug im Schnitt 5 Monate. Für weitere vier bis acht Wochen (dynamische Phase) wurden die Implantate mit Provisorien in Infraokklusion versorgt, bei zahnlosen Patienten wurden die Implantate durch die provisorische Versorgung grundsätzlich verblockt. Patienten wurden unterwiesen, nur weiche Kost zu sich zu nehmen. Nach vier bis acht Wochen im Anschluss an die dynamische Phase wurde der zweite Periotestwert erhoben. Definitiver Zahnersatz mit korrekt eingestellter Okklusion wurde eingegliedert. Die Periotestwerte vor und nach der frühen reduzierten Implantatbelastung wurden zusammengetragen und statistisch ausgewertet.
Ergebnisse: Bei 247 Patienten wurden im Zeitraum von 01.01.2001 bis 01.03.2010 634 Ankylos Implantate inseriert. In der statischen Phase gingen sieben Implantate verloren, restliche 627 Implantate wurden früh reduziert belastet. Kein Implantat ging in der dynamischen Phase verloren. Innerhalb des ersten Jahres unter voller funktioneller Belastung ging kein Implantat aufgrund von knöcherner Überbelastung verloren. Lediglich ein Implantat musste aufgrund von Abutmentfraktur ein Jahr nach der Eingliederung des definitiven Zahnersatzes entfernt werden. Die Periotestwerte nahmen bei 556 Implantaten um mindestens eine Einheit der Periotestwertskala ab. Diese Veränderung der Periotestwerte war statistisch signifikant (p = 0,0001). Der Einfluss der Faktoren Implantatlänge, Knochenqualität, Implantatlokalisation, Augmentationsverfahren auf die Reduktion der Periotestwerte um eine Einheit war statistisch nicht signifikant. Die Reduktion der Periotestwerte um mindestens zwei Einheiten trat bei 409 von insgesamt 627 Implantaten auf und war statistisch signifikant in den Gruppen „weiche Knochenqualität“, „Implantatlänge 8mm, 9,5mm“, „externer Sinuslift“, „Oberkiefer“ (p = 0,001). In zwei Gruppen, nämlich „11mm und 14mm“ sowie „Standardverfahren, laterale Augmentation, interner Sinuslift“ trat eine Abnahme der Periotestwerte statistisch signifikant seltener auf (p = 0,045 bei „11 und 14 mm“ und p = 0,033 bei „Standardverfahren, laterale Augmentation und interner Sinuslift“).
Schlussfolgerung:Die frühe reduzierte Implantatbelastung hat keinen negativen Einfluss auf den Implantaterfolg. Beim Vorliegen von ungünstigen Voraussetzungen, wie unzureichendem Knochenangebot und Knochenqualität sowie Implantation im Oberkiefer, verbessert sich die Festigkeit der Implantatverankerung besonders deutlich. Das Konzept zeichnet sich durch das breite Indikationsspektrum und die hohe Überlebensrate trotz der verkürzten Therapiezeit aus.
This study investigates the diabetes-associated alterations present in cardiac mesenchymal cells (CMSC) obtained from normoglycemic (ND-CMSC) and type 2 diabetic patients (D-CMSC), identifying the histone acetylase (HAT) activator pentadecylidenemalonate 1b (SPV106) as a potential pharmacological intervention to restore cellular function. D-CMSC were characterized by a reduced proliferation rate, diminished phosphorylation at histone H3 serine 10 (H3S10P), decreased differentiation potential, and premature cellular senescence. A global histone code profiling of D-CMSC revealed that acetylation on histone H3 lysine 9 (H3K9Ac) and lysine 14 (H3K14Ac) was decreased, whereas the trimethylation of H3K9Ac and lysine 27 significantly increased. These observations were paralleled by a downregulation of the GCN5-related N-acetyltransferases (GNAT) p300/CBP-associated factor and its isoform 5-α general control of amino acid synthesis (GCN5a), determining a relative decrease in total HAT activity. DNA CpG island hypermethylation was detected at promoters of genes involved in cell growth control and genomic stability. Remarkably, treatment with the GNAT proactivator SPV106 restored normal levels of H3K9Ac and H3K14Ac, reduced DNA CpG hypermethylation, and recovered D-CMSC proliferation and differentiation. These results suggest that epigenetic interventions may reverse alterations in human CMSC obtained from diabetic patients.
Cytokine-regulated GADD45G induces differentiation and lineage selection in hematopoietic stem cells
(2014)
The balance of self-renewal and differentiation in long-term repopulating hematopoietic stem cells (LT-HSC) must be strictly controlled to maintain blood homeostasis and to prevent leukemogenesis. Hematopoietic cytokines can induce differentiation in LT-HSCs; however, the molecular mechanism orchestrating this delicate balance requires further elucidation. We identified the tumor suppressor GADD45G as an instructor of LT-HSC differentiation under the control of differentiation-promoting cytokine receptor signaling. GADD45G immediately induces and accelerates differentiation in LT-HSCs and overrides the self-renewal program by specifically activating MAP3K4-mediated MAPK p38. Conversely, the absence of GADD45G enhances the self-renewal potential of LT-HSCs. Videomicroscopy-based tracking of single LT-HSCs revealed that, once GADD45G is expressed, the development of LT-HSCs into lineage-committed progeny occurred within 36 hr and uncovered a selective lineage choice with a severe reduction in megakaryocytic-erythroid cells. Here, we report an unrecognized role of GADD45G as a central molecular linker of extrinsic cytokine differentiation and lineage choice control in hematopoiesis.
Use of drug-eluting balloon coronary intervention prior to living donor kidney transplantation
(2014)
Background: Kidney transplantation is the gold standard of therapy in patients with terminal renal insufficiency. Living donor transplantation is a well-established option in this field. Enlarging the donor's pool implicates the acceptance of an increased rate of comorbidities. Among them, coronary artery disease is a growing problem. An increasing number of patients, undergoing living donation, receive antiplatelet therapies due to coronary disease.
Case presentation: Here we report about the perioperative treatment with a drug-eluting balloon in a patient with major cardiac risk factors who underwent kidney transplantation.
Conclusion: At the current time no recommendation can be given for the routine use of drug-eluting balloons.