Universitätspublikationen
Refine
Year of publication
- 2020 (2525) (remove)
Document Type
- Article (1462)
- Doctoral Thesis (233)
- Part of Periodical (215)
- Preprint (173)
- Contribution to a Periodical (140)
- Working Paper (115)
- Book (88)
- Review (58)
- Bachelor Thesis (11)
- Master's Thesis (11)
Language
- English (1726)
- German (767)
- Portuguese (11)
- French (6)
- Spanish (4)
- Italian (3)
- Multiple languages (3)
- slo (3)
- Turkish (2)
Keywords
- Capital Markets Union (25)
- Financial Markets (25)
- Coronavirus (24)
- ECB (24)
- COVID-19 (23)
- inflammation (18)
- SARS-CoV-2 (15)
- coronavirus (15)
- Financial Institutions (13)
- Banking Regulation (12)
Institute
- Medizin (742)
- Präsidium (278)
- Physik (269)
- Wirtschaftswissenschaften (216)
- Sustainable Architecture for Finance in Europe (SAFE) (167)
- Biowissenschaften (159)
- Frankfurt Institute for Advanced Studies (FIAS) (152)
- Informatik (117)
- Biochemie, Chemie und Pharmazie (104)
- Neuere Philologien (95)
Syntactic and semantic aspects of supplementary relative clauses in English and Sōrānī Kurdish
(2020)
In this thesis, I examine and analyse supplementary relative clauses(SRCs), also known as non-restrictive relative clauses. SRCs have received considerably less attention in the study of relative clauses than integrated, or restrictive, relative clauses (IRCs). The (surface) syntactic structure of the two types of relative clauses (RCs) is largely identical. Therefore, it is not straightforward to determine where to locate the difference in the interpretation between IRCs and SRCs.To address this question, I focus on two types of English SRCs: determiner-which RCs, and SRCs introduced by that. Determiner-which RCs can only be interpreted as SRCs. Previous HPSG approaches built on the generalisation that that RCs cannot be SRCs. Hence there is no HPSG analysis for relative that in SRCs. In this thesis I show the acceptability of the two constructions by the American native speakers and provide both structures with an HPSG analysis.I extend my discussion beyond English by looking at relative clauses in Sorānī Kurdish. I argue that RCs in Sorānī Kurdish share essential properties withEnglish bare RCs and that RCs, though Sorānī Kurdish has no equivalent of wh-RCs. I also provide Sorānī Kurdish with an HPSG analysis.
Drought is understood as both a lack of water (i.e., a deficit as compared to some requirement) and an anomaly in the condition of one or more components of the hydrological cycle. Most drought indices, however, only consider the anomaly aspect, i.e., how unusual the condition is. In this paper, we present two drought hazard indices that reflect both the deficit and anomaly aspects. The soil moisture deficit anomaly index, SMDAI, is based on the drought severity index, DSI, but is computed in a more straightforward way that does not require the definition of a mapping function. We propose a new indicator of drought hazard for water supply from rivers, the streamflow deficit anomaly index, QDAI, which takes into account the surface water demand of humans and freshwater biota. Both indices are computed and analyzed at the global scale, with a spatial resolution of roughly 50 km, for the period 1981-2010, using monthly time series of variables computed by the global water resources and the model WaterGAP2.2d. We found that the SMDAI and QDAI values are broadly similar to values of purely anomaly-based indices. However, the deficit anomaly indices provide more differentiated, spatial and temporal patterns that help to distinguish the degree of the actual drought hazard to vegetation health or the water supply. QDAI can be made relevant for stakeholders with different perceptions about the importance of ecosystem protection, by adapting the approach for computing the amount of water that is required to remain in the river for the well being of the river ecosystem. Both deficit anomaly indices are well suited for inclusion in local or global drought risk studies.
Analysing the composition of ambient ultrafine particles (UFP) is a challenging task due to the low mass and chemical complexity of small particles, yet it is a prerequisite for the identification ofparticle sources and the assessment of potential health risks. Here, we show the molecular characterization of UFP, based on cascade impactor (Nano-MOUDI) 10samples that were collected at an air quality monitoring station nearby one of Europe`s largest airports in Frankfurt, Germany. At this station, particle-size-distribution measurements show enhanced number concentration of particles smaller than 50nm during airport operating hours. We sampled the lower UFP fraction (0.010-0.018 μm; 0.018-0.032 μm; 0.032-0.056 μm) when the air masses arrived from the airport. We developed an optimized filter extraction procedure, used ultra-high performance liquid chromatography (UHPLC) for compound separation, and a heated electrospray ionization (HESI) source with an 15Orbitrap high-resolution mass spectrometer (HRMS) as a detector for organic compounds. A non-target screening detected ~200 organic compounds in the UFP fraction with sample-to-blank ratios larger than five. We identified the largest signals as homologous series of pentaerythritol esters (PEE) and trimethylolpropane esters (TMPE), which are base stocks of aircraft lubrication oils. We unambiguously attribute the majority of detected compounds to jet engine lubrication oils by matching retention times, high-resolution/accurate mass (HR/AM) measurements, and comparing MS/MS fragmentation patterns between both ambient samples and commercially available jet oils. For each UFP stage, we created molecular fingerprints to visualize the complex chemical composition ofthe organic fraction and their average carbon oxidation state. These graphs underline the presence of the homologous series of PEE and TMPE, and the appearance of jet oil additives (e.g. tricresyl phosphate (TCP)). Targeted screening on TCP confirmed the absence of the harmful tri-orthoisomer, while we identified a thermal transformation product of TMPE-based lubrication oil (trimethylolpropane phosphate (TMP-P)). Even though a quantitative determination of the identified compounds is limited, the presented method enables the qualitative detection of molecular markers for jet engine lubricants in UFP and thus strongly improves the source apportionment of UFP near airports.
Extensive black shale deposits formed in the Early Cretaceous South Atlantic, supporting the notion that this emerging ocean basin was a globally important site of organic carbon burial. The magnitude of organic carbon burial in marine basins is known to be controlled by various tectonic, oceanographic, hydrological, and climatic processes acting on different temporal and spatial scales, the nature and relative importance of which are poorly understood for the young South Atlantic. Here we present new bulk and molecular geochemical data from an Aptian–Albian sediment record recovered from the deep Cape Basin at Deep Sea Drilling Project (DSDP) Site 361, which we combine with general circulation model results to identify driving mechanisms of organic carbon burial. A multi-million year decrease (i.e. Early Aptian–Albian) in organic carbon burial, reflected in a lithological succession of black shale, gray shale, and red beds, was caused by increasing bottom water oxygenation due to abating tectonic restriction via South Atlantic-Southern Ocean gateways. These results emphasize basin evolution and ocean gateway development as a decisive primary control on enhanced organic carbon preservation in the Cape Basin at geological time scales (>1 Myr). The Early Aptian black shale sequence comprises alternations of shales with high (>5%) and relatively low (~3%) organic carbon content of marine sources, the former being deposited during the global Oceanic Anoxic Event (OAE) 1a, as well as during repetitive events before and after OAE 1a. In all cases, these short-term events of enhanced organic carbon burial coincided with strong influxes of sediments derived from the proximal African continent, indicating closely coupled climate–land–ocean interactions. Supported by our model results, we propose that fluctuations in weathering-derived nutrient input from the southern African continent, linked to fluctuations in pCO2 and/or orbitally driven humidity/aridity, were the underlying drivers of short-term organic carbon burial in the deep Cape Basin. These results suggest that deep marine environments of emerging ocean basins responded sensitively and directly to short term fluctuations in riverine nutrient fluxes. We explain this relationship by the lack of wide and mature continental shelf seas that could have acted as a barrier or filter for nutrient transfer from the continent into the deep ocean.
Psychotherapists in mental health institutions as a professional group are part of the medical system, and from this perspective, as representing an occupation that serves the public health interests, as well as those of the individual seeking help. Despite the different existing therapeutic approaches and diverse forms of therapy deriving from these approaches critical theories, however, consider psychotherapy as a profession with a specific jurisdictional claim and own highly specific interests. In contrast to most of the recent discussion around therapy culture, in this article, I argue that sociology and social theory could benefit from an understanding of psychotherapy as a profession with a separate logic and claim for jurisdiction for mental health. Moreover, I present some general trends showing that, regarding psychotherapy, we face a concurrence of a professionalisation, and simultaneously, an already ongoing deprofessionalisation. To develop my argument, I first discuss the perspectives of sociology of the psychotherapy professions. Second, I present the potential lack of professionalism in four dimensions. Third, I discuss possible tendencies of deprofessionalisation. Finally, I conclude by pointing out the importance of theorising the psychotherapy professions for medical sociology.
Aims: The study aimed to evaluate the prevalence of mental distress in patients with newly diagnosed bladder cancer, the cancer-information search behavior, and the influence of information seeking on distress. Methods: One hundred and one bladder cancer patients answered 2 established questionnaires (“Hospital Anxiety and Depression Scale” [HADS] and the “Fragebogen zur Belastung von Krebskranken” [FBK-R23]) for evaluation of mental distress and a self-developed questionnaire with questions concerning information seeking and socioeconomic facts. Results: Regarding risk group stratification, 57.4% were classified as high-risk and 42.6% as low-risk tumor-bearing patients. Analysis of mental distress showed that 23.2% had a score above the HADS-A cutoff, 25.3% above the HADS-D cutoff, and 21.4% showed a pathologic FBK-R23 score. Overall, 75% felt well informed about their illness. Risk group stratification did not correlate with HADS-A, HADS-D, or FBK-R23 score. Furthermore, active search for information or the use of the Internet did not correlate with the HADS-A, HADS-D, or FBK-R23 score. However, the quality of the urologist’s information and the feeling of being informed correlated with the grade of mental distress. Conclusion: Besides the treatment of bladder cancer, informing the patient about the disease in a psychologically wholesome manner and working together with psycho-oncologically trained psychologists are essential tasks for the treating urologist.
Die Kommunikation von Zellen mit ihrer Umgebung wird durch Rezeptorproteine arrangiert, die sich in der Plasmamembran befinden. Membranrezeptoren werden durch die Bindung von extrazellulären Liganden, Pathogenen oder Zell-Zell-Interaktionen aktiviert, wodurch die Bildung eines aktiven Zustands gefördert wird, der eine intrazelluläre Reaktion einleitet. Eine Beschreibung auf molekularer Ebene, wie sich Membranrezeptoren in Proteinanordnungen organisieren und wie diese Proteinanordnungen eine spezifische funktionelle Aufgabe ausführen, ist der Ausgangspunkt für das Verständnis der molekularen Mechanismen, die Gesundheit und Krankheit zugrunde liegen.
Die Fluoreszenzmikroskopie gibt Aufschluss über die Lage von Proteinen in Zellen, und mit der Einführung der höchstauflösenden Mikroskopie wurde der Nachweis einzelner Proteingruppierungen möglich. Eine Einschränkung der meisten Methoden der höchstauflösenden Mikroskopie ist, dass einzelne Komponenten einer Proteingruppierung optisch nicht aufgelöst werden können, was an der geringen Größe und dichten Packung der Bestandteile im Vergleich zur erreichbaren räumlichen Auflösung liegt. Eine Lösung, die für Einzelmolekül-Lokalisierungsmethoden gezeigt wurde, besteht darin, zusätzliche experimentelle Informationen in die Analyse zu implementieren, also „die Aufl sungsgrenze der höchstauflösenden Mikroskopie zu umgehen". Bei der Einzelmolekül-Bildgebung kann diese zusätzliche Information zum Beispiel die Kinetik von mehrfachen und wiederkehrenden
Emissionsereignissen sein, die bei einzelnen Fluorophoren beobachtet werden, was als "Blinken" bezeichnet wird. Das Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer höchstauflösenden Fluoreszenzmikroskopiemethode zur Detektion von Proteinmonomeren und -dimeren in der Plasmamembran von Zellen durch die Verwendung der kinetischen Information.
Im ersten Teil dieser Arbeit wurden photoschaltbare fluoreszierende Proteine als Reporter verwendet, deren photoschaltbare Kinetik mit kinetischen Gleichungen analysiert wurden.
Synthetische, genetische und zelluläre Referenzproteine wurden konstruiert und dienten als Kalibrierungsreferenzen für monomere und dimere Proteine.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde das kinetische Modell, das zur Annäherung des Häufigkeitshistogramms von Blinkereignissen einzelner Fluorophore verwendet wird, auf Oligomere höherer Ordnung erweitert. Ein Vergleich mit einem zuvor entwickelten Modell zeigte, dass das erweiterte Modell genauere Ergebnisse für Oligomere höherer Ordnung und Mischungen verschiedener Oligomere liefert. Zusätzlich wird die Anwesenheit von unerkannten Oligomeren berücksichtigt. Die erweiterte Theorie bietet somit die Grundlage, um größere Oligomere und Mischungen unterschiedlicher Stöchiometrie mit besserer Genauigkeit zu untersuchen.
Im dritten Teil dieser Arbeit wurde eine Methode zur stöchiometrischen endogenen Markierung von Proteinen verwendet, um zwei Rezeptortyrosinkinasen, MET und EGFR, mit einem photoschaltbaren fluoreszierenden Protein zu markieren. Das Vorkommen von monomerem und dimerem MET-Rezeptor wurde auf der Plasmamembran von HEK293T- Zellen mittels quantitativer höchstauflösender Mikroskopie bestimmt. Der Diffusionskoeffizient und der Diffusionsmodus des MET-Rezeptors in lebenden HEK293T-Zellen wurden mit
Einzelpartikelverfolgung gemessen. Dieser Teil der Arbeit zeigte, dass die Kombination von CRISPR/Cas12a-gestützter endogener Markierung und Einzelmolekül-Lokalisierungsmikroskopie ein leistungsfähiges Werkzeug zur Untersuchung der molekularen Organisation und Dynamik von Membranproteinen ist.
Im vierten Teil dieser Arbeit wurde die Einzelmoleküldatenanalyse durch ein Softwaretool beschleunigt, das eine automatisierte und unvoreingenommene Detektion von Einzelmolekül-Emissionsereignissen ermöglicht. Der Anteil von Monomeren und Dimeren von fluoreszierenden Reportern wurde durch die Implementierung eines neuronalen Netzwerks bestimmt (die Software wurde von Alon Saguy geschrieben; Gruppe von Prof. Yoav Shechtman, Technion, Israel). Der oligomere Zustand der monomeren und dimeren Referenzproteine CD86 und CTLA-4 wurde erfolgreich bestimmt. Die automatisierte Detektion einzelner Proteingruppierungen ermöglichte die Analyse von MET-mEos4b in einzelnen Zellen, wodurch die Heterogenität zwischen den Zellen bestimmt und das Expressionsniveau des Rezeptors mit der Dimerisierung korreliert werden konnte.
Zusammenfassend wurden in dieser Arbeit Ergebnisse zu elementaren Aspekten hin zu einer molekularen Quantifizierung von Proteinzahlen mittels Einzelmolekül-
Lokalisationsmikroskopie generiert, die fluoreszierende Reporter, stöchiometrische Markierung von zellulären Proteinen und Bildanalyse umfassen. Das Potential dieser
Entwicklungen wurde anhand der Beobachtung der Liganden-induzierten Verschiebung von monomeren zu dimeren MET-Rezeptoren in einzelnen HEK293T-Zellen gezeigt.
Einleitung: OTSC Proctology ist ein Verfahren in der Analfistelchirurgie dessen Erfolgsaussichten auch 9 Jahre nach der ersten klinischen Anwendung nicht abschließend beurteilt werden können. Die wenigen bisher publizierten Studien zeigen sehr divergente Ergebnisse mit Heilungsraten von 10 bis 90%.
Material und Methoden: Wir führten eine retrospektive Auswertung der Behandlungsergebnisse aller konsekutiven Patienten, die in dem Zeitraum vom 01.03.2014 bis 31.03.2017 in der koloproktologischen Abteilung der DKD Helios Klinik Wiesbaden mittels OTSC-Verfahren wegen Analfisteln operiert wurden, durch. Erfasst wurden Alter, Geschlecht, OP- und Aufenthaltsdauer, Operateur, Fistelart und –lokalisation, Vorhandensein von Stoma und CED, plastischer Fistelverschluss (PFV) in der Anamnese, Clipverbleib nach der OP, Dauer des Follow-ups, Komplikationen sowie postoperative Schmerzsituation. Die Datenauswertung erfolgte mittels deskriptiver Statistik bei Subgruppenanalyse unter Verwendung der Statistiksoftware SPSS 20.
Ergebnisse: Es wurden insgesamt 68 Fälle eingeschlossen, davon 37% weiblich und 63% männlich. Das durchschnittliche Alter betrug 52 Jahre (25 – 81). 19 (28%) Patienten litten an CED, 11 (16%) Patienten hatten ein Stoma. 34 (50%) der Patienten hatten plastischen Fistelverschluss in der Anamnese. Die Verteilung nach Fisteltyp war wie folgt: 58 (85%) transsphinktär, 4 (6%) suprasphinktär, 3 (4%) intersphinktär, 1 (1,5%) rektovaginal, 1 (1,5%) rektourethral und 1 (1,5%) Pouchfistel. Die häufigsten Fistelokalisationen waren bei 6 h (N = 26, 38%), 12 h (N = 14, 21%), 7 h (N = 7, 10%) und 3h (N = 5, 7%) SSL. Die durchschnittlichen OP-Dauer und stationärer Aufenthalt betrugen 25 min (6 – 90) und 7 Tage (1 – 14 Tage) entsprechend. Die durchschnittliche Dauer des Follow-ups betrug 29 Monate (10 – 36).
Die Fistelheilung im Gesamtkollektiv lag bei 48,5%, 1 (1,5%) Patient war lost-tofollow-up. In der weiblichen (N = 25) und männlichen (N = 43) Kohorte fand die Heilung in 40% und 53% der Fälle entsprechend statt. Die Heilungsraten bei intersphinktären (N = 3), transsphinktären (N = 58) und suprasphinktären (N = 4) Fisteln lagen bei 100%, 46,5% und 50% entsprechend, eine rektovaginale und eine rektourethrale Fistel sind nicht geheilt. Eine Pouchfistel ist geheilt.
Die Heilungsraten bei 6h und 12h SSL lagen bei 58% und 14% entsprechend mit deutlichem Vorteil bei posteriorer Fistellage. Dieser Vorteil blieb nach der Aufteilung der Fisteln in anteriore (N = 30) und posteriore (N = 38), mit
Heilungsraten von 33% und 60,5% entsprechend, bestehen. In den Subgruppen ohne CED (N = 49) und mit CED (N = 19) lagen die Heilungsraten bei 53% und 35% entsprechend. In den Subgruppen ohne PFV (N = 34) und mit PFV (N = 34) lagen die Heilungsraten bei 59% und 38% entsprechend. In der Subgruppe ohne Stoma (N = 57) wurde eine Heilung in 47% der Fälle, in der Subgruppe mit Stoma (N = 11) in 55% beobachtet. In der Subgruppe mit den kryploglandulären Fisteln (N = 47) war die Heilung in 55,3% zu sehen und in der Subgruppe mit
kryptoglandulären Fisteln ohne PFV (N = 27) bei 63%.
In 48 (70,6%) Fällen wurde der Clip aktiv entfernt, in 11 (16,2%) Fällen kam es zum Spontanverlust und in 8 (11,8%) Fällen blieb der Clip in situ. Die durchschnittliche Zeit bis zur Klammerentfernung betrug 4 Monate. Die Heilungsraten bei Clipentfernung, Clipverbleib und Clipspontanabgang lagen bei 42%, 100% und 45% entsprechend.
Der maximale Schmerz nach NRS 0 – 2 bei 61% der Patienten, NRS 3 – 4 bei 28% und NRS 5 – 7 nur bei 11%. Bei 50% der Fälle war kein Opiat erforderlich und bei 39% der Fälle erfolgte die Opiateinnahme nicht länger als 2 Tage.
Die Komplikationen waren sehr selten: eine Nachblutung mit Clipdislokation (1,5%), ein Analabszess (1,5%), 2 Fälle (3%) der neuaufgetretenen Stuhlschmieren und 1 (1,5%) Wundheilungsstörung intraanal, die spontan abheilte. In 4 (6%) Fällen kam es zur Klammerdislokation vom inneren
Fistelostium mit konsekutiver Fistelpersistenz.
Fazit: OTSC ist ein komplikationsarmes und schmerzarmes Verfahren mit kurzer OP-Zeit und könnte einen festen Platz in der Analfistelchirurgie einnehmen. Die bestmöglichen Ergebnisse lassen sich bei dorsal gelegenen Analfisteln in
nichtvoroperierten Patienten ohne CED erzielen.
Für Patienten mit lebensbedrohlichen Herzkrankheiten ist die Extracorporeal-Life-Support-Behandlung (ECLS) eine sinnvolle Therapiemöglichkeit. Sie bietet für Patienten im kardiogenen Schock ein Zeitfenster, um eine myokardiale Erholung zu erreichen. Hierbei kann in Abhängigkeit vom Krankheitsbild die zusätzliche Anwendung von IABP die Heilungschancen begünstigen. In der durchgeführten retrospektiven Studie wurden 118 Patienten betrachtet, die in der Klinik für Thorax-, Herz- und thorakale Gefäßchirurgie der Universität Frankfurt am Main im Zeitraum von Dezember 2001 bis Ende 2013 eine ECLS-Therapie erhalten haben. Bei 59 Patienten wurde die ECLS-Unterstützung in Kombination mit IABP durchgeführt. Die beiden Patientenkollektive - mit und
ohne IABP- sind hinsichtlich ihrer Risikofaktoren vergleichbar. Ausgehend von der Zielsetzung dieser Arbeit wurde analysiert, ob der gleichzeitige Einsatz der IABP bei ECLS – Therapie von Vor- oder sogar von Nachteil ist. Hierfür wurden für die beiden Therapiegruppen Überlebenszeitanalysen nach Kaplan-Meier durchgeführt. Der statistische Vergleich der Überlebensraten und des Weaningerfolgs erfolgte mit Hilfe des Log-Rank-Tests.
Die Auswertung der erhobenen Daten hat ergeben, dass kein signifikanter Unterschied bei der 30-Tages-Überlebensrate und dem Weaningerfolg für die beiden Patientenkollektive mit und ohne zusätzliche IABP-Anwendung vorhanden ist. Risikofaktoren wie ein hohes Lebensalter oder eine bereits vor Einlieferung stattgefundene Intubation verringern außerdem die Überlebenschancen nach ECLS - Therapie. Ein fortgeschrittenes NYHA-Stadium konnte nicht als negativer prädiktiver Faktor identifiziert werden.
In der Literatur kommt man bezüglich der Mortalität unter alleiniger ECLS-Therapie oder dem zusätzlichen Einsatz einer IABP zu unterschiedlichen Ergebnissen. Diese besagen teilweise, dass ECLS und IABP einander ergänzende Methoden sind, die sich durchaus synergistisch auf den Behandlungserfolg auswirken können und dass die Mortalität beim zusätzlichen Einsatz einer IABP signifikant niedriger ist. Die Durchführung weiterer prospektiver Studien mit vergleichbaren Patientenkollektiven zur Untersuchung des Outcomes bei den unterschiedlichen Behandlungsmethoden ist jedoch erforderlich, um ein aussagekräftiges Fazit ziehen zu können.
Cancer is the major cause of death besides cardiovascular disease. Leukaemia represents the most prevalent malignancy in children with a frequency of 30 % and is one of the ten leading types of cancer in adults. Philadelphia Chromosome-positive B-ALL (Ph+ B-ALL) is driven by the cytogenetic aberration of the reciprocal chromosomal translocation t(9;22)(q34;q11) leading to the formation of the Philadelphia chromosome with a BCR-ABL1 fusion gene. This fusion gene encodes a BCR-ABL1 oncoprotein which is characterized by a constitutively enhanced tyrosine kinase activity promoting amplified proliferation, differentiation arrest and resistance to cell death. Ph+ B-ALL is considered the most aggressive ALL subtype with a long-term survival rate in the range of only 30 % despite intensive standard of care including chemotherapy in combination with a tyrosine kinase inhibitor (TKI) followed by allogeneic stem cell transplantation after remission for clinically fit patients.
The efficacy of chemotherapy has long been mainly attributed to tumour cell toxicity while immune modulating effects have been overlooked, especially in light of known immunosuppressive properties. Accumulative evidence, however, emphasizes the ability of chemotherapeutic agents, including TKIs, to normalise or re-educate a dysfunctional tumour microenvironment (TME) resulting in enhanced anti-tumour immunity. One of the underlying mechanisms of immune modulation is the induction of immunogenic cell death (ICD). ICD is an anti-tumour agent-induced cell death modality determined by the capacity to convert cancer cells into anti-cancer vaccines. The induction of ICD relies on the release of damage-associated molecular patterns (DAMPs) from dying tumour cells succumbing to ICD. Translocation of CALR to the cell surface, extracellular secretion of ATP and release of HMGB1 from the nucleus are key hallmarks of ICD that mediate anti-tumour immunity upon binding to antigen presenting cells resulting in a tumour antigen-specific immune response. Besides these molecular determinants, ICD is functionally defined by the inhibition of tumour growth in a vaccination assay in which mice are injected with tumour cells exposed to the potential ICD inducer in-vitro and then re-challenged with live tumour cells of the same cancer type. Both molecular and functional criteria determine the gold standard approach to assess ICD. By increasing the immunogenicity of cancer cells, ICD contributes to the restoration of immunosurveillance as an essential feature of tumour rejection, which is clinically reflected by improved therapeutic efficacy and disease outcome in patients. Therefore, identifying novel ICD inducers is an objective of interest in the context of cancer therapy.
In respect of these considerations, the aim addressed in the present work is the examination of the second-generation TKI Nilotinib for the ability to induce ICD. The thesis is set in the context of the group's research on the role of Gas6/TAM signalling within the TME regarding the pathogenesis of acute leukaemia. In in-vivo experiments of our research group it has been consistently observed that the use of Nilotinib enhances the anti-leukaemic immunity mediated by a deletion of Gas6. Against the background of increasing importance of chemotherapeutic agents as potent modulators of a dysregulated TME, it was hypothesized that Nilotinib may synergize with a Gas6-deficient environment by inducing ICD in Ph+ B-ALL cells.
In growth inhibition and Annexin V/Propidium iodide cell death assays Nilotinib was shown to induce cell death in concentration-dependent manner that occurs bimodally in terms of cell death modality ranging between apoptosis and necrosis. By ICD marker analysis, comprising flow-cytometric detection of CALR exposure, chemoluminescence-based ATP measurement and immunoblotting for HMGB1, it was found that Nilotinib-induced cell death is not accompanied by CALR exposure and ATP secretion, but is associated with the release of HMGB1. In macrophages co-culture experiments with Nilotinib-treated leukaemic cells, no relevant shift in terms of macrophages activation and polarisation was observed in either a juxtacrine or paracrine setup. In consistency with the results obtained in the in-vitro experiments, Nilotinib was not potent to elicit a protective immune response in mice within a vaccination assay.
Conclusively, Nilotinib was identified to not qualify as bona fide ICD inducer. The role of Nilotinib-induced cell death and HMGB1 release are proposed as objective for further investigation concerning the synergistic interplay between Nilotinib and a Gas6-deficient environment. Efforts addressing exploration and optimisation of the immunological potential of chemotherapeutic agents are a promising approach aimed at providing cancer patients with the best possible treatment in future.
Im Rahmen der Serie „Biomarker“, die im Zentralblatt für Arbeitsmedizin und Ergonomie publiziert wird, ist das Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) zugehörig als häufiger Marker in der Diagnostik von pulmonalen und extrapulmonalen Erkrankungen. Die Bestimmung von ACE stellt einen wesentlichen Bestandteil der Diagnostik von pulmonalen und extrapulmonalen Erkrankungen dar. Der Einfluss von Tabakkonsum, Medikamenten, Zink-Chelatoren auf die ACE-Konzentration wird eruiert. ACE erwies sich als Marker mit einer hohen Sensitivität und Spezifität bei Lungenerkrankungen.
Hintergrund und Ziel der Studie: Steigende Erwartungen der Kataraktpatienten führen zu stetigen Weiterentwicklungen in der Linsenchirurgie. Der Wunsch nach einem perfekten Sehvermögen und nach Brillenfreiheit ist ein häufiges Anliegen insbesondere jüngerer Patienten. Die Einführung von Multifokallinsen hat die Therapie der Katarakt revolutioniert. Mit ihnen kann der Patient sowohl in der Nähe und Ferne als auch im Intermediärbereich scharf sehen. Für die präoperative Berechnung der Linsenstärke sind verschiedene Formeln verfügbar. Bis jetzt wurde keine Studie publiziert, die die Präzision dieser Formeln für die Kalkulation der Stärke von Tri- oder Quadrifokallinsen untersucht hat. Das Ziel dieser Studie war die Evaluation neun moderner Formeln für die Berechnung der Linsenstärke der quadrifokalen AcrySof IQ PanOptix TFNT00.
Methoden:
Die vorliegende Studie ist eine retrospektive konsekutive Fallserie, die an der Augenklinik der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main durchgeführt wurde. Es wurden alle Patienten eingeschlossen, die sich einer Femtosekundenlaser-assistierten Operation mit Implantation der quadrifokalen Intraokularlinse unterzogen. Mit dem IOLMaster 500 wurden die präoperativen Biometrie- und Keratometriemessungen durchgeführt. Das Scheimpflug-System Pentacam wurde zur Bestimmung der zentralen Hornhautdicke genutzt. Drei Monate nach der Operation fand eine subjektive Refraktionsbestimmung statt.
Die folgenden Formeln wurden untersucht: Holladay 1, Sanders-Retzlaff-Kraff/ theoretical (SRK/T), Hoffer Q, T2, Holladay 2, Haigis, Barrett Universal II, Olsen und Hill-radiale Basisfunktion (RBF). Aus den präoperativ gemessenen Parametern und der implantierten Linsenstärke wurde für jedes Auge die postoperative Refraktion berechnet. Der Vorhersagefehler (PE) ist definiert als die Differenz zwischen dem tatsächlich erreichten postoperativen sphärischen Äquivalent und dem vorhergesagten postoperativen sphärischen Äquivalent. Zur Reduktion systematischer Fehler und somit des mittleren PE wurden die Linsenkonstanten optimiert. Primäre Endpunkte waren die Unterschiede der mittleren absoluten Vorhersagefehler (MAE) zwischen den Formeln. Die Standardabweichung sowie mediane und maximale absolute PE wurden ebenso untersucht wie die Prozent-zahlen der Augen, deren PE innerhalb von ± 0,25 Dioptrien (dpt), ± 0,5 dpt, ± 1,0 dpt und ± 2,0 dpt lagen.
Ergebnisse: 75 Augen von 38 Patienten wurden in die vorliegende Studie eingeschlossen. Es gab signifikante Unterschiede zwischen den Formeln bezüglich des MAE (p Wert < 0,001). Die Rangfolge der Formeln entsprechend ihrer MAE lautet wie folgt: Barrett Universal II (0,294 dpt), Hill-RBF (0,332 dpt), Olsen (0,339 dpt), T2 (0,351 dpt), Holladay 1 (0,381 dpt), Haigis (0,382 dpt), SRK/T (0,393 dpt), Holladay 2 (0,399 dpt) und Hoffer Q (0,410 dpt). Den niedrigsten maximalen absoluten PE erreichte die Barrett Universal II. Bei der Verwendung der Haigis, Barrett Universal II, Olsen und Hill-RBF hatten 80% der Augen einen PE innerhalb von ± 0,5 dpt. In der Subgruppe der kurzen Augen wurde der niedrigste PE mit der Hill-RBF erreicht, in der Subgruppe der langen Augen mit der Barrett Universal II und mit der Olsen. Die Unterschiede zwischen den Formeln in den Subgruppenanalysen waren jedoch nicht signifikant.
Schlussfolgerung:Die exaktesten Vorhersagen der postoperativen Refraktion konnten mit der Barrett Universal II erzielt werden. Diese Formel sollte daher künftig für die Berechnung der Linsenstärke der quadrifokalen PanOptix genutzt werden. Die T2, Olsen und Hill-RBF führten ebenfalls zu niedrigen PE. Weitere Studien sollten durchgeführt werden, um insbesondere die neuen Formeln im Zusammenhang mit verschiedenen Multifokallinsen zu untersuchen. Um die Vorhersagegenauigkeit der Formeln in Augen mit extremen Achsenlängen zu bewerten, sind Studien mit größeren Fallzahlen nötig.
We present evidence on the way personal and institutional factors could together guide public company directors in decision-making concerning shareholders and stakeholders. In a sample comprising more than nine hundred directors originating from over fifty countries and serving in firms from twenty three countries, we confirm that directors around the world hold a principled, quasi-ideological stance towards shareholders and stakeholders, called shareholderism, on which they vary in line with their personal values. We theorize and find that in addition to personal values, directors’ shareholderism level associates with cultural norms that are conducive to entrepreneurship. Among legal factors, only creditor protection exhibits a negative correlation with shareholderism, while general legal origin and proxies for shareholder and employee protection are unrelated to it.
We show strong overall and heterogeneous economic incidence effects, as well as distortionary effects, of only shifting statutory incidence (i.e., the agent on which taxes are levied), without any tax rate change. For identification, we exploit a tax change and administrative data from the credit market: (i) a policy change in 2018 in Spain shifting an existing mortgage tax from being levied on borrowers to being levied on banks; (ii) some areas, for historical reasons, were exempt from paying this tax (or have different tax rates); and (iii) an exhaustive matched credit register. We find the following robust results: First, after the policy change, the average mortgage rate increases consistently with a strong – but not complete – tax pass-through. Second, there is a large heterogeneity in such pass-through: larger for borrowers with lower income, a smaller number of lending relationships, not working for the lender, or facing less banks in their zip-code, thereby suggesting a bargaining power mechanism at work. Third, despite no variation in the tax rate, and consistent with the non-full tax pass-through, the tax shift increases banks’ risk-taking. More affected banks reduce costly mortgage insurance in case of loan default (especially so if banks have weaker ex-ante balance sheets) and expand into non-affected but (much) ex-ante riskier consumer lending, experiencing even higher ex-post defaults within consumer loans.
This paper shows that judicial enforcement has substantial effects on firms’ decisions with regard to their employment policies. To establish causality, I exploit a reorganization of the court districts in Italy involving judicial district mergers as a shock to court productivity. I find that an improvement in enforcement, as measured by a reduction in average trial length, has a large, positive effect on firm employment. These effects are stronger in firms with high leverage, or that belong to industries more dependent on external finance and characterized by higher complementarity between labor and capital, consistent with a financing channel driving the results. Moreover, in presence of stronger enforcement, firms can raise more debt to dampen the impact of negative shocks and, in this way, reduce employment fluctuations.
We present novel evidence on the value of cross-border political access. We analyze data on meetings of US multinational enterprises (MNEs) with European Commission (EC) policymakers. Meetings with Commissioners are associated with positive abnormal equity returns. We study channels of value creation through political access in the areas of regulation and taxation. US enterprises with EC meetings are more likely to receive favorable outcomes in their European merger decisions and have lower effective tax rates on foreign income than their peers without meetings. Our results suggest that access to foreign policymakers is of substantial value for MNEs.
We investigate the impact of reporting regulation on corporate innovation. Exploiting thresholds in Europe’s regulation and a major enforcement reform in Germany, we find that forcing firms to publicly disclose their financial statements discourages innovative activities. Our evidence suggests that reporting regulation has significant real effects by imposing proprietary costs on innovative firms, which in turn diminish their incentives to innovate. At the industry level, positive information spillovers (e.g., to competitors, suppliers, and customers) appear insufficient to compensate the negative direct effect on the prevalence of innovative activity. The spillovers instead appear to concentrate innovation among a few large firms in a given industry. Thus, financial reporting regulation has important aggregate and distributional effects on corporate innovation.
This paper documents that resource reallocation across firms is an important mechanism through which creditor rights affect real outcomes. I exploit the staggered adoption of an international convention that provides globally consistent strong creditor protection for aircraft finance. After this reform, country-level productivity in the aviation sector increases by 12%, driven mostly by across-firm reallocation. Productive airlines borrow more, expand, and adopt new technology at the expense of unproductive ones. Such reallocation is facilitated by (i) easier and quicker asset redeployment; and (ii) the influx of foreign financiers offering innovative financial products to improve credit allocative efficiency. I further document an increase in competition and an improvement in the breadth and the quality of products available to consumers.
In times of crisis, governments have strong incentives to influence banks’ credit allocation because the survival of the economy depends on it. How do governments make banks “play along”? This paper focuses on the state-guaranteed credit programs (SGCPs) that have been implemented in Europe to help firms survive the COVID 19 crisis. Governments’ capacity to save the economy depends on banks’ capacity to grant credit to struggling firms (which they would not be inclined to do spontaneously in the context of a global pandemic). All governments thus face the same challenge: How do they make sure that state guaranteed loans reach their desired target and on what terms? Based on a comparative analysis of the elaboration and implementation of SGCPs in France and Germany, this paper shows that historically-rooted institutionalized modes of coordination between state and bank actors have largely shaped the terms of the SGCPs in these two countries.
An important question in banking is how strict supervision affects bank lending and in turn local business activity. Supervisors forcing banks to recognize losses could choke off lending and amplify local economic woes. But stricter supervision could also change how banks assess and manage loans. Estimating such effects is challenging. We exploit the extinction of the thrift regulator (OTS) to analyze economic links between strict supervision, bank lending and business activity. We first show that the OTS replacement indeed resulted in stricter supervision of former OTS banks. Next, we analyze the ensuing lending effects. We show that former OTS banks increase small business lending by roughly 10 percent. This increase is concentrated in well-capitalized banks, those more affected by the new regime, and cannot be fully explained by a reallocation from mortgage to small business lending after the crisis. These findings suggest that stricter supervision operates not only through capital but can also correct deficiencies in bank management and lending practices, leading to more lending and a reallocation of loans.
n today’s world, the transfer of laws and regulations between different legal systems is commonplace. The global spread of stewardship codes in recent years presents a promising, but yet untested, terrain to explore the diffusion of such norms. This paper aims to fill this gap. Employing the method of content analysis and using information from 41 stewardship codes enacted between 1991 and 2019, we systematically examine the formal diffusion of these stewardship codes. While we find support for the diffusion story of the UK as a stewardship norm exporter, especially in former British colonies in Asia, we also find evidence of diffusion from transnational initiatives, such as the EFAMA and ICGN codes, as well as regional clusters. We also show that the UK Stewardship Code of 2020 now deviates from these current models; thus, it remains to be seen how far a second round of exportation of the revised UK model into the transnational arena will follow.
When parties present divergent econometric evidence, the court may view such evidence as contradictory and thus ignore it completely, without conducting closer analysis. We develop a simple method for distinguishing between actual and merely apparent contradiction based on the statistical concept of the “severity” of the furnished evidence. Again using “severity”, we also propose a method for reconciling divergent findings in instances of mere seeming contradiction. Our chosen application is that of damage estimation in follow-on cases.
This paper contributes to the debate on the adequate regulatory treatment of non-bank financial intermediation (NBFI). It proposes an avenue for regulators to keep regulatory arbitrage under control and preserve sufficient space for efficient financial innovation at the same time. We argue for a normative approach to supervision that can overcome the proverbial race between hare and hedgehog in financial regulation and demonstrate how such an approach can be implemented in practice. We first show that regulators should primarily analyse the allocation of tail risk inherent in NBFI. Our paper proposes to apply regulatory burdens equivalent to prudential banking regulation if the respective transactional structures become only viable through indirect or direct access to (ad hoc) public backstops. Second, we use insights from the scholarship on regulatory networks as communities of interpretation to demonstrate how regulators can retrieve the information on transactional innovations and their risk-allocating characteristics that they need to make the pivotal determination. We suggest in particular how supervisors should structure their relationships with semi-public gatekeepers such as lawyers, auditors and consultants to keep abreast of the risk-allocating features of evolving transactional structures. Finally, this paper uses the example of credit funds as non-bank entities economically engaged in credit intermediation to illustrate the merits of the proposed normative framework and to highlight that multipolar regulatory dialogues are needed to shed light on the specific risk-allocating characteristics of recent contractual innovations.
Venture capital-backed firms, unavoidable value-destroying trade sales, and fair value protections
(2020)
This paper investigates the implications of the fair value protections contemplated by the standard corporate contract (i.e., the standard contract form for which corporate law provides) for the entrepreneur–venture capitalist relationship, focusing, in particular, on unavoidable value-destroying trade sales. First, it demonstrates that the typical entrepreneur–venture capitalist contract does institutionalize the venture capitalist’s liquidity needs, allowing, under some circumstances, for counterintuitive instances of contractually-compliant value destruction. Unavoidable value-destroying
trade sales are the most tangible example. Next, it argues that fair value protections can prevent the entrepreneur and venture capitalist from allocating the value that these transactions generate as they would want. Then, it shows that the reality of venture capital-backed firms calls for a process of adaptation of the standard corporate contract that has one major step in the deactivation or re-shaping of fair value protections. Finally, it argues that a standard corporate contract aiming to promote social welfare through venture capital should feature flexible fair value protections
Unc-51-like kinase 4 (ULK4) is a pseudokinase that has been linked to the development of several diseases. Even though sequence motifs required for ATP binding in kinases are lacking, ULK4 still tightly binds ATP and the presence of the co-factor is required for structural stability of ULK4. Here, we present a high-resolution structure of a ULK4-ATPγS complex revealing a highly unusual ATP binding mode in which the lack of the canonical VAIK motif lysine is compensated by K39, located N-terminal to αC. Evolutionary analysis suggests that degradation of active site motifs in metazoan ULK4 has co-occurred with an ULK4-specific activation loop, which stabilizes the C helix. In addition, cellular interaction studies using BioID and biochemical validation data revealed high confidence interactors of the pseudokinase and armadillo repeat domains. Many of the identified ULK4 interaction partners were centrosomal and tubulin-associated proteins and several active kinases suggesting interesting regulatory roles for ULK4.
Garbage piles up in the capital of Cambodia; it lies around in corners, on streets, in fields. COVID-19, which has led to a global reduction in the production of greenhouse gases considered utopian, has had little if any significant impact within this country, where garbage is produced in the same amounts, likewise burned and buried, or dumped into the rivers. The smelly sewage channels of Phnom Penh run as brown as usual, patterned with flip-flops, shampoo packaging, diverse plastic particles, and undefinable fragments of rubbish, travelling south-eastwards into the morning glory fields; passing by buzzing, still active markets, passing urban poor areas, where children play in the thick mud, passing citizens in facemasks. On 10 April, the Cambodian government counted some 120 official cases of COVID-19 infection among its populace...
Ice particle activation and evolution have important atmospheric implications for cloud formation, initiation of precipitation and radiative interactions. The initial formation of atmospheric ice by heterogeneous ice nucleation requires the presence of a nucleating seed, an ice-nucleating particle (INP), to facilitate its first emergence. Unfortunately, only a few long-term measurements of INPs exist, and as a result, knowledge about geographic and seasonal variations of INP concentrations is sparse. Here we present data from nearly 2 years of INP measurements from four stations in different regions of the world: the Amazon (Brazil), the Caribbean (Martinique), central Europe (Germany) and the Arctic (Svalbard). The sites feature diverse geographical climates and ecosystems that are associated with dissimilar transport patterns, aerosol characteristics and levels of anthropogenic impact (ranging from near pristine to mostly rural). Interestingly, observed INP concentrations, which represent measurements in the deposition and condensation freezing modes, do not differ greatly from site to site but usually fall well within the same order of magnitude. Moreover, short-term variability overwhelms all long-term trends and/or seasonality in the INP concentration at all locations. An analysis of the frequency distributions of INP concentrations suggests that INPs tend to be well mixed and reflective of large-scale air mass movements. No universal physical or chemical parameter could be identified to be a causal link driving INP climatology, highlighting the complex nature of the ice nucleation process. Amazonian INP concentrations were mostly unaffected by the biomass burning season, even though aerosol concentrations increase by a factor of 10 from the wet to dry season. Caribbean INPs were positively correlated to parameters related to transported mineral dust, which is known to increase during the Northern Hemisphere summer. A wind sector analysis revealed the absence of an anthropogenic impact on average INP concentrations at the site in central Europe. Likewise, no Arctic haze influence was observed on INPs at the Arctic site, where low concentrations were generally measured. We consider the collected data to be a unique resource for the community that illustrates some of the challenges and knowledge gaps of the field in general, while specifically highlighting the need for more long-term observations of INPs worldwide.
Introduction: Gastroesophageal reflux disease (GERD) is associated with accelerated decline in lung health in children with cystic fibrosis (CF). Thus, antireflux surgery (ARS) is offered to a selected CF cohort with refractory GERD, but outcomes remain poorly investigated. This study aimed to determine the incidence of GERD in children with CF and to evaluate complications and outcomes of ARS. Materials and Methods: A systematic literature-based search was conducted using various online databases according to Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines. The number of GERD cases in pediatric CF cohorts who underwent diagnostic investigation(s) was recorded. Data on postoperative complications and outcomes (including symptoms, lung function, and nutritional status) following ARS were analyzed. Results: Ten articles (n = 289 patients) met the defined inclusion criteria (51% male; age range, 0.5 month–36 years). The overall incidence of GERD was 46% (range, 19–81%), derived from seven studies (n = 212 patients). Four publications (n = 82 patients) reported on ARS due to uncontrolled GERD. All ARSs were Nissen fundoplication (majority with gastrostomy placement). Major postoperative complications occurred in 15 (18%) patients, two required redo-ARS. Median follow-up time was 2 years (range, 3 months–6 years); 59% showed symptom improvement, and pulmonary exacerbations and decline in lung function were reduced. Nutritional status mainly improved in milder CF cases. There were no deaths related to ARS. Conclusion: Approximately half of pediatric CF patients have GERD. Published data for children with CF are limited and heterogeneous in terms of GERD diagnosis and outcomes following ARS. However, ARS has shown to slow the deterioration of lung function in CF.
Extracellular signal-regulated kinase 3 (ERK3), known also as mitogen-activated protein kinase 6 (MAPK6), is an atypical member of MAPK kinase family, which has been poorly studied. Little is known regarding its function in biological processes, yet this atypical kinase has been suggested to play important roles in the migration and invasiveness of certain cancers. The lack of tools, such as a selective inhibitor, hampers the study of ERK3 biology. Here, we report the crystal structure of the kinase domain of this atypical MAPK kinase, providing molecular insights into its distinct ATP binding pocket compared to the classical MAPK ERK2, explaining differences in their inhibitor binding properties. Medium-scale small molecule screening identified a number of inhibitors, several of which unexpectedly exhibited remarkably high inhibitory potencies. The crystal structure of CLK1 in complex with CAF052, one of the most potent inhibitors identified for ERK3, revealed typical type-I binding mode of the inhibitor, which by structural comparison could likely be maintained in ERK3. Together with the presented structural insights, these diverse chemical scaffolds displaying both reversible and irreversible modes of action, will serve as a starting point for the development of selective inhibitors for ERK3, which will be beneficial for elucidating the important functions of this understudied kinase.
We calculate the Masur–Veech volume of the gothic locus G in the stratum H(23) of genus 4. Our method is based on the use of the formulae for the Euler characteristics of gothic Teichmu ̈ller curves to determine the number of lattice points of given area. We also use this method to recal- culate the Masur–Veech volumes of the Prym loci P3 ⊂ H(4) and P4 ⊂ H(6) in genus 3 and 4.
What is in Umbilicaria pustulata? A metagenomic approach to reconstruct the holo-genome of a lichen
(2020)
Lichens are valuable models in symbiosis research and promising sources of biosynthetic genes for biotechnological applications. Most lichenized fungi grow slowly, resist aposymbiotic cultivation, and are poor candidates for experimentation. Obtaining contiguous, high-quality genomes for such symbiotic communities is technically challenging. Here, we present the first assembly of a lichen holo-genome from metagenomic whole-genome shotgun data comprising both PacBio long reads and Illumina short reads. The nuclear genomes of the two primary components of the lichen symbiosis—the fungus Umbilicaria pustulata (33 Mb) and the green alga Trebouxia sp. (53 Mb)—were assembled at contiguities comparable to single-species assemblies. The analysis of the read coverage pattern revealed a relative abundance of fungal to algal nuclei of ∼20:1. Gap-free, circular sequences for all organellar genomes were obtained. The bacterial community is dominated by Acidobacteriaceae and encompasses strains closely related to bacteria isolated from other lichens. Gene set analyses showed no evidence of horizontal gene transfer from algae or bacteria into the fungal genome. Our data suggest a lineage-specific loss of a putative gibberellin-20-oxidase in the fungus, a gene fusion in the fungal mitochondrion, and a relocation of an algal chloroplast gene to the algal nucleus. Major technical obstacles during reconstruction of the holo-genome were coverage differences among individual genomes surpassing three orders of magnitude. Moreover, we show that GC-rich inverted repeats paired with nonrandom sequencing error in PacBio data can result in missing gene predictions. This likely poses a general problem for genome assemblies based on long reads.
Adaptormoleküle zur Rekrutierung von Transkriptionsfaktoren oder miRNAs an nicht native Bindestellen
(2020)
Die Kontrolle der Genexpression ist eines der großen Ziele der chemischen Biologie. Gemäß dem klassischen Dogma der Molekularbiologe verläuft der Fluss der genetischen Information über die Transkription von DNA zur messenger RNA (mRNA) und durch die Translation von mRNA zu Proteinen. Auch wenn der ursprünglichen Formulierung dieses Dogmas verschiedene Aspekte hinzugefügt wurden, bleibt die Kernaussage unverändert. Eine Störung der Genexpression ist in vielen Fällen die Ursache für schwerwiegende Erkrankungen. Klassische Therapeutika, die im Allgemeinen aus kleinen Molekülen bestehen, können pathogene Proteine spezifisch binden und inhibieren. Allerdings greifen diese Wirkstoffe am Ende der Produktionskette ein und nicht alle Proteine können adressiert werden. Im Gegensatz dazu könnte ein Eingriff auf der Ebene der Transkription oder Translation die Expression der pathogenen Proteine auf ein normales Maß senken oder ganz verhindern. Als entscheidende Regulatoren der Genexpression stellen Transkriptionsfaktoren (TFs) einen interessanten Angriffspunkt zur Kontrolle der Transkription dar. TFs können über den Kontakt zu weiteren Proteinen die RNA Polymerase II rekrutieren und so die Transkription starten. Für die Translation ist die Halbwertszeit der mRNA ein entscheidender Faktor. Die Lebensdauer wird durch eine Vielzahl an Proteinen und micro RNAs (miRNAs) reguliert. MiRNAs sind kurze Oligonukleotide, die in Argonautproteine eingebaut werden können. Die daraus resultierenden RNA-induced silencing complexes (RISCs) sind in der Lage, den Abbau der mRNA einzuleiten. Sowohl TFs als auch RISCs besitzen dabei Nukleinsäure-bindende Untereinheiten, die mit spezifische Sequenzen assoziieren. In gewisser Weise ist die molekulare Erkennung der Nukleinsäuren vergleichbar mit einer Postsendung, die aufgrund der Adresse korrekt zugestellt wird. Um in diesem Bild des täglichen Lebens zu bleiben: Bei einem Wechsel des Wohnorts ist es üblich, einen Nachsendeauftrag zu stellen. Dabei wird die alte Anschrift auf den Postsendungen mit einem neuen Adressetikett überklebt und die Zustellung erfolgt an den neuen Wohnort. Das zentrale Thema dieser Dissertation ist, dieses „Umetikettieren“ auch auf TFs und RISCs zu übertragen. Hierbei ist es notwendig, die Nukleinsäure-bindenden Untereinheiten der Komplexe, also die „alte Adresse“, vollständig zu blockieren und gleichzeitig eine hohe Affinität zu einer neuen Sequenz zu erzeugen. Hierzu könnten bifunktionale Adaptormoleküle verwendet werden.
Die Adaptoren für die Rekrutierung von TFs müssen in der Lage sein, sowohl die doppelsträngige DNA (dsDNA) als auch einen TF zu binden (Abbildung I). Dabei sollte eine Selbstbindung des Adaptors vermieden werden. In dieser Arbeit wurde der TF Sp1 als Ziel gewählt, da er an GC-reiche dsDNAs bindet. Dies ermöglicht die Wahl einer AT- oder GA reichen DNA-Sequenz als Ziel der Umleitung, wodurch eine Selbstbindung des Adaptors minimiert werden sollte. Zur Erkennung der DNA war geplant, Pyrrol-Imidazol-Polyamide (PIPs), triplexbildende Oligonukleotide (TFOs) oder pseudokomplementäre PNAs einzusetzen. Für Letztere war es möglich, eine neue Syntheseroute zu einem Fmoc geschützten Thiouracil-Monomer zu entwerfen. Dabei konnte eine selektive Alkylierung an der N1-Position des Thiouracils durchgeführt werden. Auf Basis der PIPs und der TFOs wurden jeweils verschiedene Adaptoren entworfen, deren Bindung zu ihren Zielen mit Band-Shift-Experimenten und im Fall der PIPs zusätzlich mit fluoreszenzbasierten Pulldown-Experimenten gezeigt wurde. Im Rahmen dieser Versuche zeigte sich, dass die PIP-basierten Systeme deutlich besser an die Zielsequenzen banden als die TFO-basierten Adaptoren. Das Konjugat K5a besaß hierbei die besten Eigenschaften. Weiterhin konnte mit diesem Adaptor in Pulldown-Experimenten gezeigt werden, dass Sp1 auf eine nicht kanonische AT-reiche Bindestelle umgeleitet wurde. Im Anschluss konnte das Sp1 in Western-Blots detektiert werden. Des Weiteren ließ sich zeigen, dass K5a in einem HeLa Lysat über mehrere Stunden stabil war und somit eine Anwendung in Zellkulturexperimenten möglich sein sollte.
Für die Rekrutierung der RISCs war lediglich eine Erkennung zweier einzelsträngiger RNA-Abschnitte notwendig. Hierzu wurden zwei LNAs oder LNA/DNA-Mixmere verwendet, die über einen Linker verknüpft waren (Abbildung I). Als Folge dieses Aufbaus mussten die beiden Adaptorhälften orthogonal sein, da eine Selbstbindung des Adaptors leichter als bei den TF-Adaptoren auftreten konnte. Diese Adaptoren wurden mit Band-Shift- und fluoreszenzbasierten Pulldown-Experimenten auf ihre Fähigkeit, eine Cy5-gelabelte miRNA auf eine Ziel-RNA umzuleiten, überprüft. Es konnte beobachtet werden, dass all-LNA Adaptoren sehr viele off-target-Effekt aufwiesen, welche die Umleitung von miRNAs verhinderte. Im Gegensatz dazu konnten mit DNA/LNA-Mixmeren eine vollständige Umleitung von miRNA-Modellen beobachtet werden. Es war ebenfalls möglich, spezifische RISCs aus HeLa-Lysaten mit unterschiedlichen Adaptoren in Pulldown-Experimenten zu isolieren und in nachfolgenden Western-Blots zu detektieren. Nachdem gezeigt war, dass eine Umleitung in vitro gelang, sollte die Funktion der Adaptoren in Zellkulturexperimenten geprüft werden. Allerdings konnten in diesen Versuchen keine eindeutigen Ergebnisse erhalten werden, sodass die biologische Relevanz der RISC-Umleitung bislang noch nicht bestätigt werden konnte.
In the recent decades, privacy scholarship has made significant progress. Most of it was achieved in monodisciplinary works. However, privacy has a deeply interdisciplinary nature. Most importantly, societies as well as individuals experience privacy as being influenced by legal, technical, and social norms and structures. In this article, we hence attempt to connect insights of different academic disciplines into a joint model, an Interdisciplinary Privacy and Communication Model. The model differentiates four different elements: communication context, protection needs, threat and risk analysis, as well as protection enforcement. On the one hand, with this model, we aim to describe how privacy unfolds. On the other hand, the model also prescribes how privacy can be furnished and regulated. As such, the model contributes to a general understanding of privacy as a theoretical guide and offers a practical basis to address new challenges of the digital age.
Die vorliegende Studie befasst sich mit dem Einfluss minimalinvasiver Zugangswege zur Mitralklappe auf den Herzrhythmus, den Erfolg einer perioperativ durchgeführten Ablation und die postoperative Notwendigkeit eines Herzschrittmachers.
Mitralklappenvitien und deren herzchirurgische Versorgung sind in vielen Fällen mit präoperativ bestehendem oder postoperativ neu auftretendem Vorhofflimmern assoziiert. In den vergangenen Jahrzehnten haben sich neben der medikamentösen Therapie des Vorhofflimmerns und der durch die Mitralklappeninsuffizienz induzierten Herzinsuffizienz verschiedene minimalinvasive chirurgische Zugangswege zur Mitralklappe sowie Ablationsverfahren etabliert und einen kurativen Therapieansatz gebildet.
Die Ablation im Zuge einer Mitralklappenchirurgie ist zu einem alltäglich durchgeführten Verfahren geworden.
Neu auftretendes Vorhofflimmern im Rahmen der Mitralklappenchirurgie kann perioperativ begrenzt sein und konvertiert häufig innerhalb der ersten 6 Wochen spontan in den Sinusrhythmus. Es geht aber mit einer erhöhten Mortalität und Hospitalisierungszeit einher. Das neu auftretende Vorhofflimmern kann jedoch auch persistieren oder erst im Langzeitverlauf entstehen. Auch die Notwendigkeit eines Herzschrittmachers kann durch Mitralklappeneingriffe insbesondere mit additiver Ablation aufgrund der anatomischen Gegebenheiten erhöht sein.
In unserer Arbeit ist von Interesse, ob sich die unten genannten Zugangswege im Hinblick auf das Neuauftreten von Vorhofflimmern im Langzeitverlauf, die Vorhofflimmerrezidivrate nach Ablation und die Schrittmacherrate mit und ohne durchgeführte Ablation unterscheiden.
Die vorliegende Studie umfasst alle Mitralklappenoperationen, die zwischen 1998 und 2015 in der Klinik für Thorax-, Herz- und thorakale Gefäßchirurgie der Universitätsklinik Frankfurt am Main über die folgenden drei minimalinvasiven Zugangswege, durchgeführt wurden: Gruppe A bildeten 300 Patienten, die im genannten Zeitraum über eine anterolaterale Minithorakotomie mittels Chitwood-Klemme operiert wurden. Gruppe B bestand aus 687 Patienten, die über eine partielle obere Sternotomie mit superiorem transseptalem Zugang operiert wurden. Die 219 Patienten, bei denen eine partielle obere Sternotomie mit transcavalem Zugang angewandt wurde, bildeten Gruppe C.
Die Auswertung erfolgte anhand von Patientenakten, internen und externen Untersuchungsbefunden und eines standardisierten Fragebogens im Follow-up. Es erfolgte eine zweite Auswertung nach Propensity Matching, um präoperative signifikante Unterschiede der Gruppen zu egalisieren.
Im Ergebnis konnte in unserer Studie gezeigt werden, dass die atriale Inzision einen entscheidenden Einfluss auf den Ablationserfolg sowie auf die Schrittmacherinzidenz hat. Bekannt war dabei ein höheres Risiko für postoperatives Vorhofflimmern und Schrittmacherimplantationen aufgrund der anatomischen Gegebenheiten bei Gruppe B. Dass jedoch Gruppe C ein signifikant noch höheres Risiko für Schrittmacherimplantationen mit sich bringt, war überraschend und ist derzeit nicht in der Literatur beschrieben.
In der multivariaten Analyse nach Matching waren Gruppe C, eine additive Ablation und das Alter signifikante unabhängige Prädiktoren für Schrittmacherimplantationen. In der logistischen Regression war Gruppe A ein unabhängiger Prädiktor für den Ablationserfolg zum Zeitpunkt der Entlassung. In der Langzeitbeobachtung trat Gruppe C an Stelle von Gruppe A, möglicherweise aufgrund der bei Gruppe A vorliegenden längsten Follow-up-Zeit. Wie schon in der vorliegenden Literatur diskutiert waren auch in unserer Auswertung hohes Alter und eine präoperative linksatriale Vergrößerung unabhängige Prädiktoren für den langfristigen Ablationserfolg.
Es bedarf weiterer vergleichender Studien mit einheitlichen Follow-up-Zeiten, um die hier gezeigten Ergebnisse zu überprüfen. Insbesondere der transcavale Zugang, der sich im negativen Sinne auf die Zahl der Schrittmacherimplantationen auszuwirken scheint, gibt Anlass für weitere Untersuchungen.
This article demonstrates the use of guided elastic waves (GEW) for multiple-in and multiple-out (MIMO) data communication in the framework of a structural health monitoring (SHM) system. Therefore, miniaturized low-voltage communication nodes have been developed. They are arranged in a spatially distributed and permanently installed network. Wireless exchange of encoded information across a metallic plate and a stiffened carbon-fiber reinforced plastics (CFRP) structure is investigated. A combination of square-wave excitation sequences and frequency-division multiplexing (FDM) is explored for parallel communication with multiple nodes. Moreover, the impact of the excitation-sequence length on the reliability of information transmission is studied in view of future energy-aware application scenarios. The presented system achieves in both studied structures error-free transmission at a data rate of 0.17 kbps (per carrier frequency) with a power consumption of 224 mW.
PROTACs sind ein Teil der nächsten Generation von pharmazeutischen Wirkstoffen und bieten einen komplett neuen Ansatz, um mit kleinen Molekülen in biochemische Signalwege einzugreifen. PROTACs adressieren hierbei sowohl das Zielprotein als auch den E3-Ligase-Komplex und bewirken die Degradation des Zielproteins. Insbesondere in der Behandlung von bestimmten Krebsarten zeigen PROTACs einen neuen vielversprechenden Ansatz. Durch Inhibition der 5-LO mit bekannten Inhibitoren wie Zileuton® oder CJ-13,610 konnte der Weiterentwicklung von Leukämie, auch bekannt als Blutkrebs, entgegen gewirkt werden, aber nicht aufgehalten werden. Hier sollen als neue Methode PROTACs eingesetzt werden, um der Überexpression der 5-LO in Leukämiezellen durch Degradation entgegenzuwirken.
Mit HK330 und CJ-13,610 als Leitstruktur wurden 17 PROTACs erfolgreich synthetisiert und charakterisiert.
Duale Thrombozytenaggregationshemmung (‚dual antiplatelet therapy‘: DAPT) erhöht das Risiko für eine hämorrhagische Transformation (HT) von ischämischen Schlaganfällen nach Thrombolyse mit gewebespezifischem Plasminogenaktivator (‚tissue plasminogen activator‘: tPA). Bisherige klinische Studien waren jedoch nicht vollends eindeutig, ob diese erhöhte Blutungswahrscheinlichkeit tatsächlich zu einer schlechteren Ausgangssituation für Patienten führt. Viele sehen die initiale klinische Verschlechterung im Rahmen einer potenziellen HT durch den Nutzen der wiederhergestellten Rekanalisation verschlossener Gefäße aufgewogen. Aus diesem Grunde sollte tPA auch in Patienten angewendet werden, die einen Schlaganfall unter DAPT erleiden. Bisher sind der Pathomechanismus und die beteiligten Mediatoren der HT unverstanden. Allerdings könnte die Reduktion der tPA-assoziierten HT zu einer sichereren Anwendung der Thrombolyse beitragen und ihren Nutzen insgesamt weiter steigern. Daher war es Ziel dieser Studie, ein Schlaganfallmodell mit tPA-assoziierter HT in Mäusen unter DAPT zu etablieren, um damit erste Bewertungen therapeutischer Ansätze zur Begrenzung der HT zu ermöglichen.
Ein entscheidender Aspekt vorab war die Bestimmung der Thrombozytenfunktion in den behandelten Mäusen, um damit die Wirksamkeit der DAPT zu messen. Dies war besonders vor dem Hintergrund wichtig, dass DAPT bei Patienten unterschiedlich wirksam ist. So gibt es einen gewissen Anteil Patienten, der resistent gegenüber Aspirin und/oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern wie Clopidogrel zu sein scheint. Daher galt es, dieses Phänomen in unserem Modell zu kontrollieren und etwaige Non-Responder zu identifizieren und gegebenenfalls auszuschließen. Dies ist bei herkömmlichen Methoden der Aggregometrie (dem Standardverfahren zur Messung der Thrombozytenfunktion und Therapieüberwachung von Thrombozytenaggregationshemmern) eine Herausforderung, da im Handel erhältliche Aggregometer Blutvolumina erfordern, die für eine Maus tödlich wären. Auch Schwanzblutungstests (sog. „tail bleeding tests“) versagen häufig, wenn sie nach einer experimentellen Schlaganfalloperation durchgeführt werden. Wir haben daher einen Durchflusszytometrie-basierten Ansatz zur Messung der in vitro Thrombozytenfunktion modifiziert, der nur geringe Blutvolumina erfordert und von uns erstmals in einem experimentellen Schlaganfallprotokoll eingesetzt wurde. Dieser zeigte eine signifikant reduzierte Thrombozytenfunktion nach DAPT mit Aspirin und Clopidogrel (ASA+CPG) an. Die Methode korrelierte gut mit Ergebnissen von zusätzlich durchgeführten Schwanzblutungstests und wird künftige präklinische Studien zur DAPT in Mäusen erleichtern. Obwohl es eine gewisse Variabilität in der Thrombozytenfunktion der behandelten Mäuse gab, identifizierten wir letztendlich keine Non-Responder.
Als nächstes zeigten wir erfolgreich, dass DAPT mit ASA+CPG in Mäusen beim experimentellen Schlaganfall zu vermehrter HT beiträgt. Wurde die DAPT mit einer tPA-Thrombolyse verbunden, erhöhte sich die HT-Rate sogar signifikant im Vergleich zu unbehandelten Mäusen mit und ohne tPA-Thrombolyse. Unser Modell kann nun genutzt werden, um die Mechanismen der HT weiter zu untersuchen. Noch wichtiger ist, dass die Einrichtung eines solchen Modells es Forschern ermöglicht, mögliche Strategien zur Minderung des Blutungsrisikos bei Patienten mit DAPT zu testen.
Zur Verringerung der HT wählten wir zwei verschiedene pharmakologische Strategien. Zunächst untersuchten wir die Reduktion der tPA Dosis, welche allerdings nicht erfolgreich vor hämorrhagischen Komplikationen schützen konnte. Danach fokussierten wir uns auf die Rolle der 12/15-Lipoxygenase (12/15-LOX) in unserem Modell. Verschiedene Vorarbeiten hatten gezeigt, dass die 12/15-LOX zum Untergang von Endothelzellen im ischämischen Gehirn beiträgt und damit wahrscheinlich eine ursächliche oder zumindest unterstützende Rolle in der Entstehung der HT hat. So wiederholten wir unsere Versuche der tPA-assoziierten HT unter DAPT in LOX-knockout Mäusen und inhibierten die 12/15-LOX pharmakologisch mit ML351. Wir zeigten erfolgreich, dass die Hemmung von 12/15-LOX in Wildtyp-Mäusen die Blutungsrate signifikant reduzierte und identifizierten die 12/15-LOX damit als geeigneten Kandidaten für weiterführende Studien zur Eindämmung sekundärer Schäden nach ischämischen Schlaganfall. Zudem wäre neben der therapeutischen, auch die prophylaktische Gabe von 12/15-LOX Inhibitoren in Hochrisikopatienten additiv zur Thrombolyse denkbar. Eine solche Blutungsprophylaxe könnte zu einer Indikationserweiterung der Lysetherapie beitragen und das funktionelle Langzeit-Ergebnis der Patienten verbessern.
Diabetes is associated with platelet hyper-reactivity and enhanced risk of thrombosis development. Here we compared protein expression in platelets from healthy donors and diabetic patients to identify differentially expressed proteins and their possible function in platelet activation. Mass spectrometry analyses identified cyclin Y (CCNY) in platelets and its reduced expression in platelets from diabetic patients, a phenomenon that could be attributed to the increased activity of calpains. To determine the role of CCNY in platelets, mice globally lacking the protein were studied. CCNY-/- mice demonstrated lower numbers of circulating platelets but platelet responsiveness to thrombin and a thromboxane A2 analogue were comparable with that of wild-type mice, as was agonist-induced α and dense granule secretion. CCNY-deficient platelets demonstrated enhanced adhesion to fibronectin and collagen as well as an attenuated spreading and clot retraction, indicating an alteration in “outside in” integrin signalling. This phenotype was accompanied by a significant reduction in the agonist-induced tyrosine phosphorylation of β3 integrin. Taken together we have shown that CCNY is present in anucleated platelets where it is involved in the regulation of integrin-mediated outside in signalling associated with thrombin stimulation.
A large number of chemicals are constantly introduced to surface water from anthropogenic and natural sources. Although substantial efforts have been made to identify these chemicals (e.g potentially anthropogenic contaminants) in surface waters using liquid chromatography coupled to high resolution mass spectrometry (LC-HRMS), a large number of LC-HRMS chemical signals often with high peak intensity are left unidentified. In addition to synthetic chemicals and transformation products, these signals may also represent plant secondary metabolites (PSMs) released from vegetation through various pathways such as leaching, surface run-off and rain sewers or input of litter from vegetation. While this may be considered as a confounding factor in screening of water contaminants, it could also contribute to the cumulative toxic risk of water contamination. However, it is hardly known to what extent these metabolites contribute to the chemical mixture of surface waters. Thus, reducing the number of unknowns in water samples by identifying also PSMs in significant concentrations in surface waters will help to improve monitoring and assessment of water quality potentially impacted by complex mixtures of natural and synthetic compounds. Therefore, the main focus of the present study was to identify the occurrence of PSMs in river waters and explore the link between the presence of vegetation along rivers and detection of their corresponding PSMs in river
water.
In order to achieve the goals of the present thesis, two chemical screening approaches, namely, non-target and target screening using LC-HRMS were implemented. (1) Non-target analysis involving a novel approach has been applied to associate unknown peaks of high intensity in LC-HRMS to PSMs from surrounding vegetation by focusing on peaks overlapping between river water and aqueous plant extracts (Annex A1). (2) LC–HRMS target screening in river waters were performed for about 160 PSMs, which were selected from a large phytotoxin database (Annex A2 and A3) considering their expected abundance in the vegetation, their potential mobility, persistence and toxicity in the water cycle and commercial availability of standards.
In non-target screening (Annex A1), a high number of overlapping peaks has been found in between aqueous plant extracts and water from adjacent location, suggesting a significant impact of vegetation on chemical mixtures detectable in river waters. The chemical structures were assigned for 12 pairs of peaks while several pairs of peaks
whose MS/MS spectra matched but no structure suggestion were made by the implemented software tools for retrieving possible chemical structure. Nevertheless, the pairs of peaks with matching spectra represented the same chemical structure. The identified compound belonged to different compound classes such as coumarins, flavonoids besides others. For the identified PSMs individual concentration up to 5 µg/L were measured. The concentration and the number of detected PSMs per sample were correlated with the rain event and vegetation coverage.
Target screening unraveled the occurrence of 33 out of 160 target compounds in river waters (Annex A2 and A3). The identified compounds belonged to different classes such as alkaloids, coumarins, flavonoids, and other compounds. Individual compound concentrations were up to several thousand ng/L with the toxic alkaloids narciclasine and
lycorine recording highest maximum concentrations. The neurotoxic alkaloid coniine from poison hemlock was detected at concentrations up to 0.4 µg/L while simple coumarins
esculetin and fraxidin occurred at concentrations above 1 µg/L. The occurrence of some PSMs in river water were correlated to the specific vegetation growing along the rivers while the others were linked to a wide range of vegetation. As an example, narciclasine and lycorine was emitted by the dominant plant species from Amaryllidaceae family (e.g. Galanthus nivalis (snow drop), Leucojum vernum and Anemone nemorosa) while intermedine and echimidine were from Symphytum officinale. The ubiquitous occurrence of simple coumarins fraxidin, scopoletin and aesculetin could be linked to their presence in a wide range of vegetation.
Due to lack of aquatic toxicity data for the identified PSMs (in both target and non-target) and extremely scarce exposure data, no reliable risk assessment was possible.
Alternatively, risk estimation was performed using the threshold for toxicological concern (TTC) concept developed for drinking water contaminants. Many of the identified PSMs
exceeded the TTC value (0.1 µg/L) thus caution should be taken when using such surface waters for drinking water abstraction or recreational use.
This thesis provides an overview of the occurrence of PSMs in river water impacted by the massive presence of vegetation. Concentration for many of the identified PSMs are well within the range of those of synthetic environmental contaminants. Thus, this study adds to a series of recent results suggesting that possibly toxic PSMs occur in relevant concentrations in European surface waters and should be considered in monitoring and risk assessment of water resources. Aquatic toxicity data for PSMs are extensively lacking but are required to include these compounds in the assessment of risks to aquatic organisms and for eliminating risks to human health during drinking water production.
Hintergrund. Ziel dieser Studie war es, zu bewerten, ob die Datenübertragung während peripherer endovaskulärer Eingriffe durch ein sprachgesteuertes, optisches Head-Mounted Display verwirklicht, und ob hierdurch der Arbeitsablauf der Intervention verbessert werden kann.
Methoden. Wir benutzten die Google Glass® Explorer Edition in Verbindung mit einer eigens entwickelten Glass App, um vorhandene Grafiken über die Datenbrille durch Sprachbefehle zugänglich zu machen. 40 Medizinstudenten im letzten Drittel des Medizinstudiums wurden in zwei Gruppen randomisiert.
Jeder Proband erhielt die Aufgabe eine PTA der A. femoralis superficialis an einem High-Fidelity-VR-Simulator (ANGIO-Mentor®, 3D Systems) durchzuführen. Während Gruppe A hierfür nötige Informationen über einen zusätzlich installierten Monitor erhielt, verwendete Gruppe B Google Glass®, um jeweilige Informationen durch zuvor definierte Sprachbefehle aufzurufen. Die objektive Bewertung der erbrachten Leistung erfolgte durch standardisierte Bewertungsbögen in dichotomer Nominalskalierung und durch die Messung der für die Aufgaben benötigten Zeit. Am Ende jeder Simulation erfolgte die subjektive Bewertung seitens der Probanden durch standardisierte Fragebögen mit 5-Level-Likert-Skalierung.
Ergebnisse. Eine maximale Punktzahl von 10 Punkten war erreichbar. Der in Gruppe A und Gruppe B gefundene Median lag bei 9 Punkten mit nicht signifikanten Abweichungen (p = 0,91). Die Gesamtdauer des Eingriffs betrug zwischen 12 und 14 Minuten. Gruppe B war unter Verwendung von Google Glass®, aufgrund technischer Schwierigkeiten mit der getesteten App, im Schnitt um 1:07 Minuten signifikant langsamer (p = 0,01). Dennoch konnte nachgewiesen werden, dass Google Glass® bei dem Transfer einfacher Informationen schneller oder zumindest gleichwertig gegenüber dem klassischen Monitoring war.
In diesem Kontext erachteten 92,5% der Probanden die Digitalisierung im klinischen Alltag als sinnvoll. 17 von 20 Teilnehmern (85%) empfanden die Handhabung von Google Glass® als einfach bis sehr einfach. Alle Teilnehmer waren der Ansicht, dass Augmented Reality bei peripheren endovaskulären Eingriffen im Katheterlabor nützlich sein könnte.
Schlussfolgerung. Google Glass® war dem klassischen Monitoring im Katheterlabor hinsichtlich der Gesamtinterventionszeit nur geringfügig unterlegen und behinderte den Arbeitsablauf während einer simulierten PTA der A. femoralis superficialis nicht. Unsere Studie offenbarte hierbei technische Schwierigkeiten bei der Genauigkeit der Spracherkennung und der Bildqualität von Google Glass®. Trotzdem konnten einzelne Aufgaben durch die Nutzung der Google Glass® signifikant schneller durchgeführt werden. Wir erwarten, dass nach Überwindung dieser technischen Probleme der Arbeitsablauf während endovaskulären Eingriffen mit einem optischen Head-Mounted Display verbessert werden kann.
Background: Current literature is inconsistent regarding the risk of severe side effects using accelerated induction protocols in Hymenoptera venom immunotherapy (VIT). In addition, several data indicate the influence of purity grade of venom preparation on tolerability. We evaluated the safety and tolerability of ultra-rush and rush build-up protocols using purified and non-purified venom preparations. Methods: Retrospective single-center study of 581 VIT inductions (325 ultra-rush and 256 rush protocols) from 2005 to 2018 in 559 patients with bee and vespid venom allergy using aqueous purified (ALK SQ®) for ultra-rush protocol and aqueous non-purified (ALK Reless®) venom preparations for rush protocol. Results: Urticaria (8% vs. 3.1%, p = 0,013) and dose reductions (4.3% vs. 1.2%, p = 0,026) were significantly more frequent in the ultra-rush group. Overall rate of moderate-to-severe side effects (anaphylaxis ≥grade 2 according to Ring and Meβmer) was low and did not differ significantly between protocols (p = 0.105). Severe events (grade 4 anaphylaxis) were not reported. Discontinuation rate was very low in both cohorts (0.6% vs 1.2%). The higher purity grade of venom preparations in the ultra-rush cohort did not improve tolerability. The bee venom group showed a non-significant trend towards higher incidence of mild reactions (urticaria), resulting in more frequent dose reductions and antiallergic therapy. Conclusion: Rush and ultra-rush protocols show an excellent safety profile with only infrequent and mild anaphylactic reactions in bee and vespid venom allergy. Ultra-rush immunotherapy reduces the duration of the inpatient build-up phase setting and thus is viewed by the authors as preferred treatment in Hymenoptera venom allergic patients.
Background: Dental professionals are subjected to higher risks for musculoskeletal disorders (MSDs) than other professional groups, especially the hand region. This study aims to investigate the prevalence of hand complaints among dentists (Ds) and dental assistants (DAs) and examines applied therapies. Methods: For this purpose, an online questionnaire analysed 389 Ds (240female/149male) and 406 DAs (401female/5male) working in Germany. The self-reported data of the two occupational groups were compared with regard to the topics examined. The questionnaire was based on the Nordic Questionnaire (self-reported lifetime, 12-month and 7-day MSDs prevalence of the hand, the conducted therapy and its success), additional occupational and sociodemographic questions as well as questions about specific medical conditions. Results: 30.8% of Ds affirmed MSDs in the hand at any time in their lives, 20.3% in the last twelve months and 9.5% in the last seven days. Among DAs, 42.6% reported a prevalence of MSDs in the hand at any time in their lives, 31.8% in the last 12 months and 15.3% in the last seven days. 37.5% of the Ds and 28.3% of the DAs stated that they had certain treatments. For both, Ds and DAs, physiotherapy was the most frequently chosen form of therapy. 89.7% of Ds and 63.3% of DAs who received therapy reported an improvement of MSDs. Conclusion: Although the prevalence of MSDs on the hand is higher among DAs than among Ds, the use of therapeutic options and the success of therapy is lower for DAs compared to Ds.
This study deals with 3D laser investigation on the border between the human lymph node T-zone and germinal centre. Only a few T-cells specific for antigen selected B-cells are allowed to enter germinal centres. This selection process is guided by sinus structures, chemokine gradients and inherent motility of the lymphoid cells. We measured gaps and wall-like structures manually, using IMARIS, a 3D image software for analysis and interpretation of microscopy datasets. In this paper, we describe alpha-actin positive and semipermeable walls and wall-like structures that may hinder T-cells and other cell types from entering germinal centres. Some clearly defined holes or gaps probably regulate lymphoid traffic between T- and B-cell areas. In lymphadenitis, the morphology of this border structure is clearly defined. However, in case of malignant lymphoma, the wall-like structure is disrupted. This has been demonstrated exemplarily in case of angioimmunoblastic T-cell lymphoma. We revealed significant differences of lengths of the wall-like structures in angioimmunoblastic T-cell lymphoma in comparison with wall-like structures in reactive tissue slices. The alterations of morphological structures lead to abnormal and less controlled T- and B-cell distributions probably preventing the immune defence against tumour cells and infectious agents by dysregulating immune homeostasis.
Background: The intraoperative blood loss is estimated daily in the operating room and is mainly done by visual techniques. Due to local standards, the surgical sponge colours can vary (e.g. white in US, green in Germany). The influence of sponge colour on accuracy of estimation has not been in the focus of research yet. Material and methods: A blood loss simulation study containing four “bleeding” scenarios each per sponge colour were created by using expired whole blood donation samples. The blood donations were applied to white and green surgical sponges after dilution with full electrolyte solution. Study participants had to estimate the absorbed blood loss in sponges in all scenarios. The difference to the reference blood loss was analysed. Multivariate linear regression analysis was performed to investigate other influence factors such as staff experience and sponge colour. Results: A total of 53 anaesthesists participated in the study. Visual estimation correlated moderately with reference blood loss in white (Spearman's rho: 0.521; p = 3.748*10−16) and green sponges (Spearman's rho: 0.452; p = 4.683*10−12). The median visually estimated blood loss was higher in white sponges (250ml IRQ 150–412.5ml) than in green sponges (150ml IQR 100-300ml), compared to reference blood loss (103ml IQR 86–162.8). For both colour types of sponges, major under- and overestimation was observed. The multivariate statistics demonstrates that fabric colours have a significant influence on estimation (p = 3.04*10−10), as well as clinician’s qualification level (p = 2.20*10−10, p = 1.54*10−08) and amount of RBL to be estimated (p < 2*10−16). Conclusion: The deviation of correct blood loss estimation was smaller with white surgical sponges compared to green sponges. In general, deviations were so severe for both types of sponges, that it appears to be advisable to refrain from visually estimating blood loss whenever possible and instead to use other techniques such as e.g. colorimetric estimation.
Objectives: In this study, localization accuracy and sensitivity to acoustic interaural time differences (ITDs) in subjects using cochlear implants with combined electric-acoustic stimulation (EAS) were assessed and compared with the results of a normal hearing control group. Methods: Eight CI users with EAS (2 bilaterally implanted, 6 unilaterally implanted) and symmetric binaural acoustic hearing and 24 normal hearing subjects participated in the study. The first experiment determined mean localization error (MLE) for different angles of sound incidence between ± 60° (frontal and dorsal presentation). The stimuli were either low-pass, high-pass or broadband noise bursts. In a second experiment, just noticeable differences (JND) of ITDs were measured for pure tones of 125 Hz, 250 Hz and 500 Hz (headphone presentation). Results: Experiment 1: MLE of EAS subjects was 8.5°, 14.3° and 14.7°, (low-, high-pass and broadband stimuli respectively). In the control group, MLE was 1.8° (broadband stimuli). In the differentiation between sound incidence from front and back, EAS subjects performed on chance level. Experiment 2: The JND-ITDs were 88.7 μs for 125 Hz, 48.8 μs for 250 Hz and 52.9 μs for 500 Hz (EAS subjects). Compared to the control group, JND-ITD for 125 Hz was on the same level of performance. No statistically significant correlation was found between MLE and JND-ITD in the EAS cohort. Conclusions: Near to normal ITD sensitivity in the lower frequency acoustic hearing was demonstrated in a cohort of EAS users. However, in an acoustic localization task, the majority of the subjects did not reached the level of accuracy of normal hearing. Presumably, signal processing time delay differences between devices used on both sides are deteriorating the transfer of precise binaural timing cues.
Background: Anemia is the most important complication during major surgery and transfusion of red blood cells is the mainstay to compensate for life threating blood loss. Therefore, accurate measurement of hemoglobin (Hb) concentration should be provided in real-time. Blood Gas Analysis (BGA) provides rapid point-of-care assessment using smaller sampling tubes compared to central laboratory (CL) services. Objective: This study aimed to investigate the accuracy of BGA hemoglobin testing as compared to CL services. Methods: Data of the ongoing LIBERAL-Trial (Liberal transfusion strategy to prevent mortality and anemia-associated ischemic events in elderly non-cardiac surgical patients, LIBERAL) was used to assess the bias for Hb level measured by BGA devices (ABL800 Flex analyzer®, GEM series® and RapidPoint 500®) and CL as the reference method. For that, we analyzed pairs of Hb level measured by CL and BGA within two hours. Furthermore, the impact of various confounding factors including age, gender, BMI, smoker status, transfusion of RBC, intraoperative hemodilution, and co-medication was elucidated. In order to ensure adequate statistical analysis, only data of participating centers providing more than 200 Hb pairs were used. Results: In total, three centers including 963 patients with 1,814 pairs of Hb measurements were analyzed. Mean bias was comparable between ABL800 Flex analyzer® and GEM series®: - 0.38 ± 0.15 g/dl whereas RapidPoint 500® showed a smaller bias (-0.09 g/dl) but greater median absolute deviation (± 0.45 g/dl). In order to avoid interference with different standard deviations caused by the different analytic devices, we focused on two centers using the same BGA technique (309 patients and 1,570 Hb pairs). A Bland-Altman analysis and LOWESS curve showed that bias decreased with smaller Hb values in absolute numbers but increased relatively. The smoker status showed the greatest reduction in bias (0.1 g/dl, p<0.001) whereas BMI (0.07 g/dl, p = 0.0178), RBC transfusion (0.06 g/dl, p<0.001), statins (0.04 g/dl, p<0.05) and beta blocker (0.03 g/dl, p = 0.02) showed a slight effect on bias. Intraoperative substitution of volume and other co-medications did not influence the bias significantly. Conclusion: Many interventions like substitution of fluids, coagulating factors or RBC units rely on the accuracy of laboratory measurement devices. Although BGA Hb testing showed a consistently stable difference to CL, our data confirm that BGA devices are associated with different bias. Therefore, we suggest that hospitals assess their individual bias before implementing BGA as valid and stable supplement to CL. However, based on the finding that bias decreased with smaller Hb values, which in turn are used for transfusion decision, we expect no unnecessary or delayed RBC transfusion, and no major impact on the LIBERAL trial performance.
Impact of biological education and gender on students' connection to nature and relational values
(2020)
The new concept of relational values (RVs) is gaining more and more attention in environmental research, but empirical analyses are still rare. However, this type of research is necessary because the RVs have an influence on environmental behavior. To evaluate the impact of biological education on attributing higher importance to RVs and connectedness to nature, we compared the connection to nature scores (using the inclusion of nature scale (INS) and connectedness to nature scale (CNS)) and RV scores of biologically interested high school students (n = 417) with first year (n = 593) and advanced biology (n = 223) students. While high school students showed significant lower connection to nature scores than university students, there was no significant difference in RVs between the test groups. These results suggest that there is a lack of factors in the university study of biology that can change RVs. The gender comparison of RVs and connection to nature showed a significant higher RV score for females while INS and CNS did not show a gender difference. Thus, the study makes an important contribution to the research, as it was able to prove that gender has an influence on a person's RVs but not on their connection to nature.
Objectives: To review systematically the past 10 years of research activity into the healthcare experiences (HCX) of patients with chronic heart failure (CHF) in Germany, in order to identify research foci and gaps and make recommendations for future research. Design: In this scoping review, six databases and grey literature sources were systematically searched for articles reporting HCX of patients with CHF in Germany that were published between 2008 and 2018. Extracted results were summarised using quantitative and qualitative descriptive analysis. Results: Of the 18 studies (100%) that met the inclusion criteria, most were observational studies (60%) that evaluated findings quantitatively (60%). HCX were often concerned with patient information, global satisfaction as well as relationships and communication between patients and providers and generally covered ambulatory care, hospital care and rehabilitation services. Overall, the considerable heterogeneity of the included studies’ outcomes only permitted relatively trivial levels of synthesis. Conclusion: In Germany, research on HCX of patients with CHF is characterised by missing, inadequate and insufficient information. Future research would benefit from qualitative analyses, evidence syntheses, longitudinal analyses that investigate HCX throughout the disease trajectory, and better reporting of sociodemographic data. Furthermore, research should include studies that are based on digital data, reports of experiences gained in under-investigated yet patient-relevant healthcare settings and include more female subjects.
Hintergrund/Zielsetzung: Die Studentische Poliklinik Frankfurt (SP) ist die erste sogenannte Student-run Free Clinic in Deutschland. In ihr versorgen Studenten der Humanmedizin unter ärztlicher Aufsicht nicht-krankenversicherte Patienten. Vor der Tätigkeit in der SP müssen die Studenten ein intensives Vorbereitungsprogramm absolvieren. Dieses Programm ist seit Sommer 2013 als Wahlpflichtfach an der Medizinischen Fakultät der Goethe-Universität Frankfurt curricular verankert. Im Wintersemester 2016/2017 wurde zusätzlich zum bestehenden Peer-assisted Learning Kurs ein web-basierter Virtual Patient Learning Kurs eingeführt.
Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit von Peer-assisted Learning mit Virtual Patient Learning im Erwerb allgemeinmedizinischer Grundkenntnisse und -fertigkeiten zu vergleichen. Betrachtet wurden hierbei unterschiedliche Ebenen des Kompetenzerwerbs: theoretisches Wissen, praktisches Wissen und Selbstevaluation standen im Fokus der Studie.
Methoden: 51 Studenten des fünften Fachsemesters wurden randomisiert in eine Peer-assisted Learning Gruppe (PAL Gruppe; n = 20), eine Virtual Patient Learning Gruppe (VPL Gruppe; n = 20) und eine Kontrollgruppe (KG, n = 11). Alle Gruppen absolvierten den curricularen Unterricht des ersten klinischen Semesters. Zusätzlich durchlief die PAL Gruppe das Wahlfach der SP im Peer-assisted Learning Format. Die VPL Gruppe durchlief das Wahlfach der SP im web-basierten Format mit sogenannten virtuellen Patienten auf der e-Learning Plattform Lernbar der Goethe Universität Frankfurt.
Die Messung des Wissenserwerbs beinhaltete einen theoretischen Vortest und Nachtest (Langzeit-Test) mit je 24 Single-Choice Fragen und theoretische Kurzzeit-Tests nach jedem der Kasuistikseminare mit je fünf Single-Choice Fragen. Der praktische Kompetenzerwerb wurde durch eine curriculare und eine zum Wahlfach gehörende Objective Structured Clinical Examination (OSCE) nach Abschluss der Intervention gemessen. Außerdem schätzten die Studienteilnehmer ihren Wissens- und Kompetenzerwerb vor und nach Teilnahme am Wahlfach der SP mit Hilfe eines Fragebogens ein. Hierfür beantworteten sie 34 Fragen anhand einer sechsstufigen Likert-Skala (1 = sehr sicher; 6 = überhaupt nicht sicher).
Nach jedem Kasuistikseminar evaluierten die Studenten die jeweilige Kasuistik mit je fünf Fragen anhand einer sechsstufigen Likert-Skala (1 = ich stimme voll zu; 6 = ich stimme überhaupt nicht zu).
Das Signifikanzniveau wurde auf 0.05 festgelegt.
Ergebnisse: Im gesamten theoretischen Nachtest erwarben alle Gruppen (PAL, VPL und KG) einen signifikanten Wissenszuwachs (PAL p < 0.0001; VPL p < 0.0001; KG p = 0.0156) verglichen mit dem theoretischen Vortest. In allen theoretischen Kurzzeit-Tests wies die VPL Gruppe ein signifikant besseres Ergebnis auf als die PAL Gruppe (Mittelwert PAL = 85.75 %; Mittelwert VPL = 90.57 %; p = 0.0047).
Im Wahlfach OSCE zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen der PAL und VPL Gruppe (p = 0.5395). Im curricularen OSCE zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Testgruppen und der KG (p = 0.4263).
In der Selbsteinschätzung nach Intervention schätzte sich die PAL Gruppe in 31 von 34 Items signifikant besser ein als zuvor. Die VPL Gruppe schätzte sich in 25 Items und die KG in 16 der 34 Items signifikant besser ein als zuvor.
Die Kasuistikseminare wurden von der PAL und VPL Gruppe ähnlich bewertet. Die Mediane für die einzelnen Kasuistiken lagen bei 1 oder 2.
Allgemeinmedizinische Grundkenntnisse und Fertigkeiten können mit VPL genauso effektiv vermittelt werden wie mit PAL. Aufgrund der Kosteneffizienz, einer hohen Reproduzierbarkeit und des frei wählbaren Umfangs bezüglich Bearbeitungsort-und Zeit, sollte VPL häufiger in der allgemeinmedizinischen Lehre im Rahmen von Student-run Free Clinics durchgeführt werden. Letztendlich kann dies zu einer verbesserten Behandlungsqualität und Patientenzufriedenheit führen.
Die VPL Seminare sollten dennoch weiterentwickelt werden und besonders im Hinblick auf Feedback an die Studenten moduliert und individualisierter gestaltet werden.
This paper investigates how French signals prominence in prosody in the post-verbal domain of sentences with two objects or two adjuncts that vary in information status and prosodic length. The information status of particular interest here is dual focus, defined as the presence of two foci in a mono-clausal sentence, but other information states are investigated as well. The controlled production experiment we report on allows for a detailed examination of prosodic prominence. High boundary tones at the end of non-final prosodic phrases are pervasive, as has been documented in many studies before the present one. An important but less documented result is the variation in different prosodic curs, in particular in the number and position of high tones, as well as the particular scaling relationship between them, providing a powerful tool for the expression of (dual) focus. We also report on a perception experiment with our data, showing a clear tendency for French listeners to select the intended context question, recognizing dual focus better than other information states. Overall, this article provides elements of answers as to why French prosody is so difficult to pin down, and why contradictory results and analyses have been proposed for this language.
Aims: In primary central nervous system tumours, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) gene expression is associated with increased malignancy. However, it has also been shown that EMT factors in gliomas are almost exclusively expressed by glioma vessel-associated pericytes (GA-Peris). In this study, we aimed to identify the mechanism of EMT in GA-Peris and its impact on angiogenic processes.
Methods; In glioma patients, vascular density and the expression of the pericytic markers platelet derived growth factor receptor (PDGFR)-β and smooth muscle actin (αSMA) were examined in relation to the expression of the EMT transcription factor SLUG and were correlated with survival of patients with glioblastoma (GBM). Functional mechanisms of SLUG regulation and the effects on primary human brain vascular pericytes (HBVP) were studied in vitro by measuring proliferation, cell motility and growth characteristics.
Results: The number of PDGFR-β- and αSMA-positive pericytes did not change with increased malignancy nor showed an association with the survival of GBM patients. However, SLUG-expressing pericytes displayed considerable morphological changes in GBM-associated vessels, and TGF-β induced SLUG upregulation led to enhanced proliferation, motility and altered growth patterns in HBVP. Downregulation of SLUG or addition of a TGF-β antagonising antibody abolished these effects.
Conclusions: We provide evidence that in GA-Peris, elevated SLUG expression is mediated by TGF-β, a cytokine secreted by most glioma cells, indicating that the latter actively modulate neovascularisation not only by modulating endothelial cells, but also by influencing pericytes. This process might be responsible for the formation of an unstructured tumour vasculature as well as for the breakdown of the blood–brain barrier in GBM.
Functional roles of COMP and TSP-4 in articular cartilage and their relevance in osteoarthritis
(2020)
Osteoarthritis (OA) is a slowly progressing disease, resulting in the degradation of cartilage and the loss of joint functionality. The cartilage extracellular matrix (ECM) is degraded and undergoes remodelling in OA progression. Chondrocytes start to express degrading proteases but are also reactivated and synthesise ECM proteins. The spectrum of these newly synthesised proteins and their involvement in OA specific processes and cartilage repair is hardly investigated.
Human articular cartilage obtained from OA patients undergoing knee replacement surgery was evaluated according to the OARSI histopathology grading system. Healthy, non-OA cartilage samples were used as controls. The expression and distribution of thrombospondin-4 (TSP-4) and the closely related COMP were analysed on the gene level by PCR and on the protein level by immunohistology and immunoblot assays. The potential of TSP-4 as a diagnostic marker was evaluated by immunoblot assays, using serum samples from OA patients and healthy individuals. The functional role of both proteins was further investigated in in vitro studies using chondrocytes isolated from femoral condyles of healthy pigs. The effect of COMP and TSP-4 on chondrocyte migration and attachment was investigated via transwell and attachment assays, respectively. Moreover, the potential of COMP and TSP-4 to modulate the chondrocyte phenotype by inducing gene expression, ECM protein synthesis and matrix formation was investigated by immunofluorescence staining and qPCR. The activation of cartilage relevant signalling pathways was investigated by immunoblot assays.
These results showed for the first time the presence of TSP-4 in articular cartilage. Its amount dramatically increased in OA compared to healthy cartilage and correlated positively with OA severity. In healthy cartilage TSP-4 was primarily found in the superficial zone while it was wider distributed in the middle and deeper zones of OA cartilage. The amount of specific TSP-4 fragments was increased in sera of OA patients compared to healthy controls, indicating a potential to serve as an OA biomarker. COMP was ubiquitously expressed in healthy cartilage but degraded in early as well as re-expressed in late-stage OA. The overall protein levels between OA severity grades were comparable. Contrary to TSP-4, COMP was localised primarily in the upper zone of OA cartilage, in particular in areas with severe damage. COMP could attract chondrocytes and facilitated their attachment, while TSP-4 did not affect these processes. COMP and TSP 4 were generally weak inducers of gene expression, although both could induce COL2A1 and TSP-4 additionally COL12A1 and ACAN after 6 h. Correlating data were obtained on the protein level: COMP and TSP-4 promoted the synthesis and matrix formation of collagen II, collagen IX, collagen XII and proteoglycans. In parallel, both proteins suppressed chondrocyte hypertrophy and dedifferentiation by reducing collagen X and collagen I. By analysing the effect of COMP and TSP-4 on intracellular signalling, both proteins induced Erk1/2 phosphorylation and TSP-4 could further promote Smad2/3 signalling induced by TGF-β1. None of the two proteins had a direct or modulatory effect on Smad1/5/9 dependent signalling.
In summary, COMP and TSP-4 contribute to ECM maintenance and repair by inducing the expression of essential ECM proteins and suppressing chondrocyte dedifferentiation. These effects might be mediated by Erk1/2 phosphorylation. The presented data demonstrate an important functional role of COMP and TSP-4 in both healthy and OA cartilage and provide a basis for further studies on their potential in clinical applications for OA diagnosis and treatment.
Mesenchymale Knochenmarksstammzellen (engl. Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells (BMSCs)) sind hochproliferative multipotente Progenitorzellen mit einem hohen Regenerationspotential. Sie können aus dem Knochenmark in geschädigte Knorpelareale migrieren und dort zu Chondrozyten differenzieren. Somit können sie zur Reparatur traumatisch oder osteoarthrotisch bedingter Knorpelschäden beitragen. In verschiedenen Bereichen des Gelenks konnten zudem sympathische Nervenfasern sowie der sympathische Neurotransmitter Noradrenalin (NE) nachgewiesen werden. NE inhibiert die chondrogene Differenzierungskapazität von BMSCs und kann so zur Pathogenese der Osteoarthrose (OA) beitragen. Unbekannt ist zum derzeitigen Zeitpunkt, inwiefern NE die Proliferation von humanen BMSCs beeinflusst. Ziel unserer Studie war, den Einfluss von NE auf die Proliferationskapazität humaner BMSCs zu untersuchen und beteiligte intrazelluläre Signalwege zu identifizieren.
Zu diesem Zweck wurden BMSCs von Patienten nach stattgehabtem Gelenktrauma (Trauma BMSCs) und von Patienten mit diagnostizierter OA (OA BMSCs) untersucht. Zunächst erfolgte eine Analyse des Genexpressionsmusters der verschiedenen Adrenorezeptoren (ARs). Anschließend wurden sowohl Trauma als auch OA BMSCs mit NE in unterschiedlichen Konzentrationen sowie mit NE in Kombination mit verschiedenen AR-Antagonisten (Doxazosin (α1), Yohimbin (α2) oder Propranolol (β2)) behandelt. Die Aktivierung der AR-gekoppelten Signalwege wurde anhand der Phosphorylierung der beiden Hauptsignalwege der extrazellulären signalregulierten Kinasen 1/2 (ERK1/2) und der Proteinkinase A (PKA) via Western Blot untersucht.
Die Genexpression diverser AR-Subtypen konnte in Trauma (α2B-, α2C- und β2-AR) und OA BMSCs (α2A-, α2B- und β2-AR) nachgewiesen werden. Die Behandlung mit NE in hohen Konzentrationen führte zu einer statistisch signifikanten Inhibition der Proliferation von Trauma und OA BMSCs. Die Behandlung mit NE in niedrigen Konzentrationen hatte hingegen keinen Einfluss auf die Proliferation von Trauma und OA BMSCs. Sowohl ERK1/2 als auch PKA wurden in Trauma und OA BMSCs nach Behandlung mit NE aktiviert. Lediglich der β2-Antagonist Propranolol konnte sowohl die Effekte auf die Proliferation als auch auf die Aktivierung von ERK1/2 und PKA aufheben. Doxazosin und Yohimbin hatten hingegen keinen signifikanten Einfluss auf die Proliferation sowie die ERK1/2- und PKA-Phosphorylierung.
Unsere Untersuchungen zeigen, dass NE die Proliferation von Trauma und OA BMSCs konzentrationsabhängig inhibiert. Dieser Effekt wird vornehmlich über eine β2-AR-gekoppelte ERK1/2- und PKA-Aktivierung vermittelt. Über diesen Mechanismus kann NE das regenerative Potential von humanen BMSCs verringern und somit zur Pathogenese der OA beitragen. Über eine zielgerichtete Beeinflussung des β2-Signalweges könnten sich zukünftig neue therapeutische Optionen bei der Behandlung osteoarthrotisch oder traumatisch bedingter Knorpelschäden ergeben.
Ein professioneller Orchestermusiker verbringt die meiste Zeit in körperlich ungünstiger Sitzhaltung beim Spielen. Die Folge ist ein Anstieg des Risikos für die Entwicklung von muskuloskelettalen Beschwerden [44, 127, 128]. Eine Verbesserung der Arbeitsbedingungen lässt sich u.a. durch den Einsatz von ergonomischen Stühlen erzielen, da sie einen Einfluss auf die Körperhaltung des Orchestermusikers besitzen. Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit standen daher sechs unterschiedliche von der Firma Mey für Orchestermusiker konzipierte Stühle. Die Studie beinhaltete eine Untersuchung des Einflusses der Stühle auf die Oberkörperstatik und die Sitzdruckverteilung von Orchestermusikern und den Einfluss auf ihr Instrumentalspiel im Vergleich zur habituellen Sitzhaltung. Das Probandenkollektiv umfasste 24 Berufsmusiker des Polizeiorchesters Mainz (Rheinland-Pfalz, Deutschland) und bestand zum größten Teil aus Blasinstrumentalisten (3 Frauen, 21 Männer). Das Durchschnittsalter betrug 45 Jahre. Die Überprüfung der Oberkörperstatik erfolgte durch einen 3D-Rückenscanner (ABW GmbH, Frickenhausen, Deutschland), eine Evaluation der Druckverhältnisse im Gesäß durch eine Druckmessmatte (GeBioM GmbH, Münster, Deutschland), womit sich bei jedem Stuhl ein bestimmtes Druckmuster kennzeichnen ließ. Die Messung erfolgte pro Stuhl und Messgerät stets im Wechsel zwischen der statischen Position ohne Instrument (oI) und der statischen Position mit Instrument (mI). Bei der statistischen Auswertung kam es zur Verwendung nicht parametrischer Tests (Friedman-, Wilcoxon Matched- Pairs-Test), wobei das Signifikanzniveau bei ≤0,05 lag. Es erfolgte eine Unterteilung in einen Inter- und einen Intrastuhlvergleich.
Die Ergebnisse des Interstuhlvergleichs zeigten bezüglich der Schulterregion keine signifikanten Veränderungen, wohingegen im Hinblick auf die WS-Parameter Signifikanzen zwischen Stuhl 2 und 5 verzeichnet wurden: in der habituellen Position offenbarte die Rumpflänge D die größte Abweichung mit einem Längenunterschied von 14mm (p≤0,001), so auch die Rumpflänge S (16 mm; p≤0,001). Bezüglich dieser Stühle wiesen die restlichen WS-Parameter Abweichungen von max. 4° bzw. 3mm auf. Zwischen Stuhl 2 und 3 ergaben sich m.I. im Hinblick auf den thorakalen (p≤0,01) und lumbalen Biegungswinkel (p≤0,001) max. Diskrepanzen von 2,5°. Die größten Unterschiede in der Beckenregion zeigten sich beim Beckenabstand zwischen Stuhl 3 und 5 o.I. (7mm) und m.I. (4mm), (beide Bedingungen p≤0,001). Im Hinblick auf die Druckparameter fand sich eine Abhängigkeit zwischen belasteter Fläche und Sitzbeinhöckerdruck (SBH): eine kleine Fläche bedeutete eine schlechte Druckverteilung und umgekehrt. Stühle 1 und 4 besaßen den geringsten SBH (p≤0,001). Im Intrastuhlvergleich zeigten die Bereiche der WS, Schultern und Becken jeweils mindestens einen signifikanten Parameter auf, wie z.B. Schulterblattabstand, sagittale Rumpfneigung und Beckenabstand. Korrelationen zwischen den Parametern waren nicht zu erkennen. M.I. kommt es hinsichtlich des SBH auf der linken Hälfte im Schnitt auf allen Stühlen zu einer Druckerhöhung von 8,46%, auf der rechten zu einer von 11,11%. Im Hinblick auf den Oberschenkeldruck (OS) vollzieht sich die größte Veränderung (7,4bar) der rechten Gesäßhälfte auf Stuhl 2 mit p≤0,001. Der Interstuhlvergleich zeigt also, dass die Wahl eines Stuhls keine Auswirkung auf die Körperhaltung hat. Ursache für Diskrepanzen hinsichtlich des SBH ist die unterschiedliche Polsterung und Größe der Sitzfläche, welche eine hohe Relevanz in Bezug auf die Umverteilung des Drucks und den subjektiven Komfort besitzt. Eine gepolsterte und große Oberfläche ist gleichzusetzen mit einer günstigen Druckverteilung und einem angenehmen individuellen Sitzgefühl. Der Intrastuhlvergleich offenbart ebenfalls keine klinisch relevanten Veränderungen im Oberkörper. Ausschließlich in der Druckverteilung ist eine signifikante Variabilität hinsichtlich des OS rechts bei Stuhl 2 vorhanden (p≤0,001). Die Sitzposition der Probanden ist symmetrisch. Die Symmetrie bezieht sich sowohl auf den Schulter-, WS- und Beckenbereich, als auch auf die Druckverhältnisse im Gesäßbereich.
In der vorliegenden Studie konnte belegt werden, dass gepolsterte und breite Sitzoberflächen mit gleichmäßiger Druckverteilung und gleichzeitig hohem Komfort einhergehen. Im Hinblick auf das Musizieren über einen längeren Zeitraum ist das Vorhandensein eines hohen Komforts für den Orchestermusiker von Bedeutung. Diese Erkenntnisse sind bei der Weiterentwicklung von ergonomischen Stühlen zu berücksichtigen. Eine Analyse der Schulter- und Rumpfmuskulatur und Messung des Beckenwinkels ist in weiteren Studien zusätzlich erforderlich, um zu erforschen, inwieweit die Stühle die Fehlfunktionen des Bewegungsapparates beeinflussen.
Die Therapie langstreckiger Knochendefekte stellt auch weiterhin eine große Herausforderung dar. Dies beruht unter anderem darauf, dass der therapeutische Goldstandard - die Verwendung von autogener Knochensubstanz aus dem Beckenkamm - neben der begrenzten Verfügbarkeit vor allem Komplikationen im Bereich der Entnahmestelle mit sich bringen kann. Es wurde bisher aber noch kein durchschlagendes Ergebnis in der Entwicklung neuer Scaffolds zum Einsatz bei langstreckigen Knochendefekten erreicht. Dies kann eine Vielzahl an Ursachen haben, die sich von der verwendeten Ausgangssubstanz, bis hin zum verwendeten Design erstrecken können. Neben dem Ausgangsmaterial spielen vor
allem die Formgebung und physikalische Eigenschaften, wie Porosität und Mikroarchitektur, eine wichtige Rolle.
Ein aktueller Ansatz zur Nutzung als alternatives Knochenersatzmaterial ist das Knochen-Tissue-Engineering. Hierbei werden körpereigene, knochen-regenerative Zellen mit einem dreidimensionalen Gerüststoff (Knochenersatzmaterial oder -scaffold) kombiniert und in den Knochendefekt implantiert. In dieser Arbeit wurde der Fokus auf die Designentwicklung eines neuen Kochenersatz-Scaffolds gelegt. Nach Vorbild schon vorgestellter Knochenersatzdesigns und unter Berücksichtigung einer Grundstruktur, die auch Phasen der Knochenheilung wie die Frakturhämatomausbreitung und initiale Nährstoffversorgung einbeziehen sollte, wurden mehrere Designs (Raster, Tempel, Zwiebel) entwickelt. Mithilfe des additiv extrusionsbasierten Schmelzschichtverfahrens (Fused Filament Fabrication) wurden die in Computer-Aided Design entworfenen Scaffolds realisiert.
Dieser Ansatz beinhaltet, unter Verwendung des resorbierbaren und biokompatiblen Trägerpolymers Polylaktat, mehrstufige Designs, die kleine biologisch funktionelle Einheiten in eine tragende, kompressionsfeste Rahmenstruktur einbetten. Hierdurch entsteht einerseits die nötige mechanische Belastbarkeit und andererseits eine offene Architektur mit Poren, die Diffusion von Sauerstoff und
Nährstoffen in die inneren Bereiche des Implantats ermöglicht. Es wurden verschiedene Designs entwickelt, gedruckt und mechanisch sowie in vitro in den Kernbereichen Zelladhäsion, Zellaktivität und osteogene Differenzierung nach Besiedelung mit Saos-2-Zellen charakterisiert.
Ein weiterer Entwicklungsschritt stellte das Einführen eines neuartigen, innerhalb der Designs kompatiblen Baukastensystems dar. Hierdurch wird nicht nur die Anpassbarkeit an den Knochendefekt verbessert, es sind auch weitere Funktionen ergänzbar und die unterschiedlichen Designs untereinander kombinierbar.
Die Ergebnisse dieser Dissertationsarbeit dienen als Basis für einen völlig neuen Ansatz von Knochenersatzmaterialien mit positiven biologischen sowie biophysikalischen Eigenschaften.
Netzwerkmodelle spielen in verschiedenen Wissenschaftsdisziplinen eine wichtige Rolle und dienen unter anderem der Beschreibung realistischer Graphen.
Sie werden häufig als Zufallsgraphen formuliert und stellen somit Wahrscheinlichkeitsverteilungen über Graphen dar.
Meist ist die Verteilung dabei parametrisiert und ergibt sich implizit, etwa über eine randomisierten Konstruktionsvorschrift.
Ein früher Vertreter ist das G(n,p) Modell, welches über allen ungerichteten Graphen mit n Knoten definiert ist und jede Kante unabhängig mit Wahrscheinlichkeit p erzeugt.
Ein aus G(n,p) gezogener Graph hat jedoch kaum strukturelle Ähnlichkeiten zu Graphen, die zumeist in Anwendungen beobachtet werden.
Daher sind populäre Modelle so gestaltet, dass sie mit hinreichend hoher Wahrscheinlichkeit gewünschte topologische Eigenschaften erzeugen.
Beispielsweise ist es ein gängiges Ziel die nur unscharf definierte Klasse der sogenannten komplexen Netzwerke nachzubilden, der etwa viele soziale Netze zugeordnet werden.
Unter anderem verfügen diese Graphen in der Regel über eine Gradverteilung mit schweren Rändern (heavy-tailed), einen kleinen Durchmesser, eine dominierende Zusammenhangskomponente, sowie über überdurchschnittlich dichte Teilbereiche, sogenannte Communities.
Die Einsatzmöglichkeiten von Netzwerkmodellen gehen dabei weit über das ursprüngliche Ziel, beobachtete Effekte zu erklären, hinaus.
Ein gängiger Anwendungsfall besteht darin, Daten systematisch zu produzieren.
Solche Daten ermöglichen oder unterstützen experimentelle Untersuchungen, etwa zur empirischen Verifikation theoretischer Vorhersagen oder zur allgemeinen Bewertung von Algorithmen und Datenstrukturen.
Hierbei ergeben sich insbesondere für große Probleminstanzen Vorteile gegenüber beobachteten Netzen.
So sind massive Eingaben, die auf echten Daten beruhen, oft nicht in ausreichender Menge verfügbar, nur aufwendig zu beschaffen und zu verwalten, unterliegen rechtlichen Beschränkungen, oder sind von unklarer Qualität.
In der vorliegenden Arbeit betrachten wir daher algorithmische Aspekte der Generierung massiver Zufallsgraphen.
Um Anwendern Reproduzierbarkeit mit vorhandenen Studien zu ermöglichen, fokussieren wir uns hierbei zumeist auf getreue Implementierungen etablierter Netzwerkmodelle,
etwa Preferential Attachment-Prozesse, LFR, simple Graphen mit vorgeschriebenen Gradsequenzen, oder Graphen mit hyperbolischer (o.Ä.) Einbettung.
Zu diesem Zweck entwickeln wir praktisch sowie analytisch effiziente Generatoren.
Unsere Algorithmen sind dabei jeweils auf ein geeignetes Maschinenmodell hin optimiert.
Hierzu entwerfen wir etwa klassische sequentielle Generatoren für Registermaschinen, Algorithmen für das External Memory Model, und parallele Ansätze für verteilte oder Shared Memory-Maschinen auf CPUs, GPUs, und anderen Rechenbeschleunigern.
The intestinal epithelium acts as a selective barrier for the absorption of water, nutrients and orally administered drugs. To evaluate the gastrointestinal permeability of a candidate molecule, scientists and drug developers have a multitude of cell culture models at their disposal. Static transwell cultures constitute the most extensively characterized intestinal in vitro system and can accurately categorize molecules into low, intermediate and high permeability compounds. However, they lack key aspects of intestinal physiology, including the cellular complexity of the intestinal epithelium, flow, mechanical strain, or interactions with intestinal mucus and microbes. To emulate these features, a variety of different culture paradigms, including microfluidic chips, organoids and intestinal slice cultures have been developed. Here, we provide an updated overview of intestinal in vitro cell culture systems and critically review their suitability for drug absorption studies. The available data show that these advanced culture models offer impressive possibilities for emulating intestinal complexity. However, there is a paucity of systematic absorption studies and benchmarking data and it remains unclear whether the increase in model complexity and costs translates into improved drug permeability predictions. In the absence of such data, conventional static transwell cultures remain the current gold-standard paradigm for drug absorption studies.
The requirement of the versatile signal generator has always been evident in modern RF and communication systems. The most conventional technique, voltage control oscillator (VCO), has inferior phase noise and narrow bandwidth despite its operating frequency can be up to the sub-THz regime. Its phase noise influenced by a various parameter associated with the oscillator circuit e.g. transistor size \& noise, bias current, noise leaking from the bias supply etc. The bandwidth is limited because the input voltage \& the output frequency of the VCO is not strictly linear over the tuning range. The phase noise and SFDR of the VCO output are enhanced by using the phase-lock technique. The phase-locked loop (PLL) uses the feedback system locking the reference frequency set by the VCO. However, the settling time of the PLL is higher due to a feedback control loop. The higher settling time increases the frequency switching time between PLL outputs. IG-oscillators is suitable for multi-GHz range and wide bandwidth application. Signal generation can alos be achieved by the free-electron radiation, optical lasers, Gunn diodes as well and they can operate even at the THz domain. All these signal generators suffer from slow frequency switching, lack of digital controllability, and advance modulation capability even though their frequency of operation is THz regime. Alternatively, the AWG (arbitrary wave generator) can produce a wide range of frequencies with low phase noise, including digital controllability. One of the vital components of the AWG is the direct digital synthesiser (DDS). Generally, it is composed of a phase accumulator, digital to analogue converter, sine mapping circuits and low pass filter. It needs a reference clock that acts as samples of the DDS outputs. Its output frequency can be varied by applying an appropriate digital input code. But high-speed DDS has several limitations; such as low number of output frequency points, lack of phase control unit, high power consumptions etc. This work addresses such limitations.
Verletzungen der Fingerkuppen stellen einen häufigen Grund für die Vorstellung in der Notaufnahme dar. Während viele Verletzungen konservativ behandelt werden können, benötigen einige Patienten eine operative Versorgung. Dabei kommen verschiedene operative Verfahren zur Anwendung, darunter eine Fingerkuppenrekonstruktion mit einer neurovaskulären Insel-Lappenplastik.
Ziel der neurovaskulären Insel-Lappenplastik ist die Wiederherstellung einer taktil sensiblen und wieder belastungsfähigen Fingerkuppe ohne ein Längendefizit des Fingers.
In der vorliegenden Studie wurden Langzeit-Behandlungsergebnisse mit einer mittleren Nachuntersuchungsdauer von 105 Monaten bei 28 Patienten mit 29 durch neurovaskuläre Insel-Lappenplastiken rekonstruierten Fingerkuppen in der Berufsgenossenschaftlichen Unfallklinik Frankfurt am Main erfasst. Die untersuchten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Verletzung ein Durchschnittsalter von 38,4 Jahren. Es handelte sich überwiegend um männliche und berufstätige Patienten.
Es wurden nur Fingerkuppenverletzungen mit freiliegenden Knochen (Allen-Klassifikation Zone III und IV) operativ versorgt. In unserer Studie traten am häufigsten die Verletzungen am Mittelfinger, Zeigefinger und Ringfinger auf. Die Mehrheit der Fingerkuppenverletzungen geschah in Folge eines Arbeitsunfalls, die Arbeitsunfähigkeitsdauer betrug ca. 6,1 Wochen. Die maximale Größe eines neurovaskulären Insel-Lappen lag bei 6 x 3,5 cm.
Alle Patienten waren mit den Behandlungsergebnissen anhand der numerischen Rating-Skala und des DASH Fragebogens bezüglich Funktionalität sowie dem ästhetischen Outcome zufrieden und würden sich wieder operieren lassen.
Die Sensibilität konnte anhand der Zwei-Punkte-Diskrimination sowie Semmes-Weinstein Monofilament-Testes als gut bewertet werden und normale physiologische Werte erreichen. Die Narbe war überwiegend weich und in der Mehrheit der Fälle entsprach sie anhand der Vancouver Scar Scale Werte annähend der normalen Haut. Zwei Drittel der Patienten gaben keine Schmerzen in Ruhe an. Die Hälfte der Patienten gaben Schmerzen unter Belastung anhand der numerischen Rating-Scala an.
Trotz der hohen Anzahl von Krallennagelbildungen in 56,5 % und einer Differenz der Nagellänge bzw. Form waren alle Patienten mit dem Erhalt des Nagels zufrieden und haben dies subjektiv nicht als störend empfunden.
Als besonders beeinträchtigend wurde eine Kälteempfindlichkeit von 48,3 % Patienten beschrieben.
Der Mittelwert der Fingerkraft im Schlüsselgriff mit Hilfe des Pinch-Gauge zwischen Daumen und den vier Fingerspitzen im Wechsel wurde bei fast allen Messungen an den gesunden Fingern gering größer gemessen ohne eine statistisch signifikante Differenz. Die Messung der Handkraft mittels Jamar-Dynamometer ergab ein Defizit von 8,8 % (Vergleich betroffene zur gesunden Hand).
Bei drei von 24 Patienten hat sich eine Beugekontraktur im Interphalangealgelenk von 5°, 15°, 20° und bei einem von 22 Patienten im distalen Interphalangealgelenk von 10° gebildet. Zum Nachuntersuchungszeitpunkt wurden durch die Untersucherin ein Hoffmann-Tinel- Zeichen in 24,1 % und Druckschmerz in 17,2 % im Bereich der verletzten Fingerkuppe festgestellt. Subjektiv empfand kein Patient diese Symptome als störend und alle berufstätigen Patienten konnten ihre vor dem Unfall ausgeübte Tätigkeit wieder aufnehmen. Diese Studie konnte belegen, dass die Defektdeckung der Fingerkuppenverletzungen mit Hilfe von neurovaskulären Insel-Lappenplastiken ein sehr gutes ästhetisches und funktionelles Ergebnis mit einer fast identischen Hautqualität erzielt. Mit dieser Methode konnte eine Wiederherstellung des Weichteilgewebes der sensiblen Fingerkuppe auch bei großflächigen Defekten der Fingerkuppe erreicht werden. Die subjektive Patientenzufriedenheit mit dieser Rekonstruktionsmethode ist hoch.
This Ph.D. thesis demonstrates i) the highly precise performance of refined and new analytical setups for clumped isotope analysis (Δ47 and Δ48) and ii) the applicability of clumped isotope analyses to biogenic and abiogenic carbonated apatite (Δ47) and abiogenic carbonates (Δ47 and Δ48) for research related to paleothermophysiology and paleoclimatology, whereas the overall analytical precision has been increased.
A comprehensive Δ47 dataset with 122 replicate analyses is provided from which the temperature dependence of Δ47 for (bio)apatite (Δ47-1/T2) is calculated between 1 °C and 80 °C. The temperature dependence of oxygen isotope equilibrium fractionation between carbonated synthetic apatite and water (1,000ln(αCHAP-H2O)) is experimentally determined. When applied to tooth enameloid from a modern Greenland shark (Somniosus microcephalus), a Late Miocene megatooth shark (Carcharodon megalodon), and an Upper Cretaceous Tyrannosaurus rex, reconstructed Δ47-based temperatures and δ18OH2O are in line with previously published data.
An analytical setup for highly precise clumped isotope analysis is described that allows for the simultaneous measurement of ∆47 and ∆48 in CO2 with external reproducibilities close to the respective shot-noise limits. The analyte gases originate from pure carbonates that were digested in hypersaturated orthophosphoric acid and purified using a fully automated device. Δ47 data sets with 117 replicate analyses in total on 22 pedogenic carbonate nodules from two Spanish Middle Miocene sections reveal the continental Southern European thermal structure during the end of the Middle Miocene Climatic Optimum (MCO) and the complete Middle Miocene Climatic Transition (MMCT; from 15.33 to 12.98 Ma).
Background: Dentists are at a higher risk of suffering from musculoskeletal disorders (MSD) than the general population. However, the latest study investigating MSD in the dental profession in Germany was published about 20 years ago. Therefore, the aim of this study was to reveal the current prevalence of MSD in dentists and dental students in Germany. Methods: The final study size contained 450 (287 f/163 m) subjects of different areas of specialization. The age of the participants ranged from 23 to 75 years. The questionnaire consisted of a modified version of the Nordic Questionnaire, work-related questions from the latest questionnaire of German dentists, typical medical conditions and self-developed questions. Results: The overall prevalence showed that dentists suffered frequently from MSD (seven days: 65.6%, twelve months: 92%, lifetime: 95.8%). The most affected body regions included the neck (42.7%–70.9%–78.4%), shoulders (29.8%–55.6%–66.2%) and lower back (22.9%–45.8%–58.7%). Overall, female participants stated that they suffered from pain significantly more frequently, especially in the neck, shoulders and upper back. Conclusion: The prevalence of MSD among dentists, especially in the neck, shoulder and back area, was significantly higher than in the general population. In addition, women suffered more frequently from MSD than men in almost all body regions.
Large spines are stable and important for memory trace formation. The majority of large spines also contains synaptopodin (SP), an actin-modulating and plasticity-related protein. Since SP stabilizes F-actin, we speculated that the presence of SP within large spines could explain their long lifetime. Indeed, using 2-photon time-lapse imaging of SP-transgenic granule cells in mouse organotypic tissue cultures we found that spines containing SP survived considerably longer than spines of equal size without SP. Of note, SP-positive (SP+) spines that underwent pruning first lost SP before disappearing. Whereas the survival time courses of SP+ spines followed conditional two-stage decay functions, SP-negative (SP-) spines and all spines of SP-deficient animals showed single-phase exponential decays. This was also the case following afferent denervation. These results implicate SP as a major regulator of long-term spine stability: SP clusters stabilize spines, and the presence of SP indicates spines of high stability.
Prostate cancer patients whose tumors develop resistance to conventional treatment often turn to natural, plant-derived products, one of which is sulforaphane (SFN). This study was designed to determine whether anti-tumor properties of SFN, identified in other tumor entities, are also evident in cultivated DU145 and PC3 prostate cancer cells. The cells were incubated with SFN (1–20 µM) and tumor cell growth and proliferative activity were evaluated. Having found a considerable anti-growth, anti-proliferative, and anti-clonogenic influence of SFN on both prostate cancer cell lines, further investigation into possible mechanisms of action were performed by evaluating the cell cycle phases and cell-cycle-regulating proteins. SFN induced a cell cycle arrest at the S- and G2/M-phase in both DU145 and PC3 cells. Elevation of histone H3 and H4 acetylation was also evident in both cell lines following SFN exposure. However, alterations occurring in the Cdk-cyclin axis, modification of the p19 and p27 proteins and changes in CD44v4, v5, and v7 expression because of SFN exposure differed in the two cell lines. SFN, therefore, does exert anti-tumor properties on these two prostate cancer cell lines by histone acetylation and altering the intracellular signaling cascade, but not through the same molecular mechanisms.
Human placentation is a highly invasive process. Deficiency in the invasiveness of trophoblasts is associated with a spectrum of gestational diseases, such as preeclampsia (PE). The oncogene B-cell lymphoma 6 (BCL6) is involved in the migration and invasion of various malignant cells. Intriguingly, its expression is deregulated in preeclamptic placentas. We have reported that BCL6 is required for the proliferation, survival, fusion, and syncytialization of trophoblasts. In the present work, we show that the inhibition of BCL6, either by its gene silencing or by using specific small molecule inhibitors, impairs the migration and invasion of trophoblastic cells, by reducing cell adhesion and compromising the dynamics of the actin cytoskeleton. Moreover, the suppression of BCL6 weakens the signals of the phosphorylated focal adhesion kinase, Akt/protein kinase B, and extracellular regulated kinase 1/2, accompanied by more stationary, but less migratory, cells. Interestingly, transcriptomic analyses reveal that a small interfering RNA-induced reduction of BCL6 decreases the levels of numerous genes, such as p21 activated kinase 1, myosin light chain kinase, and gamma actin related to cell adhesion, actin dynamics, and cell migration. These data suggest BCL6 as a crucial player in the migration and invasion of trophoblasts in the early stages of placental development through the regulation of various genes associated with the migratory machinery.
The formation of oligomers of the amyloid-β peptide plays a key role in the onset of Alzheimer's disease. We describe herein the investigation of disease-relevant small amyloid-β oligomers by mass spectrometry and ion mobility spectrometry, revealing functionally relevant structural attributes. In particular, we can show that amyloid-β oligomers develop in two distinct arrangements leading to either neurotoxic oligomers and fibrils or non-toxic amorphous aggregates. Comprehending the key-attributes responsible for those pathways on a molecular level is a pre-requisite to specifically target the peptide's tertiary structure with the aim to promote the emergence of non-toxic aggregates. Here, we show for two fibril inhibiting ligands, an ionic molecular tweezer and a hydrophobic peptide that despite their different interaction mechanisms, the suppression of the fibril pathway can be deduced from the disappearance of the corresponding structure of the first amyloid-β oligomers.
Background: MitraClip ® (MC) is an established procedure for severe mitral regurgitation (MR) in patients deemed unsuitable for surgery. Right ventricular dysfunction (RVD) is associated with a higher mortality risk. The prognostic accuracy of heart failure risk scores like the Seattle heart failure model (SHFM) and Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC) score in pts undergoing MC with or without RVD has not been investigated so far. Methods: SHFM and MAGGIC score were calculated retrospectively. RVD was determined as tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) ≤15 mm. Area under receiver operating curves (AUROC) of SHFM and MAGGIC were performed for one-year all-cause mortality after MC. Results: N = 103 pts with MR III° (73 ± 11 years, LVEF 37 ± 17%) underwent MC with a reduction of at least I° MR. One-year mortality was 28.2%. In Kaplan-Meier analysis, one- year mortality was significantly higher in RVD-pts (34.8% vs 2.8%, p = 0.009). Area under the Receiver Operating Characteristic (AUROC) for SHFM and MAGGIC were comparable for both scores (SHFM: 0.704, MAGGIC: 0.692). In pts without RVD, SHFM displayed a higher AUROC and therefore better diagnostic accuracy (SHFM: 0.776; MAGGIC: 0.551, p < 0.05). In pts with RVD, MAGGIC and SHFM displayed comparable AUROCs. Conclusion: RVD is an important prognostic marker in pts undergoing MC. SHFM and MAGGIC displayed adequate over-all prognostic power in these pts. Accuracy differed in pts with and without RVD, indicating higher predictive power of the SHFM score in pts without RVD.
Stuttgart 21 – eine Rekonstruktion der Proteste : Soziale Bewegungen in Zeiten der Postdemokratie
(2020)
Die Konflikte um das Großprojekt »Stuttgart 21« verdeutlichen exemplarisch, wie Protestbewegungen das postdemokratische Zusammenspiel von Staat und Wirtschaft herausfordern. Bürgerbeteiligung und Kostentransparenz sind seither nahezu obligatorisch, dabei hat die Bewegung gegen »S21« ihr eigentliches Ziel, das Bahn- und Immobilienprojekt zu stoppen, verfehlt, trotz scheinbar positiver Ausgangslage. Anhand von Schlüsselereignissen im Konflikt um das Großprojekt rekonstruiert Julia von Staden die Dynamiken und Diskurse einer sozialen Bewegung, die in ihrer Art eine Neuheit in der Protest- und Bewegungsforschung darstellt und gleichzeitig ein Lehrstück für andere soziale Bewegungen wurde.
Fokale idiopathische Dystonien stellen die häufigste Dystonieform im Erwachse-nenalter dar. Die Pathophysiologie dieser Erkrankungsgruppe ist weitestgehend unverstanden, wobei die Basalganglien, der Thalamus und das Cerebellum eine zentrale Rolle in der Genese dystoner Bewegungen zu spielen scheinen. Unklar ist, ob Patienten mit fokaler idiopathischer Dystonie mikrostrukturelle Verände-rungen in den oben genannten Arealen aufweisen, die das Störungsbild bedingen könnten.
In dieser Arbeit wurde mittels Methoden der quantitativen Magnetresonanztomographie (qMRT) der Versuch unternommen, Änderungen von Struktur und Eigenschaften des Hirngewebes bei idiopathischen Dystonien im Vergleich zu einer gesunden Kontrollkohorte zu identifizieren. Vorangegangen bildgebende Studien erbrachten bislang widersprüchliche Ergebnisse. Insbesondere der Frage nach möglichen Veränderungen des Eisengehaltes sollte mittels Messung der T2*-Re-laxationszeit nachgegangen werden. Weiterhin wurden Areale der motorischen Kontrolle (Basalganglien, Thalamus, Cerebellum und zerebraler Kortex) auf mög-liche Volumenveränderungen untersucht.
Insgesamt wurden 30 Patienten mit fokaler idiopathischer Dystonie sowie 30 alters- und geschlechtsgematchte Kontrollprobanden mittels multimodaler qMRT untersucht und Parameterkarten für die T1- und T2/T2*-Relaxationszeiten sowie der Protonendichte berechnet. Die Parameterkarten wurden sowohl voxelweise als auch regionenbasiert mit der Frage nach Dystonie-spezifischen Veränderungen statistisch ausgewertet. Zusätzlich erfolgte eine Subgruppenanalyse der ge-nannten Parameter von 17 Patienten mit zervikaler Dystonie im Vergleich zu ei-ner verkleinerten Kontrollgruppe.
Für keinen der untersuchten qMRT-Parameter konnte in der voxelweisen oder der regionenbasierten Analyse signifikante Gruppenunterschiede zwischen Patienten mit fokaler idiopathischer Dystonie und gesunden Kontrollprobanden nachgewiesen werden (p ≥ 0,05). Auch unterschieden sich die untersuchten Hirnregionen nicht hinsichtlich ihres Volumens (p ≥ 0,31). Ebenfalls ausschließlich negative Ergebnisse ergab die Subgruppenanalyse für Patienten mit zervikaler Dystonie (Gewebeparameter p ≥ 0,05, Volumen p ≥ 0,21).
Somit fanden sich entgegen der ursprünglichen Hypothese keine mittels qMRT detektierbaren krankheitsspezifischen mikrostrukturellen Gewebeveränderungen bei Patienten mit fokaler idiopathischer Dystonie. Unter Berücksichtigung der me-thodischen Limitationen und der kleinen Fallzahl ergaben sich keine Hinweise auf Dystonie-assoziierte neurodegenerative Prozesse, erhöhte Eisenablagerungen, Demyelinisierung oder Veränderungen des Wassergehaltes. Die Ergebnisse dieser Studie sind kompatibel mit der Sichtweise, dass idiopathische Dystonien am ehesten aufgrund einer reinen neurofunktionellen Netzwerkstörung der Ba-salganglien und deren kortikalen sowie cerebellären Projektionsareale entstehen. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass sehr kleine, feingewebliche Veränderungen, die unterhalb des Auflösungsvermögens der hier verwendeten Bildge-bungsmethode liegen, nicht sicher ausgeschlossen werden können. Weitere quantitativ histologische Untersuchungen in Kombination mit quantitativ bildgebenden Verfahren werden benötigt, um die Pathophysiologie dieser Erkrankungsgruppe besser verstehen zu können.
Finding a bottle of milk in the bathroom would probably be quite surprising to most of us. Such a surprised reaction is driven by our strong expectations, learned through experience, that a bottle of milk belongs in the kitchen. Our environment is not randomly organized but governed by regularities that allow us to predict what objects can be found in which types of scene. These scene semantics are thought to play an important role in the recognition of objects. But when during development are the semantic predictions so far implemented that such scene-object inconsistencies would lead to semantic processing difficulties? Here we investigated how toddlers perceive their environments, and what expectations govern their attention and perception. To this aim, we used a purely visual paradigm in an ERP experiment and presented 24-month-olds with familiar scenes in which either a semantically consistent or an inconsistent object would appear. The scene-inconsistency effect has been previously studied in adults by means of the N400, a neural marker responding to semantic inconsistencies across many types of stimuli. Our results show that semantic object-scene inconsistencies indeed elicited an enhanced N400 over the left anterior brain region between 750 and 1150 ms post stimulus onset. This modulation of the N400 marker provides first indications that by the age of two toddlers have already established their scene semantics allowing them to detect a purely visual, semantic object-scene inconsistency. Our data suggest the presence of specific semantic knowledge regarding what objects occur in a certain scene category.
During the course of sepsis in critically ill patients, kidney dysfunction and damage are among the first events of a complex scenario toward multi-organ failure and patient death. Acute kidney injury triggers the release of lipocalin-2 (Lcn-2), which is involved in both renal injury and recovery. Taking into account that Lcn-2 binds and transports iron with high affinity, we aimed at clarifying if Lcn-2 fulfills different biological functions according to its iron-loading status and its cellular source during sepsis-induced kidney failure. We assessed Lcn-2 levels both in serum and in the supernatant of short-term cultured renal macrophages (MΦ) as well as renal tubular epithelial cells (TEC) isolated from either Sham-operated or cecal ligation and puncture (CLP)-treated septic mice. Total kidney iron content was analyzed by Perls’ staining, while Lcn-2-bound iron in the supernatants of short-term cultured cells was determined by atomic absorption spectroscopy. Lcn-2 protein in serum was rapidly up-regulated at 6 h after sepsis induction and subsequently increased up to 48 h. Lcn-2-levels in the supernatant of TEC peaked at 24 h and were low at 48 h with no change in its iron-loading. In contrast, in renal MΦ Lcn-2 was low at 24 h, but increased at 48 h, where it mainly appeared in its iron-bound form. Whereas TEC-secreted, iron-free Lcn-2 was associated with renal injury, increased MΦ-released iron-bound Lcn-2 was linked to renal recovery. Therefore, we hypothesized that both the cellular source of Lcn-2 as well as its iron-load crucially adds to its biological function during sepsis-induced renal injury.
Background Polypharmacy interventions are resource-intensive and should be targeted to those at risk of negative health outcomes. Our aim was to develop and internally validate prognostic models to predict health-related quality of life (HRQoL) and the combined outcome of falls, hospitalisation, institutionalisation and nursing care needs, in older patients with multimorbidity and polypharmacy in general practices.
Methods Design: two independent data sets, one comprising health insurance claims data (n=592 456), the other data from the PRIoritising MUltimedication in Multimorbidity (PRIMUM) cluster randomised controlled trial (n=502). Population: ≥60 years, ≥5 drugs, ≥3 chronic diseases, excluding dementia. Outcomes: combined outcome of falls, hospitalisation, institutionalisation and nursing care needs (after 6, 9 and 24 months) (claims data); and HRQoL (after 6 and 9 months) (trial data). Predictor variables in both data sets: age, sex, morbidity-related variables (disease count), medication-related variables (European Union-Potentially Inappropriate Medication list (EU-PIM list)) and health service utilisation. Predictor variables exclusively in trial data: additional socio-demographics, morbidity-related variables (Cumulative Illness Rating Scale, depression), Medication Appropriateness Index (MAI), lifestyle, functional status and HRQoL (EuroQol EQ-5D-3L). Analysis: mixed regression models, combined with stepwise variable selection, 10-fold cross validation and sensitivity analyses.
Results Most important predictors of EQ-5D-3L at 6 months in best model (Nagelkerke’s R² 0.507) were depressive symptoms (−2.73 (95% CI: −3.56 to −1.91)), MAI (−0.39 (95% CI: −0.7 to −0.08)), baseline EQ-5D-3L (0.55 (95% CI: 0.47 to 0.64)). Models based on claims data and those predicting long-term outcomes based on both data sets produced low R² values. In claims data-based model with highest explanatory power (R²=0.16), previous falls/fall-related injuries, previous hospitalisations, age, number of involved physicians and disease count were most important predictor variables.
Conclusions Best trial data-based model predicted HRQoL after 6 months well and included parameters of well-being not found in claims. Performance of claims data-based models and models predicting long-term outcomes was relatively weak. For generalisability, future studies should refit models by considering parameters representing well-being and functional status.
In der Querelle des Anciens et des Modernes ergreift Friedrich Hölderlin Partei für die Moderne. Daraus ergibt sich eine Absage an die Tragödie als höchste Kunstform und ein Bekenntnis zur Lyrik. Hölderlin gelangt jedoch zu einem ganz anderen Lyrikkonzept als etwa Hegel, der Lyrik als Artikulation von Subjektivität begreift. Für Hölderlin ist die Lyrik kein Medium subjektiver Selbstvergewisserung, sondern die vorzügliche Gattung des Erinnerns, des geduldigen Ausharrens ‘in dürftiger Zeit’ sowie des Schreibens gegen die gefährliche ‘exzentrische Begeisterung’. Vom Schreiben erhofft er sich eine Revolution der ‘Vorstellungsarten’. Hölderlin möchte der Moderne unabhängig von der ausgedienten Sprache der Tradition ein autonomes ästhetisches Profil verleihen, und so wird die Sprache der modernen Dichtung bei ihm unvermeidlich zur Sprache der obscuritas, der Dunkelheit. Hölderlins Ringen um eine genuin moderne Diktion verfremdet die überlieferte Sprache und führt zu einer Entfremdung von ihr, was wiederum Befremden auf Seiten der Rezipienten bewirkt. Hier soll zum einen der Wechsel von der Tragödie zur Lyrik als gattungspoetischem Paradigma der Moderne seit dem späten 18. Jahrhundert rekonstruiert werden. Zum anderen wird Hölderlins Verflechtung von Subjekt- und lyrischer Sprachkritik studiert, um die Spur sichtbar zu machen, die sie bis zu Adorno auslegt.
Tailoring of spin state energetics of transition metal complexes and even the correct prediction of the resulting spin state is still a challenging task, both for the experimentalist and the theoretician. Apart from the complexity in the solid state imposed by packing effects, molecular factors of the spin state ordering are required to be identified and quantified on equal rights. In this work we experimentally record the spin states and SCO energies within an eight-member substitution-series of N4O2 ligated iron(II) complexes both in the solid state (SQUID magnetometry and single-crystal X-ray crystallography) and in solution (VT-NMR). The experimental survey is complemented
by exhaustive theoretical modelling of the molecular and electronic structure of the open-chain N4O2 family and its macrocyclic N6 congeners through density-functional theory methods. Ligand topology is identified as the leading factor defining ground-state multiplicity of the corresponding iron(II) complexes. Invariably the low-spin state is sterically trapped in the macrocycles, whereas subtle substitution effects allow for a molecular fine tuning of the spin state in the open-chain ligands. Factorization of computed relative SCO energies holds promise for directed design of future SCO systems.
The increasing digitization of the world of work is associated with accelerated structural changes. These are connected with changed qualification profiles and thus new challenges for vocational education and training (VET). Companies, vocational schools and other educational institutions must respond appropriately. The volume focuses on the diverse demands placed on teachers, learners and educational institutions in vocational education and training and aims to provide up-to-date results on learning in the digital age.
Correct cellular function is ensured by a complex network of proteins and enzymes, regulating protein synthesis and degradation. This protein network, maintaining the so-called protein homeostasis, regulates those processes on multiple levels, producing new or degrading old proteins to cope with changing intra- and extracellular environments. Disturbance of this tightly regulated machinery can have severe effects on the cell and can lead to a variety of pathologies on organism level. Diseases including cancer, neurodegeneration and infections are associated with causative or consequent alterations in protein homeostasis. To understand the pathologies of these diseases, it is therefore critical to examine how perturbations of protein homeostasis affect cellular pathways and physiology. In the recent years, analysis of protein homeostasis networks has resulted in the development of novel therapeutic approaches. However, for many factors it remains unclear how the cell is affected, if they are disturbed. Protein synthesis and degradation represent immediate responses of the cell to changes and need to be studied in the right timeframe, making them difficult to access by common methodology. In this work we developed a new mass spectrometry (MS) based method to study protein synthesis and degradation on a system-wide scale. Multiplexed enhanced protein dynamic (mePROD) MS was developed, overcoming these limitations by special sample mixing and novel data analysis protocols. MePROD thereby enables the measurement of rapid and transient (e.g. minutes) changes in protein synthesis of thousands of proteins. During responses of the cell to stressors (e.g. protein misfolding, oxidation or infection), two major pathways regulate the protein synthesis: the Integrated Stress Response (ISR) and mammalian target of rapamycin (mTOR). Both pathways have been connected with various diseases in the past and are common therapy targets. Although both pathways target protein synthesis in stress responses, the set of targets regulated by these pathways was believed to differ. Through the new mePROD MS method we could measure a comprehensive comparison of both pathways for the first time, revealing comparable system-wide patterns of regulation between the two pathways. This changed the current view on the regulation elicited by these pathways and furthermore represents a useful resource for the whole field of research. We could further develop the mePROD method and decrease MS measurement time needed to obtain an in-depth dataset. Through implementation of logic based instrument methods, it was possible to enhance the number of measured proteins by approximately three-fold within the same measurement time.
The dynamics of protein synthesis and degradation are frequently modulated by pathogens infecting the cell to promote pathogen replication. At the same time, the cell counteracts the infection by modulating protein dynamics as well. To develop useful therapy approaches to fight infections, it therefore is necessary to understand the complex changes within the host cell during infections on a system-wide scale. In 2019, a novel coronavirus spread around the world, causing a world-wide health-crisis. To better understand this novel virus and its infection of the host cell we conducted a study applying the mePROD methodology and classical proteomics to characterize the dynamic changes during the infection course in vitro. We discovered that the infection remodeled a diverse set of host cell pathways (e.g. mRNA splicing, glycolysis, DNA synthesis and protein homeostasis) and thereby showed possible targets for antiviral therapy. By targeted inhibition of these pathways, we could observe that these pathways indeed are necessary for SARS-CoV-2 replication and their inhibition could reduce viral load in the cells. Another experimental approach focused on the dynamic changes of protein modification, namely phosphorylation, after infection with SARS-CoV-2. Here, we could show the very important participation of growth factor signaling pathways in viral proliferation. Both studies together revealed critical pathways that are needed for the viral proliferation and hence are promising candidates for further therapies. Subsequent targeting of these pathways by either already approved drugs (Ribavirin and Sorafenib) or drugs in clinical trials (2-deoxyglucose, Pladienolide-B, NMS-873, Pictilisib, Omipalisib, RO5126766 and Lonafarnib) could block viral replication in vitro and suggests important clinical approaches targeting SARS-COV-2 infection.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit linearen inversen Problemen, wie sie in einer Vielzahl an Anwendungen auftreten. Diese Probleme zeichnen sich dadurch aus, dass sie typischerweise schlecht gestellt sind, was in erster Linie die Stabilität betrifft. Selbst kleinste Messfehler haben enorme Konsequenzen für die Rekonstruktion der zu bestimmenden Größe.
Um eine robuste Rekonstruktion zu ermöglichen, muss das Problem regularisiert, dass heißt durch eine ganze Familie abgeänderter, stabiler Approximationen ersetzt werden. Die konkrete Wahl aus der Familie, die sogenannte Parameterwahlstrategie, stützt sich dann auf zusätzliche ad hoc Annahmen über den Messfehler. Typischerweise ist dies im deterministischen Fall die Kenntnis einer oberen Schranke an die Norm des Datenfehlers, oder im stochastischen Fall, die Kenntnis der Verteilung des Fehlers, beziehungsweise die Einschränkung auf eine bestimmte Klasse von Verteilungen, zumeist Gaußsche. In der vorliegenden Arbeit wird untersucht, wie sich diese Informationen unter der Annahme der Wiederholbarkeit der Messung gewinnen lassen. Die Daten werden dabei aus mehreren Messungen gemittelt, welche einer beliebigen, unbekannten Verteilung folgen, wobei die zur Lösung des Problems unweigerlich notwendige Fehlerschranke geschätzt wird. Auf Mittelwert und Schätzer wird dann ein klassisches Regularisierungsverfahren angewandt. Als Regularisierungen werden größtenteils Filter-basierte Verfahren behandelt, die sich auf die Spektralzerlegung des Problems stützen. Als Parameterwahlstrategien werden sowohl einfache a priori-Wahlen betrachtet, als auch das Diskrepanzprinzip als adaptives Verfahren. Es wird Konvergenz für unbekannte beliebige Fehlerverteilungen mit endlicher Varianz sowie für Weißes Rauschen (bezüglich allgemeiner Diskretisierungen) nachgewiesen. Schließlich wird noch die Konvergenz des Diskrepanzprinzips für ein stochastisches Gradientenverfahren gezeigt, als erste rigorose Analyse einer adaptiven Stoppregel für ein solches nicht Filter-basiertes Regularisierungsverfahren.
Development of treatment strategies of chronic inflammatory disorders relies on on-going progress in drug discovery approaches and related molecular biologics. This study presents a gene reporter-based approach of phenotypic screening for anti-inflammatory compounds in the context of rheumatoid arthritis (RA).
CEBPD gene, used as the target gene for the screening readout, encodes CCAAT/enhancer binding protein delta (C/EBPδ) transcription factor (TF). Structural and regulatory characteristics of CEBPD gene as well as function of C/EBPδ TF in the context of inflammation satisfied assay requirements. C/EBPδ TF acts as a key regula-tor of inflammatory gene transcription in macrophages (Mϕ) and is observed to con-tribute to disease development in both a rodent model of RA and RA patient biopsies.
Despite well-described pro-inflammatory effects of C/EBPδ TF, it functions as a cell context-specific signal integrator showing also an anti-inflammatory activity. Conse-quently, both activation and inhibition of CEBPD alike may display a desired anti-inflammatory effect. The aim of this study was to develop a high-throughput screening assay for
CEBPD-modulating compounds and confirm hit compounds’ anti-inflammatory effects via gene expression analysis.
Generation and characterization of a multi-gene-reporter cassette 1.0 encoding enzy-matic secreted alkaline phosphatase (SEAP) gene reporter was a priority during the assay development. Chemiluminescent SEAP assay demonstrating high assay sensitivi-ty, broad linear range, high reproducibility and repeatability was chosen to monitor activity of the defined CEBPD promoter (CEBPD::SEAP). PMA-differentiated and M1-polarized THP-1-derived Mϕ stably expressing multi-gene-reporter cassette 1.0 were used as the assay’s cellular system. mRNA expression of both reporter CEBPD::SEAP and endogenous CEBPD mirrored each other in response to a LPS and IFN-g-triggered inflammatory stimulus (M1 treatment), even though the defined CEBPD promoter re-gion, utilized in the assay, contained only the most proximal and known regulatory se-quences. SEAP chemiluminescence in the reporter cells´ supernatant reliably correlat-ed with the M1 treatment-induced CEBPD::SEAP gene expression. The final screening protocol was developed for semi-automatic screening in the 384-well format.
In total, 2054 compounds from LOPAC®1280 and ENZO®774 libraries were screened twice
using the enzymatic SEAP readout with subsequent analysis of 18 selected compounds: nine with the highest and nine with the lowest signals, further characterized by qPCR. Gene expression levels of endogenous CEBPD, CEBPD::SEAP reporter as well as, IL-6,
IL-1β, and CCL2 as inflammatory markers were quantified. qPCR assays failed to corre-late to SEAP readout in 15 compounds within three standard deviations (SDs) from sol-vent control: nine low signal and six high signal compounds. Demonstrating both assay sensitivity and specificity, a correlation between qPCR gene expression and SEAP readout was observed for three hit compounds with signals above three SDs: BET inhib-itors (BETi) GSK 1210151A and Ro 11-1464 as well as an HDAC inhibitor (HDACi) vori-nostat. The control compound trichostatin A (TSA) that reproducibly upregulated SEAP readout is also an HDAC inhibitor with a similar structure to vorinostat and was there-fore included in the anti-inflammatory phenotype analysis.
The observed suppression of IL-6, IL-1ß, and CCL2 gene expression by hit compounds suggested their anti-inflammatory effect in THP-1 reporter Mϕ. mRNA expression of
IL-6 and CCL2 was suppressed by HDACi and BETi at both 4 and 24 hours, while BETi reduced IL-1β mRNA expression 24 hour time point. BETi significantly upregulated gene expression of both reporter CEBPD::SEAP and endogenous CEBPD, 4 hours after M1 treatment. At the same time point, HDACi completely abolished the mRNA expres-sion of the endogenous CEBPD, while simultaneously upregulating mRNA expression of the reporter CEBPD::SEAP. The use of the most proximal 300 base pairs region of en-dogenous CEBPD promoter, making the upstream regulatory elements unavailable in the assay, may account for differential expression levels of SEAP and C/EBPδ TF. This observation corroborated the need to include a longer and more extensive CEBPD´s gene regulatory area. Thus, an improved multi-gene-reporter cassette 2.0 was gener-ated to be used on the basis of a bacterial artificial chromosome (BAC) covering CE-BPD´s genomic area of about 200,000 base pairs.
The generated screening assay is flexible, reliable, and sensitive displaying potential for drug discovery and drug repurposing. The pharmacological modulation of CEBPD gene expression, first reported for GSK 1210151A, Ro 11-1464, and vorinostat, contrib-utes to the understanding of inflammatory responses in Mϕ and may have RA thera-peutic applications.
ABC transporters fulfill diverse physiological functions in different cellularlocalizations ranging from the plasma membrane to intracellular membranouscompartments. Several ABC transporters have been spotted in the endolyso-somal system, which consists of endosomes, autophagosomes, lysosomes, andlysosome-related organelles. In this review, we present an overview of lysoso-mal ABC transporters including ABCA2, ABCA3, ABCA5, ABCB6,ABCB9, and ABCD4, discussing their trafficking routes, putative substrates,potential physiological functions, and associated diseases. In addition, weoffer a critical evaluation of the literature linking ABC transporters to lyso-somal drug sequestration, examining pitfalls associated with in vitro modelsof drug resistance.
Objectives: The aim of this study was to compare the effects of acupuncture and medical training therapy alone and in combination with those of usual care on the pain sensation of patients with frequent episodic and chronic tension-type headache.
Design: This was a prospective single-centre randomised controlled trial with four balanced treatment arms. The allocation was carried out by pre-generated randomisation lists in the ratio 1:1:1:1 with different permutation block sizes.
Setting: The study was undertaken in the outpatient clinic of Rehabilitation Medicine of the Hannover Medical School.
Participants and interventions: Ninety-six adult patients with tension-type headache were included and randomised into usual care (n = 24), acupuncture (n = 24), medical training (n = 24), and combination of acupuncture and medical training (n = 24). One patient was excluded from analysis because of withdrawing her/his consent, leaving 95 patients for intention to treat analysis. Each therapy arm consisted of 6 weeks of treatment with 12 interventions. Follow-up was at 3 and 6 months.
Main outcome measures: Pain intensity (average, maximum and minimum), frequency of headache, responder rate (50% frequency reduction), duration of headache and use of headache medication.
Clinical results: The combination of acupuncture and medical training therapy significantly reduced mean pain intensity compared to usual care (mean = −38%, standard deviation = 25%, p = 0.012). Comparable reductions were observed for maximal pain intensity (−25%, standard deviation = 20%, 0.014) and for minimal pain intensity (−35%, standard deviation = 31%, 0.03). In contrast, neither acupuncture nor medical training therapy differed significantly from usual care. No between-group differences were found in headache frequency, mean duration of headache episodes, and pain medication intake. At 3 months, the majority of all patients showed a reduction of at least 50% in headache frequency. At 6 months, significantly higher responder rates were found in all intervention groups compared to usual care.
Conclusions: In contrast to monotherapy, only the combination of acupuncture and medical training therapy was significantly superior in reduction of pain intensity compared to usual care.
Background: Previous studies have demonstrated that CF (Cystic Fibrosis) prognosis is dependent of three major parameters: FEV1 (Forced Expiratory Pressure in one second), BMI (Body Mass Index) and need of intravenous antibiotic therapy. The CF centres of Frankfurt, Germany, and Moscow, Russia, care for cystic fibrosis patients. We decided to investigate and compare both centers from 1990 to 2015. No comparable study has been published so far.
Method: German patient data was collected from the national cystic fibrosis database “Muko.web”. Missing values were extracted from the Hospital Information System. Russian patient data were taken directly from the medical records in Moscow. In a descriptive statistical analysis with Bias and R Studio the values were compared.
Result: A total of 428 patients from Moscow (217 male, 211 female; 348 (81,3%) were P. aeruginosa positive) and 159 patients from Frankfurt (92 male, 67 female; 137 (86,2%) with P. aeruginosa positive) were compared with regard to P. aeruginosa positivity, BMI, FEV1 and need of intravenous antibiotic therapy. CF patients in Moscow stratified by age groups had lower BMI than CF patients in Frankfurt (age 16-18: p=0,003; age 19-22: p=0,004; age 23-29: p<0,001; age 30-35: p<0,001; age 36-66: p=0,024). In a matching pairs analysis including 100 patients from Frankfurt and 100 patients from Moscow for the year 2015 FEV1 was significantly lower in Moscow patients (p<0,001).
Conclusion: BMI, FEV1 and need of intravenous therapy have significant impact on survival and on quality of life of CF patients. A lower BMI and a lower FEV1 result in a worse survival and determine the prognosis. This study showed a significant difference in prognostic parameters between Frankfurt and Moscow in the crosssectional analysis for the year 2015. A further study should evaluate this difference to show whether this difference will be found over a longer period of time.
Ubiquitination is regarded as one of the key post-translational modifications in nearly all biological processes, endowed with numerous layers of complexity. Deubiquitinating enzymes (DUBs) dynamically counterbalance ubiquitination events by deconjugating ubiquitin signals from substrates. Dysregulation of the ubiquitin code and its negative regulators drive various pathologies, such as neurological disorders and cancer.
The DUB ubiquitin-specific peptidase 22 (USP22) is well-known for its essential role in the human Spt-Ada-Gcn5 acetyltransferase (SAGA) complex, mediating the removal of monoubiquitination events from Histone 2A and 2B (H2A and -B), thereby regulating gene transcription. In cancer, USP22 was initially described as a part of an 11-gene expression signature profile, predicting tumor metastasis, reoccurrence and death after therapy in a wide range of tumor cells. However, novel roles for USP22 have emerged recently, accrediting USP22 essential roles in regulating tumor development as well as apoptotic cell death signaling.
One of the hallmarks of cancer is the evasion of cell death, especially apoptosis, a form of programmed cell death (PCD). Necroptosis, a regulated form of necrosis, is regarded as an attractive therapeutic strategy to overcome apoptosis-resistance in tumor cells, although a profound understanding of the exact signaling cascade still remains elusive. Nevertheless, several ubiquitination and deubiquitination events are described in fine-tuning necroptotic signaling.
In this study, we describe a novel role for USP22 in regulating necroptotic cell death signaling in human tumor cell lines. USP22 depletion significantly delayed TNFa/Smac mimetic/zVAD.fmk (TBZ)-induced necroptosis, without affecting TNFa-induced nuclear factor-kappa B (NF-KB) signaling or TNFa-mediated extrinsic apoptosis. Intriguingly, re-expression of USP22 wildtype in the USP22 knockout background could re-sensitize HT-29 cells to TBZ-induced necroptosis, whereas re-constitution with the catalytic inactive mutant USP22 Cys185Ser did not rescue susceptibility to TBZ-induced necroptosis, confirming the USP22 DUB-function a pivotal role in regulating necroptotic cell death. USP22 depletion facilitated ubiquitination and unexpectedly also phosphorylation of Receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3) during necroptosis induction, as shown by Tandem Ubiquitin Binding Entities (TUBE) pulldowns and in vivo (de)ubiquitination immunoprecipitations. To substantiate our findings, we performed mass-spectrometric ubiquitin remnant profiling and identified the three novel USP22-regulated RIPK3 ubiquitination sites Lysine (K) 42, K351 and K518 upon TBZ-induced necroptosis. Further assessment of these ubiquitination sites unraveled, that mutation of K518 in RIPK3 reduced necroptosis-associated RIPK3 ubiquitination and additionally affected RIPK3 phosphorylation upon necroptosis induction. At the same time, genetic knock-in of RIPK3 K518R sensitizes tumor cells to TNFa-induced necroptotic cell death and amplified necrosome formation.
In summary we identified USP22 as a new regulator of TBZ-induced necroptosis in various human tumor cell lines and further unraveled the distinctive role of DUBs and (de)ubiquitination events in controlling programmed cell death signaling.
Formulation scientists have developed a toolkit of strategies that can improve the solubility and subsequent bioavailability of poorly soluble candidates. Amorphous formulations are especially appealing due to the significant improvement in solubility the amorphous form can provide, but must be stabilized for effective performance (Timpe, 2007).
2. The Importance of Drug Polymer Interactions in Precipitation Inhibition
Polymeric “precipitation inhibitors” have seen widespread usage in the literature (Warren, 2010). The precipitation inhibition effect of polymers on precipitations is related to interference with nucleation and crystal growth (Xu, 2013). Many techniques have been reported in the literature to predict these interactions, however, they are not suitable to screening due to API and time resources required, which are not amenable to early stage pharmaceutical development.
3. Mesoporous Silica: An Emerging Formulation Technology
Mesoporous silicon dioxide has emerged in recent years as a new option for stabilizing the amorphous form. Upon impregnation of the silica with a concentrated drug solution, the drug can be molecularly adsorbed and locally and sterically confined, preventing recrystallization (Ditzinger, 2018). Upon administration of mesoporous silica formulations to the body the amorphous formulation generates supersaturation which must be stabilized using precipitation inhibitors (Guzman, 2007).
4. Co-incorporation: A New Method to Combine Precipitation Inhibitors with Mesoporous Silica
There has been no systematic study of how best to incorporate precipitation inhibitors into mesoporous silica formulations. The current standard practice involves combining inhibitors in a physical mixture with the drug-loaded silica, either by pestle and mortar or overhead stirring. Due to the lack of a defined protocol, there is uncertainty about how reliably the precipitation inhibitor is combined with the drug-loaded silica on a batch to batch basis. In this work, a novel co-incorporated formulation of glibenclamide and the precipitation inhibitor, HPMCAS, onto mesoporous silica was described. By co-incorporating the precipitation inhibitor, the formulation significantly outperformed the commonly applied simple physical blend due to the formation of drug-polymer interactions in the solid state.
5. In Silico Pharmaceutics: A New Method to Select Precipitation Inhibitors for Mesoporous Silica
An approach that can incorporate understanding of the drug-polymer interactions with a quick and efficient screening process would be very useful. The COnductor like Screening MOdel for Real Solvents (COSMO-RS) is a quantum mechanical theory, which can be used to derive thermodynamic properties of interest. (Klamt, 1993, 1995, 2003). We proposed excess mixing enthalpies of drug and polymer could be calculated using the COSMO-RS theory. This new approach was applied to screen precipitation inhibitors for three model compounds, all of which showed a strong positive correlation between the rank assigned based on the calculated free enthalpy of mixing and the overall formulation performance.
6. Conclusion
This body of work aimed to improve the processes underpinning the design and development of mesoporous silica with precipitation inhibitors. Firstly, this involved two extensive literature reviews in the area of solubility enhancement formulation technologies and precipitation inhibition. Secondly, a mechanistic rational and experimental approach was developed to improve the formulation of precipitation inhibitors with mesoporous silica, the “co-incorporation” approach significantly improved process efficiency and formulation performance. Finally, combining insights from the aforementioned review, and learnings from the mechanistic analysis of the “co-incorporation” approach, an in silico screening protocol was developed to calculate the enthalpy of interaction between drug and polymer, to identify the most optimal precipitation inhibitor for a given formulation.
The dodecin of Mycobacterium tuberculosis : biological function and biotechnical applications
(2020)
Biological Function of Bacterial Dodecins
In this thesis, the dodecins of Mycobacterium tuberculosis (MtDod), Streptomyces coelicolor (ScDod) and Streptomyces davaonensis (SdDod) were studied. Kinetic measurements of the flavin binding of MtDod revealed that the dodecin binding pocket is filled in two distinct steps, for which a kinetic model then was established and verified by experimental data. The analysis with the two-step model showed that the unique binding pocket of dodecins allows them to bind excessive amounts of flavins, while at low flavin concentrations, flavin is released and only weakly bound. This function of flavin buffering prevents accumulation of free oxidised flavins and therefore helps to keep the redox balance of the cell and prevents potential cell damage caused by excessive free flavins. To further gain insights into the role of bacterial dodecins, the effect of knocking out the dodecin encoding gene in S. davaonensis was analysed. The knockout strain showed increased concentrations of various stress related metabolites, indicating that without dodecin the cellular balance is disrupted, which supports the role of dodecins as a flavin homeostasis factor.
With a self-designed affinity measurement method based on the temperature dependent dissociation of the dodecin:flavin complex, which allowed parallel screening of multiple conditions, it was shown that MtDod, ScDod and SdDod have much higher affinities towards FMN and FAD under acidic conditions. Under these conditions, the three dodecins might function as a FMN storage. M. tuberculosis encounters multiple acidic environments during its infection cycle of humans and can adopt a state of dormancy. During recovery from the dormant state, a flavin storage might be beneficial. For some Streptomyces species it was reported that the formed spores are slightly acidic and therefore ScDod and SdDod could function as flavin storages for the spores. Further details on the flavin binding mechanism of MtDod were revealed by a mutagenesis study, identifying the importance of a histidine residue at the fourth position of the protein sequence for flavin binding, but contrary to expectations, this residue seems only to be partly involved in the pH related affinity shift.
The data, reported in this thesis, demonstrates that bacterial dodecins likely function as flavin homeostasis factors, which allow overall higher flavin pools in the cell without disrupting the cellular balance. Further, the reported acid-dependent increase in binding affinity suggests that under certain conditions bacterial dodecins can also function as a flavin storage system.
Application of the Dodecin of M. tuberculosis
In this thesis, the stability of MtDod, ScDod SdDod and HsDod was analysed to find a suitable dodecin for the use as a carrier/scaffold. Therefore, a method to easily measure the stability of dodecins was designed, which measures the ability of the dodecamer to rebind flavins after a heating phase with stepwise increasing temperatures. Using this assay and testing the stability against detergents by SDS PAGE, showed that the dodecamer of MtDod possesses an excellent stability against a vast array of conditions, like temperatures above 95 °C, low pH and about 2% SDS. By solving the crystal structure of ScDod and SdDod, the latter forming a less stable dodecamer, combined with a mutagenesis study, the importance of a specific salt bridge for dodecamer stability was revealed and might be helpful to find further highly stable dodecins.
In addition to the intrinsic high stability of the MtDod dodecamer, also the robustness of the fold was tested by creating diverse MtDod fusion constructs and producing them in Escherichia coli. Here it was shown that MtDod easily tolerates the attachment of proteins up to 4-times of its own size and that both termini can be modified without affecting the dodecamer noticeably. Further, it was shown that MtDod and many MtDod fusion constructs could be purified in high yields via a protocol based on the removal of E. coli proteins through heat denaturation and subsequent centrifugation. In a case study, by fusing diverse antigens from mostly human proteins to MtDod and using these constructs to produce antibodies in rabbits, it was demonstrated that MtDod is immunogenic and presents the attached antigens to the immune system.
The here reported properties of MtDod and to a lesser degree of other bacterial dodecins, show that bacterial dodecins are a valuable addition to the pool of scaffold and carrier proteins and have great potential as antigen carriers.
Die Sicherstellung der hausärztlichen Versorgung ist vor allem im ländlichen Raum mit regional unterschiedlich starker Ausprägung zunehmend gefährdet. Ein wesentlicher Grund liegt in der stetig sinkenden Zahl an hausärztlich tätigen Ärzten/innen. Ursächlich hierfür sind einerseits die hohen „Bruttoabgänge“ von Hausärzten/innen, zumeist aufgrund altersbedingten Ausscheidens, und einem andererseits eklatanten Nachwuchsproblem.
Um dieser problematischen Entwicklung entgegenzuwirken, kommt der Gewinnung hausärztlichen Nachwuchses eine Schlüsselrolle zu. In Flächenländern wie Australien, Kanada oder den USA, die ähnlichen Herausforderungen schon seit längerer Zeit gegenüberstehen, existieren seit den 1970er Jahren universitäre Schwerpunktprogramme, die die Allgemeinmedizin bereits in der medizinischen Ausbildung fördern. Breit angelegte Evaluationsstudien zeigen dabei, dass die Teilnahme an longitudinalen Längsschnittcurricula einen positiven Effekt auf die Wahrscheinlichkeit hat, nach Abschluss des Studiums eine Weiterbildung im Fach Allgemeinmedizin aufzunehmen und sich darüber hinaus hausärztlich (im ländlichen Raum) niederzulassen.
Unter der Annahme, dass eine allgemeinmedizinische Schwerpunktsetzung im Studium das Interesse am selbigen Fach erhöht und darüber hinaus eine hausärztliche Karriereplanung positiv beeinflusst, soll die hier vorliegende Promotionsarbeit folgende Forschungsfrage beantworten: Wie kann ein longitudinales, fachbereichsweites Lehrangebot konzeptionell gestaltet werden, welches es Medizinstudierenden ermöglicht, Allgemeinmedizin im ländlichen Raum kennenzulernen?
Zur Beantwortung der Fragestellung wurde ein triangulierender Forschungsansatz gewählt, der aus mehreren Arbeitsschritten besteht: 1. Erarbeitung einer Übersichtarbeit bestehend aus einer Literaturrecherche und der Kontaktaufnahme zu hiesigen Experten, 2. schriftliche und telefonische Befragung aller medizinischen Fakultäten Deutschlands 3. webbasierte Befragung von Medizinstudierenden der Goethe Universität, Frankfurt, 4. konzeptionelle Entwicklung und Implementierung eines universitären Schwerpunktprogramms zur Förderung der Allgemeinmedizin in ländlichen Regionen auf Basis der in Schritt eins bis drei gewonnen Ergebnisse.
Mittels der verschiedenen methodischen Entwicklungsschritte konnte im Zeitraum von 2015 bis 2016 das longitudinale Schwerpunktprogramm „Landpartie 2.0“ konzeptionell entwickelt und ab dem Wintersemester 2016/2017 in das Medizinstudium der Goethe-Universität, Frankfurt am Main, implementiert werden.
Das entwickelte Lehrangebote richtet sich pro Jahr in der Regel an bis zu 15 Studierende ab dem klinischen Studienabschnitt. Im Kern beinhaltet das mehrsemestrige Angebot wiederkehrende Praxisphasen in ausgewählten und geschulten Hausarztpraxen in ländlichen Regionen. Begleitet werden die Praktika von vor- und nachbereitenden Seminaren an der Universität, dem Kurs Allgemeinmedizin in einer ländlichen Hausarztpraxis und einem jährlichen Tagesausflug zu innovativen Gesundheitsmodellen. Seit Einführung des Programms konnten 62 Studierende in die „Landpartie 2.0“ aufgenommen werden.
Erste Evaluationsergebnisse belegen eine sehr hohe Zufriedenheit mit den einzelnen Programmbestandteilen unter den Teilnehmenden. Langfristig sollen darüber hinaus in einer Verbleibstudie Effekte auf die Motivation für eine hausärztliche Tätigkeit (auf dem Land) sowie Karriereverläufe abgebildet werden.
Insgesamt erwies sich das gewählte methodische Vorgehen als zielführend. Mittels der einzelnen Entwicklungsschritte konnte ein abgestimmtes, umfassendes und den wissenschaftlichen Erkenntnissen berücksichtigendes Längsschnittcurriculum am Fachbereich Medizin der Goethe Universität, Frankfurt am Main, erfolgreich konzeptioniert und implementiert werden.
Current research on medical biomaterials have shown that the physical and chemical characteristics of biomaterials determine the body inflammatory cellular reaction after their implantation. The aim of this study was to evaluate the individual effects of the physical characteristics over the initial biomaterial-cellular interaction and the inflammatory cellular reaction. For this purpose, an equine-derived collagen hemostatic sponge (E-CHS) was modified by pressing and evaluated using ex vivo, in vitro and in vivo methods.
The E-CHS was pressed by applying constant pressure (6.47± 0.85 N) for 2 min using a sterile stainless-steel cylinder and cut in segments of 1cm2. Subsequently, E-CHS and the pressed equine-derived collagen hemostatic sponge (P-E-CHS) were studied as two independent biomaterials and compared to a control group (CG).
A blood concentrate containing inflammatory cells known as platelet rich fibrin (PRF) was used to mimic the initial biomaterial-cell interaction and to measure the absorption coefficient of the biomaterials to liquid PRF (iPAC). Additionally, the biomaterials were cultivated together with PRF for 3 and 6 days to measure the induction of pro-inflammatory cytokines (TNF-α and IL-8). The results were obtained through enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and histological methods. PRF cultivated without biomaterials served as the CG. Additionally, the biomaterials were evaluated in vivo using a subcutaneous model in Wistar rats and compared to sham operated animals (CG) representing physiologic wound healing. After 3, 15 and 30 days, the explanted samples were evaluated using histochemical and immunohistochemical (IHC) staining using the following markers: CD68 (pan macrophages), CCR7 (pro-inflammatory macrophages, M1), CD206 (pro-wound healing macrophages, M2) and α-Smooth Muscle Actin (α-SMA; vessel identification).
After the mixture of liquid PRF with both biomaterials for 15 minutes, the ex vivo results showed that E-CHS was penetrated by cells, whereas P-E-CHS was cell-occlusive. Additionally, P-E-CHS induced a higher release of pro-inflammatory cytokines compared to liquid PRF alone (CG) and E-CHS after 3 days (P< 0.05). Although the biomaterial was pressed, the difference of the iPAC value did not show statistical differences. In vivo, the CG induced at day 3 a higher inflammatory response compared to the experimental groups (EG) (P< 0.05). The intergroup comparison showed that P-E-CHS induced a higher presence of macrophages (CD68+/CC7+) compared to E-CHS at day 3 (P< 0.05). Only CD68+/CCR7+ mononuclear cells (MNCs) were observed without multinucleated giant cells (MNGCs). After 15 days, the presence of macrophages (CD68+ P<0.01 /CCR7+ P<0.001 /CD206+ P<0.05) reduced considerably in the CG. On the contrary, the inflammatory response increased in the EGs (CD68+/CCR7+). The intergroup comparison showed that this increment was statistically significant when comparing E-CHS and P-E-CHS to the CG at day 15 (P<0.01 and P< 0.05 respectively). At this time point, a reduced number of MNGCs were observed in the EGs. In the CG no MNGCs were observed. Furthermore, E-CHS showed a faster degradation rate and was fully invaded by cells and vessels formed in its interior region. On the other hand, P-E-CHS remained occlusive to cell penetration and vessels were formed only in the periphery. After 30 days, the cellular reaction shifted to a higher number of M2 macrophages (CD260+) in all groups and a reduced presence of CD68+ and CCR7+ MNCs. Both biomaterials degraded and only small fragments were found in the implantation bed surrounded by MNGCs (CCR7+).
These results are of high clinical relevance and show that changes in biomaterial properties have a significant impact on their interaction with the body. They also serve as insight into the possibility to develop versatile biomaterials with different applications. For example, E-CHs can be applied to support hemostasis in a bleeding alveolar socket and P-E-CHs by being cell occlusive and having a delayed degradation rate can be applied for guided bone and tissue regeneration.
Diese Thesis befasst sich mit dem Problem korrelierter Elektronensysteme in realen Materialien. Ausgangspunkt hierbei ist die quantenmechanische Beschreibung dieser Systeme im Rahmen der sogenannten Kohn-Scham Dichtefunktionaltheorie, welche die Elektronen der Kristallsysteme als effektiv nicht-wechselwirkende Teilchen beschreibt.
Während diese Modellierung im Falle vieler Materialklassen erfolgreich ist, unterscheiden sich die korrelierten Elektronensysteme dadurch, dass der kollektive Charakter der Elektronendynamik nicht zu vernachlässigen ist.
Um diese Korrelationseffekte genauer zu untersuchen, verwenden wir in dieser Arbeit das Hubbard-Modell, welches mit der projektiven Wannierfunktionsmethode aus der Kohn-Scham Dichtefunktionaltheorie konstruiert werden kann.
Das Hubbard-Modell umfasst hierbei nur die lokale Elektron-Elektron-Wechselwirkung auf einem Gitter. Auch wenn das Modell augenscheinlich sehr simpel ist, existieren exakte Lösungen nur in bestimmten Grenzfällen. Dies macht die Entwicklung approximativer Ansätze erforderlich, wobei die Weiterentwicklung der sogenannten Two-Particle Self-Consistent Methode (TPSC) eine zentrale Rolle dieser Arbeit einnimmt.
Bei TPSC handelt es sich um eine Vielteilchenmethode, die in der Sprache funktionaler Ableitungen und sogenannter conserving approximations hergeleitet werden kann.
Der zentrale Gedanke dabei ist, den effektiven Wechselwirkungsvertex als statisch und lokal zu approximieren. Dies wiederum erlaubt die Bewegungsgleichung des Systems
erheblich zu vereinfachen, sodass eine numerische approximative Lösung des Hubbard-Modells möglich wird. Vorsetzung hierbei ist nur, dass sich das System in der normalleitenden Phase befindet und die bei Phasenübergängen entstehenden Fluktuationen nicht zu groß sind.
Während diese Methode ursprünglich von Y. M. Vilk und A.-M. Tremblay für das Ein-Orbital Hubbard-Modell entwickelt wurde, stellen wir in dieser Arbeit eine Erweiterung auf Viel-Orbital-Systeme vor.
Im Falle mehrerer Orbitale treten in der TPSC-Herleitung einzelne Komplikationen auf, die mit weiteren Approximationen behandelt werden müssen. Diese werden anhand eines einfachen Zwei-Orbital Modell-Systems diskutiert und die TPSC-Ergebnisse werden darüber hinaus mit den Ergebnissen der etablierten dynamischen Molekularfeldnährung verglichen.
In diesem Zusammenhang werden auch mögliche zukünftige Erweiterungen bzw. Verbesserungen von TPSC diskutiert.
Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Anwendung von TPSC auf reale Materialien.
In diesem Zusammenhang werden in dieser Arbeit die supraleitenden Eigenschaften der organischen K-(ET)2X Systeme untersucht. Hierbei lassen die TPSC-Resultate darauf schließen, dass das populäre Dimer-Modell, welches zur Beschreibung dieser Materialien herangezogen wird, nicht genügt um die experimentell bestimmten kritischen Temperaturen zu erklären und dass das komplexere Molekülmodell weitere exotische supraleitende Lösungen zulässt.
Schließlich untersuchen wir außerdem die elektronischen Eigenschaften des eisenbasierten Supraleiters LiFeAs und diskutieren inwieweit nicht-lokale Korrelationseffekte, welche durch TPSC aufgelöst werden können, die experimentellen Daten reproduzieren.
Neuropathic pain, a form of chronic pain, is a steadily rising health problem due to health costs and increasing numbers of patients. Neuropathic pain conditions arise upon metabolic disorders, infections, chemotherapeutic treatment, trauma or nerve injury. Especially nerve injury induced neuropathic pain is characterized by spontaneous or ongoing pain due to neuroimmune interactions. Thereby, inflammatory mediators, released by the injured nerve, recruit to and activate immune cells at the site of injury. Those mediators further activate transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1), a known channel involved in pain perception, or bind to G-protein coupled receptors (GPCR) in peripheral nerve endings. The following activated second messenger signaling pathways lead to sensitization of TRPV1. One of those GPCRs is G2A.
The overall aim of this thesis was to investigate the role of G2A in nerve-injury induced neuropathic pain. For this, the common mouse model of nerve-injury induced neuropathic pain, the spared-nerve injury, was used. As measurements with dynamic plantar aesthesiometer showed, G2A-deficiency leads to reduced mechanical hypersensitivity. Upon analysis with FACS, ELISA and Luminex a reduced number of macrophages and neutrophils at the injured nerve, as well as less inflammatory mediators (TNFα, IL-6, VEGF) in G2A-deficient animals was observed. In dorsal root ganglia (DRGs) there was only a reduced number of macrophages and less IL-12 observed in G2A-deficient animals. Additionally, in wild-type mice, G2A agonist 9-HODE was elevated at the injured nerve, as a LC-MS/MS analysis showed.
To investigate the underlying pathways of G2A-9-HODE signaling, a proteom screen was performed. This screen revealed upregulation of multiple proteins involved in migration in wild-type macrophages. Additionally, Ca-Imaging and transwell migration assays showed that the G2A antagonist G2A11, had desensitizing effects on DRG neurons and inhibited macrophage migration.
Overall, the results suggest that loss of G2A has dual effects. On the one hand loss of G2A is antinociceptive. On the other hand, G2A-deficiency leads to reduced inflammation, suggesting G2A as promising target in treatment of neuropathic pain. Here, an antagonist had inhibitory effects on the migration and the sensitization.
Nature and its constituents are known to affect human well-being in positive and negative ways. Nature can be beneficial for humans by providing, for instance, food, recreation or inspiration. Natural disasters or transmitted diseases are, on the other hand, examples of nature’s detrimental or harmful contributions to human well-being. Such positive as well as negative effects have been termed Nature’s Contributions to People (NCP) by the Intergovernmental Science-Policy Platform for Biodiversity and Ecosystem Services (IPBES) and can be categorized into three different types of contributions: regulating, material and non-material NCP. While regulating and material NCP have been studied extensively, research on the non-material NCP is less common in comparison, especially regarding non-material NCP of biodiversity and wildlife. This dissertation therefore aims at shedding light on the non-material links between biodiversity, wildlife and human well-being. The thesis presents the results of three individual research studies in three separate chapters (CH1, 2 & 3).
In the first chapter (CH1) I conduct a systematic literature review on the non-material contributions of wildlife. Several previous reviews have published overviews on the non-material contributions of wildlife. However, only a few of these reviews examine both the positive and negative effects of wildlife in combination. These reviews usually cover few aspects of human well-being (e.g. recreation, health, psychological well-being) or just focus on a specific group of wildlife species (e.g. carnivores, scavengers). In addition, the pathways determining how wildlife affects human well-being are yet little understood. The aim of this review is therefore to create a holistic overview of the current knowledge on non-material contributions of wildlife (WCP), by summarising research on positive and negative effects and disentangling potential channels of human-wildlife experiences.
My results show that most studies in scientific literature report negative WCP. However, over the last decade the number of publications on positive WCP has increased, mainly in the Global North. This change in research focus, at the turn of the century, may be related to the newly emerging ideas and perspectives on nature during that time (e.g. Ecosystem Services and NCP). The results may also indicate different research interests across global regions and a focus on positive WCP (especially in the Global North). Surprisingly, the review identifies a lack of joint systematic assessments of positive and negative WCP across taxa, human well-being dimensions and ways (channels) of wildlife experiences. Studies show taxon-specific differences, with predominantly positive WCP reported for birds and predominantly negative WCP published for mammals and reptiles. Physical health was the most examined human well-being dimension, while many others, such as subjective well-being, social well-being, learning, identity or sense of place were rarely studied in comparison. The two channels of wildlife experiences that have been mainly studied or reported are Interaction and Knowing. While Interaction describes multisensory experiences in which people physically interact with wildlife. Knowing describes the metaphysical connection between humans and wildlife that arises through thinking or remembering experiences from wildlife encounters (including knowledge about wildlife).
To date, only few published studies examine the relationship between biodiversity and human well-being across larger spatial scales. For instance, little is known about how biodiversity is related to human well-being on the national or continental level. The second and third chapter (CH2 & 3) are thus comprised of two empirical case studies which examine the relationship between biodiversity and human well-being across Germany and Europe, respectively. As indicator for biodiversity, I use different species diversity measures including species richness and abundance. In the second chapter (CH2) I analyse the association between species richness and human health across Germany. The results demonstrate a significant positive relationship between plant and bird species richness and mental health while controlling for a multitude of socio-economic and demographic factors as well as other nature characteristics. In the third chapter (CH3) I conduct the first study on the relationship between species diversity and subjective well-being on the continental level. The results show that bird species richness (unlike mammal, megafauna and tree richness) is positively associated with life-satisfaction, a measure for subjective well-being across Europe. These results are robust while accounting for socio-economic and macro-economic factors. The results of both empirical studies are in correspondence with previous research, conducted on the local and national level.
Overall, my dissertation shows that wildlife and biodiversity greatly affect human well-being and provide substantial non-material NCP.
...
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der theoriegeleiteten Entwicklung eines digitalen Werkzeugs namens MathCityMap (MCM) für das außerschulische Lehren und Lernen von Mathematik.
Den Ausgangspunkt des Projekts bilden die sogenannten Mathtrails. Dies sind Wanderpfade zum Entdecken mathematischer Sachverhalte an realen Objekten in der Umwelt. Eine didaktische, methodische sowie lernpsychologische Analyse konstatiert Mathtrails zahlreiche Potentiale für den Lernprozess wie beispielsweise die Möglichkeit, Primärerfahrungen zu sammeln, das Interesse am Fach Mathematik zu steigern sowie das Lernen aktiv und konstruktiv zu gestalten. Trotz der genannten Vorteile wird deutlich, dass die Vorbereitung und Umsetzung der mathematischen Wanderpfade mit einem immensen Aufwand verbunden sind. Eine weitere Herausforderung für Lernende liegt im offenen Charakter der Mathtrails, die in der Regel in autonomen Kleingruppen abgelaufen werden. Aus der Literatur ist bekannt, dass insbesondere für schwächere Lerner die Gefahr besteht, durch die Anforderungen einer selbstständigen Arbeitsweise überfordert zu werden.
Als Lösungsansatz für die zuvor genannten Probleme wird im Rahmen dieser Arbeit die Entwicklung eines digitalen Werkzeugs für Mathtrails erläutert. Die erste Forschungsfrage beschäftigt sich mit den theoretischen Anforderungen an solch ein Tool:
1. Welchen Anforderungen muss ein digitales Werkzeug genügen, um die Vorzüge der Mathtrails zu erhalten, deren Aufwand zu minimieren und die Gefahren zu kompensieren?
Unter Berücksichtigung der theoretischen Grundlagen digitaler Werkzeuge und des „Mobile Learnings“ werden zunächst Möglichkeiten identifiziert, den Vorbereitungsaufwand zu minimieren. Konkret erscheinen die automatische Datenverarbeitung, das digitale Zusammen-arbeiten sowie das Teilen und Wiederverwenden von digitalen Aufgaben und Trails als theoretisch zielführende Bestandteile von MCM. Weiterhin sollen zur Unterstützung der Lerner bei der eigenständigen Bearbeitung von Mathtrails didaktisch bewährte Konzepte – wie gestufte Hilfestellungen und Feedback – eingesetzt werden.
Vor dem Hintergrund der soeben formulierten Anforderungen bilden der Entwicklungsprozess sowie die Beschreibung des aktuellen Ist-Zustandes des MCM-Systems zentrale Bestand-teile dieser Arbeit. Das System setzt sich aus zwei Komponenten für jeweils unterschiedliche Zielgruppen zusammen: das MCM-Webportal zum Erstellen von Mathtrails und die MCM-App zum Ablaufen selbiger. Die Hauptziele von MCM können in der Minimierung des Vorbereitungsaufwands sowie der Kompensation einer Überforderungsgefahr gesehen werden.
In ersten Feldversuchen konnte MCM bereits in einem frühen Stadium erfolgreich mit Lernenden der Sekundarstufe I getestet werden. Gleichzeitig fiel jedoch auf, dass das implementierte Feedback-System Schwächen aufwies und von Lernenden zum systematischen Erraten von Lösungen genutzt werden konnte. In der Folge wurden Spielelemente (Gamification), denen nicht nur eine motivationssteigernde Wirkung nachgesagt wird, sondern auch das Potential das Verhalten zu beeinflussen, Bestandteil der MCM-App. Die zweite Forschungs-frage dieser Arbeit zielt auf die Auswirkungen der Gamification-Integration ab und lautet:
2. Welchen Einfluss haben Gamification-Elemente auf die Motivation sowie auf das Nutzungs-verhalten des digitalen Werkzeugs von Neuntklässlern bei der Bearbeitung eines Mathtrails?
Zur Beantwortung der zweiten Forschungsfrage wurde eine empirische Studie mit 16 Schulklassen (304 Schülerinnen und Schüler) der neunten Jahrgangsstufe im Sommer 2017 durch-geführt. Die Ergebnisse können wie folgt zusammengefasst werden: Die Implementierung einer Rangliste (Leaderboard) in die MCM-App führte zwar nicht zu einer höheren Motivation, jedoch spornte der Wettbewerb die Teilnehmer an, viele Aufgaben zu bearbeiten. Im Ver-gleich zu der Kontrollgruppe ohne Gamification-Elemente löste die Experimentalgruppe signifikant mehr Aufgaben, legte die doppelte Strecke zurück und nutzte das Feedbacks-System seltener aus, um Lösungen zu erraten. Die Studie konnte empirisch den gewünschten Einfluss von Spielelementen auf die Benutzung eines digitalen Werkzeugs für das außerschulische Lernen von Mathematik aufzeigen.
Die Evaluation der Ziele von MCM erfolgt indirekt über die Analyse der Verbreitung der Mathtrail-Idee ohne MCM und mit MCM. Die dritte Forschungsfrage lautet dementsprechend:
3. Welchen Beitrag hat das digitale Werkzeug zur Verbreitung der Mathtrail-Idee nach 4 Jahren Projektlaufzeit geleistet?
Zur Beantwortung der dritten Forschungsfrage werden wissenschaftliche Publikationen zu Mathtrails analysiert. Es wird insbesondere in Publikationen mit und ohne Stichwort „MathCityMap“ unterschieden, um eine Aussage über den Einfluss des MCM-Projekts auf den wissenschaftlichen Diskurs treffen zu können. Stand August 2020 enthält bereits jede dritte Mathtrail-Publikation einen Bezug zu MCM. Weiterhin wird ein Vergleich zu vorherigen, ähnlichen Bemühungen – gemeint sind Online-Mitmach-Projekte für Mathtrails – gezogen. So existierten im Zeitraum 2000 bis 2010 im anglo-amerikanischen Raum erste Webseiten für mathematische Wanderpfade. Diese boten zusammengenommen 131 Mathtrails an. Im Vergleich hierzu existieren bereits über 2.500 MCM-Mathtrails in 57 Ländern.
Sowohl die Publikationen als auch die Anzahl der erstellten Trails stellen erste Indizien dafür dar, dass mit MCM die Realisation eines theoretischen Konzepts für ein digitales Mathtrail-Werkzeug gelungen ist und die Idee der Mathtrails verbreitet werden konnte.
Hintergrund: Patienten, die präoperativ an einer eisendefizitären Erythropoese (IDE) oder Anämie leiden, haben unabhängig von anderen Erkrankungen ein erhöhtes Risiko für postoperative Morbidität. Ein Eisenmangel ist der häufigste Grund für eine Anämie und kann, wenn er frühzeitig diagnostiziert wird, effizient mittels Eisensubstitution behandelt werden. Zink-Protoporphyrin (ZnPP) ist im Vergleich zu klassischen Parametern wie Ferritin ein vielversprechender Parameter, um eine IDE zu diagnostizieren. Bisher wurde der Parameter im Blut gemessen. Nun soll geprüft werden, ob eine nicht-invasive Messung valide Ergebnisse liefert.
Methoden: Von März 2017 bis April 2018 wurden am Universitätsklinikum Frankfurt Patienten, die für eine Operation mit einem erwarteten Blutverlust von >10% geplant waren, auf eine IDE untersucht. Die Messung von nicht-invasivem ZnPP (ZnPP-NI) wurde mit der ZnPP-Referenz-Messung des ZnPP/Häm-Verhältnisses mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (ZnPP-HPLC) verglichen. Die analytische Performance beim Nachweis einer IDE wurde mit im Blut gemessenen klassischen Eisenstatusparameter (Ferritin, Transferrinsättigung [TSAT], löslicher Transferrinrezeptor [sTfR] und sTfR-Index [sTfR-F]) verglichen.
Ergebnis: In dieser prospektiven Studie konnten 285 chirurgische Patienten präoperativ untersucht werden. Die Limits of Agreement zwischen ZnPP-NI und ZnPP-HPLC betrugen 20,3 μmol/mol Häm (95% -Konfidenzintervall 18,0-21,3; Akzeptanzkriterien 24,4 μmol/mol Häm; absolute Bias -0,3 μmol/mol Häm). Die analytische Performance zum Nachweis einer IDE der im Blut gemessenen Parameter war: ZnPP-HPLC (0,95), sTfR (0,90), sTfR-F (0,89), ZnPP-NI (0,88), TSAT (0,87) und Ferritin (0,65).
Fazit: Beim Nachweis einer IDE ist ZnPP-NI besser geeignet als Ferritin und vergleichbar valide wie TSAT. Der Vergleich mit einem Multiparameter-Index-Test ergab, dass ZnPP-NI von ≤40 μmol/mol Häm den Ausschluss einer IDE ermöglicht und ein Wert von ≥65 μmol/mol Häm eine IDE wahrscheinlich macht. ZnPP-NI kann daher für eine schnelle Erstbewertung in der IDE-Diagnostik und im Anämie Management ohne Blutentnahme verwendet werden.
Cancer cells, including leukemic cells, can react to therapeutic treatment by altering their metabolic phenotype (“metabolic reprogramming”) to keep their accelerated proliferative state, eventually becoming resistant to the treatment. There is an increasing amount of evidence indicating that metabolic reprogramming is one of the key mechanisms of acquisition of drug resistance by cancer cells. In agreement, several metabolic studies targeting leukaemia and specifically acute myeloid leukaemia (AML) and chronic myeloid leukaemia (CML), have been conducted over the last decades. However, there is still a lack of understanding the metabolic features of both AML and CML leukaemia specially in the acquisition of drug resistance, that is needed for unveiling novel and effective treatments for resistant and non-resistant patients. Therefore, the main objective of this thesis was to investigate the rewiring of cell metabolism occurring in the process of acquisition of resistance to conventional therapeutic treatments in AML and CML malignancies. Next, by revealing this metabolic rewiring, we intended to highlight potential metabolic and non-metabolic targets that could be exploited to overcome resistance to treatments. To this end, we have performed a comprehensive and comparative multi-OMIC study to analyse the links between the metabolic reprogramming and the resistance acquisition of THP-1 and HL-60 AML cell models sensitive or resistant to cytarabine (AraC) and doxorubicin (Dox), and of KU812 CML cell model sensitive or resistant to imatinib, all under normoxic (21% O2) and hypoxic (1% O2) conditions. The results of this thesis are divided into two chapters. On the one hand, in Chapter 1, the multi-OMIC study performed in AML parental and resistant cells unveiled that the acquisition of AraC resistance causes the reprogramming of the glucose metabolism of THP-1 and HL-60 cells by increasing the glycolytic flux whereas it is not associated with an alteration in the mitochondrial respiration. Moreover, our results also exhibited a possible disfunction of ETC complex I as well as alterations in glutamine and serine-glycine-1C metabolism in AML cells that display a more active mitochondrial metabolism. Moreover, we have also identified that the acquisition of Dox resistance causes alterations in the glucose and amino acid metabolism. Importantly, we have observed an important loss of mitochondrial respiration capacity of AML cells resistant to Dox chemotherapeutic drug, which constitutes a potential metabolic vulnerability that can be exploited for the treatment of AML patients resistant to Dox. On the other hand, in Chapter 2 is shown that the acquisition of imatinib resistance causes the reprogramming of glucose metabolism by enhancing the glycolytic flux, PPP, and glycogen metabolism, thus highlighting these metabolic pathways as potential metabolic weaknesses of KU812 cells resistant to imatinib. Moreover, we have observed a high metabolic plasticity of KU812 cells resistant to imatinib which includes the orchestration of many metabolic routes associated with the amino acid metabolism. Importantly, the CML multi-OMIC study has also unveiled an enhanced mitochondrial respiration capacity, which constitutes another potential vulnerability that can be exploited to overcome imatinib resistance. Finally, both AML and CML multi-OMIC studies have allowed us to propose and/or validate different metabolic and non-metabolic targets. In this regard, in this thesis we have identified and validated a battery of single-hit inhibitions that were able to reduce the cell viability of both parental and resistant AML and CML cells. Finally, we have confirmed that the repurposing of Dox chemotherapeutic drug counteracts the imatinib resistance in the KU812 cells resistant to imatinib.
Das PCOS ist die häufigste Endokrinopathie fertiler Frauen, die mit Infertilität und Metabolischem Syndrom ernst zu nehmende und belastende Konsequenzen haben kann. Vor dem Hintergrund einer bis heute teilweise unklaren Ätiopathogenese hat das PCOS umfassende Auswirkungen auf den Metabolismus und die Reproduktion. Aufgrund der phänotypischen Variabilität ist die Festlegung einheitlicher diagnostischer Kriterien ständiges Thema in der PCOS-Forschung. Die Rotterdam-Kriterien gelten aktuell als angemessenste Definition. Die Einführung einer aktuali- sierten Nomenklatur zur Optimierung der Diagnosefindung wird diskutiert. Die Therapie beläuft sich bisher auf symptomatische Ansätze.
Ziel dieser Arbeit war es, erstmals eine Analyse der weltweiten Forschung zum PCOS mittels szientometrischer Parameter durchzuführen. Die Erfassung der Daten aus dem WoS belief sich auf die Jahre 1900 – 2015 und ergab 6.262 Artikel zum Thema PCOS.
Die meisten Publikationen kamen aus den USA an erster, Großbritannien an zweiter und Italien an dritter Stelle. Diese drei Länder erhielten in gleicher Platzierung die meisten Zitierungen und erreichten die höchsten modifizierten h-Indizes. Bei Betrachtung der Zr standen jedoch die Niederlande aufgrund der dort veröffentlichten Rotterdam-Kriterien an erster Stelle. Im Verhältnis zur Einwohnerzahl publizierte Griechenland die meisten Artikel, gefolgt von Finnland und Slowenien. Bei Erstellung eines Quotienten aus Artikelanzahl und BIP lag Serbien vor Griechenland und Slowenien. Bezüglich der Artikel pro BIP p.c. fiel China auf den ersten Rang, danach die Türkei und die USA.
Bei den Fachzeitschriften rangierte das Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism bezüglich des IF, der Zr und der Anzahl der Zitierungen an erster Stelle. Fertility & Sterility publizierte über die Zeit die meisten Artikel zum Thema PCOS und erlangte die zweithöchste Zahl an Zitierungen.
Die chronologische Analyse zeigt eine Abnahme der Zuteilung von Artikeln zum Fachgebiet Obstetrics & Gynecology und eine Zunahme von Reproductive Biology, während Endocrinology & Metabolism einen gleichbleibenden Anteil hat. Der Anteil kleinerer Fächer wie Research & Experimental, Nutrition & Dietetics und Pharmacy nimmt über die letzten zehn Jahre zu.
Bezüglich der Anzahl an Institutionen liegen die Türkei und Großbritannien auf Platz zwei und drei hinter den USA. Die produktivsten Forschungseinrichtungen sind die University of London, die Pennsylvania State University und die University of Athens. In der italienischen Forschungsgemeinde finden sich die meisten interinstitutionellen Kooperationen.
Die meisten Artikel, auch in Erst- und Koautorenschaft, hat R.S.Legro publiziert. S. Franks führt die Liste der Seniorautoren an. A. Dunaif erreicht bei Zitierungen, Zitationsrate und modifiziertem h-Index herausragende Werte. Wie schon bei den Institutionen liegen italienische Autoren bei der Kooperationsanalyse vorne. Unter den zehn produktionsstärksten Institutions- kooperationen finden sich mit einer griechischen und einer US-amerikanischen Liaison nur zwei nicht italienischen Ursprungs. Zum Zitierverhalten ist zu sagen, dass fast 50 % der Zitierungen Selbstzitierungen sind.
Generell dominieren Männer noch die Welt der Wissenschaft. Dies ist, in Bezug auf die PCOS-Forschung, zu jedem Zeitpunkt so gewesen und spiegelt sich bis heute in den Analysen wider. Seit 2008 ist allerdings eine Annäherung der Werte zu beobachten.
Es kristallisiert sich die Notwendigkeit einer klaren Definition und aktualisierter Nomenklatur des PCOS heraus, um die leicht stagnierende Forschung des komplexen Krankheitsbildes, dessen Ätiopathogenese nicht zur Gänze erklärt ist, anzustoßen. Überraschenderweise treten Nationen wie die Türkei, Griechenland und der Iran bei den Analysen hervor und reichen mit Produktivität und Resonanz an Staaten wie die USA und Großbritannien heran, übertreffen sie mitunter. Dies ist möglicherweise nationalen Besonderheiten, wie erhöhter Prävalenz des Syndroms bzw. erhöhtem sozialen Druck durch das Kardinalsymptom der Infertilität in diesen Ländern, geschuldet. Eine Dominanz an weiblichen Forscherinnen zeigt sich überdies im Iran und ist sonst in nur wenigen Ländern, darunter die USA, zu finden. Männliche Vorherrschaft ist also weniger an bestimmte Regionen, als vielmehr an nationale Strukturen gebunden.
This article is directed towards addressing the employment related issues encountered by female workers in the gig economy in the EU. It revolves around analysing ‘the switch’ from the traditional labour market to the platform economy. It subsequently explains, by drawing comparisons, that the issues of gender inequality in the brick and mortar world are still prevalent in world of the digital platform. In fact, new challenges have emerged which are specifically related to the gig economy. Female workers are now affected by the inherent bias of algorithms. Moreover, due to the unequivocal propagation of ‘flexibility’ which is used as a weapon to glorify the gig economy; women are even more likely to be pushed into precarious work. The other prominent issues of gender inequality like the dynamics of intersectionality, the gender pay gap and hiring policies in traditional and digital platforms are also examined. Furthermore, the existing regulatory frameworks addressing these issues are discussed with the possibility of catering to the gender inequality issues in the gig economy through policy development. The article concludes with a reflection on the need for the EU to take immediate and efficacious policy measures in respect of female workers in the gig economy.
Die Forschungsarbeit analysiert zwei Zeugniskonferenzen der Sekundarstufe I von hessischen Intensivklassen und Expertinneninterviews ihrer Teilnehmerinnen. Dabei werden verwaltungsrechtliche Sinnlogiken in ihren Diskursen und Entscheidungsmustern sichtbar gemacht, die am Ende zu dem Ergebnis führen, dass Lehrkräfte im Spannungsfeld zwischen Pädagogik und Verwaltung zwar arbeiten aber nur nach verwaltungsrechtlichen Maßstäben entscheiden dürfen. Im Ergebnis zeigt die Forschungsarbeit auf, dass das schulische Verwaltungssystem zur vorsätzlichen Ausgrenzung bestimmter Schüler*innentypen führt, die keine Chance auf einen Schulabschluss haben. Um fleißige aber sehr belastete Schüler*innen sprichwörtlich retten zu können, suchen die Lehrkräfte nach verwaltungsrechtlichen Grauzonen, um den Abgang von der Schule ohne Schulabschluss abwenden zu können. Dies geht sogar so weit, dass sie gegen die Rechtsnormen verstoßen oder Schüler*innen zum vorzeitigen Abgang von der Schule bewegen wollen, damit sie privat eine benötigte Alphabetisierung erhalten können, die in den Intensivklassen nicht möglich ist. Die Lehrkräfte formulieren im geschlossenen Bereich der Zeugniskonferenz offene Diskriminierung und Sexismus in ihren Interaktionen, welche sich auf ihre Bildungsentscheidungen auswirken können, ohne dass dies nach außen sichtbar wird. Neben den bereits forschungsgegenständlichen Antinomien und institutionellen Diskriminierungsmechanismen im Schulsystem, zeigt die Forschungsarbeit unmittelbar die Praxis schulische Selektionen.
Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau. Aufgrund der zu ver-zeichnenden steigenden Erkrankungs- als auch Überlebensraten werden stetig mehr Frauen mit der Diagnose Brustkrebs und ihren Folgen konfrontiert. Seit den 1990er Jah-ren wird eine kognitive Dysfunktion von Patientinnen nach Krebstherapie in der For-schung diskutiert, wobei die Hintergründe und Zusammenhänge dieses Phänomens bis heute strittig sind. Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der kognitiven Leistungsfä-higkeit mit einem Fokus auf Aufmerksamkeitsleistungen vor und nach einer adjuvanten Krebstherapie. In diesem Zusammenhang soll besonders der Einfluss von psychischem Stress auf die Aufmerksamkeit und ferner auch die subjektive kognitive Leistungsfähig-keit von Brustkrebspatientinnen beleuchtet werden.
Dazu wurde die Aufmerksamkeitsfähigkeit von 20 Patientinnen, die in der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Frankfurt am Main ange-bunden waren, zu jeweils zwei Messzeitpunkten anhand einer neuropsychologischen Testbatterie (Trail-Making Test, NeuroCogFX) untersucht. Die erste Messung erfolgte vor Therapieeinleitung, eine zweite Messung nach Beendigung einer adjuvanten Krebs-therapie. Gleichzeitig wurden Werte zu Depressivität, Angst, krankheitsbezogener Le-bensqualität und der kognitiven Funktionsfähigkeit mittels verschiedener Fragebögen (HADS, EORTC-QLQ C30, EORTC-QLQ BR23) erhoben. Eine Kontrollgruppe von gesunden Probandinnen (N=13) wurde nach den gleichen Vorgaben untersucht.
30% der Patientinnen hatten eine kombinierte Chemotherapie erhalten, eine Radiatio war bei 70% und eine antihormonelle Therapie bei 75% erfolgt. Die Testungen der Pati-entinnen fanden im Mittel 12 (SD 15,4) Tage nach OP statt. Die T2-Messungen erfolg-ten im Mittel 10,3 (SD: 3,2) Monate nach den T1-Messungen für Patientinnen und 7,3 (SD: 1,8) Monate für Kontrollprobandinnen. Alter, IQ und Bildungsniveau waren zwi-schen beiden Gruppen gleich, Unterschiede zeigten sich hinsichtlich der BMI- Werte und der sportlichen Aktivität. Es zeigten sich weder zum ersten noch zum zweiten Messzeitpunkt signifikante Unterschiede der Aufmerksamkeitsleistungen zwischen Pati-entinnen und der Kontrollgruppe. Unterschiede fanden sich lediglich zwischen beiden Zeitpunkten in der einfachen Reaktionszeit mit schlechteren Testleistungen während T2 sowie im TMT Teil B mit besseren Ergebnissen während T2 für beide Gruppen. Hoch-signifikant unterschieden sich dagegen Patientinnen von der Kontrollgruppe mit schlechteren Werten hinsichtlich Angst und Depression, der Lebensqualität sowie der empfundenen kognitiven Funktionen. Dabei war keine signifikante Veränderung der Werte zwischen T1 und T2 messbar. Eine Korrelation zwischen aufmerksamkeitsbezo-genen Testleistungen und psychischem Stress bestand nicht, weiterhin fand sich kein Zusammenhang zwischen subjektiver kognitiver Leistungsfähigkeit und objektiven Testergebnissen. Hochsignifikant korrelierten dagegen schlechtere Werte der subjektiven kognitiven Fähigkeiten mit erhöhten Werten für Angst und Depression.
Auf Grundlage dieser Arbeit lässt sich kein relevanter Einfluss einer adjuvanten Krebs-therapie auf die Aufmerksamkeitsleistungen ableiten. Die Ergebnisse belegen aber signi-fikant erhöhte Werte für Depression und Angst von Brustkrebspatientinnen und den Einfluss von erhöhtem psychischem Stress auf die subjektive kognitive Funktionsfähig-keit. Diesbezüglich sollten zukünftige Behandlungsstrategien auch die subjektive kogni-tive Funktionsfähigkeit und in diesem Zusammenhang auch die spezifische Therapie von psychischem Stress in den Fokus rücken.