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Neuroendokrine Tumoren (NET) sind eine seltene Krankheit mit einem breitgefächerten heterogenen Erscheinungsbild, wodurch sich die Diagnose der Tumoren aus einer Vielzahl aus Gründen häufig um Jahre verzögert (1). In dieser Arbeit analysierten wir einen großen Datensatz in einem tertiären Referenzzentrum (UKF) von 1984-2019, um die Symptomatik vor der Diagnose des Tumors sowie den Zeitraum von der Tumormanifestation bis zur Diagnose weiter zu klären. Für die deskriptiven Analysen kamen SPSS, Cox-Regression und Log-Rank-Test zur Anwendung.
Insgesamt schloss die retrospektive Studie 488 gastroenteropankreastische (GEP)-NET mit 486 Patienten ≥ 18 Jahren ein, wovon knapp mehr als die Hälfte männlich (52,9%) waren. Das mittlere Alter bei Erstdiagnose (ED) betrug 58 Jahre (477/486, 9 unbekannt). Die häufigsten Primärtumorlokalisationen stellten Pankreas (143/488 Patienten) und Dünndarm (145/488 Patienten) dar. Die Mehrheit der NET waren langsam wachsende G1-Tumoren mit einem Ki67 < 3% (155/330). Die Hälfte der Patienten entwickelten im Verlauf Fernmetastasen, wobei die meisten bereits bei der ED vorlagen und insbesondere die Leber als Metastasierungsorgan dominierte. Bei mehr als 60% der Patienten konnten Angaben zur klinischen Symptomatik vor der ED detektiert werden, wovon wiederum mehr als die Hälfte symptomatisch waren. 42% der symptomatischen Patienten zeigten NET-spezifische Symptome (Bauchschmerzen 77/128; 60,2%, Durchfall 51/128; 39,8%, Flush 19/128; 14,8%, Karzinoidsyndrom 8/128; 6,3% Tachykardie 6/128; 4,7%). In der primären bildgebenden Diagnostik dominierten konventionelle Bildgebungen wie Sonographie und Computertomographie (CT), wobei nuklearmedizinische Diagnostik eine Seltenheit darstellte. Mehr als 30% der Tumoren wurden als Zufallsbefunde im Rahmen einer bildgebenden Diagnostik oder Operation diagnostiziert. Die Mehrheit der Patienten stellte sich initial außerhalb unserer Klinik vor, nur etwa 15% wurden innerhalb unserer Klinik insbesondere in der Gastroenterologie vorstellig, wo der NET diagnostiziert wurde.
Die Phase von der Tumormanifestation bis zur ED aller NET betrug im Median 17 Tage. Das Vorhandensein von Fernmetastasen sowie Symptomen führte zu keiner signifikanten Kürzung der Phase und einer schnelleren ED des NET (Median 65,5 vs. 90 Tage, p = 0,4).
In dieser retrospektiven Studie wurden 47 Patienten mit einem histologisch nachgewiesenen Analkarzinom und im Anschluss aufgetretenen Rezidiv nach Beendigung der Radiochemotherapie und hinsichtlich der Risikofaktoren für das tumorfreie, sowie das Gesamtüberleben ausgewertet.
Auffällig in dieser Patientenkohorte war der hohe Anteil an männlichen Patienten (68,1 %), an HIV-positiven (36,2 %) sowie an Patienten mit nachgewiesenem Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose (72,3 %).
Als signifikante Risikofaktoren für das tumorfreie Überleben wurden ein Primärtumor ab ≥ T3-Kategorie (Hazard-Ratio 1,87), ein Karnofsky-Performance-Status ≤ 80 % vor Beginn der Radiochemotherapie (Hazard-Ratio 3,25), sowie das initiale fehlende therapeutische Ansprechen der Radiochemotherapie (Hazard-Ratio 5,9) festgestellt. Auffällig war, dass kein signifikanter Einfluss bzgl. des biologischen Geschlechts, des Gradings, der N Kategorie oder des Alters ermittelt werden konnte.
In Bezug auf das Gesamtüberleben der Patienten ergaben sich folgende signifikante Risikofaktoren: eine T-Kategorie ≥ T3 (Hazard-Ratio 4,091), ein hohes UICC-Stadium (Hazard Ratio 2,89 für Stadium IIIC), das fehlende initiale therapeutische Ansprechen der Radiochemotherapie (Hazard-Ratio 9,59), ein Karnofsky-Performance-Status ≤ 80 % (Hazard-Ratio 12,23). Ein protektiver Faktor stellte ein längeres tumorfreies Überleben (Hazard-Ratio 0,935) dar.
Die Auswertung des gesamten und des tumorfreien Überlebens hinsichtlich des Befallsmusters der Rezidive ergab, dass mit zusätzlich zum lokalen Rezidiv nachgewiesenem lokoregionären Rezidiv und Fernmetastasen sich sowohl das tumorfreie Überleben (Ein-Jahres-tumorfreies Überleben 52,9 ± 12,1 % vs. 15,0 ± 8,0 %) als auch das Gesamtüberleben (5-Jahres-Gesamtüberleben 75,0 ± 12,5 % vs. 0,0 %) signifikant verringerten.
Im Vergleich der Merkmale der Patienten mit und ohne nachgewiesenen Fernmetastasen ergab sich ein signifikanter Unterschied in Bezug auf den Anteil der Tumore ≥ T3 (75 %).
In der Untergruppe, die mittels abdominoperinealer Rektumexstirpation therapiert wurde, konnte kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die rpT-Kategorie, R-Klassikfikation, Pn-, V- und L-Klassifikation festgestellt werden.
Background: This study investigates (1) whether alterations in magnetic resonance imaging (MRI)-based structural global network organization is impaired in patients with major depressive disorder (MDD), (2) whether in-patient treatment including pharmacological, psychological and neurostimulation interventions is linked to changes in structural brain connectivity and (3) whether brain structural changes relate to changes in depression symptomatology.
Methods: One hundred seventy-eight subjects – 109 subjects diagnosed with current MDD and 55 healthy controls (HC) - participated in the present study (baseline + 6-weeks follow up). Fifty-six depressed patients were treated with electroconvulsive therapy (ECT) and 67 received in-patient treatment without ECT. Here, grey matter T1-weighted MRI was used to define nodes and DWI-based tractography to define the connections – or edges – between the nodes creating a structural connectome. Changes over time in depressions symptom severity was measured with the Hamilton Depression Ratings Scale.
Results: MDD patients showed reduced connectivity strength at baseline compared to healthy controls. MDD patients showed a significant increase of connectivity strength over time, an effect that was not detected in HC. An increase of connectivity strength was associated with a decrease in depression symptom severity. These effects were independent of treatment choice, suggesting a nonspecific effect that cannot be traced back to ECT.
Conclusion: We demonstrate an alleviation of structural brain dysconnectivity in MDD patients after successful antidepressive treatment, which is most prominent in those patients that show the greatest reduction in depressive symptomatology. This pattern of results suggests neuroplastic mechanisms involved in the successful treatment of depression and should be investigated as a potential treatment target in future studies.
Research Category and Technology and Methods: Clinical Research: 2. Electroconvulsive Therapy (ECT)
Introduction: The COVID-19 pandemic has necessitated a reduction in face-to-face consultations, resulting in significant limitations in healthcare for individuals with depression. To ensure safe and adequate care, e-health services, such as telemedicine, gained a more prominent role. Governments have eased restrictions on the use of telemedicine, enabling healthcare professionals to increasingly offer video and telephone consultations.
Objective: This study examines, 1) possible changes over the course of the pandemic in reported use of video and telephone consultations and intended future use of video consultations with healthcare professionals among adults with diagnosed depression; 2) their attitudes towards video and telephone consultations and perceived barriers towards using e-health after prolonged time of the pandemic; and 3) differences in results between subgroups based on sociodemographic and clinical characteristics.
Methods: Three population-representative online surveys were conducted in Germany at different timepoints (t) during the COVID-19 pandemic. Respondents aged 18–69 years with a professionally diagnosed depression were included in the present analyses (t1: June/July 2020 with n = 1094; t2: February 2021 with n = 1038; t3: September 2021 with n = 1255).
Results: The overall proportion of adults with depression who used video or telephone consultations did not change significantly in the time surveyed (t1: 16.51 %, n = 179; t2: 20.23 %, n = 210; t3: 18.47 %, n = 230). However, among users, reported use of video consultations with a psychotherapist increased significantly from t1 (34.83 %, n = 62) to t3 (44.98 %, n = 102, p = .023). Intended future use of VC for healthcare varied depending on the purpose of the consultation. Significant differences over time were only found for the purpose of using VC to discuss clinical findings, laboratory results and diagnostic analyses with a doctor, with higher intentions reported at t2 during lockdown in Germany. At t3, the majority of adults with depression felt that video and telephone consultations were too impersonal and considered them more as a helpful support rather than an alternative to face-to-face psychotherapy. Key barriers to using e-health were found within the societal context and the lacking support from significant others for using e-health, while knowledge and skills represented facilitators for using e-health.
Conclusion: Despite ambivalent attitudes towards video and telephone consultations among adults with depression, reported use of video consultations with a psychotherapist increased during the COVID-19 pandemic.
We recently described that monoacylglycerol lipase (MGL) is present in the tumor microenvironment (TME), increasing tumor growth. In this study we compare the implications of MGL deficiency in the TME in different tumor types.
We show that subcutaneous injection of KP (KrasLSL-G12D/p53fl/fl, mouse lung adenocarcinoma) or B16-F10 cells (mouse melanoma) induced tumor growth in MGL wild type (WT) and knockout (KO) mice. MGL deficiency in the TME attenuated the growth of KP cell tumors whereas tumors from B16-F10 cells increased in size. Opposite immune cell profiles were detected between the two tumor types in MGL KO mice. In line with their anti-tumorigenic function, the number of CD8+ effector T cells and eosinophils increased in KP cell tumors of MGL KO vs. WT mice whereas their presence was reduced in B16-F10 cell tumors of MGL KO mice. Differences were seen in lipid profiles between the investigated tumor types. 2-arachidonoylglycerol (2-AG) content significantly increased in KP, but not B16-F10 cell tumors of MGL KO vs. WT mice while other endocannabinoid-related lipids remained unchanged. However, profiles of phospho- and lysophospholipids, sphingomyelins and fatty acids in KP cell tumors were clearly distinct to those measured in B16-F10 cell tumors.
Our data indicate that TME-localized MGL impacts tumor growth, as well as levels of 2-AG and other lipids in a tumor specific manner.
Background: Hepatectomy is a complex procedure with high morbidity and mortality.
Early prediction/prevention of major complications is highly valuable for patient care.
Surgical APGAR score (SAS) has been validated to predict post-surgical complications (PCs).
Goal: We aimed to define a simple complications classification following hepatectomy based on a therapy-oriented severity Clavien-Dindo classification (CDC).
Methods: 119 patients undergoing liver resection were included. PCs were determined at follow-up based on CDC. Clinicopathological factors were used to calculate SAS. A receiver-operator characteristic (ROC) curve analysis estimated the predictive value of SAS for PCs. Circulating markers levels of liver injury were analyzed as critical elements on PCs.
Results: SAS (P=0.008), estimated blood-loss (P=0.018) and operation time (P=0.0008) were associated with PCs. SAS was reduced in patients with (+) compared to those without (-) complications (6.64±1.84 vs 5.70±1.79, P=0.0079). The area-under-the-curve was 0.646 by ROC, indicating an acceptable discrimination with 65% possibility to distinguish (-) and (+) groups (P=0.004).
Best cutoff value for SAS was ≤6/≥7, at which sensitivity and specificity were maximal.
ALT/ASL levels were significantly different within the group with 9-10 SAS points (P=0.01 and 0.02).
Conclusion: SAS provides accurate risk stratification for major PCs after hepatectomy, and might help improving the overall patient outcome.
Lungensonographie bei Patienten mit HIV und AIDS
Ziele und Methoden: Vor dem Hintergrund mehrerer retrospektiven Studien und Fallserien zur Anwendung des Lungenultraschalls zur Diagnose HIV-assoziierter Lungenerkrankungen führten wir eine prospektive Studie in der Abteilung für Infektiologie am Klinikum der Goethe-Universität Frankfurt durch. Wir schlossen hierbei Patientinnen und Patienten ein, bei denen durch konventionelle Diagnostik eine Lungenerkrankung nachzuweisen oder auszuschließen war, und führten zeitnah zur konventionellen Diagnostik verblindete Ultraschalluntersuchungen durch. Diese wurden zudem verblindet von zwei weiteren Ultraschalluntersuchern reevaluiert, basierend darauf wurde die Interrater-Reliabilität zwischen den drei Befunden errechnet. Die konventionell-radiologischen Untersuchungen wurden verblindet von einem weiteren Radiologen befundet.
Ergebnisse: Wir untersuchten 80 HIV-positive Patienten, von denen 54 nachweislich eine pulmonale Erkrankung hatten. Die häufigsten Diagnosen waren Pneumocystis jirovecii-Pneumonien (21 Fälle), bakterielle Pneumonien (17 Fälle) und andere Diagnosen (16 Fälle). Die Lungenultraschalluntersuchungen zeigten bei 90.7% der Patienten mit pulmonaler Diagnose und bei 34.5% der lungengesunden Patienten Auffälligkeiten. Die CT-Untersuchungen fanden Pathologien in 97.5% der Erkrankten und 27.3% der Gesunden. Röntgenuntersuchungen zeigten bei 78.1% der Erkrankten und bei 25% der Gesunden pathologische Befunde. Die häufigsten Pathologien in allen Modalitäten waren interstitielle Veränderungen. Diese zeigten in der Lungenultraschalluntersuchung keinen signifikanten Unterschied zwischen den verschiedenen Lungenerkrankungen, waren jedoch signifikant häufiger als bei Patienten ohne Lungenerkrankung. Konsolidierungen und Pleuraergüsse waren im Lungenultraschall zwar häufiger bei Erkrankten, aber nicht signifikant gegenüber den Gesunden. Die Interrater-Reliabilität des Lungenultraschalls war hoch für interstitielle Pathologien (ICC=0.82) ohne nennenswerte Änderungen im Studienverlauf (r=-0.11), und niedriger bei Konsolidierungen und Ergüssen (jeweils κ=0.12) mit positivem Zusammenhang zur Studiendauer (r=0.88 für Konsolidierungen, r=0.37 für Ergüsse).
Diskussion: Lungenerkrankungen sind bei HIV-Patienten im Ultraschall am häufigsten durch interstitielle Pathologien nachzuweisen, diese allein erlauben allerdings keine Unterscheidung zwischen verschiedenen Erkrankungen. Die Sensitivität der Ultraschalluntersuchung ist geringer als die der Computertomographie, jedoch höher als die Sensitivität des Röntgens. Interstitielle Pathologien werden bereits nach kurzer Lernphase reliabel identifiziert. Konsolidierungen und Ergüsse waren seltenere Befunde, und scheinen eine längere Lernphase zu benötigen, da die Interrater-Reliabilität im Verlauf der Studie ansteigt. In allen Modalitäten zeigten auch gesunde Patienten bildgebend Auffälligkeiten, was den positiv prädiktiven Wert bei niedrigerer Prävalenz negativ beeinflussen kann.
Lungensonographie bei Patienten mit COVID-19
Ziele und Methoden: Im Rahmen der seit Ende 2019 andauernden COVID-19 Pandemie boten sich die erlernten Sonographiekenntnisse für die bettseitige Diagnostik dieser neuen Lungenerkrankung an. Aufgrund der Pathogenität des neuartigen Erregers wandten wir die Lungensonographie zur Diagnostik unter Isolationsbedingungen an, um Transporte für konventionelle Bildgebung zu reduzieren. Bettseitig durchgeführte Lungensonographien bei SARS-CoV-2-positiven Patientinnen und Patienten wurden mit durchgeführter konventioneller Bildgebung im Rahmen dieser retrospektiven Fallserie verglichen.
Ergebnisse: Die Ultraschalluntersuchungen von 17 Patientinnen und Patienten wurden ausgewertet, hiervon zeigten 14 Untersuchungen Pathologien. In neun Fällen wurden interstitielle Pathologien beobachtet, fünf dieser Fälle zeigten zusätzlich Konsolidierungen.
Drei Patienten hatten außer Konsolidierungen keine weiteren Pathologien. Pleuraergüsse wurden in drei Fällen beobachtet, Pleuraplaques bei einem Patienten. In 5 von 7 Fällen mit auffälligem Thorax-CT zeigte die Lungensonographie Pathologien. Die Lungensonographie zeigte in jedem Fall Pathologien, in dem auch das Röntgen auffällig war.
Diskussion: Diese Fallserie zeigt die Anwendung der Sonographie als bettseitige Lungendiagnostik unter Isolationsbedingungen. Interstitielle Pathologien und Konsolidierungen scheinen die relevantesten Hinweise auf eine pulmonale Beteiligung im Rahmen der COVID-19-Erkrankung zu sein. Wegen der geringen Fallzahl und des retrospektiven Designs ist die Aussagekraft dieser Substudie gering, jedoch zeigt sie die Umsetzbarkeit der Sonographie als bildgebendes Verfahren, wenn aufgrund notwendiger Isolationsmaßnahmen und hoher Fallzahlen konventionelle Bildgebung erschwert ist.
Aktivierende Mutationen der Fms-like tyrosine kinase (FLT3) treten bei 25 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) auf und begünstigen die unkontrollierte Proliferation maligner Blasten. Autophagie ist ein intrazellulärer Prozess, durch den zytoplasmatische Bestandteile lysosomal abgebaut werden und fungiert als intrazellulärer Homöostase-Mechanismus unter Stress-Bedingungen.
Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden, ob FLT3-ITD+-AML-Zellen vulnerabel gegenüber Autophagie-Hemmung sind.
Hierzu wurde zunächst untersucht, wie sich FLT3-ITD-Signaling und Autophagie unter basalen Wachstumsbedingungen gegenseitig beeinflussen. In einem genetischen Modell zeigte sich, dass FLT3-ITD-transformierte wachstumsfaktorunabhängige Zellen während ihrer fortgesetzten Proliferation vermehrt Autophagie betreiben. Lysosomale Autophagie-Inhibitoren zeigten jedoch unter diesen Bedingungen keine erhöhte Wirksamkeit gegenüber FLT3-ITD-positiven Zellen. Humane FLT3-ITD-positive AML-Zellen zeigten nach genetischer Deletion von ULK1 ebenfalls nur transiente und milde Proliferationsdefizite. Unter basalen Wachstumsbedingungen zeigte sich also keine erhöhte Vulnerabilität FLT3-ITD-exprimierender Zellen gegenüber Autophagie-Inhibition.
Daraufhin wurde die Bedeutung von Autophagie während pharmakologischer Hemmung von FLT3 untersucht. FLT3-Inhibition mittels AC220, einem FLT3-spezifischer Tyrosinkinase-Inhibitor, induzierte bzw. steigerte die autophagische Aktivität ähnlich stark wie eine direkte mTOR-Inhibition. Dies ließ sich im Zellmodell therapeutisch ausnutzen: eine Kombinationsbehandlung mit AC220 und einem lysosomalen Autophagie-Inhibitor zeigte eine synergistische antiproliferative Wirkung. Dies stellt möglicherweise einen neuen rationalen Kombinationsbehandlungsansatz für die Therapie FLT3-ITD-positiver AML-Patienten dar.
Die vorliegende Arbeit stellt eine auf datenwissenschaftlichen Methoden beruhende Analyse des aktuellen Wissens über mögliche kausale Zusammenhänge zwischen therapeutischen Morphinapplikationen mit Todesfällen dar, welche auf computergestützter Extraktion von Information aus frei verfügbaren Wissensdatenbanken und der Analyse der darin enthaltenen numerischen Information besteht. Die Relevanz der vorliegenden Analyse ergibt sich aus dem weltweit breiten Einsatz von Morphin zur Behandlung starker Schmerzen und der immer wieder vorkommenden Todesfälle während einer Morphintherapie, die regelmäßig zu Gerichtsverfahren mit den verschreibenden Ärzten als Angeklagte führen.
Morphin ist ein Opioid und zählt zu den starken Analgetika der WHO Stufe III. Bei der Applikation von Morphin kann es neben der gewünschten Analgesie auch zur Abflachung der Ventilation bis hin zum fatalen Atemstillstand kommen. In der Literatur wird die Inzidenz von Morphin-assoziierten Todesfällen mit 0,3 bis 4% angegeben. So kommt es in einigen Fällen auch zu strafrechtlichen Ermittlungen und Gerichtsverfahren mit dem Verdacht der vorsätzlichen Tötung oder sogar des Mordes. Die Frage, ob eine Morphinapplikation Ursache für den Tod eines Patienten war, ist nicht einfach zu beantworten, was mit einigen Besonderheiten von Opioid-Analgetika im Allgemeinen und von Morphin im Besonderen zusammenhängt. Für Morphin existieren z.B. keine genau definierten maximalen Dosen. Es wurden bisher lediglich Empfehlungen ausgesprochen, abhängig auch davon, ob ein Patient noch „opioid-naiv“ ist oder bereits Opioide einnimmt und damit ein Gewöhnungseffekt eingetreten ist, welcher neben der Analgesie die Gefahr des Atemstillstandes verringert. Grundsätzlich gilt immer, die Dosis so gering wie möglich und so hoch wie nötig zu halten. Die Dosis wird an die Schmerzintensität adaptiert, wobei nach keine maximal erlaubte Dosis existiert. Besonders bei terminal kranken Patienten ist die Kausalität zwischen therapeutischer Morphinapplikation und dem Tode oft fraglich, und es werden regelmäßig Gutachten eingeholt, die meistens von Rechtsmedizinern, Anästhesisten und klinischen Pharmakologen erstellt werden.
In diesen Gutachten müssen viele Faktoren, die die Wirkungen von Morphin bis hin zum letalen Ausgang beeinflussen können, diskutiert wurden, und die daher Hauptinhalt der vorliegenden Arbeit sind. Dazu gehören die verabreichten Morphindosen und die Konzentrationen von Morphin und seiner Metabolite im Blut, aber auch Charakteristika des Patienten, wie Alter, Vorerkrankungen wie z.B. Leber- oder Niereninsuffizienz, Komedikationen, oder pharmakogenetische Faktoren. Darüber hinaus spielt für die zeitliche Zuordnung einer Morphingabe mit dem Tode die verzögerte Verteilung Morphins an seinen Wirkort (das zentrale Nervensystem) eine wichtige Rolle.
Eine weitere Schwierigkeit, die sich bei Morphin-assoziierten Toden darstellt, ist die oft zur Debatte stehende verabreichte Morphindosis, die nachträglich aus den gemessenen Konzentrationen im Blut des Verstorbenen rekonstruiert werden soll, was oft nicht sicher möglich ist. Die postmortal gemessenen Konzentrationen von Morphin unterliegen relevanten Veränderungen aufgrund postmortaler Flüssigkeitsumverteilung oder des Zerfalls von Morphin, aber auch als Folge von Veränderungen während der Lagerung der Proben.
In unserer Analyse und Auswertung der vorhandenen Literatur zu diesen Themen kamen wir zu dem Ergebnis, dass es gegenwärtig praktisch sehr schwer ist, eine Morphindosis oder -konzentration sicher mit dem Tod eines Patienten in Verbindung zu bringen. Somit bleibt jeder Todesfall individuell und kontext-abhängig und erfordert die Berücksichtigung weiterer Aspekte bei der der strafrechtlichen Aufarbeitung. Zudem kamen wir zu dem Entschluss, dass angesichts dieser bereits seit langen bekannten Problemen mit Morphin und aber auch anderen Opioiden (siehe “opioid crisis” in den USA), die Entwicklung von sichereren stark wirksamen Analgetika als Ersatz für Opioide dringlich ist.
Das Prostatakarzinom ist in Europa die häufigste Krebserkrankung des Mannes. Im metastasierten, kastrationsresistenten Zustand gibt es wenige Therapieoptionen. Als neuere Therapiemöglichkeit hat sich in den letzten Jahren die Radioligandentherapie (RLT) mit 177Lu-PSMA-617 hervorgetan. Die Myelosuppression ist allerdings ein potentiell dosis-limitierender Faktor bei der Radioligandentherapie.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Auftreten, den Schweregrad und die Reversibilität von hämatotoxischen Nebenwirkungen in einer großen Patientenkohorte zu unter-suchen, die sich einer RLT mit 177Lu-PSMA-617 bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) unterzogen. Nach deskriptiver Analyse des behandelten Patientenkollektivs erfolgte die Identifikation von prädisponierenden Faktoren für das Eintreten von hämatologischen Nebenwirkungen. Dabei wurden insbesondere der Beitrag von Vortherapien, Behandlungsaktivität, Ausmaß der Knochentumorlast sowie eine prätherapeutisch bestehende Zytopenie berücksichtigt.
Die RLT wurde bei 140 Patienten durchgeführt, die insgesamt 497 Zyklen erhielten. Eine mittlere Aktivität von 6.9±1.3 GBq 177Lu-PSMA-617 pro Zyklus wurde in einem Median von 3 Behandlungszyklen verabreicht. Die mittlere kumulative Aktivität betrug 24.6±15.9 GBq. Hämatologische Parameter wurden bei Studienbeginn, vor jeder Behandlung, 2 bis 4 Wochen danach und während der gesamten Nachbeobachtung gemessen. Die Toxizität wurde anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 eingestuft.
Dabei zeigten sich signifikante (Grad ≥3) hämatologische unerwünschte Ereignisse bei 13 Patienten (9.3%). Davon 10 mit Anämie (7.1%), 5 mit Leukopenie (3.6%) und 6 mit Thrombozytopenie (4.3%). Die Hämatotoxizität war bis zu einem medianen Follow-up von 8 Monaten bei allen bis auf zwei Patienten, die innerhalb von weniger als 3 Monaten nach der RLT an einer Krankheitsprogression starben, reversibel auf Grad ≤2. Die Myelosuppression war signifikant häufiger bei Patienten mit vorbestehender Zytopenie Grad ≥2 oder hoher Knochentumorlast (disseminiert oder diffus). Eine vorangegangene taxan-basierte Chemotherapie war ebenfalls mit einer erhöhten Inzidenz signifikanter Hämatotoxizität assoziiert, während die Behandlung mit 223Ra-Dichlorid, die kumulative RLT-Behandlungsaktivität und die Aktivität pro Zyklus nicht signifikant korreliert waren.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen somit, dass hämatologische Nebenwirkungen nach RLT eine akzeptable Gesamtinzidenz besitzen und häufig reversibel sind. Eine hohe Knochentumorlast, eine vorangegangene taxan-basierte Chemotherapie und eine Zyto-penie vor der Behandlung vom Grad ≥2 können als Risikofaktoren für die Entwicklung einer klinisch relevanten Myelosuppression angesehen werden, während die kumulative RLT-Aktivität und eine vorangegangene 223Ra-Dichlorid-Behandlung keinen signifikanten Beitrag zur Inzidenzrate zeigen. Die Fragestellung ist von unmittelbarer Relevanz, da die Erkenntnisse entscheidend für die individuelle Risikoeinschätzung von Patienten mit mCRPC bezüglich der 177Lu-PSMA-617 beitragen.
Ziel der Arbeit ist es die Eigenschaften und die Häufigkeit von Rezidiven der primär und sekundär therapierten Basalzellkarzinome der MKPG, insbesondere in Abhängigkeit der Lokalisation und des Resektionsstatus zu evaluieren und mit den Ergebnissen der Literatur zu vergleichen, um ein optimiertes chirurgisches Vorgehen zu sichern.
Herzkreislauferkrankungen führen weltweit weiterhin die Liste der häufigsten Todesursachen an. Dem frühzeitigen Erkennen kardialer Veränderungen kommt daher eine besondere Bedeutung zu. Das Erkennen subklinischer Veränderungen des Myokards mit Hilfe des myokardialen T1 Mappings und der Strain Analyse in der kardialen MRT mit der Bestimmung der Korrelation von T1 Mapping und Veränderung des myokardialen Strains war das primäre Ziel der vorliegenden Arbeit. Das native T1 Mapping sollte dabei diffuse kardiale Fibrose erkennen, während die Strainparameter zur Analyse der subtilen kardialen Funktion dienten. Wenn eine vermehrte diffuse Fibrose eine Einschränkung der myokardialen Funktion bedeutet, so müssten sich das native T1 Mapping und die Strainparameter gleichsinnig verändern.
Eingeschlossen in die Untersuchung wurden Patienten, die im Rahmen ihres Klinikaufenthaltes an der Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim ein kardiales MRT erhielten und ihre Zustimmung zur Aufnahme in das geführte Register gaben. Alle durchgeführten MRT-Untersuchungen besaßen dabei eine medizinische Indikation. Die Untersuchung umfasste eine Blutentnahme sowie die Bildakquisition und das Ausfüllen eines Fragebogens. In der anschließenden Bildauswertung wurden das native T1 Mapping, eine Featuretrackinganalyse, sowie die reguläre diagnostische Beurteilung durch einen Facharzt durchgeführt. Die Patienten wurden anschließend nach ihren Diagnosen in Gruppen eingeteilt. Ein Jahr nach ihrer Untersuchung wurden die Patienten kontaktiert und erneut befragt, um den Anteil an „major adverse cerebro- and cardiovasculare events“ (MACCE) und der Gesamtsterblichkeit am Gesamtkollektiv festzustellen.
Es zeigten sich signifikante Zusammenhänge zwischen nativem T1 Mapping und den Strainparametern, ebenso wie signifikante Zusammenhänge von schwächerer Effektstärke zwischen ECV und den Strainparametern. Das erhöhte native T1 Mapping ging mit verringerten Strainparametern einher, was auf eine vermehrte Fibrose schließen lässt. In der Überlebensanalyse bezüglich des allgemeinen Überlebens zeigte sich nur das native T1 Mapping als unabhängiger Prädiktor, während bei den MACCE zusätzlich auch die Anzahl der betroffenen Segmente im „late gardolinium enhancement“ (LGE) einen unabhängigen Prädiktor darstellten. Der globale longitudinale Strain (GLS) verfehlte bezüglich der MACCE knapp das Signifikanzniveau, zeigte aber eine Tendenz zur Signifikanz.
Natives T1 Mapping und, in begrenztem Maße, möglicherweise auch der Strain haben eine besondere Rolle in der Diagnostik und können bereits früh kardiale Veränderungen detektieren. Da die erhöhten T1 Zeiten als Marker für morphologische Veränderungen mit den Strains als funktionelle Parameter korrelierten, lässt sich spekulieren, dass Fibrose eine Einschränkung der Funktion bedingt.
Zur bisherigen Basisdiagnostik bei klinischem Verdacht eines PCa wird den aktuellen Leitlinien zufolge, neben einer fundierten Anamnese und körperlicher Untersuchung, die Bestimmung des PSA-Wertes gezählt. Seit nun mehr als zwei Jahrzehnten hat sich die PSA-Bestimmung zur Früherkennung, aber auch der Überwachung von Patienten mit bereits diagnostiziertem PCa bewährt. Ob die Bestimmung des PSA-Wertes die PCa-spezifische Mortalität adäquat widerspiegelt, wird allerdings in zahlreichen Expertenkreisen weiterhin kontrovers diskutiert. Anlässlich dessen soll die Erforschung neuer Biomarker dazu dienen, das Risiko eines aggressiven PCa gezielter zu erfassen und behandeln zu können. Die Arbeitsgruppe von Tsaur et al. hat in vorausgegangenen Studien auf das vielversprechende Potential von sE-Cadherin als möglichen Biomarker beim PCa hingewiesen [92]. Basierend darauf wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, wie sich das Serumprotein sE-Cadherin auf PCa-Zelllinien vor allem in Hinblick auf die Metastasierung des PCa am in vitro Modell auswirkt. Die Experimente erfolgten an den beiden Androgen-resistenten Zellen PC3 und DU145 sowie der Androgen-sensitiven Zelllinie LNCaP nach Behandlung mit sE-Cadherin. Unbehandelte Zellen dienten jeweils als Kontrolle. Die ersten Versuche beschäftigten sich damit, eine Arbeitskonzentration des sE-Cadherins zu etablieren, welche nachfolgend für alle weiteren Versuche genutzt werden konnte. Die Arbeitskonzentration von sE-Cadherin wurde auf 5 µg/ml festgelegt. Mithilfe des MTT-Assays wurde nachfolgend das Zellwachstum untersucht. Auswirkungen von sE-Cadherin auf den Zellzyklus der genannten PCa-Zelllinien wurden mithilfe der fluoreszenzaktivierten Zellanalyse (FACS) nach erfolgter Zell-Synchronisation evaluiert. Der Einfluss von sE-Cadherin auf die einzelnen Schritte der Metastasierung wurde durch Migrations- und Invasions- sowie Adhäsions-Versuchen an Zellmatrixproteinen (immobilisiertes Kollagen und Fibronektin) untersucht. Mithilfe der Durchflusszytometrie konnte die Beeinflussung von sE-Cadherin auf die Integrinoberflächenprofile analysiert werden. Zur Evaluation relevanter Signalwege erfolgten Western-Blot-Versuche, in denen der Expressionsstatus von Integrin-assoziierten Signalproteinen untersucht wurde. Blockade-Studien dienten der Überprüfung der funktionellen Relevanz einzelner Integrine. Die Behandlung der PCa-Zellen mit sE-Cadherin in der Konzentration von 5 µg/ml führte zur signifikanten Abnahme des Tumorwachstums. Die Zellzyklus-Analyse zeigte einen vermehrten Zell-Arrest in der G0/G1-Phase sowie Abnahme der S-Phase. Des Weiteren führte die sE-Cadherin-Applikation bei allen drei PCa-Zelllinien zur Abnahme der Adhäsionsfähigkeit an Kollagen und Fibronektin. Im Gegensatz dazu konnte gleichzeitig eine Erhöhung der chemotaktischen Bewegung beobachtet werden. Unter der sE-Cadherin-Behandlung kam es zur signifikanten Veränderung der Oberflächenprofile der Integrin-Subtypen α3 und β1. Dessen physiologische Relevanz konnte in Blockadestudien überprüft werden. Es zeigte sich, dass beide Subtypen, jedoch insbesondere β1, in die Adhäsion und Chemotaxis involviert sind. Abschließend kann in Zusammenschau der Experimente und dessen Resultate geschlussfolgert werden, dass sE-Cadherin maßgeblich das Metastasierungspotenzial der verschiedenen Prostatakarzinomzellen steigert, indem es das Zellwachstum stagnieren lässt und gleichzeitig das Herablösen der Tumorzellen von der extrazellulären Matrix sowie den Anschluss an das Blut-/Lymphabflusssystem erleichtert.
Eine barrierefreie Teilnahme am alltäglichen Leben stellt für Menschen mit aktiver Epilepsie häufig eine Herausforderung dar. Epileptische Anfälle können in Kindergarten, Schule und am Arbeitsplatz sowie im häuslichen Umfeld Unsicherheit und Überforderung hervorrufen. Individuell erstellte Pläne für Betreuende, Angehörige, Aufsichtspersonen und den Rettungsdienst sollen im Falle eines akuten Anfalls geeignete Handlungsanweisungen geben. Bisher gibt es hierfür im deutschsprachigen Raum keine standardisierten Vorlagen. Mit den Handlungsplänen bei epileptischen Anfällen für Laien (HEAL) bzw. Therapeuten (HEAT) werden hier 2 Formulare vorgestellt, die zum einen eine standardisierte Grundlage bieten und andererseits leicht auf den individuellen Bedarf angepasst werden können.
Purpose: Monocentric, prospective study to investigate whether concomitant support of cochlear implant (CI) patients by CI-trained otolaryngologists and application of a standardized head bandage can minimize potential complications during magnetic resonance imaging (MRI).
Methods: Thirty-seven patients with 46 CIs underwent MRI with a prophylactic head bandage. All participants and the otolaryngologist at the CI center completed pre- and post-MRI questionnaires documenting body region scanned, duration of MRI and bandage wear, field strength during the scan, and any complications. If pain was experienced, it was assessed using a visual analog scale (1–10).
Results: MRI was performed without adverse events in 37.8% of cases. Magnet dislocation requiring surgical revision occurred in 2% of cases. Pain was reported in 86% of cases, often due to the tightness of the dressing. Patients with rotating, MRI-compatible magnets reported significantly less pain than participants with older-generation implants. In 11% of cases, the MRI was discontinued.
Conclusion: Serious complications during MRI in cochlear implant patients are rare. Pain is the most common adverse event, probably mainly due to the tight bandage required by most implant types. With newer generations of magnets, these patients experience less pain, no dislocation of the magnets, and no need for bandaging. Although magnet dislocation cannot be completely prevented in older generations of implants, it appears to be reduced by good patient management, which recommends examination under the guidance of physicians trained in the use of hearing implants.
Die Krebsstammzellforschung gelangte in den letzten Jahren vermehrt in den Fokus der Tumorforschung. Im Tumor bilden Krebsstammzellen eine kleine Population an Zellen mit Stammzelleigenschaften, wodurch sie eine große Rolle bei der Entstehung von Rezidiven, Metastasen, sowie der Entwicklung von Chemotherapieresistenzen spielen. Um eine gezielte Bekämpfung von Krebsstammzellen zu ermöglichen, müssen diese im
Tumor zunächst zuverlässig durch Krebsstammzellmarker detektiert werden können.
Gerade bei soliden pädiatrischen Tumoren, wie dem Hepatoblastom, ergeben sich hierbei Schwierigkeiten dadurch, dass im sehr heterogenen Tumorgewebe viele Zellen aufgrund der embryonalen Natur des Tumors bereits Stammzellmarker exprimieren, ohne dass es sich bei diesen Zellen um Krebsstammzellen handelt. Das Hepatoblastom ist mit 2/3 der Lebertumore des Kindes die häufigste maligne Leberneoplasie im Kindesalter.
Auch wenn es bereits Hinweise auf das Vorliegen von Krebsstammzellen im Hepatoblastom gibt, so konnten diese bisher nicht genauer durch fest definierte Krebsstammzellmarker identifiziert werden.
Um dies zu erreichen, wurden in dieser Arbeit die beiden Hepatoblastomzelllinien HuH6 und HepG2 auf die Expression der bereits bekannten Krebsstammzellmarker CD90, CD34 und CXCR4 überprüft. Zusätzlich wurde auf eine Bindung des „oval cell“ Antikörpers, OV-6, untersucht. Mittels Durchflusszytometrie-Analysen konnte eine Zellpopulation gefunden werden, welche die Oberflächenmarker CD34 und CD90 koexprimiert und gleichzeitig den OV-6 Antikörper bindet. Im nächsten Schritt wurden die Zellen auf einige Krebsstammzelleigenschaften überprüft. Zur weiteren Untersuchung dieser Subpopulation erfolgte mittels MACS (magnetic activated cell sorting) eine Anreicherung der CD90 exprimierenden Zellen. Diese wurde mittels qPCR auf die Expression der Pluripotenzmarker Oct4 und Nanog, sowie der Zytidindeaminase AID untersucht. Es konnte eine signifikant erhöhte Expression von AID und Oct4 detektiert werden. Im Gegensatz hierzu zeigte sich die Expression von EpCAM, c-myc und Albumin, welche als Kontrollgene untersucht wurden, nicht signifikant erhöht. Um auf das Metastasierungspotential der CD90 angereicherten Zellen rückzuschließen, wurde ein Migrationsassay mit angereicherten und depletierten Zellen durchgeführt. Hier wiesen die CD90 angereicherten Zellen, im Vergleich zu den depletierten Zellen eine erhöhte Migration auf. Im Tumorsphäroid-Assay war die HepG2 Zelllinie in der Lage Tumor-61 -sphäroide auszubilden. Nach der Passagierung zeigten diese eine erhöhte Expression der Krebsstammzellmarker CD90 und CD34, sowie der Pluripotenzmarker Oct4 und Nanog.
Zusammengefasst kann mit den Krebsstammzellmarkern CD90, CD34 und OV-6 eine Subpopulation im Hepatoblastom identifiziert werden, die nach unseren Analysen Krebsstammzelleigenschaften aufweisen. Mithilfe dieses Markersets können nun neue Therapieansätze auf ihre Effektivität, Krebsstammzellen gezielt zu eliminieren, getestet werden.
Gene therapy has garnered increasing interest over recent decades. Several therapies employing gene transfer mechanisms have been developed, and, of these, adeno-associated virus (AAV) vectors have demonstrated viability for use with in vivo gene therapy. Several AAV-based therapeutics have received regulatory approval in the last few years including those for retinal disease, spinal muscular atrophy or aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency. Lately, with the introduction of novel liver-directed AAV vector-based therapeutics for the treatment of haemophilia A and B, gene therapy has attracted significant attention in the hepatology community, with the liver increasingly recognised as a target for gene therapy. However, the introduction of foreign DNA into hepatocytes is associated with a risk of hepatic reactions, with raised ALT (alanine aminotransferase) and AST (aspartate aminotransferase) being – so far – the most commonly reported side effects. The complete mechanisms underlying the ALT flairs remain to be determined and the long-term risks associated with these new treatments is not yet known. The liver community is increasingly being asked to support liver-directed gene therapy to mitigate potential liver associated harm. In this review, we focus on AAV vector-based gene therapy, shedding light on this promising technique and its remarkable success in haemophilia, with a special focus on hepatic complications and their management in daily clinical practice.
Traditionally, biosensors are designed to detect one specific analyte. Nevertheless, disease progression is regulated in a highly interactive way by different classes of biomolecules like proteins and nucleic acids. Therefore, a more comprehensive analysis of biomarkers from a single sample is of utmost importance to further improve both, the accuracy of diagnosis as well as the therapeutic success. This review summarizes fundamentals like biorecognition and sensing strategies for the simultaneous detection of proteins and nucleic acids and discusses challenges related to multianalyte biosensor development. We present an overview of the current state of biosensors for the combined detection of protein and nucleic acid biomarkers associated with widespread diseases, among them cancer and infectious diseases. Furthermore, we outline the multianalyte analysis in the rapidly evolving field of single-cell multiomics, to stress its significance for the future discovery and validation of biomarkers. Finally, we provide a critical perspective on the performance and translation potential of multianalyte biosensors for medical diagnostics.
An 80-year-old post–coronary artery bypass graft (CABG) patient had an acute coronary syndrome with non–ST-segment elevation myocardial infarction (ACS-NSTE) with saphenous vein graft (SVG)–obtuse marginal stenosis. High-definition intravascular ultrasound revealed an underexpanded SVG stent with a hyperechoic structure. Optical coherence tomography confirmed surgical clip causing compression, resolved by post-dilation. This case underscores ACS-NSTE complexity post-CABG and the critical role of coronary imaging in optimizing interventions by addressing surgical clip–induced compression.
Highlights
• Hyperglycaemia, in rodents, is consistently associated with cognitive impairments.
• The strength of this association is supported by the heterogeneity of the studies.
• The study of the role of insulin on cognition is mainly limited to spatial memory.
• Preclinical studies on the role of insulin signalling on cognition are male biased.
Abstract
Beside its involvement in somatic dysfunctions, altered insulin signalling constitutes a risk factor for the development of mental disorders like Alzheimer’s disease and obsessive-compulsive disorder. While insulin-related somatic and mental disorders are often comorbid, the fundamental mechanisms underlying this association are still elusive. Studies conducted in rodent models appear well suited to help decipher these mechanisms. Specifically, these models are apt to prospective studies in which causative mechanisms can be manipulated via multiple tools (e.g., genetically engineered models and environmental interventions), and experimentally dissociated to control for potential confounding factors. Here, we provide a narrative synthesis of preclinical studies investigating the association between hyperglycaemia – as a proxy of insulin-related metabolic dysfunctions – and impairments in working and spatial memory, and attention. Ultimately, this review will advance our knowledge on the role of glucose metabolism in the comorbidity between somatic and mental illnesses.
Highlights
• Increased values in SVD, suggesting reduced oxygen extraction fraction (OEF).
• Vascular dysfunction and microstructural impairment limit OEF capacity.
• Association between prolonged and more alkaline intracellular pH.
• Adaptation of intracellular energy metabolism compensates for reduced OEF.
Abstract
Background: We aimed to investigate whether combined phosphorous (31P) magnetic resonance spectroscopic imaging (MRSI) and quantitative T′2 mapping are able to detect alterations of the cerebral oxygen extraction fraction (OEF) and intracellular pH (pHi) as markers the of cellular energy metabolism in cerebral small vessel disease (SVD).
Materials and methods: 32 patients with SVD and 17 age-matched healthy control subjects were examined with 3-dimensional 31P MRSI and oxygenation-sensitive quantitative T′2 mapping (1/T′2 = 1/T2* - 1/T2) at 3 Tesla (T). PHi was measured within the white matter hyperintensities (WMH) in SVD patients. Quantitative T′2 values were averaged across the entire white matter (WM). Furthermore, T′2 values were extracted from normal-appearing WM (NAWM) and the WMH and compared between patients and controls.
Results: Quantitative T′2 values were significantly increased across the entire WM and in the NAWM in patients compared to control subjects (149.51 ± 16.94 vs. 138.19 ± 12.66 ms and 147.45 ± 18.14 vs. 137.99 ± 12.19 ms, p < 0.05). WM T′2 values correlated significantly with the WMH load (ρ=0.441, p = 0.006). Increased T′2 was significantly associated with more alkaline pHi (ρ=0.299, p < 0.05). Both T′2 and pHi were significantly positively correlated with vascular pulsatility in the distal carotid arteries (ρ=0.596, p = 0.001 and ρ=0.452, p = 0.016).
Conclusions: This exploratory study found evidence of impaired cerebral OEF in SVD, which is associated with intracellular alkalosis as an adaptive mechanism. The employed techniques provide new insights into the pathophysiology of SVD with regard to disease-related consequences on the cellular metabolic state.
Ein intaktes Arbeitsgedächtnis ermöglicht es, Informationen, z.B. visuellen oder auditorischen Ursprungs temporär zu speichern, zu manipulieren und weiterzuverarbeiten. Es bildet die Grundlage zum Lernen, zum Begreifen und zum Verstehen von Sprache und somit die Grundlage zum tagtäglichen Funktionieren.
Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses sind mit schlechten (Arbeits-) Leistungen, eingeschränkter zwischenmenschlicher Kommunikation, niedrigerem gesellschaftlichem Funktionsniveau und Arbeitslosigkeit vergesellschaftet und somit folgenschwer.
Psychiatrische Erkrankungen aus dem schizophrenen Spektrum, die unipolare Depression oder das Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) gehen gehäuft mit kognitiven Beeinträchtigungen einher. Auch die bipolare affektive Störung zählt zu den psychiatrischen Erkrankungen, die mit kognitiver Beeinträchtigung assoziiert ist.
Das Ziel der Studie war es, darzustellen, dass kognitive Einschränkungen von Patienten, die an einer bipolaren affektiven Störung leiden, unter den exekutiven Funktionen insbesondere das Arbeitsgedächtnis betreffen und diese auch in euthymer Stimmungslage zu erfassen sind.
Hierzu wurde mittels einer Aufgabe zur Farbveränderung vier verschiedener Kreise, die um ein zentral platziertes, schwarzes Kreuz angeordnet waren, das visuelle Arbeitsgedächtnis anhand der Merkfähigkeit der Patienten, deren euthyme Stimmungslage mit den Ratingskalen MADRS und YMRS bestätigt wurde, im Vergleich zu einer Gruppe gesunder Kontrollprobanden, die mit der Patientengruppe in den Faktoren Alter, Geschlechterverteilung, prämorbide Intelligenz, Schulbildung und Händigkeit vergleichbar war, überprüft.
Anhand der erzielten Ergebnisse wurde die Arbeitsgedächtniskapazität K nach Pashler bestimmt. Es ergab sich eine bei mittlerer Effektstärke signifikant geringere Arbeitsgedächtniskapazität in der Gruppe der remittierten Patienten mit bipolarer affektiver Störung im Vergleich zur Kontrollgruppe gesunder Probanden.
Ein Einfluss der zum Zeitpunkt der Testung in der Patientengruppe angewandten Psychopharmaka auf die Arbeitsgedächtniskapazität konnte ausgeschlossen werden, sodass die ermittelten Defizite nicht als eine Form von Medikamentennebenwirkungen erklärt werden konnten. Interessanterweise betrug die mediane Erkrankungsdauer in der Patientengruppe drei Jahre, sodass davon auszugehen ist, dass die Ausprägung von Defiziten des Arbeitsgedächtnisses keinen langen Krankheitsverlauf bedingt, sondern bereits zu Beginn der Erkrankung vorhanden sein könnte.
Somit konnte die Studie darlegen, dass kognitive Defizite, insbesondere Störungen des Arbeitsgedächtnisses mit daraus resultierender signifikant erniedrigter Arbeitsgedächtniskapazität, bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung in euthymer Stimmungslage bereits zu einem frühen Zeitpunkt des Krankheitsverlaufs bestehen, die eine Folge der Erkrankung selbst sind und keine Nebenwirkung von psychopharmazeutischer Medikation darstellen. Den Grund für das Auftreten kognitiver Defizite bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung liefert diese Studie nicht, sie impliziert dennoch, dass das Verständnis und die Berücksichtigung kognitiver Störungen bei der bipolaren affektiven Störung zukünftig ein wichtiges Therapieziel darstellen sollte um das funktionelle Outcome von Patienten, die an dieser Störung leiden, entscheidend zu verbessern und somit eine Teilnahme am tagtäglichen Funktionieren weiterhin ermöglicht wird.
In die Zukunft blickend sollten unsere Ergebnisse mithilfe weiterer Untersuchungen validiert werden, insbesondere in Bezug auf genetische Komponenten, die die Arbeitsgedächtniskapazität regulieren. Es sollten Faktoren identifiziert werden, die eine reduzierte Arbeitsgedächtniskapazität bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung bedingen. Die vorliegende Studie beantwortet nämlich nicht die Frage, wie genetische Faktoren und Umweltfaktoren die Arbeitsgedächtniskapazität auf kognitiver und neurophysiologischer Ebene beeinflussen könnten.
Angesichts der erwähnten Relevanz eines intakten Arbeitsgedächtnisses für die Funktionsfähigkeit der Patienten sollten zukünftige Studien prüfen, ob prokognitive Interventionen wie die kognitive Remediation oder sogar medikamentöse Therapieoptionen diese Defizite verbessern könnten.
Die rechtsmedizinische Begutachtung von Knochenfunden : eine hessenweite retrospektive Studie
(2023)
Einleitung: Zufällige Funde von Knochen(fragmenten) können von großem Interesse für z. B. Strafverfolgungs- und Denkmalbehörden oder Bauträger sein. Zur Beurteilung einer etwaigen strafrechtlichen oder historischen Relevanz tragen forensisch-osteologische Untersuchungen in einem hohen Maße bei. Die vorliegende Arbeit soll einen Überblick über die forensisch-osteologische Arbeit der beiden hessischen Institute für Rechtsmedizin geben und durch die Interpretation der Ergebnisse im (inter-)nationalen Vergleich regionale Besonderheiten und die Rolle der Rechtsmedizin bei der Begutachtung aufzeigen. Der daraus entstandene Erkenntnisgewinn soll ein Problembewusstsein schaffen sowie Fallarbeit und Lehre verbessern.
Material und Methoden: Zunächst wurden für den Zeitraum von 2005 bis 2019 die im Institut für Rechtsmedizin Gießen archivierten osteologischen Gutachten deskriptiv statistisch ausgewertet. Es wurden Daten zu Fundort, -umständen, Humanspezifität, postmortalem Intervall, Spuren von Gewalt und die Ergebnisse weiterführender Untersuchungen erhoben.
In einer zweiten Studie wurde die Auswertung auf archivierte forensisch- osteologische Gutachten des Instituts für Rechtsmedizin Frankfurt am Main ausgeweitet und der Auswertungszeitraum auf die Jahre 2011 bis einschließlich 2020 angepasst, um eine hessenweite Datengrundlage zu generieren.
Ergebnisse: In der ersten Studie wurden von den in dem 15-Jahres-Zeitraum begutachteten 172 Knochenfunden aus dem Institut für Rechtsmedizin Gießen 40 % in Wald- und Wiesengebieten aufgefunden. In 58 % enthielten die Funde menschliche Knochen, davon wurde in 32 % eine forensisch relevante Liegezeit von 50 Jahren oder weniger nicht ausgeschlossen, und 6% wiesen Zeichen perimortaler Gewalteinwirkung auf. Bei den Fällen, in denen eine Humanspezifität ausgeschlossen wurde, handelte es sich am häufigsten um Knochen von Hirsch bzw. Reh (32 %), Schwein (29 %) und Rind (14 %). In 20 % aller Fälle wurden
ergänzende DNA-Untersuchungen durchgeführt; in 62 % verlief die Typisierung humaner STR-Systeme erfolgreich und davon gelang in 41 % die Zuordnung zu einem antemortalen Profil einer vermissten Person.
In der zweiten, hessenweiten Studie, wurden 288 Knochenfunde eines 10-Jahres-Zeitraums ausgewertet. Mit 38,2 % wurden die meisten Funde in Wäldern, Wiesen und großen Parks getätigt. In 50,7 % der Fälle enthielten die Funde menschliche Knochen, davon wurde in 37,0 % eine forensisch relevante Liegezeit angenommen. Zeichen einer Gewalteinwirkung wurden in 77,4 % der Fälle mit menschlichen Knochen beschrieben, dabei handelte es sich mit 78,8 % am häufigsten um postmortale Beschädigungen, in 9,7 % um perimortale und in 11,5 % um antemortale Verletzungen. In 40,4 % der als human klassifizierten Knochenfunde wurden DNA-Untersuchungen durchgeführt. Dabei konnte in 81,3 % ein STR-Profil erstellt werden, das in 35,4% zu einer sicheren Identifizierung führte. Bei den zur Untersuchung überstellten nicht-menschlichen Knochen handelte es sich am häufigsten um Knochen vom Schwein (23,4 %), Hirsch (18,1 %), Rind (16,4 %), Reh (11,7 %) und Schaf (11,7 %).
Diskussion: Die Begutachtung von Knochen und Knochenfragmenten ist ein fester Bestandteil der rechtsmedizinischen Fallarbeit und zwingend erforderlich, um Fälle von forensischem Interesse zu identifizieren. Die makroskopische Befundung durch einen geschulten Untersucher erlaubt in der Regel bereits, Aussagen über die forensische Relevanz eines Fundes zu treffen und so die Weichen für das weitere Vorgehen zu stellen. Hilfreich bei der makroskopischen Beurteilung ist eine gute Kenntnis der regionalen Besonderheiten in dem Gebiet, in dem die Knochen gefunden wurden. Die makroskopische forensisch-osteologische Begutachtung stellt trotz der sich ständig weiterentwickelnden technischen Möglichkeiten ein unverzichtbares Werkzeug in der Bearbeitung von Knochenfunden dar. In Deutschland ist es Aufgabe der Rechtsmedizin, diese Expertise zu pflegen und vorzuhalten, mit dem Ziel, zur Aufklärung von Vermisstenfällen beizutragen und unentdeckte nichtnatürliche Todesfälle aufzuklären.
The question of whether nuclear energy—as a source with relatively low carbon dioxide emissions—can be classified as a sustainable energy source has come into focus in connection with climate change. There is a controversy over securing independence from fossil fuels and gas supplies from other countries through a revival of nuclear energy. On the other hand, some viewpoints are critical: the handling of nuclear waste and the still unclear risks to human health and the environment, especially in light of recent perils from Russian military attacks on Ukrainian nuclear plants. To evaluate the worldwide publications on nuclear energy under health and environmental aspects, socio-economic parameters were included to provide an informed background for all stakeholders, from scientists to decision-makers. The correlation between the number of nuclear power plants and the publication output of the countries is proven to be highly significant. Thus, the operating countries publish the most. It has been shown that the development and economic use of nuclear energy are major stimuli for scientific endeavors. Reactor accidents have also spurred research. Mathematical risk modeling has been the area with the highest citation rate to date, but environmental and health aspects have become more important, especially after major accidents. The results show the importance of economic interests in research on nuclear energy from health and environmental aspects. Against the background of transnational hazards, global research participation should be encouraged. Moreover, the international debate should not ignore the reality of threats and their possible impacts.
Despite antagonizing attempts from the tobacco industry, passive inhalation of tobacco smoke is known to be cancerogenic and toxic to human health for decades. Nonetheless, millions of non-smoking adults and children are still victims of second-hand smoke. Accumulation of particulate matter (PM) in confined spaces such as the car are particularly harmful due to high concentrations. We here aimed to analyze the specific effects of ventilation conditions in the setting of a car. By the use of the measuring platform TAPaC (tobacco-associated particulate matter emissions inside a car cabin), 3R4F reference cigarettes, Marlboro red, and Marlboro gold were smoked in a car interior with a volume of 3.709 m3. Seven different ventilation conditions (C1–C7) were analyzed. Under C1, all windows were closed. Under C2–C7, the car ventilation was turned on power level 2/4 with the air directed towards the windshield. Only the passenger side window was opened, where an outer placed fan could create an airstream speed of 15.9–17.4 km/h at one meter distance to simulate a driving car. C2: Window 10 cm opened. C3: Window 10 cm opened with the fan turned on. C4: Window half-opened. C5: Window half-opened with the fan turned on. C6: Window fully opened. C7: Window fully opened with the fan turned on. Cigarettes were remotely smoked by an automatic environmental tobacco smoke emitter and a cigarette smoking device. Depending on the ventilation condition the cigarettes emitted different mean PM concentrations after 10 min under condition C1 (PM10: 1272–1697 µg/m3, PM2.5: 1253–1659 µg/m3, PM1: 964–1263 µg/m3) under C2, C4, and C6 (PM10: 68.7–196.2 µg/m3, PM2.5: 68.2–194.7 µg/m3, PM1: 66.1–183.8 µg/m3) C3, C5, and C7 (PM10: 73.7–139 µg/m3, PM2.5: 72–137.9 µg/m3, PM1:68.9–131.9 µg/m3). Vehicle ventilation is insufficient to protect passengers from toxic second-hand smoke completely. Brand-specific variations of tobacco ingredients and mixtures markedly influence PM emissions under ventilation conditions. The most efficient ventilation mode to reduce PM exposure was achieved by opening the passenger´s window 10 cm and turning the onboard ventilation on power level 2/4. In-vehicle smoking should be banned to preserve innocent risk groups (e.g., children) from harm.
Objectives: Within the tertiary-case database, the authors tested for differences in long-term continence rates (≥ 12 months) between prostate cancer patients with extraprostatic vs. organ-confined disease who underwent Robotic-Assisted Radical Prostatectomy (RARP).
Method: In the institutional tertiary-care database the authors identified prostate cancer patients who underwent RARP between 01/2014 and 01/2021. The cohort was divided into two groups based on tumor extension in the final RARP specimen: patients with extraprostatic (pT3/4) vs. organ-confined (pT2) disease. Additionally, the authors conducted subgroup analyses within both the extraprostatic and organ-confined disease groups to compare continence rates before and after the implementation of the new surgical technique, which included Full Functional-Length Urethra preservation (FFLU) and Neurovascular Structure-Adjacent Frozen-Section Examination (NeuroSAFE). Multivariable logistic regression models addressing long-term continence were used.
Results: Overall, the authors identified 201 study patients of whom 75 (37 %) exhibited extraprostatic and 126 (63 %) organ-confined disease. There was no significant difference in long-term continence rates between patients with extraprostatic and organ-confined disease (77 vs. 83 %; p = 0.3). Following the implementation of FFLU+ NeuroSAFE, there was an overall improvement in continence from 67 % to 89 % (Δ = 22 %; p < 0.001). No difference in the magnitude of improved continence rates between extraprostatic vs. organ-confined disease was observed (Δ = 22 % vs. Δ = 20 %). In multivariable logistic regression models, no difference between extraprostatic vs. organ-confined disease in long-term continence was observed (Odds Ratio: 0.91; p = 0.85).
Conclusion: In this tertiary-based institutional study, patients with extraprostatic and organ-confined prostate cancer exhibited comparable long-term continence rates.
Background/aim: The aim of this study was to analyze a population of patients who had suffered from traumatic dental injuries (TDIs) by using different patient-, trauma- and treatment-related parameters.
Material and methods: All dental records of patients ≥ 3 years old who had presented at the dental emergency service between Jan 1, 2009 and Dec 31, 2016 for the treatment of dental trauma were analyzed. A total of 2758 patients were invited for a recall examination at the Department for Dental Surgery and Implantology, ZZMK Carolinum, Goethe University Frankfurt, Germany; of these, 269 patients attended their recall appointments.
Results: The enrolled patient population consisted of 1718 males and 1040 females, with a mean age of 19.63 years (median 12.00 ± 17.354 years). A total of 4909 injured teeth were assessed, with a mean of 1.78 injured teeth per patient (median 2.00 ± 1.279). Males were found to be more frequently affected by TDIs compared to females (1.65:1). The majority of these injuries occurred in the first two decades of life (66.1%; n = 1824). The majority of the patients presented for initial treatment within 24 h of their accident (95.7%). The most frequent TDIs were isolated luxation injuries 49.4% (n = 2426) and isolated crown fractures 30% (n = 1472). Combination injuries were diagnosed in 20.6% of the cases (n = 1011).
Conclusions: Based on the findings of the present analysis, it can be concluded that males were more frequently affected by TDIs than females. Most patients had suffered from TDI before they had turned 10 years of age. Overall, the enamel–dentin fracture was found to be the most frequent injury, followed by concussions and lateral luxations.
The combination of pamapimod and pioglitazone (KIN001) has a synergetic antiviral, anti-inflammatory, and antifibrotic activity, which may prevent evolution toward COVID-19-associated severe respiratory failure. In a randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 2, multicenter trial, 128 non-critically ill hospitalized patients with confirmed COVID-19 were treated with KIN001 or a placebo for 28 days. The proportion of patients alive and free of oxygen or respiratory support at the end of the therapy was lower than anticipated but not different in the two groups (KIN001 n = 19, 29%, placebo n = 21, 33%). 85 participants had at least one adverse event, with no difference in the number and distribution of events between the two groups. The clinical trial was stopped for futility, mainly due to a lower-than-expected incidence of the primary endpoint. KIN001 was safe and well-tolerated but had no significant effect on clinical outcome.
Fondaparinux sodium is a chemically synthesized selective factor Xa inhibitor approved for the prevention and treatment of venous thromboembolic events, that is, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and superficial vein thrombosis, in acutely ill (including those affected by COVID-19 or cancer patients) and those undergoing surgeries. Since its approval in 2002, the efficacy and safety of fondaparinux is well demonstrated by many clinical studies, establishing the value of fondaparinux in clinical practice. Some of the advantages with fondaparinux are its chemical nature of synthesis, minimal risk of contamination, 100% absolute bioavailability subcutaneously, instant onset of action, a long half-life, direct renal excretion, fewer adverse reactions when compared with direct oral anticoagulants, and being an ideal alternative in conditions where oral anticoagulants are not approved for use or in patients intolerant to low molecular weight heparins (LMWH). In the last decade, the real-world use of fondaparinux has been explored in other conditions such as acute coronary syndromes, bariatric surgery, in patients developing vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) and in pregnant women with heparin-induced thrombocytopenia (HIT), or those intolerant to LMWH. The emerging data from these studies have culminated in recent updates in the guidelines that recommend the use of fondaparinux under various conditions. This paper aims to review the recent data and the subsequent updates in the recommendations of various guidelines on the use of fondaparinux sodium.
Background/Objectives: Agility and cognitive abilities are typically assessed separately by different motor and cognitive tests. While many agility tests lack a reactive decision-making component, cognitive assessments are still mainly based on computer-based or paper-pencil tests with low ecological validity. This study is the first to validate the novel SKILLCOURT technology as an integrated assessment tool for agility and cognitive-motor performance.
Methods: Thirty-two healthy adults performed agility (Star Run), reactive agility (Random Star Run) and cognitive-motor (executive function test, 1-back decision making) performance assessments on the SKILLCOURT. Cognitive-motor tests included lower limb responses in a standing position to increase the ecological validity when compared to computer-based tests. Test results were compared to established motor and agility tests (countermovement jump, 10 m linear sprint, T-agility tests) as well as computer-based cognitive assessments (choice-reaction, Go-NoGo, task switching, memory span). Correlation and multiple regression analyses quantified the relation between SKILLCOURT performance and motor and cognitive outcomes.
Results: Star Run and Random Star Run tests were best predicted by linear sprint (r = 0.68, p < 0.001) and T-agility performance (r = 0.77, p < 0.001), respectively. The executive function test performance was well explained by computer-based assessments on choice reaction speed and cognitive flexibility (r = 0.64, p < 0.001). The 1-back test on the SKILLCOURT revealed moderate but significant correlations with the computer-based assessments (r = 0.47, p = 0.007).
Conclusion: The results support the validity of the SKILLCOURT technology for agility and cognitive assessments in more ecologically valid cognitive-motor tasks. This technology provides a promising alternative to existing performance assessment tools.
Hintergrund: Anämie gehört zu den häufigsten Erkrankungen weltweit und stellt daher ein zentrales globales Gesundheitsproblem dar. Etwa ein Drittel aller chirurgischen Patienten weisen präoperativ eine Anämie auf. Dies wird als unabhängiger Risikofaktor für eine erhöhte Morbidität und Mortalität sowie für das vermehrte Auftreten postoperativer Komplikationen angesehen. Vor diesem Hintergrund wurde von der Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization, WHO) ein patientenzentriertes Behandlungskonzept namens Patient Blood Management (PBM) gefordert, um unter anderem Anämien frühzeitig zu diagnostizieren und einen rationalen Einsatz von Fremdblutprodukten zu fördern. Trotz der Tatsache, dass PBM vor etwa 10 Jahren eingeführt wurde, scheint Deutschland im internationalen Vergleich eine überdurchschnittlich hohe Menge an Erythrozytenkonzentrat-(EK)Einheiten pro Kopf zu transfundieren. Die Ursachen dafür sind bislang unklar und könnten möglicherweise durch eine erhöhte Anämie- Prävalenz bei chirurgischen Patienten und dem damit verbundenen erhöhten Bedarf an Transfusionen einhergehen.
Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit ist die multizentrische Erfassung der präoperativen Anämie-Prävalenz innerhalb des Zeitraums 2007-2019 in Deutschland.
Methoden: In dieser retrospektiven, multizentrischen Beobachtungsstudie wurden alle Patienten jeden Alters, die im Monat März der Jahre 2007, 2012, 2015, 2017 und 2019 in acht teilnehmenden Krankenhäusern operiert wurden, erfasst. Patientencharakteristika und klinische Daten wurden aus den Krankenhausinformationssystemen der teilnehmenden Krankenhäuser entnommen. Primäres Ziel war die Prävalenz der Anämie bei Krankenhausaufnahme. Sekundäre Endpunkte waren der Zusammenhang zwischen Anämie und Anzahl der transfundierten EKs, Dauer des Krankenhausaufenthalts und Sterblichkeit im Krankenhaus.
Ergebnisse: Von insgesamt 30.763 Patienten konnten 23.836 Patienten aus acht Krankenhäusern in die Analyse eingeschlossen werden. Im untersuchten Zeitraum zeigte sich eine Reduktion der präoperativen Anämie-Prävalenz erwachsener Patienten von 37% auf 32,2%. Die Zahl, der mit Erythrozytenkonzentraten -5- transfundierten Patienten, ging signifikant von 16,5 % im Jahr 2007 auf 7,8 % im Jahr 2019 zurück, wobei Patienten mit präoperativer Anämie im Vergleich zu Patienten ohne Anämie sechsmal mehr EKs erhielten. Insgesamt verkürzte sich die Krankenhausverweildauer seit 2007 deutlich, zeigte jedoch eine signifikante Verlängerung bei Vorliegen einer präoperativen Anämie. Die Sterblichkeitsrate war über die Jahre hinweg konstant, dennoch signifikant höher bei anämischen Patienten. Eine multivariate Regressionsanalyse mit festen Effekten ergab, dass präoperative Anämie und EK-Transfusion Prädiktoren für die Sterblichkeitsrate waren.
Diskussion: Die Prävalenz der präoperativen Anämie lag in unserer Studienpopulation im Jahr 2019 bei 32,2 %, was der weltweiten Prävalenz entspricht. Das Implementieren von PBM-Strategien, um präoperative Anämien frühzeitig zu identifizieren und zu therapieren sowie Blutprodukte rational einzusetzen, nimmt daher weiterhin einen großen Stellenwert ein. Diese perioperativen Maßnahmen sind für alle chirurgischen Patienten von zentraler Bedeutung, da eine präoperative Anämie den Bedarf an EK-Transfusionen erhöhen, die Liegezeit verlängern und mit einer erhöhten Sterblichkeitsrate assoziiert sein kann.
Traditionally, biosensors are designed to detect one specific analyte. Nevertheless, disease progression is regulated in a highly interactive way by different classes of biomolecules like proteins and nucleic acids. Therefore, a more comprehensive analysis of biomarkers from a single sample is of utmost importance to further improve both, the accuracy of diagnosis as well as the therapeutic success. This review summarizes fundamentals like biorecognition and sensing strategies for the simultaneous detection of proteins and nucleic acids and discusses challenges related to multianalyte biosensor development. We present an overview of the current state of biosensors for the combined detection of protein and nucleic acid biomarkers associated with widespread diseases, among them cancer and infectious diseases. Furthermore, we outline the multianalyte analysis in the rapidly evolving field of single-cell multiomics, to stress its significance for the future discovery and validation of biomarkers. Finally, we provide a critical perspective on the performance and translation potential of multianalyte biosensors for medical diagnostics.
Einleitung: Im Jahr 2016 wurde eine neue, individuelle Lehrform, das „Lernzentrum für ein individualisiertes medizinisches Tätigkeitstraining und Entwicklung“ („Limette“), an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster entwickelt. Das Ziel dieser Lernform ist und war es, nicht nur die theoretische Lehre, sondern vor allem die praktische Lehre und praktische Szenarien in einem geschütztem Lernumfeld in der medizinischen Lehrdidaktik in den Vordergrund zu stellen.
Die Studierenden nehmen an verschiedenen Fächern der Limette teil. In dieser Promotionsarbeit liegt der Fokus auf der Limette Patient Blood Management (PBM) und Transfusionsmedizin.
Vor Kursbeginn wird den Studierenden Zugang zu verschiedenen Vorbereitungsvideos sowie weiteren theoretischen Materialien über PBM und Transfusionsmedizin zur Verfügung gestellt. Bei der Limette durchläuft jeder Studierende sechs verschiedene Stationen. Hierbei beobachten Dozenten die Fertigkeiten und die Umsetzung der Aufgabenlösung durch halbverspiegelte Scheiben, im Umgang mit echten Blutprodukten oder die Kommunikation mit Patienten, die von Schauspielern dargestellt werden. Die Beobachtungen werden den Dozenten des Seminars, welches im Anschluss zur Nachbesprechung stattfindet, mitgeteilt. Hier teilen die Studierenden untereinander ihr Wissen, können den Dozenten Fragen stellen und werden ihnen weitere theoretisch-praktische Kenntnisse vermittelt.
Ziel der Arbeit: Die Promotionsarbeit hat die Auswertung der Selbsteinschätzungsbögen vor und nach der Limette mit anschließender Interpretation der Ergebnisse zum Ziel. Es soll eruiert werden, ob diese neue Lehrmethodik effektiv in der Umsetzung des Lehrerfolgs ist.
Methodik: Die Selbsteinschätzungsbögen hinsichtlich medizinischer Fertigkeiten und Tätigkeiten werden vor und nach der Limette von den Studierenden ausgefüllt. Die Aufgabenstellungen fokussieren sich jeweils auf medizinische Tätigkeiten, bei denen aus 13 verschiedenen Entrustable Professional Activities (EPAs) diejenigen hinterlegt werden, die bei dieser Aufgabe gelehrt werden. Die Differenz von post- zu prä- Selbsteinschätzung zeigt den Lehrerfolg. Die EPAs werden alle analysiert und mit Hilfe der sogenannten Cohen-Zahl interpretiert. Die Cohen Zahl ist definiert als die Differenz zwischen den Mittelwerten zweier Gruppen dividiert durch die gemeinsame Standardabweichung der beiden Populationen. Nach dem Autor Hattie wurde die Skalierung von Cohen für die Lehre angepasst und dabei folgende Einteilung definiert: d = 0,2 (klein), d = 0,4 (mittel) und d = 0,6 (groß). Alle Methoden mit d > 0,4 wurden als „Zone der gewünschten Effekte“ eingestuft.
Ergebnisse: Im Wintersemester 2021/2022 nahmen n=122 Studierende teil, von welchen n=50 beide Fragebögen komplettierten. Eine signifikante Zahl der dargestellten EPAs (50%) hat gute Ergebnisse erzielt, weist mithin einen Cohen´s Wert von d > 0,40 auf. Im Sommersemester 2022 nahmen n=99 Studierende teil, wobei nur n=29 beide Selbsterhebungsbögen komplettierten. Aufgrund des niedrigen Rücklaufs war die Zahl der ausgefüllten Selbsteinschätzungsbögen deutlich geringer und zugleich die Ergebnisse geringer ausgeprägt. In jenem Semester weist die Mehrheit der Ergebnisse einen Cohen´s d-Wert zwischen 0,15 und 0,4 auf, was als durchschnittlicher Lehrerfolg beurteilt wird.
Schlussfolgerung: Die Lehrform der Limette ist eine neue Form der praktischen Lehrvermittlung, die kontinuierlichen Anpassungen unterliegt. Eine hohe Zahl an ausgefüllten Selbsteinschätzungsbögen ist erstrebenswert, um den Lehrerfolg positiv und statistisch signifikant interpretieren zu können. Hierbei ist es nötig, die Lehre in der Limette auszuwerten und gegebenenfalls weitere Anpassungen durchzuführen.
Die Limette ist eine neue Lehrmethode mit einem guten Lehrerfolg hinsichtlich der Vermittlung praktischer Fähigkeiten und sozialer Kompetenz, welche auch an anderen Institutionen angewandt und umgesetzt werden könnte.
Beside its involvement in somatic dysfunctions, altered insulin signalling constitutes a risk factor for the development of mental disorders like Alzheimer’s disease and obsessive-compulsive disorder. While insulin-related somatic and mental disorders are often comorbid, the fundamental mechanisms underlying this association are still elusive. Studies conducted in rodent models appear well suited to help decipher these mechanisms. Specifically, these models are apt to prospective studies in which causative mechanisms can be manipulated via multiple tools (e.g., genetically engineered models and environmental interventions), and experimentally dissociated to control for potential confounding factors. Here, we provide a narrative synthesis of preclinical studies investigating the association between hyperglycaemia – as a proxy of insulin-related metabolic dysfunctions – and impairments in working and spatial memory, and attention. Ultimately, this review will advance our knowledge on the role of glucose metabolism in the comorbidity between somatic and mental illnesses.
Im 20. Jahrhundert entwickelte sich die Kinderchirurgie aus der Allgemeinchirurgie als eigenständiges Fachgebiet, da zunehmend klar wurde, dass Kinder einer anderen Behandlung bedürfen als Erwachsene und andere Rahmenbedingungen benötigen. Während sich die Erwachsenenchirurgie danach in immer mehr Subdisziplinen aufteilte, ist die Kinderchirurgie ein generalistisches chirurgisches Fach geblieben.
Die vorliegende Arbeit analysiert die Entwicklung der Kinderchirurgie in Deutschland im Hinblick auf medizinische und nicht-medizinische Aspekte und die aktuelle Versorgungssituation, letzteres mit einem Vergleich der Ergebnisqualität ausgewählter angeborener Fehlbildungen im internationalen Vergleich.
Für die Analyse wurden Methoden der Versorgungsforschung angewandt. Die beinhaltete insbesondere die Nutzung von öffentlichen Statistiken und Sekundärdaten, die Statistiken der Deutschen Gesellschaft für Kinderchirurgie sowie die Befragung von ausgewählten Gruppen. Die Analyse bezog sich im Detail auf die Anzahl der Einrichtungen, die akademische und nicht akademische Ausrichtung der Leistungserbringer, die regionale Verteilung, die Personalentwicklung, die Verteilung von Patientinnen und Patienten zwischen den Fachgebieten und innerhalb der Kinderchirurgie und die Netzwerkbildung. Weiterhin wurde die Ergebnisqualität ausgewählter angeborener Fehlbildungen im internationalen Kontext analysiert.
Die Kinderchirurgie ist in Deutschland die Hauptdisziplin für die chirurgische Behandlung von Kindern und Jugendlichen geworden. Sie hat eine weitgehende Flächendeckung erreicht. Die Entwicklung wurde dabei von politischen Entscheidungen beeinflusst, was am Beispiel der Stagnation der Niederlassungen und der Zunahme der kinderchirurgischen Einrichtungen nach Änderung der Perinatal-Versorgung gezeigt werden konnte. Das Spektrum der Kinderchirurgie umfasst die allgemeine Kinderchirurgie, die Neugeborenenchirurgie, Kinderurologie, Kindertraumatologie, Thoraxchirurgie, Teile der Kinderneurochirurgie, plastische Kinderchirurgie, operative Kinderonkologie und die Verbrennungsmedizin. Sie geht damit weit über die Versorgung von angeborenen Fehlbildungen hinaus, wenngleich diese im Zentrum der politischen Diskussionen stehen. Die Arbeitsbedingungen in der Kinderchirurgie haben sich in den letzten Jahren konstant geändert. Die Zahl der Kliniken hat kontinuierlich zugenommen, genauso wie die Zahl der Fachärztinnen und Fachärzte. Der Anteil an Frauen und an Teilzeitbeschäftigten stieg ebenfalls. Die Zahl der ausgeschriebenen Stellen nahm in den Jahren 2021 und 2022 deutlich zu. Die Patientenzahl in den Abteilungen nahm insbesondere seit 2017 ab.
Für die Analyse der Ergebnisqualität wurden die Krankheitsbilder Ösophagusatresie, Dünndarmatresie, Colonatresie, Bauchwanddefekte und Zwerchfellhernien gewählt. Für Kinder mit Ösophagusatresie und Bauchwanddefekten konnte aufgrund der spezifischen Prozeduren die dezentrale Versorgung für Deutschland aufgezeigt werden. Der Vergleich der Ergebnisqualität der Versorgung von angeborenen Fehlbildungen zeigte keine schlechteres Mortalität bei den operierten Kindern mit Ösophagusatresie, den Kindern mit Bauchwanddefekten, Zwerchfellhernie und Darmatresien. Die Verweildauer entsprach bei der Ösophagusatresie, den Bauchwanddefekten und Zwerchfellhernie dem internationalen Vergleich, bei den Darmatresien war sie länger. Weiterhin gab es eine vermehrte Anlage von Stomata bei den Darmatresien.
Die Auswertung der Perinatalzentren Level 1 und 2 ergab eine konstant große Anzahl von Zentren ohne Kinderchirurgie am eigenen Standort. Im Bereich der seltenen Erkrankungen zeigte die Zuordnung der Kliniken zu den verschiedenen Zentren keine durchgehende Systematik. Das Gütesiegel „Ausgezeichnet für Kinder“ hatten 26 kinderchirurgische Kliniken, das Gütesiegel „Das schwerbrandverletzte Kind“ erhielten 16 Zentren für schwerbrandverletzte Kinder, 4 Erwachsenenzentren, die auch Kinder behandelten und 6 spezialisierte Kliniken für brandverletzte Kinder.
Zusammenfassend zeigt die Arbeit die erreichte Flächendeckung der Kinderchirurgie, die teilweise durch politische Entscheidungen geprägt ist. Das Spektrum ist weiterhin generalistisch geblieben, auch wenn nicht jede Abteilung alle Anteile des Spektrums abdeckt. Die Versorgung von angeborenen Fehlbildungen erfolgt grundsätzlich dezentral.
Der Einfluss von Trauma-aktiviertem platelet-rich fibrin auf mesenchymale Stammzellen in vitro
(2023)
Ziel dieser Arbeit war es, die Wechselwirkung zwischen MSC und PRF von Traumapatienten herauszuarbeiten und zu überprüfen, ob ein therapeutischer Einsatz der Kombination von MSC und Trauma-aktiviertem PRF in Frakturen sinnvoll erscheint.
Hierfür wurden MSC mit PRF über einen Zeitraum von 24 oder 120 Stunden co-inkubiert und die metabolische Aktivität, definierte Faktoren im Überstand (IL-6, CXCL10, VEGF und IDO-2) und die Genexpression ausgewählter Faktoren (MAPK8, MAPK14, IL-6, CXCL10,IDO-1, TNFAIP6, VEGFA, RUNX2 und COL1A) in bis zu drei Messzeitpunkten überprüft. Die Versuche erfolgten vergleichend mit Traumapatienten und gesunden Probanden.
Es konnte gezeigt werden, dass Trauma-aktiviertes PRF verglichen mit PRF von gesunden Probanden die metabolische Aktivität von MSC nach 120 Stunden erhöhen kann. Zudem stellten sich erhöhte Werte des inflammatorischen Faktors IL-6 im Überstand bei Traumapatienten nach 24 und 72 Stunden dar, welche bis zum dritten Messzeitpunkt nach 120 Stunden wieder abfielen. Ein ähnlicher Verlauf zeigte sich bei den Messwerten von VEGFA, einem Faktor, welcher eine große Rolle bei der Angiogenese spielt.
Über alle Messzeitpunkte hinweg konnten niedrigere Werte in der Genexpression von COL1A und RUNX2 im Vergleich zu den Kontrollmessungen erfasst werden.
Die Ergebnisse zeigen, dass im Vergleich zu PRF gesunder Probanden Trauma-aktiviertes PRF die Möglichkeit besitzt, die Proliferation von MSC zu stimulieren. Außerdem wurde beobachtet, dass Trauma-aktiviertes PRF ein inflammatorisches und angiogenetisches Potenzial nach 72 Stunden besitzt, welches nach 120 Stunden allerdings wieder abfällt. Möglicherweise kann durch den Einfluss von MSC der Inflammation entgegengewirkt werden. Ein signifikantes osteogenes Potenzial des Trauma-aktivierten PRFs konnte zu keinem Messzeitpunkt nachgewiesen werden.
Inwiefern der Einsatz von MSC in Kombination mit Trauma-aktiviertem PRF die Frakturheilung verbessern kann, konnte in der vorliegenden Studie nicht eindeutig geklärt werden. Es kann allerdings davon ausgegangen werden, dass die Implantation von Trauma-aktiviertem PRF und MSC in den Defekt erst nach Verstreichen einer bestimmten Zeitperiode nach dem Trauma durchgeführt werden sollte. Die Gründe für diese Annahme sind das erhöhte proliferative und verringerte inflammatorische Potenzial im Verlauf. Eine Ursache für das Fehlen der osteogenen Differenzierung der MSC kann der kurze Messzeitraum sein.
Weitere Studien sollten folgen, um das Potenzial der Kombination von MSC und Trauma-aktiviertem PRF als therapeutisches Verfahren zu überprüfen.
RBFOX1 is a highly pleiotropic gene that contributes to several psychiatric and neurodevelopmental disorders. Both rare and common variants in RBFOX1 have been associated with several psychiatric conditions, but the mechanisms underlying the pleiotropic effects of RBFOX1 are not yet understood. Here we found that, in zebrafish, rbfox1 is expressed in spinal cord, mid- and hindbrain during developmental stages. In adults, expression is restricted to specific areas of the brain, including telencephalic and diencephalic regions with an important role in receiving and processing sensory information and in directing behaviour. To investigate the effect of rbfox1 deficiency on behaviour, we used rbfox1sa15940, a rbfox1 loss-of-function line. We found that rbfox1sa15940 mutants present hyperactivity, thigmotaxis, decreased freezing behaviour and altered social behaviour. We repeated these behavioural tests in a second rbfox1 loss-of-function line with a different genetic background, rbfox1del19, and found that rbfox1 deficiency affects behaviour similarly in this line, although there were some differences. rbfox1del19 mutants present similar thigmotaxis, but stronger alterations in social behaviour and lower levels of hyperactivity than rbfox1sa15940 fish. Taken together, these results suggest that rbfox1 deficiency leads to multiple behavioural changes in zebrafish that might be modulated by environmental, epigenetic and genetic background effects, and that resemble phenotypic alterations present in Rbfox1-deficient mice and in patients with different psychiatric conditions. Our study thus highlights the evolutionary conservation of rbfox1 function in behaviour and paves the way to further investigate the mechanisms underlying rbfox1 pleiotropy on the onset of neurodevelopmental and psychiatric disorders.
The MICOS complex subunit MIC13 is essential for mitochondrial cristae organization. Mutations in MIC13 cause severe mitochondrial hepato-encephalopathy displaying defective cristae morphology and loss of the MIC10-subcomplex. Here we identified stomatin-like protein 2 (SLP2) as an interacting partner of MIC13 and decipher a critical role of SLP2 as an auxiliary MICOS subunit, modulating cristae morphology. SLP2 provides a large interaction hub for MICOS subunits and loss of SLP2 leads to drastic alterations in cristae morphology. Double deletion of SLP2 and MIC13 showed reduced assembly of core MICOS subunit, MIC60 into MICOS and dispersion of MIC60-specific puncta, demonstrating a critical role of SLP2-MIC13 in MICOS assembly and crista junction (CJ) formation. We further identified that the mitochondrial i-AAA protease YME1L in coordination either with MIC13 or SLP2 differentially regulates MICOS assembly pathways thereby interlinking MIC13-specific or scaffolding-specific role of SLP2 with quality control and assembly of the MICOS complex. YME1L- depletion in MIC13 KO could restore MIC10-subcomplex and reform the nascent CJ. Taken together, we propose ‘seeder’ model for MICOS assembly and CJ formation, where SLP2- MIC13 seed the assembly of MIC60 into MICOS complex and promote the formation of CJ by regulating the quality and stability of MIC10-subcomplex.
A Corrigendum on "SARS-CoV-2 Omicron variants: burden of disease, impact on vaccine effectiveness and need for variant-adapted vaccines" by Pather S, Madhi SA, Cowling BJ, Moss P, Kamil JP, Ciesek S, Muik A and Türeci Ö (2023). . 14:1130539. doi: 10.3389/fimmu.2023.1130539
The ongoing COVID-19 pandemic, caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), is partly under control by vaccination. However, highly potent and safe antiviral drugs for SARS-CoV-2 are still needed to avoid development of severe COVID-19. We report the discovery of a small molecule, Z-Tyr-Ala-CHN2, which was identified in a cell-based antiviral screen. The molecule exerts sub-micromolar antiviral activity against SARS-CoV-2, SARS-CoV-1, and human coronavirus 229E. Time-of-addition studies reveal that Z-Tyr-Ala-CHN2 acts at the early phase of the infection cycle, which is in line with the observation that the molecule inhibits cathepsin L. This results in antiviral activity against SARS-CoV-2 in VeroE6, A549-hACE2, and HeLa-hACE2 cells, but not in Caco-2 cells or primary human nasal epithelial cells since the latter two cell types also permit entry via transmembrane protease serine subtype 2 (TMPRSS2). Given their cell-specific activity, cathepsin L inhibitors still need to prove their value in the clinic; nevertheless, the activity profile of Z-Tyr-Ala-CHN2 makes it an interesting tool compound for studying the biology of coronavirus entry and replication.
Trauma ist in Deutschland und weltweit eine der häufigsten Todesursache bei Personen unter 55 Jahren. Eine traumatische Verletzung von Gewebe führt zur Freisetzung von sogenannten damage-associated molecular patterns (DAMPs), die eine Entzündungskaskade auslösen, welche die Organfunktion negativ beeinträchtigt. Dies führt bei anhaltender Entzündung zunächst zu Organdysfunktion, was im weiteren Verlauf zu Organversagen führt und im Spätstadium im multiplen Organversagen (MOF) enden kann. In den meisten Fällen ist die inflammatorische Antwort des Immunsystems auf das Trauma adäquat und entspricht einem gut koordinierten Netzwerk von Immunzellen, Zytokinen und Chemokinen, welches zur Wiederherstellung des geschädigten Gewebes führt. Wenn dieses Netzwerk jedoch nicht im Gleichgewicht ist, kann die Entzündungsreaktion durch eine sogenannte feed-forward-loop von Inflammation und Gewebeschäden verstärkt werden. Wenn dieser Prozess systemisch wird, spricht man vom systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Auf der anderen Seite gibt es ein Gegenstück zu SIRS, nämlich das sogenannte compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS). Auch ein Überschießen von CARS kann den Verlauf der posttraumatischen Inflammation negativ beeinträchtigen. Sowohl eine Verschiebung in Richtung von SIRS als auch in Richtung von CARS kann zu Organfunktionsstörungen, nosokomialen Infektionen und letztendlich zum Tod führen. Daher ist eine ausgeglichene, frühe posttraumatische Immunantwort für ein gutes Outcome von entscheidender Bedeutung.
Monozyten nehmen eine kritische Stellung sowohl in der primären Immunantwort nach Trauma als auch nach Infektion ein. Durch die Oberflächenexpression von diversen sogenannten pattern-recocnition receptors (PRRs), insbesondere Toll-Like-Rezeptoren (TLRs), können Monozyten Pathogene und sogenannte pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) erkennen und neutralisieren. Darüber hinaus können Monozyten PAMPs über major histocompatibility complex class II -Moleküle (MHC-II) dem adaptiven Immunsystem präsentieren und somit als zelluläre Verbindung zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem fungieren. TLR2, eine Untergruppe der TLRs, ist einer der Hauptrezeptoren für PAMPs von grampositiven Bakterien wie S. aureus, dem Hauptkeim für posttraumatische Wundinfektionen und nosokomiale Infektionen.
Es gibt immer noch keinen Konsens über den Einfluss von Trauma auf die Funktion von Monozyten und deren Expressionsprofil von PRRs und MHC-II-Molekülen nach einem Trauma. Verschiedene Studien berichten von einer beeinträchtigten TLR2-Expression bei Monozyten nach Trauma, während sich in anderen Studien eine konstante oder sogar erhöhte TLR2-Expression bei Monozyten nach Trauma gezeigt hat. Die Daten sind auch in Bezug auf die posttraumatische Phagozytoseleistung von Monozyten unbeständig. Während in einigen Studien im frühen posttraumatischen Verlauf im Vergleich zu gesunden Probanden von einer erhöhten Anzahl zirkulierender Monozyten mit erhaltener Phagozytoseleistung berichtet wird, zeigten andere Studien eine verminderte Phagozytoseleistung von Monozyten nach Trauma. Darüber hinaus gibt es widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Fähigkeit von Monozyten, proinflammatorische Zytokine wie Interleukin (IL)-1β oder Tumor necrosis factor (TNF)-α freizusetzen.
Zusammengefasst ist die derzeitige Studienlage widersprüchlich. Zusätzlich wurde es in bisherigen Studien verpasst, die Kombination verschiedener Aspekte wie die Funktionalität der Monozyten in Bezug auf Phänotypisierung oder funktioneller Assays und deren Beobachtung über einen längeren Zeitraum miteinzubeziehen.
Die unterschiedlichen Ergebnisse der bisherigen Studien könnte durch die Natur des Polytraumas bedingt sein, beispielsweise durch verschiedene Verletzungsmuster und Verletzungsschwere, die unterschiedliche Erstversorgung am Unfallort, die Zeit bis zur Ankunft in der Notaufnahme oder die unterschiedliche primäre und definitive Versorgung der Verletzungen. All das kann zu einer unterschiedlichen Antwort des Immunsystems und somit zu unterschiedlichen Outcomes führen.
Daher war es Ziel unserer Studie, die oben genannten Variablen zu eliminieren, und eine kontrollierte Polytraumastudie am Schweinemodell durchzuführen, um die Funktionalität von Schweinemonozyten über einen Zeitraum von 72 Stunden nach Trauma zu untersuchen.
Zusätzlich und im Gegensatz zu früheren Studien haben wir die Phänotypisierung von Monozyten (TLR2 und MHC-II [SLA-DR]) mit einem funktionellen Phagozytose-Assay kombiniert und deren direkte Assoziation in einem unabhängigen Assay analysiert.
Peripheres Blut wurde vor (-1h) und direkt nach der Induktion des Polytraumas (PT) (0h) entnommen, sowie 3,5h, 5,5h, 24h und 72h später. Die Expression von H(S)LA-DR und TLR2 auf Schweine-Monozyten wurde untersucht. Außerdem wurde die Phagozytierungsaktivität von Schweinemonozyten gemessen.
Darüber hinaus wurden aus mechanistischen Gründen Blutproben von 10 gesunden Schweinen zunächst einem TLR2-neutralisierenden Antikörper und anschließend S. aureus-Partikeln ausgesetzt, bevor die Phagozytoseleistung der Monozyten untersucht wurde.
Die Anzahl der CD14 + -Monozyten aller zirkulierenden Leukozyten blieb während des Beobachtungszeitraums konstant, während der Prozentsatz der CD14 + H(S)LA-DR + -Monozyten direkt, 3,5h und 5,5h nach dem Trauma signifikant abnahm. Der Prozentsatz von TLR2 + exprimierenden Zellen aus allen Monozyten verringerte sich direkt, 3,5h und 5,5h nach dem Trauma signifikant. Der Prozentsatz der phagozytierenden Monozyten nahm direkt nach Trauma ab und blieb in den ersten 3,5 Stunden nach dem Trauma niedriger, stieg jedoch nach 24 Stunden an. Die Antagonisierung von TLR2 verringerte signifikant die Phagozytoseleistung der Monozyten.
Sowohl der verringerte Prozentsatz der aktivierten als auch der TLR2-exprimierenden Monozyten blieb bestehen, solange die verringerte Phagozytoseleistung beobachtet wurde.
Darüber hinaus führte auch die Neutralisation von TLR2 zu einer verminderten Phagozytoseleistung. Daher nehmen wir an, dass eine verringerte TLR2-Expression für die verringerte Phagozytoseleistung verantwortlich ist.
Background: Developmentally adapted cognitive processing therapy (D-CPT) is an effective treatment for posttraumatic stress disorder (PTSD) in adolescents and young adults. It is unclear if therapeutic adherence and competence in D-CPT are associated with higher PTSD treatment gains.
Objective: To assess if higher therapeutic adherence and competence in D-CPT are associated with higher symptom reduction of PTSD in adolescents and young adults, while controlling for therapeutic alliance.
Participants and setting: Participants were 38 patients (aged 14–21 years; M = 17.61 years, SD = 2.42 years) of a multicenter randomized controlled trial in which the efficacy of D-CPT was compared to a waitlist with treatment advice.
Methods: Videotaped therapy sessions were rated using validated ratings scales to assess adherence and competence. Therapeutic alliance was assessed via weekly patient ratings. We used hierarchical linear modelling to assess the relationship of adherence and competence on PTSD symptoms being measured by both clinician and patient while controlling for alliance.
Results: Neither adherence nor competence were related to treatment outcomes in clinician or patient rated PTSD symptom severity. Higher alliance was associated with a lower symptom severity at 12 months posttreatment in both clinician and patient rated PTSD symptoms.
Conclusions: In this study of young adults with PTSD, who were treated with D-CPT by well-trained therapists, therapeutic adherence and competence were not related to treatment outcome. This might be explained by a lack of range in therapist adherence and competence. Therapeutic alliance had a positive effect on PTSD symptom severity.
Behavioral and psychological syndromes such as depression and psychosis often occur along with cognitive (esp. executive) deficits in vascular cognitive disorder (VCD) in the elderly. We present the case of an 85-year-old woman with deficits in executive functions as well as a persistent and clearly circumscribed paranoid hallucinatory syndrome (most probably due to VCD) which could not be adequately treated with antipsychotic medication. The patient also suffered from severe depression (independent of psychotic symptoms). Both psychosis and depression were successfully managed in a home treatment based on Flexible Assertive Community Treatment (FACT). Interestingly, a thematic association between the delusional contents and early childhood traumata could be reconstructed, and late-onset trauma-related symptoms could be successfully treated with cognitive-behavioral therapy (CBT) as well. In sum, behavioral management of psychotic syndromes is possible in the absence of adequate pharmacological treatment options, and multiprofessional and person-centered home treatment may be successful in the elderly, even in severe and complex disorders.
Febrile neutropenia is a common infectious complication in children and adolescents receiving chemotherapy for cancer, requiring immediate hospitalisation and empirical antibacterial therapy. The risk for a severe infection increases with lower neutrophil counts, but other factors such as underlying malignancy, remission state or the genetic background might also impact on the risk and severity of infection. Initial antibacterial treatment as well as modification and cessation of therapy depends on clinical performance, microbiological findings and haematological recovery. Although paediatric specific guidelines have been developed in the last decade, a number of questions are still unsolved. This article gives an overview on diagnostics and management of paediatric patients presenting with febrile neutropenia, on research gaps and will speculate on future perspective.
In this comprehensive review, we will dissect the impact of research on proteoglycans focusing on recent developments involved in their synthesis, degradation, and interactions, while critically assessing their usefulness in various biological processes. The emerging roles of proteoglycans in global infections, specifically the SARS-CoV-2 pandemic, and their rising functions in regenerative medicine and biomaterial science have significantly affected our current view of proteoglycans and related compounds. The roles of proteoglycans in cancer biology and their potential use as a next-generation protein-based adjuvant therapy to combat cancer is also emerging as a constructive and potentially beneficial therapeutic strategy. We will discuss the role of proteoglycans in selected and emerging areas of proteoglycan science, such as neurodegenerative diseases, autophagy, angiogenesis, cancer, infections and their impact on mammalian diseases.
Background: Pancreatic ductal adenocarcinoma remains one of the most lethal malignancies, with few treatment options. NAPOLI 3 aimed to compare the efficacy and safety of NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine as first-line therapy for metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC).
Methods: NAPOLI 3 was a randomised, open-label, phase 3 study conducted at 187 community and academic sites in 18 countries worldwide across Europe, North America, South America, Asia, and Australia. Patients with mPDAC and Eastern Cooperative Oncology Group performance status score 0 or 1 were randomly assigned (1:1) to receive NALIRIFOX (liposomal irinotecan 50 mg/m2, oxaliplatin 60 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2, and fluorouracil 2400 mg/m2, administered sequentially as a continuous intravenous infusion over 46 h) on days 1 and 15 of a 28-day cycle or nab-paclitaxel 125 mg/m2 and gemcitabine 1000 mg/m2, administered intravenously, on days 1, 8, and 15 of a 28-day cycle. Balanced block randomisation was stratified by geographical region, performance status, and liver metastases, managed through an interactive web response system. The primary endpoint was overall survival in the intention-to-treat population, evaluated when at least 543 events were observed across the two treatment groups. Safety was evaluated in all patients who received at least one dose of study treatment. This completed trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT04083235.
Findings: Between Feb 19, 2020 and Aug 17, 2021, 770 patients were randomly assigned (NALIRIFOX, 383; nab-paclitaxel–gemcitabine, 387; median follow-up 16·1 months [IQR 13·4–19·1]). Median overall survival was 11·1 months (95% CI 10·0–12·1) with NALIRIFOX versus 9·2 months (8·3–10·6) with nab-paclitaxel–gemcitabine (hazard ratio 0·83; 95% CI 0·70–0·99; p=0·036). Grade 3 or higher treatment-emergent adverse events occurred in 322 (87%) of 370 patients receiving NALIRIFOX and 326 (86%) of 379 patients receiving nab-paclitaxel–gemcitabine; treatment-related deaths occurred in six (2%) patients in the NALIRIFOX group and eight (2%) patients in the nab-paclitaxel–gemcitabine group.
Interpretation: Our findings support use of the NALIRIFOX regimen as a possible reference regimen for first-line treatment of mPDAC.
A 24-year-old patient from Cameroon presented to our hospital because of a foreign structure in her left eye. To our knowledge, for the first time, fluorescent microscopy revealed motile microfilariae, and the diagnosis of loiasis was established. Despite substantial microfilaremia, eosinophilia only unmasked after the initiation of antiparasitic therapy.
Highlights
• Open pulmonary tuberculosis patient discharge policy was not reviewed for decades.
• After smear-negativity conversion, substantial cultural positivity may remain.
• It remains unclear, whether smear-negative patients still may be infective.
• The clinical relevance of this finding warrants further investigation.
Abstract
Objectives: Patients with open pulmonary tuberculosis (opTB) are subject to strict isolation rules. Sputum smear microscopy is used to determine infectivity, but sensitivity is lower than for culture. This study aimed to investigate the clinical relevance of this mismatch in contemporary settings.
Methods: Differential results between microscopy and culture were determined at the time of microscopic sputum conversion, from all patients with opTB between 01/2013 and 12/2017. In addition, data on HIV, multi/extensive drug-resistant TB status, time to smear- and cultural-negativity conversion were analyzed; and a Kaplan-Meier curve was developed.
Results: Of 118 patients with opTB, 58 had demographic data available for microbiological and clinical follow-up analysis; among these, 26 (44.8%) had still at least one positive culture result. Median time from opTB-treatment initiation to full microscopic sputum- or culture conversion, was 16.5 days (range 2-105), and 20 days (1-105), respectively (median difference: +3.5 days). Sixteen days after de-isolation, >90% had converted culturally. HIV- or multi/extensive drug-resistant TB status did not impact conversion time.
Conclusion: When patients with opTB were de-isolated after 3 negative sputum smear microscopy tests, a substantial part still revealed cultural growth of Mycobacterium tuberculosis complex, but it remains unclear, whether smear-negative and culturally-positive individuals on therapy are really infective. Thus, the clinical relevance of this finding warrants further investigation.
Abnormal venous atrial (VA) connections present a congenital heart disease (CHD) challenge for pediatric cardiologists. Fully anatomical evaluation is very difficult in prenatal and perinatal follow-up, but it has a profound impact on surgical correction and outcome. The echocardiogram is first-line imaging and represents the gold standard tool for simple abnormal VA connection. CT and MRI are mandatory for more complex heart disease and “nightmare cases”. 3D post-processing of volumetric CT and MRI acquisition helps to clarify anatomical relationships and allows for the creation of 3D printing models that can become crucial in customizing surgical strategy.
For medicine to fulfill its promise of personalized treatments based on a better understanding of disease biology, computational and statistical tools must exist to analyze the increasing amount of patient data that becomes available. A particular challenge is that several types of data are being measured to cope with the complexity of the underlying systems, enhance predictive modeling and enrich molecular understanding.
Here we review a number of recent approaches that specialize in the analysis of multimodal data in the context of predictive biomedicine. We focus on methods that combine different OMIC measurements with image or genome variation data. Our overview shows the diversity of methods that address analysis challenges and reveals new avenues for novel developments.
Mitochondrial matrix peptidase CLPP is crucial during cell stress. Its loss causes Perrault syndrome type 3 (PRLTS3) with infertility, neurodegeneration and growth deficit. Its target proteins are disaggregated by CLPX, which also regulates heme biosynthesis via unfolding ALAS enzyme, providing access of pyridoxal-5’-phosphate (PLP). Despite efforts in diverse organisms with multiple techniques, CLPXP substrates remain controversial. Here, avoiding recombinant overexpression, we employed complexomics in mitochondria from three mouse tissues to identify endogenous targets. CLPP absence caused accumulation and dispersion of CLPX-VWA8 as AAA+ unfoldases, and of PLPBP. Similar changes and CLPX-VWA8 comigration were evident for mitoribosomal central protuberance clusters, translation factors like GFM1-HARS2, RNA granule components LRPPRC-SLIRP, and enzymes OAT-ALDH18A1. Mitochondrially translated proteins in testis showed reductions to <30% for MTCO1-3, misassembly of complex-IV supercomplex, and accumulated metal-binding assembly factors COX15-SFXN4. Indeed, heavy metal levels were increased for iron, molybdenum, cobalt and manganese. RT-qPCR showed compensatory downregulation only for Clpx mRNA, most accumulated proteins appeared transcriptionally upregulated. Immunoblots validated VWA8, MRPL38, MRPL18, GFM1 and OAT accumulation. Coimmunoprecipitation confirmed CLPX binding to MRPL38, GFM1 and OAT, so excess CLPX and PLP may affect their activity. Our data elucidate mechanistically the mitochondrial translation fidelity deficits, which underlie progressive hearing impairment in PRLTS3.
Viruses that carry a positive-sense, single-stranded (+ssRNA) RNA translate their genomes soon after entering the host cell to produce viral proteins, with the exception of retroviruses. A distinguishing feature of retroviruses is reverse transcription, where the +ssRNA genome serves as a template to synthesize a double-stranded DNA copy that subsequently integrates into the host genome. As retroviral RNAs are produced by the host cell transcriptional machinery and are largely indistinguishable from cellular mRNAs, we investigated the potential of incoming retroviral genomes to directly express proteins. Here we show through multiple, complementary methods that retroviral genomes are translated after entry. Our findings challenge the notion that retroviruses require reverse transcription to produce viral proteins. Synthesis of retroviral proteins in the absence of productive infection has significant implications for basic retrovirology, immune responses and gene therapy applications.
Viruses that carry a positive-sense, single-stranded RNA translate their genomes after entering the host cell to produce viral proteins, with the exception of retroviruses. A distinguishing feature of retroviruses is reverse transcription, where the ssRNA genome serves as a template to synthesize a double-stranded DNA copy that subsequently integrates into the host genome. As retroviral RNAs are produced by the host transcriptional machinery and are largely indistinguishable from cellular mRNAs, we investigated the potential of incoming retroviral genomes to express proteins. Here we show through various biochemical methods that HIV-1 genomes are translated after entry, in case of minimal or full-length genomes, envelopes using different cellular entry pathways and in diverse cell types. Our findings challenge the dogma that retroviruses require reverse transcription to produce viral proteins. Synthesis of retroviral proteins in the absence of productive infection has significant implications for basic retrovirology, immune responses and gene therapy applications.
The present study aims to report the currently available epidemiology of focal onset seizures in children aged >1 month to 4 years with the help of a literature review. The terms ‘seizure*’ OR ‘epilepsy’ combined with pediatric and epidemiology terms were used to search Embase, PubMed, and Web of Science up to November 16, 2021. Due to the scarcity of epidemiology data on focal onset seizures, the incidence and prevalence were estimated using the proportion of focal onset seizures in epilepsy patients from the most recently published articles. The estimated annual incidence per 100,000 children of focal onset seizures in children of 0–4 years of age ranged from 25.1 (95 % confidence interval [CI] 18.9–32.7) in the United Kingdom to 111.8 in the United States. The estimated period prevalence of focal onset seizures in children 0–4 years of age ranged from 0.15 % (99 % CI 0.13–0.18) in Canada to 0.61 % in the United States. Neurodevelopmental outcomes and psychiatric disorders were the most commonly reported comorbidities in children with epilepsy of age 0–4 years. Presence of focal onset seizures in children with different epilepsy syndromes needs to be thoroughly considered in the treatment planning of this population of interest.
Zielsetzung der vorliegenden Dissertation war die Validierung einer deutschsprachigen Version, der bereits für andere Sprachen validierten Repetitiven Verhaltensskala – Revidiert (RBS-R) für Kinder- und Jugendliche im Alter zwischen 4-17 Jahren. Die RBS-R ist ein aus 43 Items bestehendes, gut untersuchtes Screeninginstrument, welches restriktives, repetitives Verhalten (RRV) erfasst. RRV stellen einen heterogenen Symptomkomplex dar, welcher durch stereotype motorische, sprachliche und kognitive Verhaltensmuster gekennzeichnet ist.
RRV sind neben Abweichungen sozialer Interaktion und Kommunikation eines der Hauptkriterien für eine Autismus-Spektrum-Störung (ASS). RRV sind jedoch nicht nur Teil des Symptomspektrums einer ASS, sondern treten häufig auch bei anderen psychiatrischen Erkrankungen (PE), einer Intelligenzminderung (IM) oder bei altersentsprechend entwickelten Kindern (AE), beispielsweise in bestimmten Phasen des Heranwachsens auf. Bisher wurde die RBS-R fast ausschließlich an ASS untersucht. Es besteht die Notwendigkeit für ein valides und zuverlässiges Messinstrument für den deutschen Sprachraum, welches RRV hinsichtlich ihrer Heterogenität transdiagnostisch erfassen und den Schweregrad der Ausprägung ermitteln kann. Das Ziel dieser Arbeit war, dies durch eine möglichst große und heterogene Stichprobe (n= 948) mit Inklusion von Probanden mit einer ASS (n= 218), IM (n= 120), PE (n= 166) und AE (n = 444) zu gewährleisten. Zur Überprüfung der psychometrischen Eignung erfolgte nach der Adaptation der RBS-R für den deutschen Sprachraum eine Evaluation gemäß den Prinzipien der klassischen Testtheorie, insbesondere hinsichtlich Validität und Reliabilität. Darüber hinaus erfolgte unter Einbeziehung der vier Stichproben eine explorative Faktoranalyse (EFA) um eine geeignete Faktorlösung zu finden. Diese sollte sowohl den Anspruch Klinisch-Tätiger als auch Forschender erfüllen und eine Anwendung der RBS-R auch außerhalb von ASS ermöglichen. Zudem sollten RRV in den unterschiedlichen Kohorten, sowie in Bezug auf Alters- und Geschlechtseffekte bei ASS untersucht werden.
Die Bedeutung der Ergebnisse dieser Arbeit ist, ob der schon breit erforschten Eigenschaften der RBS-R, vor allem im Kontext mit den vorliegenden Studien zu betrachten. Einzigartig für diese deutschsprachige Validierung der RBS-R ist die Diversität und große Anzahl der teilnehmenden Probanden.
Die vorliegende Validierung der RBS-R erbrachte gute Ergebnisse für die Reliabilität und konvergente Validität der Skalen, vergleichbar mit den Ergebnissen vorheriger Studien. Die untersuchte Itemschwierigkeit war relativ gering, was durch die geringe Antwortvarianz in der großen Kohorte der AE erklärbar ist. Die Itemgesamtkorrelation zeigte gute Werte. Auch Items mit niedrigen Ergebnissen für die Itemzustimmung wurden nicht exkludiert. Dies geschah konkordant zum Vorgehen vorheriger Studien und hatte den Hintergrund, eine internationale Vergleichbarkeit des RBS-R beizubehalten. Die EFA bestätigte die gute Anwendbarkeit einer Vielzahl von Faktorlösungen. Wir legten eine 4-Faktorlösung für die deutschsprachige Version der RBS-R fest. Grundlage hierfür war das Bestreben die ursprünglichen Subskalen für eine internationale Vergleichbarkeit so getreu wie möglich beizubehalten. Die 4 Faktoren bildeten treffend RRV niedriger und hoher Ordnung ab. Gegen eine 5- oder 6-Faktorlösung sprach hierbei, dass dies zu Subskalen mit wenig Items und schwachen psychometrischen Eigenschaften führte (Lam et al, kritisiert durch Georgiades et al). Gegen eine 2- oder 3-Faktorlösung sprach die eingeschränkte klinische Interpretierbarkeit durch Subskalen mit vielen kumulierten Items. Hinsichtlich der Kohortenzugehörigkeit kann der RBS-R übereinstimmend mit Fulceri et al valide zwischen RRV in ASS und AE unterscheiden. Eine valide Unterscheidung zwischen ASS, PE und IM konnten wir nicht verifizieren. Betreffend der untersuchten Alterseffekts bestätigte sich, dass RRV bei ASS mit dem Alter abnehmen. Im Gegensatz zu einigen vorherigen Studien, welche keinen Geschlechtsunterschied bezüglich RRV bei ASS fanden, zeigten die männlichen Probanden der ASS Kohorte bei uns häufiger und ausgeprägter RRV.
Background: Spondylodiscitis is a potentially life-threatening infection of the intervertebral disk and adjacent vertebral bodies, with a mortality rate of 2–20%. Given the aging population, the increase in immunosuppression, and intravenous drug use in England, the incidence of spondylodiscitis is postulated to be increasing; however, the exact epidemiological trend in England remains unknown.
Objective: The Hospital Episode Statistics (HES) database contains details of all secondary care admissions across NHS hospitals in England. This study aimed to use HES data to characterise the annual activity and longitudinal change of spondylodiscitis in England.
Methods: The HES database was interrogated for all cases of spondylodiscitis between 2012 and 2019. Data for the length of stay, waiting time, age-stratified admissions, and ‘Finished Consultant Episodes’ (FCEs), which correspond to a patient's hospital care under a lead clinician, were analysed.
Results: In total, 43135 FCEs for spondylodiscitis were identified between 2012 and 2022, of which 97.1% were adults. Overall admissions for spondylodiscitis have risen from 3 per 100,000 population in 2012/13 to 4.4 per 100,000 population in 2020/21. Similarly, FCEs have increased from 5.8 to 10.3 per 100,000 population, in 2012–2013 and 2020/21 respectively. The highest increase in admissions from 2012 to 2021 was recorded for those aged 70–74 (117% increase) and aged 75-59 (133% increase), among those of working age for those aged 60–64 years (91% increase).
Conclusion: Population-adjusted admissions for spondylodiscitis in England have risen by 44% between 2012 and 2021. Healthcare policymakers and providers must acknowledge the increasing burden of spondylodiscitis and make spondylodiscitis a research priority.
Oral e-Poster Presentations - Booth 2: Spine 1 (Trauma&Misc), September 25, 2023, 10:00 AM - 10:40 AM
Background: Spondylodiscitis is a prevalent type of spinal infection, with pyogenic spondylodiscitis being the most common subtype. While antibiotic therapy is the standard treatment, some argue that early surgery can aid in infection clearance, improve survival rates, and prevent long-term complications such as deformities. However, others view early surgery as excessively risky. Due to the high mortality rate of up to 20%, it is crucial to determine the most effective treatment.
Methods: The primary objective of this study was to compare the mortality rate, relapse rate, and length of hospital stay for conservative and early surgical treatments of pyogenic spondylodiscitis, including determinants of outcomes. The study was registered on PROSPERO with the registration number CRD42022312573. The databases MEDLINE, Embase, Scopus, PubMed, and JSTOR were searched for original studies comparing conservative and early surgical treatments of pyogenic spondylodiscitis. The included studies were assessed using the ROBINS-1 tool, and eligible studies were evaluated using meta-analyses, influence, and regression analyses.
Results: The systematic review included 31 studies. The meta-analysis, which had a pooled sample size of 10,954 patients from 21 studies, found that the pooled mortality rate among patients treated with early surgery was 8%, while the rate was 13% for patients treated conservatively. The mean proportion of relapse/failure was 15% for patients treated with early surgery and 21% for those treated conservatively. Furthermore, the analysis concluded that early surgical treatment is associated with a 40% and 39% risk reduction in relapse/failure and mortality rates, respectively, when compared to conservative management. Additionally, early surgical treatment resulted in a 7.75-day reduction in length of hospital stay per patient (p<0.01). The most highly significant predictors of treatment outcome were found to be intravenous drug use, diabetes, the presence of an epidural abscess, positive cultures, location of infection, and age (p<0.001).
Conclusions: Overall, early surgical management was found to be consistently significantly more effective than conservative management in terms of relapse/failure and mortality rates when treating pyogenic spondylodiscitis, particularly for non-spinal epidural abscess spondylodiscitis.
Introduction: Spondylodiscitis is the commonest form of infectious disease of the spine and harbours a high mortality rate of up to 20%. Recent demographic trends in Germany, such as an aging population, immunosuppression, and intravenous drug use, suggest that the incidence of spondylodiscitis may be on the rise. However, the exact epidemiological development of the disease remains uncertain. This study aims to analyse the burden on the tertiary healthcare system in Germany using data from the Federal Statistical Office of Germany (FSOG) database.
Materials and Methods: All cases of spondylodiscitis diagnosed between 2005 and 2021 were identified from the FSOG database. The study characterised the mean duration of hospital stays, total and population-adjusted number of diagnoses made, age-stratified incidence, and outcomes of hospitalised patients.
Results: A total of 131,982 diagnoses for spondylodiscitis were identified between 2005 and 2021. The number of diagnoses for spondylodiscitis has doubled during this period, from 5.4/100,000 population in 2005 to 11/100,000 population in 2021. The highest increase in admissions was recorded for those aged 90 years and above (+1307%), 80-89 (+376%) and 70-79 (+99%). Hospital discharges to rehabilitation facilities have increased by 160%, and discharges against medical advice by 91%. On the other hand, during the analysed period, the in-hospital mortality rate has decreased by 52%.
Conclusion: The population-adjusted incidence of spondylodiscitis in Germany has more than doubled between 2005 and 2021, highlighting the clinical relevance of this disease. During the same period, in-hospital mortality dropped by half. These findings suggest the need for further investigation into optimal therapy, particularly the role and timing of surgical treatment.
Objectives: To analyse carbapenemases in Proteus mirabilis and assess the performance of carbapenemase detection assays.
Methods: Eighty-one clinical P. mirabilis isolates with high-level resistance at least to ampicillin (>32 mg/L) or previous detection of carbapenemases were selected and investigated by three susceptibility testing methods (microdilution, automated susceptibility testing, and disk diffusion), six phenotypic carbapenemase assays (CARBA NP, modified carbapenemase inactivation method [CIM], modified zinc-supplemented CIM, simplified CIM, faropenem, and carbapenem-containing agar), two immunochromatographic assays, and whole-genome sequencing.
Results: Carbapenemases were detected in 43 of 81 isolates (OXA-48-like [n = 13]; OXA-23 [n = 12]; OXA-58 [n = 12]; New Delhi metallo-β-lactamase (NDM) [n = 2]; Verona integron–encoded metallo-β-lactamase (VIM) [n = 2]; Imipenemase (IMP) [n = 1]; Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) [n = 1]). Carbapenemase-producing Proteus were frequently susceptible to ertapenem (26/43; 60%), meropenem (28/43; 65%), ceftazidime (33/43; 77%), and some even to piperacillin-tazobactam (9/43; 21%). Sensitivity/specificity of phenotypic tests were 30% (CI: 17–46%)/89% (CI: 75–97%) for CARBA NP, 74% (CI: 60–85%)/82% (CI: 67–91%) for faropenem, 91% (CI: 78–97%)/82% (CI: 66–92%) for simplified CIM, and 93% (CI: 81–99%)/100% (CI: 91–100%) for modified zinc-supplemented CIM. An algorithm for improved detection was developed, which demonstrated sensitivity/specificity of 100% (CI: 92–100%)/100% (CI: 91–100%) on the 81 isolates, and 100% (CI: 29–100%)/100% (CI: 96–100%) in a prospective analysis of additional 91 isolates. Interestingly, several OXA-23-producing isolates belonged to the same clonal lineage reported previously from France.
Discussion: Current susceptibility testing methods and phenotypic tests frequently fail to detect carbapenemases in P. mirabilis, which could result in inadequate antibiotic treatment. In addition, the non-inclusion of blaOXA-23/OXA-58 in many molecular carbapenemase assays further impedes their detection. Therefore, the prevalence of carbapenemases in P. mirabilis is likely underestimated. With the herein proposed algorithm, carbapenemase-producing Proteus can be easily identified.
Rationale and objectives: To provide a detailed analysis of injury patterns of the spine following blunt trauma and establish the role of supplementary MRI by evaluating discrepancies in the detection rates of damaged structures in CT and MRI.
Method: 216 patients with blunt trauma to the spine who underwent CT followed by supplementary MRI were included in this study. Two board-certified radiologists blinded to clinical symptoms and injury mechanisms independently interpreted all acquired CT and MRI images. The interpretation was performed using a dedicated catalogue of typical findings associated with spinal trauma and assessed for spinal stability using the AO classification systems.
Results: Lesions to structures associated with spinal instability were present in 31.0% in the cervical spine, 12.3% in the thoracic spine, and 29.9% in the lumbar spine. In all spinal segments, MRI provided additional information regarding potentially unstable injuries. Novel information derived from supplementary MRI changed clinical management in 3.6% of patients with injury to the cervical spine. No change in clinical management resulted from novel information on the thoracolumbar spine. Patients with injuries to the vertebral body, intervertebral disc, or spinous process were significantly more likely to benefit from supplementary MRI.
Conclusion: In patients that sustained blunt spinal trauma, supplementary MRI of the cervical spine should routinely be performed to detect injuries that require surgical treatment, whereas CT is the superior imaging modality for the detection of unstable injuries in the thoracolumbar spine.
IL-38 is the latest discovered cytokine of the IL-1 family and has been added to the IL-36 subfamily. Since its discovery in 2001, increasing evidence suggests predominantly anti-inflammatory properties of IL-38, which are most likely exerted through three potential receptors, the IL-1 Receptor 1 (IL-1R1), IL-36 Receptor (IL-36R) and the IL-1 Receptor Accessory Protein Like 1 (IL-1RAPL1). However, to this date detailed knowledge of IL-38 functioning remains to be examined. Importantly, how IL-38 is processed, secreted from cells and the exact mechanisms of target receptor binding and intracellular signaling are not fully understood. Further, IL-38 has been associated with regulatory functions in autoimmune diseases like systemic lupus erythematosus (SLE) and psoriasis. At the same time however, connections between B cells as indispensable part of immunity and IL-38 remain rare.
In this study we examined the influence of IL-38 in peripheral human blood B cells differentiating into antibody secreting cells using a three-step in vitro differentiation process. We first show that all potential IL-38 binding receptors are present on peripheral blood B cells on a gene expression level and remain detectable throughout B cell differentiation. Next, while B cells treated with exogenous IL-38 depict no differences in early B cell activation markers, the process of B cell differentiation revealed significant alterations in B cell phenotype created by IL-38 treatment. Predominantly on day 7 of the differentiation process, IL-38 treated B cells showed significantly reduced CD38 expression which depicts an important step in development towards plasma cells. We hypothesize that IL-38 acts antagonistically on the IL-1R1 pathway reducing Nuclear factor kappa B (NFκB) expression and consequently decreasing CD38 expression. Further IL-38 reduced early antibody production while increasing IgM secretion at the end stages of differentiation. Next, we repeated the differentiation assays under the influence of additional IL-21 stimulation to further enhance plasma cell development. In these experiments, the impact of IL-38 on B cell differentiation and immunoglobulin production were reduced, indicating a comparatively moderate relevance of IL-38 for B cell differentiation. We then examined how proliferation and cell death were impacted by exogenous IL-38 during B cell differentiation. IL-38 treatment alone significantly reduced B cell survival which was further augmented by IL-21 stimulation. We conclude that IL-38 and IL-21 act synergistically in promoting B cell apoptosis, also depicting an anti-inflammatory property of IL-38. Finally, using a siRNA we successfully performed an IL-38 knockdown experiment of human blood B cells reducing IL-38 expression to 44% measured on day 4 of B cell differentiation. In these experiments we observed reversed tendencies of CD38 expression compared to exogenous IL-38 treatment. Here, IL-38 knockdown cells showed increased CD38 expression indicating endogenous regulatory properties of IL-38 in B cell differentiation.
Our project, for the first time proves direct effects of IL-38 on human B cells. The results support previous research of IL-38 to act anti-inflammatory as it seems to modulate B cell differentiation, survival, and immunoglobulin production in a down-regulatory manner. These findings pave way for more detailed research on the connection between B cell homoeostasis and IL-38 function.
Untersuchung der Expression von Wachstumsfaktoren in reseziertem Hirngewebe von Epilepsiepatienten
(2023)
Hintergrund: Die Epilepsie gehört zu den häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen beim Menschen. Bei Patienten mit mesialer TLE und Hippocampussklerose besteht die höchste Wahrscheinlichkeit, eine medikamentöse Therapierefraktärität zu entwickeln. Die Ursache der Hippocampussklerose sowie die ursächlichen Mechanismen sind nicht bekannt. Allerdings kann eine initiale Schädigung, wie etwa komplizierte Fieberkrämpfe im Kindesalter, Schädel-Hirn-Traumata, Schlaganfälle, entzündliche Prozesse oder Ähnliches, für die Entwicklung einer Hippocampussklerose prädisponieren. Diese kann anschließend nach einer klinisch stummen Latenzperiode zur Entwicklung spontaner epileptischer Anfälle und der Diagnose einer Epilepsie führen. Im Rahmen der Epileptogenese, also der Entstehung und Progression der Epilepsie kommt es zu Wachstumsprozessen, weshalb eine Beteiligung von neurotrophen Wachstumsfaktoren naheliegend war. Das Ziel dieser Arbeit war die vergleichende Untersuchung resezierter Hippocampi auf Wachstumsfaktoren, um semiquantitative Daten zu deren Verteilung bei Epilepsiepatienten zu erhalten. Des Weiteren war die Korrelation mit den klinischen Daten der Patienten von besonderem Interesse, da so Hinweise auf mögliche Zusammenhänge zwischen dem klinischen Erscheinungsbild und der Expression der Wachstumsfaktoren gewonnen werden konnten.
Methoden: Bei dem in der vorliegenden Arbeit untersuchten Gewebe handelt es sich um Hippocampi von 21 Patienten mit TLE, die epilepsiechirurgisch therapiert wurden. Die Schnitte der paraffinierten Hippocampi wurden mittels Immunhistochemie auf die Wachstumsfaktoren BDNF, FGF2, GDNF, GMFB und PDGF-B untersucht. Im Anschluss wurden die Schnitte gescannt und die Zellen mittels eines Algorithmus identifiziert und ausgewertet. Diese experimentellen Daten wurden anschließend mit den klinischen Daten der Patienten korreliert.
Ergebnisse: Es fand sich eine signifikante Korrelation zwischen der Expression von GMFB und dem postoperativen Outcome der Patienten. Des Weiteren fanden sich auch Korrelationen zwischen der präoperativen Anfallsfrequenz und der Expression von BDNF sowie GDNF. Auch die Epilepsiedauer korrelierte mit der Expression von BDNF. Zudem fanden sich Korrelationen zwischen den Ergebnissen der neuropsychologischen Testungen und der Expression von BDNF, sowie PDGF-B.
Diskussion: Die vorliegende Arbeit liefert einige Daten, die Hinweise für nachfolgende Untersuchungen geben können. Sowohl für die Anfallsfrequenz, als auch für die Epilepsiedauer fanden sich signifikante Korrelationen mit BDNF. Beides ist passend zu den vermuteten und zum Teil in der Literatur beschriebenen Mechanismen im Rahmen der Epilepsie, also einer postiktalen Hochregulation von Wachstumsfaktoren beziehungswiese des Zugrundegehens von Zellen im Verlauf der Erkrankung und damit zu einer reduzierten Expression von Wachstumsfaktoren. Geschlechterabhängige Unterschiede in der Expression der Wachstumsfaktoren fanden sich, passend zu der vorhandenen Literatur, nicht. Interessant ist, dass sowohl Geschlechtshormone als auch anfallssuppressive Medikamente einen Einfluss auf die Expression der Wachstumsfaktoren haben können.
Bis heute ist kein Biomarker bekannt, der eine Vorhersage über den Erfolg einer operativen Therapie bei therapierefraktären TLE treffen kann. Da meine Daten eine Korrelation von GMFB und dem postoperativen Outcome zeigen, bietet es sich für weitere Untersuchungen an, GMFB als präoperativen Biomarker zu nutzen. zu können, wäre eine einfachere Probengewinnung beispielsweise aus Blut, Liquor, Urin oder Speichel notwendig. Im Sinne einer „Liquid Biopsy“ könnte so der Erfolg einer chirurgischen Therapie weiter objektiviert werden, was die Entscheidungsfindung einfacher und risikoärmer gestalten würde.
Background and purpose: In patients with epilepsies of structural origin, brain atrophy and pathological alterations of the tissue microstructure extending beyond the putative epileptogenic lesion have been reported. However, in patients without any evidence of epileptogenic lesions on diagnostic magnetic resonance imaging (MRI), impairment of the brain microstructure has been scarcely elucidated. Using multiparametric quantitative (q) magnetic resonance imaging MRI, we aimed to investigate diffuse impairment of the microstructural tissue integrity in MRI-negative focal epilepsy patients.
Methods: 27 MRI-negative patients with focal epilepsy (mean age 33.1 ± 14.2 years) and 27 matched healthy control subjects underwent multiparametric qMRI including T1, T2, and PD mapping at 3 T. After tissue segmentation based on synthetic anatomies, mean qMRI parameter values were extracted from the cerebral cortex, the white matter (WM) and the deep gray matter (GM) and compared between patients and control subjects. Apart from calculating mean values for the qMRI parameters across the respective compartments, voxel-wise analyses were performed for each tissue class.
Results: There were no significant differences for mean values of quantitative T1, T2, and PD obtained from the cortex, the WM and the deep GM between the groups. Furthermore, the voxel-wise analyses did not reveal any clusters indicating significant differences between patients and control subjects for the qMRI parameters in the respective compartments.
Conclusions: Based on the employed methodology, no indication for an impairment of the cerebral microstructural tissue integrity in MRI-negative patients with focal epilepsy was found in this study. Further research will be necessary to identify relevant factors and mechanisms contributing to microstructural brain tissue damage in various subgroups of patients with epilepsy.
Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine klonale myeloproliferative Neoplasie und hat ihren Ursprung in transformierten pluripotenten Stammzellen im Knochenmark. Der Krankheitsentstehung liegt eine reziproke chromosomale Translokation zugrunde, in deren Folge ein neues Fusionsgen, das sogenannte Philadelphia-Chromosom, entsteht. Das hiervon codierte Genprodukt ist eine Tyrosinkinase mit konstitutiver Aktivität mit resultierender unkontrollierter Signaltransduktion. Gegen diese Tyrosinkinase existiert eine molekular zielgerichtete Therapie, die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI).
Den Therapiestandard stellt die Behandlung mit einem TKI dar. Seit einigen Jahren existiert jedoch das Therapieziel der therapiefreien Remission (TFR), bei dem CML-Patienten mit einem guten molekularen Ansprechen den TKI nach einiger Zeit absetzen und unter engmaschigen Kontrollen therapiefrei bleiben. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten erleidet kein molekulares Rezidiv und bleibt langfristig in TFR. Zu der Thematik der TFR existieren zahlreiche klinische Studien, die die Umsetzbarkeit und die Sicherheit eines Absetzversuchs belegen und Kriterien definiert haben, die für einen Absetzversuch erfüllt sein sollten. In dieser Dissertation wird die Umsetzung der TFR im klinischen Alltag onkologischer Praxen untersucht. Es wird untersucht, ob die Studienergebnisse mit den TFR-Raten und den identifizierten Einflussfaktoren auf den Praxisalltag übertragbar sind und ob das Therapieziel TFR in den klinischen Alltag integrierbar ist. Hierfür werden die Daten von 61 CML-Patienten mit einem Absetzversuch aus fünf onkologischen Praxen retrospektiv ausgewertet. Erhoben werden Parameter der Routineversorgung und die Ergebnisse der Kontrolluntersuchungen während der TFR werden dokumentiert und ausgewertet. Die TFR-Raten von ca. 50%, die in den Absetz-Studien beobachtet wurden, finden sich im hier untersuchten Patientenkollektiv wieder. Mithilfe der binären logistischen Regression wird getestet, ob bestimmte Faktoren, wie die Therapiedauer und das verwendete Medikament vor dem Absetzen, einen signifikanten Einfluss auf den Verlauf der TFR haben. Hier kann kein signifikanter Einflussfaktor identifiziert werden. Es lässt sich eine signifikant längere therapiefreie Überlebensdauer bei den Patienten zeigen, die mit einem TKI der zweiten Generation vor dem Absetzen behandelt wurden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die TFR bei geeigneten CML-Patienten in der Praxis umsetzbar und sicher ist und fest im klinischen Alltag onkologischer Praxen verankert sein sollte.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Proteine Vlp15/16 und GlpQ aus B. miyamotoi hinsichtlich ihrer Eigenschaft, mit Plasminogen zu interagieren, charakterisiert.
Da einige Fälle von ZNS-Beteiligungen bei B. miyamotoi-Infektionen berichtet wurden, ist anzunehmen, dass diese Borrelienspezies über molekulare Mechanismen zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke verfügt. Eine solche Strategie könnte die Bindung wirtseigener Proteasen wie z.B. Plasminogen sein, um Komponenten der extrazellulären Matrix zu degradieren und dadurch die Dissemination des Erregers zu erleichtern.
Während Vmps, zu welchen auch Vlp15/16 gehört, als membranständige Proteine durch Variation der antigenen Oberflächenmatrix zur Immunevasion des Erregers beitragen, ist GlpQ bei der Hydrolyse von Phospholipiden in den Zellstoffwechsel eingebunden. Trotz dieser unterschiedlichen Funktionen, die den beiden Proteinen zukommen, binden beide Moleküle Plasminogen. Die Eigenschaften dieser Interaktion wurden in dieser Arbeit im Detail untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass Vlp15/16 und GlpQ Plasminogen konzentrationsabhängig binden und die Dissoziationskonstanten (Vlp15/16:Kd = 354 nM ± 62 nM; GlpQ: Kd = 413 nM ± 72 nM) für beide Proteine im Bereich der Serumkonzentration von 2 µM liegen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass den beiden Proteinen unterschiedliche Mechanismen zugrunde liegen, Plasminogen zu binden. Während die erhobenen Daten für Vlp15/16 darauf hindeuten, dass Lysin-Reste essenziell für die Interaktion sind, scheinen bei GlpQ ionische Wechselwirkungen von Bedeutung zu sein.
Um die Beteiligung von C-terminal lokalisierten Lysin-Resten für die PlasminogenBindung von GlpQ nachzuweisen, wurden Varianten mit einzelnen Lysin-Substitutionen an zwei unterschiedlichen Positionen (333 und 334) sowie eine Variante mit einer Zweifach-Substitution (GlpQ-K333A-K334A) generiert. Die Bindungsanalysen ergaben, dass insbesondere der Lysin-Rest an Position 334 bei der Interaktion mit Plasminogen beteiligt ist.
Die funktionellen Analysen zeigten, dass das an Vlp15/16 beziehungsweise GlpQ gebundene Plasminogen zu Plasmin aktiviert werden konnte und darüber hinaus dazu in der Lage war, das physiologische Substrat Fibrinogen zu degradieren.
Abschließend wurde die Plasminogen-Bindung an nativen B. miyamotoi-Zellen mittels Immunfluoreszenz-Mikroskopie nachgewiesen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen Vlp15/16 und GlpQ als Plasminogen-bindende Proteine aus, mit deren Hilfe B. miyamotoi befähigt ist, Komponenten der extrazellulären Matrix zu degradieren und somit prinzipiell zur Dissemination des Erregers beizutragen.
Abdominal aortic aneurysm (AAA) is the most common type of aortic aneurysm, which is defined as a dilation of the abdominal aorta over 3.0 cm or more. Surgical repair is the golden standard for the treatment of AAA, in which open surgical repair (OSR) and endovascular aneurysm repair (EVAR) are the main approaches. Technically speaking, the lesion segment of aueurysm is completely replaced by a graft during OSR, while in EVAR, the lesion is insulated by a stentgraft. EVAR is a less invasive treatment than OSR and shows a lower early mortality rate, although the long-term advantages of EVAR over OSR remain inconclusive.
Endoleak, especially the type II endoleak (T2EL), is a common complication after EVAR. According to research, 16-28% of the patients develop a T2EL after EVAR, and it accounts for nearly three in four of all types of endoleaks. Around 30-50% of the T2EL resolved spontaneously during the follow-up, however, it still causes a secondary intervention in many patients. Therefore, it is critical to monitor endoleaks after repair.
Patent aortic branches in the stent-overlapped area and vasa vasorum have been identified as potential sources of blood flow in T2EL. However, the mechanisms of biological changes or remodeling of the aneurysm sac after the repair are still not clear, but they have been considered to play an important role in the development of endoleaks. Unfortunately, it is impossible to obtain a tissue sample of the aortic wall in patients who underwent EVAR.
MicroRNAs (miRNAs) are a class of small single-stranded non-coding RNAs that inhibit the expression of target message RNA (mRNA). miR-29b/29c, miR-155, and miR-15a are miRNAs associated with regulating extracellular matrix (ECM) components, inflammation, and proliferation, respectively. All four miRNAs have been identified as biomarkers of AAA, not only in aneurysm tissue but also extracellular as circulating miRNAs. However, it is still unknown whether they can reflect the biological changes after AAA repair. Thus, we conducted a prospective study to investigate the changes in expression of circulating miR-29b, miR-29c, miR-155, and miR-15a before (T0), 3 days (T1), and 3 months (T2) after AAA repair.
A total of 39 patients were recruited for this study, 17 of whom were repaired by OSR and 22 of whom were repaired by EVAR. Four patients failed the T2 follow-up due to the Covid-19 pandemic. No significant changes were found in the expression of miR-29b, miR-29c, miR-155, and miR-15a. There were also no obvious differences between OSR and EVAR. However, the T1 expression of miR-15a was significantly lower in patients without endoleak after EVAR than in those who developed endoleak after EVAR and those who were repaired by OSR. Unfortunately, these differences did not persist to the T2 follow-up, and no other differences were found among these patients.
In summary, miR-15a is a miRNA that significantly changes in AAA patients. This study demonstrates that the expression of circulating miR-15a is lower in patients without endoleak three days after EVAR, compared to those who had endoleak after EVAR and those who underwent OSR. The results suggest that miR-15a might be involved in the early aortic remodeling after EVAR as an indicator of endoleak.
ADHS im Erwachsenenalter ist eine komplexe Erkrankung, die durch verschiedene diagnostische Instrumente erfasst wird. Aktuell spielen dabei vor allem die klinische Exploration, Interview- und Fragebogendaten eine Rolle.
Obwohl bei Patient*innen vielfältige kognitive Einschränkungen bestehen, wird die Verwendung neuropsychologischer Daueraufmerksamkeitstests (CPTs) in den klinischen Leitlinien nur ergänzend erwähnt. Validität und Nützlichkeit von CPTs bei ADHS Patient*innen wird aufgrund der mangelnden Sensitivität und
Spezifität immer wieder kritisch diskutiert. Multidimensionale Ansätze, in denen verschiedene neuropsychologische Beurteilungen mit klinischen Parametern kombiniert werden, sollen das Aufstellen einer ADHS Diagnose im Erwachsenenalter verbessern. Die vorliegende Studie untersucht zwei verschiedene CPTs bezüglich deren Vergleichbarkeit und deren Verknüpfung mit klinischen Parametern. Ein direkter Vergleich innerhalb derselben Stichprobe ist bisher nicht durchgeführt worden, könnte jedoch wichtige Implikationen für die Testauswahl und darauffolgende klinische Interventionen haben. Die klinische Stichprobe besteht aus zufällig ausgewählten erwachsenen Patient*innen, die sich in der ADHS Ambulanz der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikums Frankfurt zur diagnostischen ADHS Beurteilung zwischen Mai und November 2019 vorstellten. Die Patient*innen wurden von erfahrenen Ärzt*innen mithilfe des strukturierten diagnostischen Interviews für ADHS bei Erwachsenen (DIVA 2.0) befragt. Au§erdem wurden Schulzeugnisse bewertet und die medizinische Vorgeschichte erhoben. Anschließend wurden die Patient*innen mit dem Wender-Reimherr Interview (WRI) von einer unabhängigen Interviewerin befragt und füllten die folgenden Selbstbeurteilungsfragebögen aus: Kurzform der Wender-Utah Rating Scale (WURS-k), Impulsive Behavior Scale (UPPS) und General Health Questionnaire (GHQ-28). Alle Patient*innen nahmen anschließend an der Testung mit zwei CPTs teil: dem Quantified Behavior Test (Qb-Test) und Nesplora Aquarium [9]. Der Qb-Test misst neben Unaufmerksamkeit und Impulsivität auch Hyperaktivität mithilfe einer Infrarot Kamera und eines Reflektors, welche das Bewegungsmuster während der Testung aufzeichnen. In Nesplora Aquarium wird virtuelle Realität genutzt, um das Bewegungsmuster mithilfe eines optischen Gerätes, das mit Sensoren und Lautsprechern ausgestattet ist, aufzuzeichnen. Es zeigte sich, dass die übergreifende Vergleichbarkeit beider Tests begrenzt ist. Trotz der kongruenten Messung von Unaufmerksamkeit in beiden Tests konnten keine Korrelationen mit den klinischen Parametern festgestellt werden. Hyperaktivität ist in beiden Tests positiv mit aktuellen ADHS Symptomen assoziiert, wobei der Qb-Test darüber hinaus noch Korrelationen mit ADHS Symptomen aus der Kindheit aufweist. Impulsivität stellte sich als ein unabhängiges Konstrukt heraus, sowohl die Korrelation zwischen beiden Tests als auch die Assoziation mit klinischen Parametern betreffend. Dies stellt in Frage, ob ein homogenes mpulsivitätskonstrukt existiert, welches sich in neuropsychologischen Tests und klinischen Symptomen abbildet. Insgesamt ermöglicht die Studie einen guten Vergleich beider CPTs und zeigt detaillierte Informationen über die
Kompatibilität mit klinischen Symptomen auf. Unaufmerksamkeit stellte sich als ein basaler Faktor heraus, der zwischen beiden Tests über alle Patient*innen hinweg überlappt. Da dieser Faktor jedoch nicht mit klinischen Parametern korreliert, unterstreicht dies die Problematik, subjektive mit objektiven Methoden in der ADHS Diagnostik zu verbinden. Die aktuellen Ergebnisse bezweifeln die einfache Anwendung sogenannter objektiver Messverfahren in der klinischen ADHS Diagnostik aufgrund ihrer fragwürdigen Validität. Die Ergebnisse der Studie verdeutlichen die Notwendigkeit eines neuen diagnostischen Ansatzes im Sinne der Präzisionsmedizin, welcher über die konventionellen Klassifikationssysteme hinaus passende individuelle Lösungen für Diagnostik und Behandlung ermöglicht.
In der vorliegenden Dissertation wird auf diesen Ergebnissen basierend der Goldstandard der aktuellen ADHS-Diagnostik unter Beachtung der Leitlinien diskutiert. Die untersuchten CPTs werden unter Berücksichtigung der Gütekriterien guter diagnostischer Verfahren überprüft. Das Potenzial neuropsychologischer Testverfahren im Hinblick auf die Steigerung von Objektivität, Validität und Differenziertheit der Diagnosen wird untersucht und Empfehlungen für die klinische Anwendung formuliert.
The mitochondrial matrix peptidase CLPP is crucial during cell stress. Its loss causes Perrault syndrome type 3 (PRLTS3) with infertility, neurodegeneration, and a growth deficit. Its target proteins are disaggregated by CLPX, which also regulates heme biosynthesis via unfolding ALAS enzymes, providing access for pyridoxal-5′-phosphate (PLP). Despite efforts in diverse organisms with multiple techniques, CLPXP substrates remain controversial. Here, avoiding recombinant overexpression, we employed complexomics in mitochondria from three mouse tissues to identify endogenous targets. A CLPP absence caused the accumulation and dispersion of CLPX-VWA8 as AAA+ unfoldases, and of PLPBP. Similar changes and CLPX-VWA8 co-migration were evident for mitoribosomal central protuberance clusters, translation factors like GFM1-HARS2, the RNA granule components LRPPRC-SLIRP, and enzymes OAT-ALDH18A1. Mitochondrially translated proteins in testes showed reductions to <30% for MTCO1-3, the mis-assembly of the complex IV supercomplex, and accumulated metal-binding assembly factors COX15-SFXN4. Indeed, heavy metal levels were increased for iron, molybdenum, cobalt, and manganese. RT-qPCR showed compensatory downregulation only for Clpx mRNA; most accumulated proteins appeared transcriptionally upregulated. Immunoblots validated VWA8, MRPL38, MRPL18, GFM1, and OAT accumulation. Co-immunoprecipitation confirmed CLPX binding to MRPL38, GFM1, and OAT, so excess CLPX and PLP may affect their activity. Our data mechanistically elucidate the mitochondrial translation fidelity deficits which underlie progressive hearing impairment in PRLTS3.
Background: Epilepsy surgery is an established treatment for drug-resistant focal epilepsy (DRFE) that results in seizure freedom in about 60% of patients. Correctly identifying an epileptogenic lesion in magnetic resonance imaging (MRI) is challenging but highly relevant since it improves the likelihood of being referred for presurgical diagnosis. The epileptogenic lesion’s etiology directly relates to the surgical intervention’s indication and outcome. Therefore, it is vital to correctly identify epileptogenic lesions and their etiology presurgically.
Methods: We compared the final histopathological diagnoses of all patients with DRFE undergoing epilepsy surgery at our center between 2015 and 2021 with their MRI diagnoses before and after presurgical diagnosis at our epilepsy center, including MRI evaluations by expert epilepsy neuroradiologists. Additionally, we analyzed the outcome of different subgroups.
Results: This study included 132 patients. The discordance between histopathology and MRI diagnoses significantly decreased from 61.3% for non-expert MRI evaluations (NEMRIs) to 22.1% for epilepsy center MRI evaluations (ECMRIs; p < 0.0001). The MRI-sensitivity improved significantly from 68.6% for NEMRIs to 97.7% for ECMRIs (p < 0.0001). Identifying focal cortical dysplasia (FCD) and amygdala dysplasia was the most challenging for both subgroups. 65.5% of patients with negative NEMRI were seizure-free 12 months postoperatively, no patient with negative ECMRI achieved seizure-freedom. The mean duration of epilepsy until surgical intervention was 13.6 years in patients with an initial negative NEMRI and 9.5 years in patients with a recognized lesion in NEMRI.
Conclusions: This study provides evidence that for patients with DRFE—especially those with initial negative findings in a non-expert MRI—an early consultation at an epilepsy center, including an ECMRI, is important for identifying candidates for epilepsy surgery. NEMRI-negative findings preoperatively do not preclude seizure freedom postoperatively. Therefore, patients with DRFE that remain MRI-negative after initial NEMRI should be referred to an epilepsy center for presurgical evaluation. Nonreferral based on NEMRI negativity may harm such patients and delay surgical intervention. However, ECMRI-negative patients have a reduced chance of becoming seizure-free after epilepsy surgery. Further improvements in MRI technique and evaluation are needed and should be directed towards improving sensitivity for FCDs and amygdala dysplasias.
Hintergrund: Bei steigender Lebenserwartung ergibt sich in Zukunft eine steigende Prävalenz der degenerativen Aortenklappenstenose (AS). Die Transkathether-Aortenklappenimplantation (TAVI) erfährt immer größere Bedeutung in der Behandlung der symptomatischen, hochgradigen AS. Eine paravalvuläre Leckage (PVL) ist ein anerkannter Risikofaktor für eine erhöhte Mortalität und sollte periinterventionell adäquat erkannt und behandelt werden. Eine Postdilatation als typische korrigierende Intervention (CI) kann allerdings zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Weitere Instrumente zur Entscheidung über die Notwendigkeit einer CI sind erstrebenswert. Für die Aortenregurgitationsindex-Ratio (ARI-Ratio) und für die präprozedurale Kalklast, gemessen mit der Mehrschicht-Computertomografie (MSCT), wurde gezeigt, dass beide prädiktiv sind für die Notwendigkeit einer periinterventionellen CI.
Ziele: Die ARI-Ratio und der Kalkstatus wurde in Hinblick auf ihren prädiktiven Wert für die Notwendigkeit einer CI miteinander verglichen.
Methoden: Von 199 Patienten nach TAVI erhielten 38,9 % eine Portico™, 29,5 % eine Symetis Acurate™, 21,5 % eine Sapien 3™ und 10,1 % eine Evolut™. Es wurde retrospektiv der postinterventionell erhobene systolische (SB), diastolische (DB) und linksventrikuläre enddiastolische Blutdruck (LVEDP) im ARI zusammengefasst: [(DBP - LVEDP) / SBP] × 100. Die ARI-Ratio wurde berechnet als Quotient zwischen ARI nach und vor dem Eingriff. Des Weiteren wurden die MSCTs mittels „3mensio Structural Heart“ analysiert insbesondere in Hinblick auf die Verkalkung des linksventrikulären Ausflusstrakts, der Aortenklappe (gesamt sowie der einzelnen Taschen) und des sinotubulären Übergang. Dabei wurde der Kalzium-Volumen-Score auf Basis drei verschiedener Thresholds benutzt (500 Hounsfield Einheiten (HU), 800 HU und visuell-individuell). Im Folgenden wurden ROC-Kurven für den ARI-Ratio und für die verschiedenen Kalklastparameter erstellt um die Notwendigkeit einer CI zu beurteilen. Schließlich wurde die Area under the curve (AUC) der ARI-Ratio mit denen der Kalklastsurrogatparameter verglichen.
Ergebnisse: Die ARI-Ratio zeigte mit einer AUC von 0,747 das beste Ergebnis. Bei den Verkalkungsparametern zeigte die Verkalkung der noncoronaren Aortenklappentasche die beste AUC, nachfolgend die der gesamten Aortenklappe. Der 800-HU-Threshold zeigte bessere AUCs als 500 HU. Von 19 Verkalkungssurrogatparametern zeigten elf einen statistisch signifikanten Vorhersagewert auf. Die ARI-Ratio zeigte eine signifikante Überlegenheit gegenüber sechs dieser Parameter. Für die fünf Verbliebenen konnte kein signifikanter Unterschied nachgewiesen werden.
Schlussfolgerung: Die ARI-Ratio ist ein besserer Prädiktor für die Notwendigkeit einer CI als die Kalzifikationsparameter. Auch diverse Kalzifikationsparameter haben diesbezüglich eine Aussagekraft. Die Kalzifikationsparameter können bereits präinterventionell beurteilt werden können, die ARI-Ratio nur periinterventionell. Es sollte neben der Anschauung von bereits etablierten Methoden ein integrativer Ansatz gewählt werden, der Kalklast und ARI-Ratio für die Entscheidung zur Notwendigkeit einer CI miteinschließt. Weitere Studien zur Standardisierung der Verkalkungsparameter sind notwendig für eine weitere Einordnung deren Vorhersagekraft. Es bestanden teils erhebliche Unterschiede zwischen den verwendeten Klappenprothesentypen. Weitere Studien mit einer größeren Anzahl an verschiedenen Prothesentypen könnten richtungsweisende Subgruppenanalysen möglich machen.
Background: Multiple studies have focused on medical and pharmacological treatments and outcome predictors of patients with status epilepticus (SE). However, a sufficient understanding of recurrent episodes of SE is lacking. Therefore, we reviewed recurrent SE episodes to investigate their clinical characteristics and outcomes in patients with relapses.
Methods: In this retrospective, multicenter study, we reviewed recurrent SE patient data covering 2011 to 2017 from the university hospitals of Frankfurt and Marburg, Germany. Clinical characteristics and outcome variables were compared among the first and subsequent SE episodes using a standardized form for data collection.
Results: We identified 120 recurrent SE episodes in 80 patients (10.2% of all 1177 episodes). The mean age at the first SE episode was 62.2 years (median 66.5; SD 19.3; range 21–91), and 42 of these patients were male (52.5%). A mean of 262.4 days passed between the first and the second episode. Tonic–clonic seizure semiology and a cerebrovascular disease etiology were predominant in initial and recurrent episodes. After subsequent episodes, patients showed increased disability as indicated by the modified Rankin Scale (mRS), and 9 out of 80 patients died during the second episode (11.3%). Increases in refractory and super-refractory SE (RSE and SRSE, respectively) were noted during the second episode, and the occurrence of a non-refractory SE (NRSE) during the first SE episode did not necessarily provide a protective marker for subsequent non-refractory episodes. An increase in the use of intravenous-available anti-seizure medication (ASM) was observed in the treatment of SE patients. Patients were discharged from hospital with a mean of 2.8 ± 1.0 ASMs after the second SE episode and 2.1 ± 1.2 ASMs after the first episode. Levetiracetam was the most common ASM used before admission and on discharge for SE patients.
Conclusions: This retrospective, multicenter study used the mRS to demonstrate worsened outcomes of patients at consecutive SE episodes. ASM accumulations after subsequent SE episodes were registered over the study period. The study results underline the necessity for improved clinical follow-ups and outpatient care to reduce the health care burden from recurrent SE episodes.
Background: Patients with epilepsy often require a specialized treatment, which may differ because of the responsibility of the federal states for healthcare policy in Germany.
Objective: State-specific differences in healthcare structures based on inpatient hospital cases of epilepsy patients between 2000 and 2020 in relation to specialized treatment offers.
Material and methods: The inpatient hospital cases of the German federal states were evaluated using the Friedman test and time series trend analysis. A state-specific inpatient undertreatment or overtreatment of inpatient hospital cases outside the registered state was analyzed by comparing residence-related and treatment site-related case numbers with a threshold of ±5%.
Results: After age adjustment, significantly more inpatient cases were found in the “new states” compared to the “old states” (p < 0.001); the highest number of cases nationwide was found in Saarland with 224.8 ± 11.5 cases per 100,000 inhabitants. The trend analysis showed an increase in cases until the end of 2016 with a trend reversal from 2017 and a further significant decrease in hospital cases in the COVID year 2020. A relative inpatient undertreatment was shown for Brandenburg, Lower Saxony, Rhineland-Palatinate, Saxony-Anhalt, Schleswig-Holstein and Thuringia. Additional, possibly compensatory, inpatient care was found for all city states (Hamburg, Bremen and Berlin) and Baden-Wuerttemberg. In federal states with a relative inpatient undertreatment and/or high inpatient hospital case numbers, there was often a lower availability of specialized epilepsy centers, specialized outpatient clinics and epilepsy outpatient clinics.
Conclusion: In Germany there are state-specific differences in the structure of care, with higher inpatient hospital care in the “new states” and Saarland. In addition, there were federal states with disproportionately higher treatment of patients not registered in this federal state. A potential influencing factor may be the availability of centers with specialized treatment for epilepsy patients.
Eine barrierefreie Teilnahme am alltäglichen Leben stellt für Menschen mit aktiver Epilepsie häufig eine Herausforderung dar. Epileptische Anfälle können in Kindergarten, Schule und am Arbeitsplatz sowie im häuslichen Umfeld Unsicherheit und Überforderung hervorrufen. Individuell erstellte Pläne für Betreuende, Angehörige, Aufsichtspersonen und den Rettungsdienst sollen im Falle eines akuten Anfalls geeignete Handlungsanweisungen geben. Bisher gibt es hierfür im deutschsprachigen Raum keine standardisierten Vorlagen. Mit den Handlungsplänen bei epileptischen Anfällen für Laien (HEAL) bzw. Therapeuten (HEAT) werden hier 2 Formulare vorgestellt, die zum einen eine standardisierte Grundlage bieten und andererseits leicht auf den individuellen Bedarf angepasst werden können.
Background: The COVID-19 pandemic led to a higher incidence of depression and a worsening of psychiatric conditions, while pre-existing constraints of the healthcare system and safety regulations limited psychiatric care.
Aims: We investigated the impact of the pandemic on the clinical care of patients with a single episode (SE-MDD) or major depressive disorder (MDD) in Germany.
Methods: Nationwide inpatient data were extracted from the German Institute for Hospital Remuneration System for 2020 and 2021 (depression data) and the Robert Koch Institute (COVID-19 incidence). Changes in inpatients were tested with linear regression models. Local cases of depression in our department compared to 2019 were explored with one-way ANOVA and Dunnett's test.
Results: Across Germany, the inpatient numbers with both SE-MDD and MDD declined by more than 50% during three out of four COVID-19 waves. Higher COVID-19 incidence correlated with decreased inpatient numbers. In our department, fewer MDD inpatients were treated in 2020 (adj. p < 0.001) and 2021 (adj. p < 0.001) compared to 2019, while the number of SE-MDD inpatients remained stable. During this period fewer elective and more emergency inpatients were admitted. In parallel, MDD outpatient admissions increased in 2021 compared to 2019 (adj. p = 0.002) and 2020 (adj. p = 0.003).
Conclusion: During high COVID-19 infection rates, MDD patients received less inpatient care, which might cause poor outcomes in the near future. These data highlight the necessity for improved infrastructure in the in- and outpatient domains to facilitate accessibility to adequate care.
Im Rahmen der Versorgung von polytraumatisierten (schwerstverletzten) Patienten ist insbesondere die systemische Inflammation zu beachten. Durch das initiale Trauma (“first hit“) kommt es zu einer systemischen Dysregulation der inflammatorischen Kaskaden, wobei sowohl eine überschießende (SIRS/Sepsis) wie auch unterschießende Reaktion (CARS) zu schweren Komplikationen wie Multiorganversagen bis hin zum Tod führen kann. Die notfallmässige chirurgische Versorgung fügt durch multiple Faktoren wie Weichteilverletzung, Blutverlust und Intubation dem Patienten einen “second hit“ zu, welcher sich auf den “first hit“ aufsummieren und besagte Komplikationen induzieren kann. Aufgrund dessen wurden verschiedene Therapiekonzepte entwickelt wie beispielsweise die “Damage control surgery“, welche durch minimalinvasive Techniken die notfallmässig versorgungsbedürftigen Verletzungen temporär stabilisiert/versorgt, bis der Patient sich physiologisch stabilisiert und definitiv versorgt werden kann. Eine weitere Strategie stellt die „Safe Definitive Surgery“ dar, welche eine Synopsis bildet aus zu einen frühzeitiger definitiver Versorgung gepaart mit minimalinvasiven Techniken, um während der Operation multipler Frakturen intraoperativ anhand der Physiologie des Patienten regelmäßig zu reevaluieren und daran zu adjustieren.
Bei der definitiven Versorgung von langen Röhrenknochen im Schaftbereich werden klinisch standardmässig Marknägel verwendet. Hierbei eröffnet man den langen Röhrenkochen am proximalen Eintrittspunkt, bohrt den Knochen intramedullär mittels “Reamer“ auf und führt den Nagel ein, welchen man mittels Schrauben multidimensional in der Corticalis verriegelt. Hierbei stellt die intramedulläre Aufbohrung den kritischsten Schritt dar, da hierbei zum einen Knochenmark austritt und durch den Bohrer Thermonekrosen im Knochen auftreten können sowie auch Knochenpartikel austreten. Um diese Nachteile zu beheben, wurde der “Reamer-Irrigator-Aspirator“ (RIA) entwickelt, welcher nebst der klassischen Bohrfunktion noch eine Spül-Saugfunktion innehat und somit parallel intramedullär eine Kühlung herbeiführt, wie auch das Knochenmark nebst Knochenpartikeln absaugt. Hiervon gibt es eine ältere (RIA 1) und eine neuere (RIA 2) Version, wobei sich diese geringfügig in Grösse des Bohrkopfes und der Saugfunktion wie auch im Handling unterscheiden. Wenig ist jedoch zum aktuellen Zeitpunkt bekannt, welche Auswirkungen diese unterschiedlichen Versionen verglichen mit dem konventionellen “Reamer haben“. Um dies näher zu evaluieren, wurde ein standardisiertes Polytrauma-Modell an 30 Schweinen (Sus scrofa) durchgeführt. Unter konstanter Analgesie wurde nach Erreichen einer standardisierten Baseline an 24 der Tiere ein Polytrauma, bestehend aus unilateraler Femurfraktur, stumpfem Thoraxtrauma inklusive Leberlazeration und hämorrhagischem Schock ausgeübt. Sechs Tiere fungierten als Kontrollgruppe (sham), welche kein Trauma sowie Therapie erhielten, aber sonst gleich behandelt wurden. Die polytraumatisierten Tiere erhielten Therapie nach Schockraum- und ATLS Versorgung nach dem Trauma. Bestehend aus “Abdominal Packing“, Kreislaufstabilisierung und Versorgung der Femurfraktur mittels intramedullärer Nagelung. Die 24 polytraumtisierten Versuchstiere wurden bezüglich der Versorgung der Femurfraktur in drei Gruppen aufgeteilt: 1) Konventionelles Reaming, 2) RIA 1 und 3) RIA 2. An sechs Zeitpunkte (t1 (-1.5h) - t6 (6h)) über 7.5 Stunden erfolgten regelmäßige Blut- wie Urinentnahmen und eine bronchoalveoläre Lavage vor fachgerechtem Exitus am letzen Zeitpunkt. Anschließend wurde mittels ELISA in besagten Proben das Interleukin-6, Interleukin-8, Interleukin-10 und Tumornekrosefaktor-alpha bestimmt und statistische Unterschiede zwischen den Gruppen ermittelt.
Die Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung des Reamer-Irrigator-Aspirator Typ 2 aufgrund spezifischer Modifikationen verglichen mit seinem Vorgänger (RIA Typ 1) eine geringere inflammatorische Immunantwort aufweist. Verglichen mit dem konventionellen Reaming konnte in unserer Versuchsreihe in Hinblick auf entzündliche Mediatoren systemisch wie lokal kein Unterschied zu der Versorgung mittels RIA aufgezeigt werden. Jedoch präsentierte sich bei der Benutzung des konventionellen Reamers auch in unserer Versuchsreihe das Auftreten einer Fett/Lungenembolie, was bereits in der Literatur als eine gängige Komplikation dieses Instrumentariums beschrieben wird. Zusammenfassend ist der Reaming-Irrigator-Aspirator eine modernisierte Version des konventionellem Reamers, welcher multiple Vorteile aufweist, jedoch im Rahmen der Kostensenkung wahrscheinlich erst im weiteren zeitlichen Verlauf regelmäßige Anwendung in der Klinik finden wird.
Adhesion of human pathogenic bacteria to endothelial cells is facilitated by fibronectin interaction
(2023)
Human pathogenic bacteria circulating in the bloodstream need to find a way to interact with endothelial cells (ECs) lining the blood vessels to infect and colonise the host. The extracellular matrix (ECM) of ECs might represent an attractive initial target for bacterial interaction, as many bacterial adhesins have reported affinities to ECM proteins, in particular to fibronectin (Fn). Here, we analysed the general role of EC-expressed Fn for bacterial adhesion. For this, we evaluated the expression levels of ECM coding genes in different ECs, revealing that Fn is the highest expressed gene and thereby, it is highly abundant in the ECM environment of ECs. The role of Fn as a mediator in bacterial cell-host adhesion was evaluated in adhesion assays of Acinetobacter baumannii, Bartonella henselae, Borrelia burgdorferi, and Staphylococcus aureus to ECs. The assays demonstrated that bacteria colocalised with Fn fibres, as observed by confocal laser scanning microscopy. Fn removal from the ECM environment (FN1 knockout ECs) diminished bacterial adherence to ECs in both static and dynamic adhesion assays to varying extents, as evaluated via absolute quantification using qPCR. Interactions between adhesins and Fn might represent the crucial step for the adhesion of human-pathogenic Gram-negative and Gram-positive bacteria targeting the ECs as a niche of infection.
Highlights
• Up-to-date overview on developing new medications including candidates with novel bioloigical targets for the treatment of anxiety disorders and PTSD.
• Targeting glutamatergic, cholinergic and neurosteroid mechanisms can produce acute anxiolytic effects.
• Drugs, including psychedelics, are hypothesized to produce neuroplasticity to cause enduring clinical effects.
• Combining medication with psychological approaches may augment therapeutic efficacy.
• Advances in circuit neuroscience can be leveraged to inform the design of rationale drug targets.
Abstract
Psychiatric disorders associated with psychological trauma, stress and anxiety are a highly prevalent and increasing cause of morbidity worldwide. Current therapeutic approaches, including medication, are effective in alleviating symptoms of anxiety disorders and posttraumatic stress disorder (PTSD), at least in some individuals, but have unwanted side-effects and do not resolve underlying pathophysiology. After a period of stagnation, there is renewed enthusiasm from public, academic and commercial parties in designing and developing drug treatments for these disorders. Here, we aim to provide a snapshot of the current state of this field that is written for neuropharmacologists, but also practicing clinicians and the interested lay-reader. After introducing currently available drug treatments, we summarize recent/ongoing clinical assessment of novel medicines for anxiety and PTSD, grouped according to primary neurochemical targets and their potential to produce acute and/or enduring therapeutic effects. The evaluation of putative treatments targeting monoamine (including psychedelics), GABA, glutamate, cannabinoid, cholinergic and neuropeptide systems, amongst others, are discussed. We emphasize the importance of designing and clinically assessing new medications based on a firm understanding of the underlying neurobiology stemming from the rapid advances being made in neuroscience. This includes harnessing neuroplasticity to bring about lasting beneficial changes in the brain rather than – as many current medications do – produce a transient attenuation of symptoms, as exemplified by combining psychotropic/cognitive enhancing drugs with psychotherapeutic approaches. We conclude by noting some of the other emerging trends in this promising new phase of drug development.
Long non-coding RNAs (lncRNAs) orchestrate various biological processes and regulate the development of cardiovascular diseases. Their potential therapeutic benefit to tackle disease progression has recently been extensively explored. Our study investigates the role of lncRNA Nudix Hydrolase 6 (NUDT6) and its antisense target fibroblast growth factor 2 (FGF2) in two vascular pathologies: abdominal aortic aneurysms (AAA) and carotid artery disease. Using tissue samples from both diseases, we detected a substantial increase of NUDT6, whereas FGF2 was downregulated. Targeting Nudt6 in vivo with antisense oligonucleotides in three murine and one porcine animal model of carotid artery disease and AAA limited disease progression. Restoration of FGF2 upon Nudt6 knockdown improved vessel wall morphology and fibrous cap stability. Overexpression of NUDT6 in vitro impaired smooth muscle cell (SMC) migration, while limiting their proliferation and augmenting apoptosis. By employing RNA pulldown followed by mass spectrometry as well as RNA immunoprecipitation, we identified Cysteine and Glycine Rich Protein 1 (CSRP1) as another direct NUDT6 interaction partner, regulating cell motility and SMC differentiation. Overall, the present study identifies NUDT6 as a well-conserved antisense transcript of FGF2. NUDT6 silencing triggers SMC survival and migration and could serve as a novel RNA-based therapeutic strategy in vascular diseases.
An abdominal aortic aneurysm (AAA) is a pathological widening of the aortic wall characterized by loss of smooth muscle cells (SMCs), extracellular matrix degradation, and local inflammation. This condition is often asymptomatic until rupture occurs, leading to high morbidity and mortality rates. Diagnosis is mostly accidental and the only currently available treatment option remains surgical intervention. Circular RNAs (circRNAs) represent a novel class of regulatory non-coding RNAs that originate from backsplicing. Their highly stable loop structure, combined with a remarkable enrichment in body fluids, make circRNAs promising disease biomarkers. We investigated the contribution of circRNAs to AAA pathogenesis and their potential application to improve AAA diagnostics. Gene expression analysis revealed the presence of deregulated circular transcripts stemming from AAA-relevant gene loci. Among these, the circRNA to the Ataxia Telangiectasia Mutated gene (cATM) was upregulated in human AAA specimens, in AAA-derived SMCs, and serum samples collected from aneurysm patients. In primary aortic SMCs, cATM increased upon angiotensin II and doxorubicin stimulation, while its silencing triggered apoptosis. Higher cATM levels made AAA-derived SMCs less vulnerable to oxidative stress, compared with control SMCs. These data suggest that cATM contributes to elicit an adaptive oxidative-stress response in SMCs and provides a reliable AAA disease signature.
Introduction: The optimal treatment of patients with spinal infections remains a controversial topic. Within Europe, fundamentally different therapeutic concepts are found. Therefore, the aim of this study was to compare the outcome of patients who received surgical vs. antibiotic treatment alone for primary pyogenic spondylodiscitis in an international cohort analysis.
Materials and Methods: The retrospectively compiled databases of tertiary high-volume spine centers served as the baseline for this study. All documented cases of primary spondylodiscitis treated surgically and conservatively in the period of 2017-2022 were included and grouped according to the therapeutic concept: conservative vs. surgical treatment. Independent investigators collected the relevant clinical and radiological data. The primary endpoint of this study was mortality rate; secondary endpoints were relapse rate and persisting neurological deficit.
Results: A total of 392 patients were included in the analysis (155 females with a mean age of 68 years). Of these, 95 cases were treated conservatively (CoT) and 297 cases were treated surgically (SuT). There was no significant difference (p<0.01) related to patient’s disease characteristics: Lumbar was the main location (n=240, CoT 58/ SuT 182, p=0.97) followed by thoracic (n=70, CoT 24/ SuT 46, p=0,03) and cervical (n=47, CoT 7/ SuT 40, p=0.11) region. A multilocular spinal infection was present in 32 patients (CoT 3/ SuT 29, p=0.04). 181 cases (CoT 36/ SuT 145, p=0.06) presented with an epidural abscess. Neurological deficits were recorded in 100 cases (CoT 26/ SuT 74, p=0.63), and septic conditions in 88 cases (CoT 26/ SuT 62, p=0.19). Pre-existing conditions like Diabetes (p=0.57), renal failure (p= 0.97), hepatopathy (p= 0.15), malignoma (p=0.39) or i.v. drug abuse (p=0.93) did also not differ between the groups. The mortality rate of all conservatively treated was 24.2% (23 cases) and 6.7% (20 cases) in all surgically treated patients (p<0.001). A follow-up of ≥ 6 weeks was available in 289 cases (CoT 83, SuT 206 ). In this subset of patients relapse of infection occurred in six (7.2%) and 23 (11.2%) cases in the conservative and early surgical treatment group, respectively (p=0.69). Persisting neurological deficit was recorded in 21 (25.3%) of conservatively treated and 51 (24.8%) of surgically treated cases (p=0.92).
Conclusion: Whereas relapse rates and persisting neurological deficit were not found to differ significantly, the results of this international data analyses, with their respective limitations, clearly support the growing evidence of a significantly reduced mortality rate after surgical therapy for primary pyogenic spondylodiscitis when compared to conservative treatment regimen.
Spinal Tumors / Infections (Spine Parallel Session v.3), September 27, 2023, 8:30 AM - 10:00 AM
Background: The optimal treatment of patients with spinal infections remains a controversial topic. While there is some consensus regarding the indication for surgical intervention in infections with neurologic deficit, significant deformity or progressive disease, other situations remain controversial. Within Europe, fundamentally different therapeutic concepts are found. Therefore, the aim of this study was to compare the outcome of patients who received surgical vs. antibiotic treatment alone for primary pyogenic spondylodiscitis in an international cohort analysis.
Methods: The retrospectively compiled databases of tertiary high-volume spine centers served as the baseline for this study. All documented cases of primary spondylodiscitis treated surgically and conservatively in the period of 2017-2022 were included and grouped according to the therapeutic concept: conservative vs. surgical treatment. Independent investigators collected the relevant clinical and radiological data. The primary endpoint of this study was mortality rate; secondary endpoints were relapse rate and persisting neurological deficit.
Results: A total of 392 patients were included in the analysis (155 females and 237 males with a mean age of 68 years). Of these, 95 cases were treated conservatively (CoT) and 297 cases were treated surgically (SuT). Most of conservatively treated patients were treated in the United Kingdom (CoT 81/ SuT 7), while most of the surgically treated cases were treated in Germany (CoT 14/ SuT 290). There was no significant difference (p<0.01) related to patient’s disease characteristics:
Lumbar was the main location (n=240, CoT 58/ SuT 182, p=0.97) followed by thoracic (n=70, CoT 24/ SuT 46, p=0,03) and cervical (n=47, CoT 7/ SuT 40, p=0.11) region. A multilocular spinal infection was present in 32 patients (CoT 3/ SuT 29, p=0.04). 181 cases (CoT 36/ SuT 145, p=0.06) presented with an epidural abscess. Neurological deficits were recorded in 100 cases (CoT 26/ SuT 74, p=0.63), and septic conditions in 88 cases (CoT 26/ SuT 62, p=0.19). Pre-existing conditions like Diabetes (CoT 20/, SuT 71, p=0.57), renal failure (CoT 19/ SuT 60, p= 0.97), hepatopathy (CoT 4/ SuT 26, p= 0.15), malignoma (CoT 9/ SuT 38, p=0.39) or i.v. drug abuse (CoT 5/, SuT 15, p=0.93) did also not differ between the groups.
The mortality rate of all conservatively treated was 24.2% (23 cases) and 6.7% (20 cases) in all surgically treated patients (p<0.001). A follow-up of ≥ 6 weeks was available in 289 cases (CoT 83, SuT 206 ). In this subset of patients relapse of infection occurred in six (7.2%) and 23 (11.2%) cases in the conservative and early surgical treatment group, respectively (p=0.69). Persisting neurological deficit was recorded in 21 (25.3%) of conservatively treated and 51 (24.8%) of surgically treated cases (p=0.92).
Conclusions: Whereas relapse rates and persisting neurological deficit were not found to differ significantly, the results of this international data analyses, with their respective limitations, clearly support the growing evidence of a significantly reduced mortality rate after surgical therapy for primary pyogenic spondylodiscitis when compared to conservative treatment regimen.
During the very well attended year congresses of EANS in Barcelona and EUROSPINE in Frankfurt we proudly awarded two authors for the Best Paper in the Brain Section respectively Spine Section of Brain and Spine in the past academic year (July 2022 - June 2023).
The titles represent the wide interest and scientific value of our journal.
"The expression of metalloproteinases in the lumbar disc correlates strongly with Pfirrmann MRI grades in lumbar spinal fusion patients" by Sanjay Arapika from Copenhagen.
"Management of Cavernous Sinus Meningiomas: Consensus statement on behalf of the EANS skull base section" by Marco Corniola from the University of Rennes.
This editorial contains short commentary on both papers from our side.
After myocardial infarction in the adult heart the remaining, non-infarcted tissue adapts to compensate the loss of functional tissue. This adaptation requires changes in gene expression networks, which are mostly controlled by transcription regulating proteins. Long non-coding transcripts (lncRNAs) are taking part in fine-tuning such gene programs. We describe and characterize the cardiomyocyte specific lncRNA Sweetheart RNA (Swhtr), an approximately 10 kb long transcript divergently expressed from the cardiac core transcription factor coding gene Nkx2-5. We show that Swhtr is dispensable for normal heart development and function but becomes essential for the tissue adaptation process after myocardial infarction in murine males. Re-expressing Swhtr from an exogenous locus rescues the Swhtr null phenotype. Genes that depend on Swhtr after cardiac stress are significantly occupied and therefore most likely regulated by NKX2-5. The Swhtr transcript interacts with NKX2-5 and disperses upon hypoxic stress in cardiomyocytes, indicating an auxiliary role of Swhtr for NKX2-5 function in tissue adaptation after myocardial injury.
Resilienz als Schutzfaktor vor der Entwicklung psychischer Erkrankungen ist angesichts der zunehmenden gesellschaftlichen Belastung durch chronischen Stress und stressassoziierte Folgeerkrankungen ein hochaktuelles Forschungsthema. Obwohl bereits zahlreiche Erhebungen zur Resilienz existieren, herrscht kein Konsens über die konkrete Operationalisierung des Konzepts. In der Folge differieren vorliegende Studienergebnisse stark voneinander, sind nur schwer miteinander vergleichbar und fraglich auf die Gesellschaft zu übertragen. Die vorliegende Arbeit untersucht daher, ob Haarcortisol einen geeigneten Biomarker in der Resilienzforschung darstellt und einen Beitrag zur Vereinheitlichung und Objektivierung dieses Forschungsgebietes leisten kann.
Zur Beantwortung dieser Frage wurde auf die Daten des aktuell laufenden Langzeitforschungsprojekts „Longitudinal Resilience Assessment“ der Universitätskliniken Frankfurt und Mainz aus den Jahren 2017 bis 2019 zurückgegriffen. Alle Proband*innen der psychisch gesunden Stichprobe (N= 192, 18-50 Jahre) füllten zu insgesamt drei Erhebungszeitpunkten nach Studieneinschluss und im Abstand von je drei Monaten Onlinefragebögen zur Ermittlung der aktuell vorherrschenden Stressexposition, der allgemeinen psychischen Gesundheit sowie des subjektiven Stresserlebens aus. Gleichzeitig fand die Entnahme von Haarproben für die Analyse der Haarcortisolkonzentration statt. Zum Studieneinschluss erfolgte ergänzend die Erhebung der Traumatisierung und negativen Erfahrungen im Kindesalter.
Mittels linearer multivariater Regression wurde ein Effekt möglicher anthropometrischer und soziodemographischer Einflussfaktoren auf die Cortisolkonzentration im Haar ausgeschlossen. Ferner wurde die Auswirkung der Lagerungszeit auf die Höhe der Cortisolwerte im Haar untersucht. Es zeigte sich, dass Haarproben mit einer kürzeren Lagerungszeit signifikant höhere Cortisolwerte aufwiesen als solche mit einer längeren Lagerungszeit. Die Stabilität der Cortisolkonzentrationen über die einzelnen Messzeitpunkte hinweg erwies sich dabei insgesamt nur als mäßig hoch. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen subjektivem und objektivem Stress, Traumatisierung und negativen kindlichen Erfahrungen, allgemeiner psychischer Gesundheit, Resilienz und HCC wurden Spearman-Rang-Korrelationen angewandt. Auch hier ließen sich keine statistisch signifikanten Zusammenhänge feststellen. Dennoch konnten bei Personen mit einer Veränderung des Stressniveaus während des Beobachtungszeitraumes eine insgesamt deskriptiv erhöhte Stressexposition sowie statistisch signifikant höhere Mengen an Haarcortisol beobachtet werden. Bei weiteren explorativen Datenanalysen innerhalb einer kleinen Subpopulation der Studienstichprobe konnten während des Einwirkens eines intensiven spezifischen Stressors erhöhte HCC-Werte in Verbindung mit schlechteren psychischen Gesundheitsergebnissen gebracht werden.
Auf Grundlage dieser Arbeit lässt sich kein relevanter Einfluss verschiedener Stressvariablen auf die Cortisolkonzentration im Haar ableiten. Auch die individuelle Resilienz steht in keinem Zusammenhang zum HCC. Die Ergebnisse der explorativen Untersuchungen deuten in Zusammenschau mit einer mäßig hohen Stabilität des HCC jedoch darauf hin, dass Haarcortisol ein veränderungssensitiver Biomarker sein kann. Bei intensiver spezifischer Stresseinwirkung steht es in Zusammenhang mit schlechteren Gesundheitsergebnissen und damit indirekt mit der individuellen Resilienz. In zukünftigen Arbeiten sollte untersucht werden, auf welche Weise die Höhe des Haarcortisols Hinweise auf die Auswirkungen einer spezifischen Stressexposition und damit auf den psychischen Gesundheitszustand eines Individuums liefern kann, um so Risikogruppen identifizieren und diese durch frühzeitige Interventionen vor der Entwicklung psychischer Erkrankungen schützen zu können.
Although exercise guidelines now recommend exercise for patients with MCI, the long-term effects of exercise in patients with MCI has not been reviewed systematically. The aim was to assess (1) the effectiveness of exercise and physical activity (EXPA) interventions in improving long-term patient-relevant cognitive and non-cognitive outcomes in people with mild cognitive impairment, (2) how well the included trials reported details of the intervention, and (3) the extent to which reported endpoints were in line with patient preferences that were assessed in patient workshops. Following PRISMA guidelines, we performed a systematic review and meta-analysis including randomized controlled trials. A total of ten studies were included after searching in six electronic sources from 1995 onwards. There is a trend that 6 + -month EXPA interventions improve global cognition 12 months after initiation. Evidence on long-term effects of EXPA interventions on non-cognitive health outcomes could not be meaningfully pooled and the individual studies reported mixed results. Workshop participants considered freedom from pain and stress, mood, motivation and self-efficacy to be important, but these outcomes were rarely addressed. Too little information is available on intervention details for EXPA programs to be replicated and confidently recommended for patients with MCI. PROSPERO registration in December, 2021 (CRD42021287166).
Die klinische Pfade zielten in erster Linie darauf ab, die Aufenthaltsdauer zu verkürzen und unnötige Kosten zu sparen, während die Qualität der Pflege erhalten blieb oder verbessert wurde. Bei der laparoskopischen Cholezystektomie gibt es keine ausreichenden Beweise für einen Einfluss auf postoperative Komplikationen.
In dieser retrospektiven Studie wurde die logistische Regression verwendet, um einen Neigungswert zu berechnen, und nach dem Abgleich werden 296 Patienten in beiden Gruppen im Hinblick auf postoperative Komplikationen unter Verwendung des Clavien-Dindo-Klassifizierungssystems als primäres Ziel analysiert. Darüber hinaus wurden sekundäre Ziele wie Aufenthaltsdauer, Einhaltung und Abweichung vom klinischen Pfad in Bezug auf die Entlassung von Patienten analysiert. Das relative Risiko des primären Ergebnisses wurde berechnet und mit dem E-Wert als Ansatz für Sensitivitätstests verglichen.
Aufgrund des obligatorischen Teil der klinischen Pfad bei den Patienten betrug die Compliance 100 Prozent. In 16% der Fälle trat eine Abweichung vom Pfad in Bezug auf die geplante Entlassung des Patienten am zweiten Tag nach der Operation auf. Nach Anpassung um potenzielle Faktoren beträgt das relative Risiko beim Vergleich der Clavien-Dindo-Komplikationsbewertung 0 versus 1-4 ist 1,64 (95% CI 0,87; 3,11), was nicht signifikant unterschiedlich ist (p = 0,127).
Nach Matching beträgt die Verweildauer 3,69 Tage ohne bzw. 3,26 Tage mit dem klinischen Pfad.
Vergleich zu bereits implementierter strukturierter Standardoperationsverfahren kann ein klinischer Pfad postoperative Komplikationen nicht reduzieren.
Dennoch betrachten wir unseren klinischen Pfad als ein äußerst wertvolles Instrument für die interdisziplinäre Verwaltung des Krankenhausaufenthalts des Patienten unter der Aufsicht eines erfahrenen Chirurgen.
Tobacco smoke-associated particulate matter emissions in a car cabin using the TAPaC platform
(2023)
Zigarettenrauch enthält bis zu 5000 Inhaltsstoffe, von denen mindestens 250 gesundheits-schädlich und 98 krebserregend sind. Der freigesetzte Feinstaub erreicht hohe Konzentrati-onen in Innenräumen und ist somit besonders schädlich für Passivraucher (z.B. Kinder).
Ziel war es eine Messplattform zu etablieren, mit dessen Hilfe die Feinstaubexposition durch Zigarettenrauch im Fahrzeuginnenraum unter unterschiedlichen ventilatorischen Szenarien untersucht werden konnte. Zudem sollte der Einfluss verschiedener Tabakprodukte auf die Feinstaubkonzentration getestet werden.
Im ersten Teil dieser Dissertation wird die neuartige TAPaC Messplattform (tobacco-associated particulate matter emissions inside a car cabin: establishment of a new measuring platform) vorgestellt. Sie erlaubt die Auswirkungen verschiedener ventilatorischer Sze-narien auf die Feinstaubemission von Zigarettenrauch im Auto besser beurteilen zu können. Da niemand gesundheitsschädlichem Tabakrauch ausgesetzt wird, kann sie ohne jegliche ethische Bedenken eingesetzt werden. Die Zigaretten werden hierbei einzeln auf der Beifahrerseite verraucht. Der beim Rauchen freigesetzte Feinstaub wird auf der Fahrerseite gemessen und in PM10 (Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser <10 µm), PM2,5 (Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser <2,5 µm), und PM1 (Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser <1 µm) unterteilt. Hierbei konnten unter der Verwendung von 3R4F Research Cigarettes extrem hohe Feinstaubmesswerte bei geschlossenen Fenstern und ausgeschalteter Lüftung nachgewiesen werden (PM10: 1608 µg/m3, PM2,5: 1583 µg/m3, PM1: 1133 µg/m3). Diese Daten stellen Durchschnittwerte nach 10-minütiger Messung dar. Auch konnte eine Reduktion der Feinstaubkonzentration (PM10: -70,8 bis -74,4%, PM2,5: -70,6 bis -74,3%, PM1: -64,0 bis -68,0%) durch den Einsatz der Lüftung nachgewiesen werden.
Der zweite Teil dieser Dissertation befasste sich maßgeblich mit dem Einfluss unterschiedlicher ventilatorischer Szenarien auf die Feinstaubkonzentrationen im Auto. Unter Verwen-dung von drei unterschiedlichen Zigarettenprodukten (3R4F Research Cigarettes, Marlboro Red, Marlboro Gold) wurden insgesamt 7 ventilatorische Szenarien (Condition C1b–C7b) getestet. Für alle Szenarien, mit Ausnahme von C1b, war die Autolüftung auf Stufe 2/4 ge-stellt und in Richtung der Windschutzscheibe gerichtet. Die Szenarien beinhalteten: Condition 1 (C1b) Fenster geschlossen, Autolüftung aus und externer Ventilator aus, Condition 2 (C2b) Fenster 10 cm geöffnet und externer Ventilator aus, Condition 3 (C3b) Fenster 10 cm geöffnet und externer Ventilator auf höchster Stufe (3/3) an, Condition 4 (C4b) Fenster halb geöffnet und externer Ventilator aus, Condition 5 (C5b) Fenster halb geöffnet und externer Ventilator auf höchster Stufe (3/3) an, Condition 6 (C6b) Fenster vollständig geöffnet und externer Ventilator aus und Condition 7 (C7b) Fenster vollständig geöffnet und externer Ventilator auf höchster Stufe (3/3) an.
Es zeigten sich besonders hohe Feinstaubkonzentrationen bei Zigaretten, welche ohne Ventilation bei geschlossenem Fenster verraucht wurden. Unabhängig von der verwendeten Marke war die Feinstaubbelastung nach 10 min unter C1b (PM10: 1272–1697 µg/m3, PM2,5: 1253–1659 µg/m3, PM1: 964–1263 µg/m3) deutlich höher als unter C2b (PM10: 67–84 µg/m3, PM2,5: 68–83 µg/m3, PM1: 66–79 µg/m3), C3b (PM10: 100–139 µg/m3, PM2,5: 99–138 µg/m3, PM1: 95–132 µg/m3), C4b (PM10: 84–94 µg/m3, PM2,5: 84–93 µg/m3, PM1: 81–89 µg/m3), C5b (PM10: 94–120 µg/m3, PM2,5: 93–119 µg/m3, PM1: 90–114 µg/m3), C6b (PM10: 155–196 µg/m3, PM2,5: 154–195 µg/m3, PM1: 148–184 µg/m3), und C7b (PM10: 74–99 µg/m3, PM2,5: 72–97 µg/m3, PM1: 69–93 µg/m3). Ebenfalls wurden Feinstaubspitzenwerte bei 4,5 min und 10 min ausgewertet. Bei 4,5 min konnte PM10 unter C2b–C7b um 81,6–93,3% im Vergleich zu C1b reduziert werden. Bei 10 min sogar um 92,9–99,3%. Die 3R4F Zigarette hatte die höchste Feinstaubemission gefolgt von Marlboro Rod und Marlboro Gold. Zudem zeigte sich, dass die Feinstaubemission auch von den Tabakinhaltsstoffen und dessen Konzentrationen abhängig ist.
Die Etablierung der neuen Messplattform ermöglicht die Erforschung von Feinstaubexpositionen durch Zigarettenrauch im Auto ohne potentiell gesundheitliche Folgen. In Zusammenschau der Daten ließ sich nach Öffnen des Fensters und unter Einflussnahme verschiedener ventilatorischer Einstellungen eine deutliche Reduktion der Feinstaubkonzentration im Auto feststellen. Nichtsdestotrotz bleibt die Feinstaubbelastung im Autoinnenraum zu hoch und übersteigt die Richtwerte der Air Quality Guidelines aus dem Jahre 2021 der WHO. Die experimentell untersuchten Belüftungsszenarien sind somit insuffizient, da sie nicht vor der toxischen Feinstaubexposition durch Passivrauch beim Autofahren schützen können.
Das Ziel in der vorliegenden systematischen Literaturrecherche ist es, den aktuellen Stand des Wissens über die Erfolgsfaktoren von Einzelzahnimplantaten, bei denen eine Sofortbelastung auf den provisorischen Implantatkronen zum Antagonisten erfolgt, wiederzugeben. In diesem Rahmen wurden Zusammenhänge zwischen der Implantatüberlebensrate, der Primärstabilität, der Implantatregion, des Implantatdesigns und des Implantationszeitpunktes getrennt nach okklusalem Belastungsprotokoll (mit versus ohne antagonistische Okklusionskontakte auf den provisorischen Implantatkronen) und der postoperativen Verhaltensweisen der Patienten analysiert. Der Prozess der systematischen Literaturrecherche wurde nach den PRISMA-Guidelines für den Suchzeitraum von 2012 bis 2022 durchgeführt.
Um die Forschungsfrage zu beantworten, wurde eine qualitative Analyse in deskriptiver Form durchgeführt.
In den analysierten Studien, wurde am häufigsten ein Eindrehmoment von ≥ 35 Ncm als Kriterium für eine Sofortbelastung gewählt. Die meisten Implantate wurden in der Oberkieferregion 15 bis 25 inseriert. Bei den Implantatkronen mit antagonistischen Okklusionskontakten fielen die Überlebensraten insgesamt niedriger aus als in den Studien, in denen die Implantatkronen ohne antagonistische Okklusionskontakte eingegliedert wurden. Die Überlebensraten waren weitestgehend vergleichbar mit den Ergebnissen konventioneller Belastungsprotokolle. Die Datenlage anhand dieser Recherche spricht zurzeit für die Realisierung der Sofortbelastung von provisorischen Implantatkronen ohne antagonistische Okklusionskontakte in Verbindung mit postoperativen Verhaltensmaßnahmen.
Diese Versuchsreihe beschäftigte sich mit der Fragestellung, ob günstige Handelsmarken- Zigaretten mehr Feinstaub als teure Markenzigaretten emittieren. Dabei wurde der Passivrauch untersucht, welcher durch das Verrauchen verschiedener Zigarettenmarken entstand. Feinstaub stellt heutzutage den wichtigsten einzelnen gesundheitsschädlichen Faktor in Innenräumen dar. Das Augenmerk liegt dabei hauptsächlich auf den feinen Partikeln (PM2,5, PM1). Tumore, chronische Atemwegserkrankungen und eine erhöhte Mortalität stellen nur einen Teil der massiven gesundheitlichen Folgen durch Feinstaub dar. Vulnerable Bevölkerungsgruppen wie Kinder und alte Personen sind besonders durch Passivrauch gefährdet. Die Ergebnisse der Versuchsreihe dienen als Grundlage, um den gesundheitsschädlichen Einfluss des Passivrauchs zu interpretieren. Günstige Handelsmarken-Zigaretten weisen, unter anderem wegen des beständig ansteigenden Zigarettenpreises als auch der anhaltenden Inflation in Deutschland, einen wachsenden Marktanteil auf. Daher müssen sie auch weiterhin in wissenschaftlichen Untersuchungen mit einbezogen werden.
Drei teure sowie drei günstige Zigarettenmarken wurden miteinander und mit der Referenzzigarette 3R4F der Universität Kentucky verglichen. Zu den teuren Marken zählten Marlboro, Camel und Nil. Die günstigeren Handelsmarken-Zigaretten waren Giants, Goldfield und Jakordia. Die Rauchpumpe „Automatic environmental tobacco smoke emitter“ (AETSE) ermöglichte in einem definierten Raum der abgeschlossenen Rauchkammer, Passivrauch zu erzeugen, ohne die menschliche Gesundheit zu gefährden. Ein standardisiertes Rauchprotokoll garantierte dabei reproduzierbare und vergleichbare Ergebnisse. Das Laser Aerosolspektrometer (LAS) Modell 1.109 der Firma Grimm wies eine Messspanne von 0,25 μm bis 32 μm auf. So konnte der Feinstaub gemessen und gruppiert werden. Obwohl der Versuchsaufbau nicht vollkommen realitätsgetreu war, entstand ein adäquater Vergleich der Feinstaubemissionen von (Handels-)Markenzigaretten.
PM10 und PM2,5 wurden erhoben, weil sie die von der EU und WHO standardisierten Messwerte für die Luftverschmutzung durch Feinstaub sind. Die Messung von PM1 rechtfertigt sich durch die stärker gesundheitsschädigende Komponente von Partikeln dieser Größenordnung. Für diese drei Größenfraktionen wurden die mittlere Konzentration Cmean sowie die Area Under The Curve (AUC) ermittelt. Die AUC stellt dabei die Höhe der Gesamtexposition durch Feinstaub dar.
Die Ergebnisse dieser Versuchsreihe zeigen, dass PM1 den größten Anteil der Feinstaubemission der getesteten Zigaretten ausmachte. Alle Zigarettenmarken haben in einem abgeschlossenen Raum Feinstaubmengen in gesundheitsgefährdender Menge produziert. Die Handelsmarke Jakordia emittierte beim Verrauchen generell weniger Feinstaub als alle anderen Zigarettenmarken. Im Allgemeinen konnte kein Unterschied zwischen den günstigen Handels- und den teuren Markenzigaretten festgestellt werden. Es ist wissenschaftlich belegt, dass sich jede Feinstaubkonzentration negativ auf die Gesundheit auswirkt. Die Ergebnisse können dementsprechend in Gänze unter dem Gesichtspunkt der Gesundheitsschädlichkeit eingestuft werden.
Aufgrund veralteter und unspezifischer, beziehungsweise fehlender Angaben zu den Inhaltsstoffen der einzelnen Zigarettensorten, konnte die Ursache der Unterschiede zwischen Jakordia und den anderen Marken nicht geklärt werden. Die Zigarettenhersteller müssen verpflichtet werden, die detaillierten Zusammensetzungen der Tabakprodukte den Behörden wie dem BMEL oder dem Bundesgesundheitsministerium zugänglich zu machen. Dies wäre ein wichtiger Bestandteil für die zukünftige Forschung und Risikobewertung der verschiedenen Inhalts- und Zusatzstoffe.
Test-Retest-Reliabilität der Präpulsinhibition (PPI) und PPI-Korrelation mit dem Arbeitsgedächtnis
(2023)
Sensomotorisches Gating – ein Mechanismus zur Filterung des sensorischen Inputs und zur Regulierung des motorischen Outputs – wird experimentell durch die Präpulsinhibition (PPI) der akustisch ausgelösten Schreckreaktion (ASR) operatio-nalisiert. Frühere Studien deuten auf eine hohe Test-Retest-Reliabilität der PPI und eine mögliche Korrelation mit dem Arbeitsgedächtnis (engl. Working Memory (WM)) hin. Ziel dieser Studie war es, die Test-Retest-Reliabilität der PPI bei ge-sunden Menschen und ihre Korrelation mit der Leistung des WM zu überprüfen. Hier wurde ein akustisches Schreckreiz-PPI-Paradigma mit vier verschiedenen Präpuls-Intensitäten (64, 68, 72 und 76 dB(A)) und zwei verschiedene WM-Aufgaben (n-back, Change-Detection-Task (CDT)) verwendet. Es konnte eine ho-he Retest-Reliabilität der PPI mit einer mittleren Intraklassenkorrelation (engl. In-traclass Correlation (ICC)) von >.80 und eine signifikante positive Korrelation der PPI mit der n-back-, aber nicht mit der CDT-Leistung bestätigt werden. Eine detail-lierte Analyse zeigte, dass die PPI über alle Präpulsintensitäten hinweg sowohl mit den 2-back- als auch mit den 0-back-Bedingungen signifikant korrelierte, was auf eine Regulation durch konditionsübergreifende Prozesse (z. B. Aufmerksamkeit) schließen lässt. Wird jedoch die 0-back-Komponente aus den 2-back-Daten aus-partialisiert, sind spezifische und signifikante Korrelationen mit der Arbeitsgedächt-nisleistung für die 76 dB(A) PPI-Bedingung zu finden. Mit der vorliegenden Studie konnte die hohe Test-Retest-Reliabilität der PPI beim Menschen bestätigt und die Korrelation mit der Arbeitsgedächtnisleistung validiert und erweitert werden.
Multilevel-Untersuchung des nitrinergen Systems bei affektiven Störungen und schizophrenen Psychosen
(2023)
Das nitrinerge System und damit auch NOx als Neurotransmitter werden mit der Entstehung verschiedener psychischer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die genaue Rolle des Botenstoffs ist jedoch nicht ausreichend geklärt und auch die Frage, ob dieser als diagnostischer oder prädiktiver Biomarker nützlich sein könnte, ist unbeantwortet. In der vorliegenden Arbeit wurde folglich untersucht, ob es Unterschiede zwischen den Diagnosegruppen MDD, BIP, SCZ und der Kontrollgruppe bezüglich peripherer NOx- Konzentrationen gibt. Darüber hinaus wurden Unterschiede innerhalb der Diagnosegruppen im Krankheitsverlauf im Sinne von Phasenunterschieden mittels zweier Messzeitpunkte untersucht und analysiert, ob es Korrelationen mit genetischen Variationen in NOS-Genabschnitten gibt. Insgesamt wurden 185 Probanden in die Studie mitaufgenommen: 52 gesunde CTRL, 43 Patienten mit MDD, 41 Patienten mit BIP und 49 Patienten mit SCZ. Biochemische, genetische und klinische Daten wurden bei Aufnahme und Entlassung in der psychiatrischen Abteilung des Universitätsklinikums Frankfurt erhoben. Klinische Daten, die den Symptomverlauf 90 und die Erkrankungsschwere beurteilten, nutzten dazu standardisierte teilstrukturierte klinische Interviews. Biochemische Daten wurden mittels im Serum gemessener NOx- Spiegel quantifiziert. Bezüglich der Untersuchung der Risikogenvarianten wurden Probanden anhand des NOS1 ex1f-VNTR-Polymorphismus sowie SNPs in den Genen NOS1, NOS3 und NOS1AP genotypisiert. Bei Aufnahme wiesen SCZ-Patienten im Vergleich zu CTRL-, MDD- und BIP-Gruppen signifikant höhere NOx- Konzentrationen auf. Während NOx- Spiegel im Behandlungsverlauf bei MDD- und BIP-Patienten signifikant zunahmen, konnte dies bei SCZ-Patienten nicht beobachtet werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Patienten, deren depressive Beschwerden nicht relevant zurückgingen, bei Entlassung signifikant höhere NOx- Konzentrationen aufwiesen, was durch die Beobachtung einer signifikant positiven Korrelation zwischen NOx- Serumspiegeln und depressiven Symptomen bei Entlassung unterstützt wurde. Bei der genetischen Untersuchung der Daten fiel auf, dass homozygote Träger des kurzen VNTR-Allels signifikant erhöhte NOx- Konzentrationen besaßen. Diese Ergebnisse blieben bei jenen Trägern auch nach Entlassung signifikant. Insgesamt gibt es Hinweise darauf, dass erhöhte periphere NOx- Metabolitkonzentrationen mit einer Zunahme der Psychopathologie bzw. der Erkrankungsschwere einhergehen könnten, was möglicherweise auf den NOS1 ex1f-VNRT-Polymorphismus zurückzuführen ist. Außerdem zeigten zwei SNPs, welche beide im NOS1AP-Gen lokalisiert sind, bei BIP Patienten signifikant gesteigerte NOx- Werte. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass NO-Signalübertragung und NOS-Genotypen in der Pathogenese psychischer Erkrankungen eine Rolle spielen könnten. Ob diese Veränderungen allerdings kausal mit Krankheitsprozessen zu tun haben oder ob es eher Epiphänomene der Erkrankungen sind, kann mit dieser Studie nicht geklärt werden. Die Genvarianten könnten wiederum bei der Regulierung von peripheren NOx- Konzentrationen von Bedeutung sein. Die Arbeit liefert zudem Hinweise, die Verwendung von NOx als möglichen peripheren Biomarker weiter zu verfeinern und zu untersuchen. Zukünftige Studien, die die Wirksamkeit von NOx- modulierenden Pharmaka untersuchen, könnten davon profitieren, Diagnosegruppen nach Subgruppen einzuteilen, die sowohl NOS Risikogenvarianten als auch periphere NOx- Spiegel im Sinne eines Biomarker beachten.