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Hintergrund: Das Burkitt Lymphom und das Diffus großzellige B-Zell Lymphom können überlappende morphologische und immunhistochemische Eigenschaften aufweisen. Eine Differenzierung beider Entitäten ist klinisch relevant. Mit Hilfe von Genexpressionsanalysen an kryo-konservierten Proben hochmaligner B-Zell Lymphome, bestehend aus Burkitt Lymphomen und Diffus großzelligen B-Zell Lymphomen, gelang 2006 die molekulare Definition des Burkitt Lymphoms (mBL) mit einer burkittspezifischen Gensignatur (Genchip-Klassifikator). Demgegenüber wurden Proben, die nicht diese Signatur aufwiesen als non-mBL bezeichnet. Proben, die weder mBL noch non-mBL klassifiziert wurden, wurden als intermediär eingestuft.
Ziel: Entwicklung einer Methode zur Unterscheidung von mBL und non-mBL mittels quantitativer Echtzeit-Polymerase Kettenreaktion (qPCR) durch die Etablierung eines Assays-Sets einer kleinen Anzahl von Genen der mBL-Signatur an formalinfixiertem, in paraffineingebettetem (FFPE) Gewebe.
Methoden: An 116 Proben, bestehend aus mBL, non-mBL und intermediären Fällen (entsprechend der Genchip-Klassifikation) wurden qPCR Messungen für sechs Gene und ein Referenzgen durchgeführt. Die Expressionsmessungen wurden auf den vorhandenen Genchip-Klassifikator projiziert.
Ergebnisse: 90 von 116 Proben konnten mit dem qPCR-Klassifikator klassifiziert werden. Bei 22 Proben kam es zu Messausfällen. 4 Fälle wurden bioinformatisch ausgesondert.13 von 14 mBL, 59 von 61 non-mBL und 8 von15 intermediären Fällen wurden identisch zu dem Genchip-Klassifikator bewertet.
Diskussion: Der entwickelte qPCR-Klassifikator ist eine objektive, schnelle und kosteneffiziente diagnostische Herangehensweise zur Bestimmung des mBL. Nicht alle FFPE-Proben waren mit dem qPCR Klassifikator eindeutig auswertbar und für eine Klassifikation zu nutzen. Eine Einflussgröße hierbei stellt das Alter der Proben dar. Mit Hilfe dieser Untersuchung können retrospektive Analysen durchgeführt werden. Der Klassifikator kann zusätzlich zur Morphologie und Immunhistochemie mit eindeutiger Klassifikation von 93% (mBL) und 97% (non-mBL) angewendet werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Rolle des Proteins S100B in humanen Neuroblastomzellen und primären hippokampalen Neurone der Ratte beim apoptotischen Zelltod untersucht. Hierfür wurden verschiedene zelltodinduzierende Agentien und Stresskonditionen verwendet. Für den exzitotoxischen, glutamatabhängigen Zelltod wurde eine NMDA-induzierte Zellschädigung sowie eine Hypoxieinduktion in einer Hypoxiekammer benutzt. Hier konnte für beide Apoptosemodelle und in beiden Zellarten eine signifikante Neuroprotektion in Anwesenheit von S100B gezeigt werden. Besonders in Hinblick auf bereits gezeigte aktive Sezernierung von S100B nach metabolomischem Stress in Astrozyten sollten die weiteren Signalwege und Effekte dieses Proteins erforscht werden. Im Zuge der Untersuchung eines möglichen Wirkungsmechanismus von S100B zeigte sich zunächst eine signifikante Aktivierung des Zellrezeptors RAGE. Weiterhin zeigte sich in primären hippokampalen Neuronen eine Aktivierung des RAF/MEK/MAPKERK-Signalwegs zumindest partiell verantwortlich für die Vermittlung der neuoprotektiven Wirkung von S100B bei NMDA-induzierter Apoptose. Durch Experimente unserer Arbeitsgruppe wurde bereits zuvor eine S100B abhängige Aktivierung von NFκB beobachtet. In dieser Arbeit konnte mit VEGF ein evtl. NFκB-abhängig aktiviertes Zielgen für die neuroprotektive Wirkung von S100B bei hypoxieinduzierter Apotpose gefunden werden. Demnach erklärt sich ein möglicher neuroprotektiver Wirkmechanismus von S100B beim exzitotoxischen Zelltod durch Aktivierung des Rezeptors RAGE an der Zelloberfläche, mit anschließender Aktivierung des MEK-Erk Signalwegs. Dieses kann seinerseits zu einer Aktivierung von NFκB in der Zelle mit Hochregulierung des VEGF-Gens führen.
Ein weiteres untersuchtes Apoptosemodell für die Rolle von S100B war die direkte DNA-Schädigung durch UV-Bestrahlung und Etoposid sowie die Schädigung durch den Proteasom-Inhibitor und p53 Aktivator Epoxomicin in humanen SHSY5Y Neuroblastoma-Zellen und primären hippokampalen Neuronen der Ratte. Auch hier zeigte sich in allen drei Modellen eine signifikante Neuroprotektion in Anwesenheit von S100B.
Da es einige Hinweise (unter anderem noch nicht publizierte Daten unserer eigenen Arbeitsgruppe) für eine Aufnahme von S100B in die Zelle gibt, wurde eine evtl. Wechselwirkung von S100B mit dem, nach DNA-Schädigung hochreguliertem, apoptoseinduzierenden Protein p53 untersucht. Hier zeigte sich, dass S100B sowohl nach DNA-Schädigung durch UV-Bestrahlung, als auch nach Etoposid-Behandlung die Hochregulierung von p53 auf Proteinebene signifikant reduziert und eine Translokation zum Zellkern verhindert. In Zusammenschau dieser Daten und den aktuellen Literaturdaten über direkte Wechselwirkungen von S100B und p53 kann man davon ausgehen, dass S100B seine Wirkung nicht nur über den Zelloberflächenrezeptor RAGE ausübt, sondern nach einem noch nicht vollständig erforschten Aufnahmemechanismus in die Zelle durch direkte Proteininteraktionen, z. B. wie hier mit dem Protein p53, in den Zellprozess insbesondere im Apoptoseprozess eingreift. Abgesehen von der in dieser Arbeit beschriebenen Herunterregulierung des p53-Proteinlevels in Anwesenheit von S100B, welche die Folge einer proteasomalen Degradation nach Formationsänderung sein kann, sollten die weiteren p53-abhängigen Apoptoseinduktionswege wie eine Veränderung von dessen Transkriptionsaktiviät, Hemmung proapoptotischer Proteine und ein evtl. Einfluss auf die Translokation von sog. Todesrezeptoren an die Zellmembran in Anwesenheit von S100B als evtl. Ursachen des neuroprotektiven Effekts von S100B weiter erforscht werden.
Im Rahmen dieser Arbeit bereits durchgeführte Untersuchungen auf Veränderungen der Expressionsrate von möglichen p53-Zielgenen haben noch keine endgültigen Ergebnisse geliefert. Zum einen ist evtl. die Auswahl der ausgewählten Zielgene nicht ausreichend gewesen und zum anderen besteht eine evtl. Limitation der semiquantitativen RT-PCR Methode gegenüber neueren Methoden wie die quantitative Real-Time-PCR in der Detektion auch kleinerer Expressionsunterschiede (siehe oben). Der Mechanismus der Neuroprotektion kann in diesem Modell abschließend noch nicht vollständig geklärt werden. Weiterführende Untersuchungen sollten den genauen Aufnahmemechanismus von S100B in die Zelle untersuchen, und die neuroprotektiven Schritte nach einer Blockierung/Herunterregulierung von p53 weiter klären.
Hintergrund und Fragestellung: Patientensicherheit ist in den letzten Jahren zum intensiv diskutierten Thema geworden. Zudem rückt als potenzielle Basis der Patientensicherheit die Patientensicherheitskultur von Einrichtungen des Gesundheitswesens in den Fokus, bislang wurde dahingehend vor allem der stationäre Bereich untersucht. Ziel dieser Arbeit ist es, einen Einblick in den aktuellen Stand der Patientensicherheitskultur in Hausarztpraxen zu geben, und diesbezügliche Einflussfaktoren und Zusammenhänge aufzuzeigen. Dabei wurden insbesondere zwei Fragestellungen untersucht: 1. Lässt sich ein Zusammenhang aufzeigen zwischen einzelnen Praxis- und Teammerkmalen einerseits und den Ergebnissen in den Bereichen Sicherheitsklima, Patientensicherheitsindikatoren und Fehlermanagement andererseits? 2. Lassen sich durch einzelne Praxis- und Teammerkmale bzw. Sicherheitsklimafaktoren die Ausprägungen einer Praxis in bestimmten Patientensicherheitsindikatoren und dem Fehlermanagement einer Praxis vorhersagen?
Material und Methoden: In 60 allgemeinärztlich tätigen Praxen aus Hessen wurde die Patientensicherheitskultur anhand von drei Methoden gemessen. Dies waren 1. der auf Selbstauskunft beruhende „Fragebogen zum Sicherheitsklima“, 2. durch Praxisbegehungen und Interviews erfasste Patientensicherheitsindikatoren, sowie 3. detailliert analysierte Fehlerberichte. Die statistische Auswertung umfasste u.a. Korrelationsanalysen (Mann-Whitney-U, Wilcoxon-W, Spearman-Rangkorrelation) sowie multivariate schrittweise Regressionsanalysen.
Ergebnisse: Die Beurteilung des Sicherheitsklimas fiel über alle Praxen hinweg homogen positiv aus (acht von neun Sicherheitsklimafaktoren mit Mittelwerten von mind. vier von fünf Punkten). Bei den 12 Patientensicherheitsindikatoren ergaben sich differenziertere Werte (niedrigster Mittelwert: Indikator „Marcumartherapie“ mit 0,43 von 1, höchster Mittelwert: Indikator „Allergiehinweis“ mit 0,75 von 1). Es gingen 24 Berichte kritischer Ereignisse ein, die zu 79% als „Kein Fehlermanagement“ oder „Unbefriedigendes Fehlermanagement“ beurteilt wurden. Die Korrelations- und Regressionsanalysen zeigten Zusammenhänge auf, z.B. erzielten größere Praxisteams niedrigere Werte beim Patientensicherheitsklima und höhere Werte bei den Patientensicherheitsindikatoren im Vergleich zum Durchschnitt.
Diskussion: Sicherheitsklima, Patientensicherheitsindikatoren und Fehlermanagement sind in einer Hausarztpraxis mit den verwendeten Instrumenten messbar. Jedes der drei Instrumente misst einen anderen, wichtigen Bereich der Sicherheitskultur, wodurch jeweils unterschiedliche Einstellungen und Prozesse beleuchtet und anschließend auch beurteilt und verbessert werden können. In den Analysen zur Beantwortung der beiden Fragestellungen konnten Zusammenhänge und Vorhersagevariablen herausgearbeitet werden, allerdings waren diese Zusammenhänge zum Teil entgegengesetzt. Daraus ergibt sich die Hypothese, dass Praxis- und Teammerkmale als Voraussetzungen zu unterschiedlichen Ausprägungen von Sicherheitsklima, Patientensicherheitsindikatoren und Fehlermanagement führen können. Insgesamt könnte die Qualität der hausärztlichen Arbeit und die Sicherheit der Versorgung durch eine regelmäßige Reflektion der Praxisabläufe anhand der drei Messmethoden gesteigert werden.
Body Integrity Identity Disorder (BIID) ist eine bisher kaum erforschte Störung, bei der die Betroffenen den Wunsch beziehungsweise das Verlangen nach einer Körperbehinderung verspüren. In den meisten Fällen, wie auch in dieser Studie, ist eine Oberschenkelamputation die gewünschte Modifikation. Durch die Amputation erhoffen die Betroffenen endlich sie selbst zu werden, da sie sich mit ihrem realen Körperbild nicht identifizieren können. Ihr vorgestelltes Körperbild ist das eines Amputierten. Die Störung manifestiert sich bereits im Kindesalter. Im Laufe der Zeit nimmt das Verlangen der Amputation zu, so dass es neben der vermehrten Beschäftigung sogar zu lebensgefährlichen Selbstverletzungen im Zuge einer Verwirklichung kommen kann.
Die vorliegende Studie beschäftigt sich erstmalig mittels funktioneller Magnetresonanztomographie mit der neuronalen Repräsentation der Störung BIID beim Anblick des eigenen realen und des gewünschten amputierten Körpers. Für die Studie wurden Fotos von den Probanden und einer fremden Person gemacht und mit einer Software so modifiziert, dass die Probanden in sechs verschiedenen Kategorien sowohl sich selbst real, sowie amputiert und mit Prothese als auch die fremde Person real, amputiert und mit Prothese gezeigt bekamen. Dasselbe Design wurde auch einer gesunden Kontrollgruppe vorgeführt. Aufgrund der Datenmenge wird in dieser Studie nur der reale und der amputierte Körper berücksichtigt.
Es zeigen sich deutliche Aktivierungsunterschiede zwischen der BIID Gruppe und der Kontrollgruppe beim Anblick des eigenen realen Körpers und beim Anblick des eigenen amputierten Körpers. Beim Anblick des eigenen realen Körpers zeigt die Kontrollgruppe gegenüber der BIID Gruppe einen stärkeren Selbstbezug zu ihrem Körper durch Aktivierungen des medialen frontalen Gyrus, des postzentralen Gyrus oder der Amygdala und einen positiver valenzierten Anblick, der sich im Gruppenvergleich durch eine Mehraktivierung im superioren temporalen Gyrus ausdrückt sowie durch die Ergebnisse der post-fMRT-Fragebögen unterstützt wird. Beim Anblick des eigenen amputierten Körpers zeigt sich durch ein fronto-parietales Netzwerk der stärkere Selbstbezug bei der BIID Gruppe. Die deutliche emotionale Involviertheit wird repräsentiert durch große Teile des limbischen Systems sowie durch präfrontale Bereiche. Hinzu kommen Aktivierungen, die eine deutliche Beteiligung des episodisch-autobiographischen und prozeduralen Gedächtnisses zeigen. So ist eine vollständig geplante Bewegungsabfolge der BIID Probanden beim Anblick ihres amputierten Körpers anhand der aktivierten Areale darstellbar, einschließlich der Feinregulationen in den Basalganglien, dem Nucleus ruber und dem Kleinhirn.
Die Ergebnisse zeigen neuronale Netzwerke der Körperrepräsentation, bei denen fehlende Aktivierungen der BIID Probanden beim Anblick des eigenen realen Körpers auf eine Fehlfunktion hindeuten könnten. Sie zeigen aber auch ein Netzwerk aus Erinnerungen und erlernten Prozessen, die mit Hilfe des mesolimbischen Dopaminsystems zur Aufrechterhaltung der Störung beitragen könnten. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass das amputierte Wunschkörperbild neuronal stark und breitgefächert verankert ist und viel dominanter repräsentiert ist als das reale Körperbild. Durch die dargestellten Aktivierungen und Regelkreise leiten sich vor allem neue therapeutische Ansätze ab, die zu einer Linderung der Symptome von BIID beitragen könnten und vielleicht auch neue Anstöße in Hinblick auf eine Heilung der Störung liefern.
"PULS." - Ein Blog als Online-Magazin für Medizinstudierende der Goethe-Universität Frankfurt
(2013)
Im Herbst 2009 forderten Studierende im Rahmen landesweiter Proteste auch am Fachbereich Medizin/Zahnmedizin der Goethe-Universität Frankfurt mehr Transparenz und Kommunikation zu Angelegenheiten ihres Studiums. Einen innovativen Lösungsansatz, um diesen Forderungen nachzukommen, bietet eines der Web 2.0 Werkzeuge: ein auf einer Blog-Software basierendes Online-Magazin für Studierende und andere Mitglieder des Fachbereichs.
Das öffentlich zugängliche Online-Magazin "PULS." (https://newsmagazin.puls.med.uni-frankfurt.de/wp/) wird mit einer freien Blog-Software (wordpress Version 3.1.3.) realisiert und von einer Online-Redakteurin konzipiert und geschrieben. Die Beiträge entstehen nach eigenen Recherchen sowie aus Anregungen und Gesprächen mit verschiedenen Personengruppen des Fachbereichs. Die datenschutzkonforme Auswertung der Zugriffe erfolgt über eine open-source Webanalyse-Software (Piwik). Zusätzlich werden jährlich mit dem Online-Umfrage-Tool Survey Monkey die Nutzer anonym befragt.
"PULS." ist seit dem 14.02.2010 ununterbrochen online und hat seitdem 806 Beiträge (Stand: 27.11.2012) publiziert und wird von ca. 2400 Besuchern monatlich gelesen. Das Themenspektrum ist zentriert auf die Anliegen der Frankfurter Medizin- und Zahnmedizinstudierenden. Die enge Zusammenarbeit mit verschiedenen Gruppierungen des Fachbereichs – Dekanat, Studierende und Lehrende – garantiert darüber hinaus ein fachbereichs-relevantes Themenspektrum. Das Online-Magazin begleitet komplexe Projekte und Entscheidungen mit Hintergrundinformationen und kommuniziert sie verständlich. Eine jährliche Nutzer-Evaluierung zeigt eine wachsende Leserzahl und eine sehr hohe Zustimmung für das Online-Magazin, seine Inhalte und seinen Stil. Das Web 2.0-Medium "Blog" und seine web-typische Sprache entsprechen dem Medienverhalten der Zielgruppe, d.h. den Studierenden des Fachbereichs Medizin.
"PULS." hat sich als ein geeignetes und strategisches Instrument erwiesen, um größere Transparenz, mehr Kommunikation und letztendlich eine stärkere Identifikation der Studierenden mit ihrem Fachbereich voranzutreiben.
Die Rolle von NO und cGMP in der Schmerzverarbeitung im Rückenmark ist in den letzten Jahren durch viele Berichte untermauert worden. Nicht vollständig bekannt sind hingegen die Mechanismen, derer sich cGMP bedient, um die Transmission von Schmerzen zu beeinflussen. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb untersucht, welche cGMPabhängigen Phosphodiesterasen (PDEs) hierbei eine Rolle spielen könnten und wie sich diese Beteiligung funktionell äußert. Dazu wurden immunhistochemische Färbungen von Rückenmarkschnitten angefertigt und Western-Blot-Analysen von Rückenmarkgewebe durchgeführt. Beide Methoden lieferten Hinweise dafür, dass die PDEs 1A, 1B, 3A,3B, 5A und 11A keine Rolle in der Verarbeitung von Schmerzen spielen. Demgegenüber scheinen die PDE1C, 2A und 10A in schmerzrelevanten Gebieten des Rückenmarks lokalisiert zu sein. Die funktionelle Relevanz der PDE2A und PDE10A im Rahmen der Schmerzverarbeitung wurde mit Hilfe des PDE2A-Inhibitors BAY 60-7550 und des PDE-10A-Inhibitors Papaverin in nozizeptiven Tiermodellen untersucht. Dabei bewirkte, im Modell der Complete Freund’s Adjuvant (CFA)-induzierten mechanischen Hyperalgesie, die i.p. Applikation von BAY 60-7550 oder Papaverin eine Verstärkung der Hyperalgesie. Weiterhin war die Leckzeit in der 2. Phase des Formalin-Modells bei einer Inhibition von PDE10A signifikant verlängert. Insgesamt bestätigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit frühere Berichte, dass cGMP an der Schmerzsensibilisierung im Hinterhorn des Rückenmarks beteiligt ist und deuten auf eine Rolle insbesondere von PDE2A und 10A im Rahmen der Schmerzsensibilisierung hin.
Background: Candida spp. are a frequent cause of nosocomial bloodstream infections worldwide.
Objective: To evaluate the use patterns and outcomes associated with intravenous (IV) fluconazole therapy in intensive care units in Spain and Germany.
Patients and methods: The research reported here was a prospective multicenter longitudinal observational study in adult intensive care unit patients receiving IV fluconazole. Demographic, microbiologic, therapy success, length of hospital stay, adverse event, and all-cause mortality data were collected at 14 sites in Spain and five in Germany, from February 2004 to November 2005.
Results: Patients (n = 303) received prophylaxis (n = 29), empiric therapy (n = 140), preemptive therapy (n = 85), or definitive therapy (n = 49). A total of 298 patients (98.4%) were treated with IV fluconazole as first-line therapy. The treating physicians judged therapy successful in 66% of prophylactic, 55% of empiric, 45% of preemptive, and 43% of definitive group patients. In the subgroup of 152 patients with proven and specified Candida infection only, 32% suffered from Candida specified as potentially resistant to IV fluconazole. The overall mortality rate was 42%.
Conclusion: Our study informs treatment decision makers that approximately 32% of the patients with microbiological results available suffered from Candida specified as potentially resistant to IV fluconazole, highlighting the importance of appropriate therapy.
In der vorliegenden prospektiven Studie in der neurochirurgischen Klinik an der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main wurden Oktober 2001 bis August 2006 dreiunddreißig Patienten mit intraduralen Raumforderungen der zervikalen und thorakalen Wirbelsäule unter Betrachtung eines möglichen prädiktiven Wertes der Serumkonzentration des Gliaproteins S100B und des intraoperativen Monitorings untersucht.
Bei jedem Patienten erfolgte das intraoperative Monitoring mittels MEPs und SEPs, außerdem wurde prä- und mehrfach postoperativ die S100B-Serumkonzentration bestimmt. Anschließend wurden die Patienten mindestens 1 Jahr nach dem Eingriff in Bezug auf die noch bestehenden körperlichen Folgen sowie auch die Einschränkungen im alltäglichen Leben und im psychischen Wohlbefinden untersucht.
Der Zusammenhang zwischen dem neurologischen Langzeitoutcome, den Teilergebnissen im intraoperativen Monitoring und im postoperativen S100B-Verlauf zeigte sich deutlich und war statistisch signifikant. Die gemeinsame Betrachtung der Serumkonzentration des Gliaproteins und des IOM unterstrich diese Ergebnisse nochmals, die Spezifität für ein gutes Outcome bei unkompliziertem Monitoring und ausbleibenden Anstieg des S100B lag zum Beispiel bei 100%.
Auch in der Befragung zum alltäglichen Leben anhand des SF-36 zeigte sich ein klarer Zusammenhang zwischen dem klinischen Outcome und den subjektiv aus Patientensicht geschilderten Problemen in der Bewältigung des Alltags. Interessanterweise korrelierte aber die psychische Summenskala des Scores nicht mit dem körperlichen Befund. Die Gruppe des schlechten Outcomes zeigte ein besseres psychisches Wohlbefinden als die Gruppe des guten Outcomes, die aber mit der Normstichprobe vergleichbare Ergebnisse erzielte.
Die HAART hat einen Durchbruch in der Therapie der HIV-Infektion bewirkt und so zu einer drastischen Senkung der Mortalität und Morbidität geführt. Um diesen Ansprüchen weiterhin gerecht zu werden und sie bestenfalls zu übertreffen, erfordert eine ständige Weiterentwicklung der HAART mit neuen und ausgefeilteren Alternativen. Ein weiterer Schritt in diese Richtung ist die Entwicklung einer neuen Formulierung des Kombinationspräparates LPV/r (Kaletra®) von der „lipophilen Kapselform“ zur „hydrophilen Tablettenform“, aus der Wirkstoffgruppe der Proteasehemmer. Lopinavir (LPV) ist ein HIV-Proteasehemmer der mit Ritonavir (r oder RTV) als fixe Kombination (LPV/r) hergestellt wird. Der Proteasehemmer Ritonavir wird dabei in subtherapeutischer Dosierung als Booster verwendet, dadurch wird eine Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften erzielt. Der Vorteil hierbei sind die höheren Lopinavir-Plasmaspiegel die erreicht werden. Diese Kombination wird als Kaletra® (LPV/r) vermarktet.
LPV/r ist erhältlich als lipophile Kapselform (133,3/33,3mg) oder in Flüssigform (80/20mg pro ml). Beide erfordern eine kühle Lagerung und müssen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden, um optimale Lopinavir Plasmaspiegel zu erzielen.
Durch das „Melt Extrusion (Meltrex)“ Produktionsverfahren gelang die Herstellung einer „hydrophilen Tabletteform“ (200/50mg und 100/25mg) mit verbesserter Bioverfügbarkeit. Dadurch reduzierte sich die einzunehmende Anzahl von 6 Kapseln pro Tag auf 4 Tabletten pro Tag. Zudem bedarf die LPV/r Tablette keiner Kühlung und kann nahrungsunabhängig eingenommen werden.
Ziel dieser Untersuchung war es zu prüfen, welche LPV/r (Kaletra®) Darreichungsform, Kapsel oder Tablette, in einer HAART von HIV-Patienten bevorzugt wird. Es sollte ermittelt werden, ob bei gleichbleibender Wirksamkeit kombiniert mit einer verbesserten Verträglichkeit und Handhabung (weniger Tabletten, nahrungsunabhängige Einnahme und keine Kühlung), die überwiegende Mehrzahl der HIV-Patienten sich zugunsten der LPV/r Tablette, im Sinne einer verbesserten Lebensqualität bzw. Gemütszustandes, entscheiden werden.
Dies geschah anhand einer prospektiven, nicht randomisierten Studie mit 238 HIV-infizierten Patienten, die über mindesten 16 Wochen oder länger eine LPV/r Kapsel haltige antiretrovirale Kombinationstherapie einnahmen und am Tag 0 auf LPV/r Tabletten umgestellt wurden, ohne weitere Änderungen in ihrer bisherigen HAART vorzunehmen. Der darauffolgende Beobachtungszeitraum betrug 32 Wochen. Es wurden Vorher-, Nachher-Fragebogen ausgefüllt und die Patienten unterzogen sich einer Vorher-, Nachher-Laboruntersuchung (CD4 und HI-Viruslast). Zudem wurde nach der subjektiven Präferenz gegenüber beiden Darreichungsformen (Kapsel oder Tablette) gefragt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unter der LPV/r Tablette bei gleichbleibender antiretroviraler Wirksamkeit, signifikant weniger intestinale Nebenwirkungen auftraten und daran geknüpft signifikant weniger Medikamente gegen intestinale Beschwerden eingenommen wurden. Was bei den Patienten zu einer deutlichen Präferenz der LPV/r-Tablette (71,2 %) gegenüber der LPV/r Kapsel (3,0 %) führte. Die Ergebnisse zu Lebensqualität zeigten zwar eine tendenzielle Besserung aber zusammen mit den Gemütszuständen ergaben sich hier keine signifikanten Unterschiede.
Nach der vorliegenden Untersuchung muss die LPV/r Tablette im Vergleich zur LPV/r-Kapsel, als die überlegene antiretrovirale Therapieoption in Betracht gezogen werden. Angesichts zahlreicher Einschränkungen durch die Infektion und die Notwendigkeit einer lebenslangen Therapie, kann dies, ein bedeutender Beitrag zur Therapietreue sein und dadurch den Erfolg einer HIV-Therapie wesentlich mitbestimmen.
Die Gegenübertragung hat sich mittlerweile zu einem der wichtigsten Instrumente der stationären psychosomatischen Therapie entwickelt. Ihr kommt in der psychodynamischen Psychotherapie für das Verständnis der unbewussten Konflikte und für den damit zusammenhängenden Behandlungserfolg eine zentrale Funktion zu. Dies gilt für die Einzeltherapie, aber auch für die integrative stationäre psychodynamische Therapie und deren „Herzstück“ (Janssen 2004) - das multiprofessionelle Team. Die Ziele der Arbeit bestehen - abgesehen von der Beschreibung der Faktorenstruktur und Reliabilität des Gegenübertragungsfragebogens - darin, herauszufinden, ob sich a) die Gegenübertragung in unterschiedlichen Therapieverfahren unterscheidet, b) in welcher Weise die Gegenübertragung mit dem Beziehungserleben und der Beziehungsgestaltung des Patienten zusammenhängt, c) ob die Gegenübertragung mit der Belastung des Patienten zusammenhängt und d) ob sich die Gegenübertragung abhängig von der Diagnose unterscheidet.
Methode: Dazu wurde mithilfe des Gegenübertragungsfragebogens (CTQ-D)
die Gegenübertragung von 137 Patienten durch mehrere Therapeuten (Ärzte, Psychologen und Pflegekräfte) aus zwei psychosomatischen Kliniken zu Therapiebeginn und zum Therapieende erhoben. Insgesamt flossen 1131 Fragebögen in die Auswertung mit ein. Die Faktorenanalyse des CTQ-D ergab eine Lösung mit sieben statistisch und klinisch kohärenten Faktoren: 1) aggressiv-resignative GÜ, 2) positiv-zugeneigte GÜ, 3) überwältigt-verängstigte GÜ, 4) protektiv-elterliche GÜ, 5) desinteressierte GÜ, 6) verstrickte GÜ und 7) sexualisierte GÜ. Die Patienten füllten die Symptomcheckliste (SCL-90R), den Helping Alliance Questionaire (HAQ), das Inventar zur Erfassung interpersonaler Probleme (IIP) und den Fragebogen zur Erhebung von Persönlichkeitsstörungen (ADP-IV) zu Beginn und zum Ende der Therapie aus. Ergebnisse: Es konnten einige spezifische und signifikante Zusammenhänge zwischen der Gegenübertragung der Therapeuten und den Selbstbeurteilungsinstrumenten der Patienten nachgewiesen werden: a) Konfliktorientierte Therapieverfahren (Gesprächstherapien) erzeugen bei den Therapeuten höhere aggressiv-resignative Gegenübertragung, erlebnisorientierte Therapieverfahren (Körpertherapie und Gestaltungstherapie) rufen höhere positiv-zugeneigte, protektiv-elterliche und verstrickte Gegenübertragung hervor. b) Die Beziehungszufriedenheit der Patienten ist
umso größer, je geringer die aggressiv-resignative Gegenübertragung von den Therapeuten wahrgenommen wird und die Therapiezufriedenheit ist umso größer, je geringer die aggressiv-resignative, überwältigt-verängstigte und protektiv-elterliche Gegenübertragung ausgeprägt ist. Ein hoher IIP-Wert bei den Patienten hängt mit dem Erleben von überwältigt-verängstigter Gegenübertragung zusammen. c) Patienten mit hohem GSI rufen bei den Therapeuten hohe aggressiv-resignative, überwältigt-verängstigte, desinteressierte und geringe positiv-zugeneigte Gegenübertragung hervor. Verstrickte, positiv-zugeneigte und sexualisierte Gegenübertragung hängen mit einem guten Therapieverlauf zusammen, aggressiv-resignative und desinteressierte Gegenübertragung deuten auf eine schlechte Entwicklung im Verlauf hin. d) Die höchsten Werte der aggressiv-resignativen, überwältigtverängstigten und protektiv-elterlichen GÜ und die geringste positiv-zugeneigte GÜ wird bei der Gruppe der Persönlichkeitsstörungen wahrgenommen. Den höchsten Wert der positiv-zugeneigten und der verstrickten GÜ erreicht die Gruppe der Essstörungen. Somatoforme Störungen rufen in den Therapeuten ein hohes Maß an Desinteresse hervor. Die Gruppe der affektiven Störungen erzeugt bei den Therapeuten in allen Dimensionen geringe Gegenübertragungsgefühle. Folgerung: Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die Gegenübertragung ein aussagekräftiges Instrument zur Beurteilung der Beziehungsgestaltung, der Belastung und der Verlaufsbeurteilung der Patienten auf einer psychosomatischen Station darstellt. Sie betonen auch die Bedeutung der Auflösung negativer Gegenübertragungskonstellationen durch Supervisionen und Teambesprechungen im stationären Alltag. Dabei bedürfen schwierige Patienten, beispielsweise mit somatoformer Störung oder Persönlichkeitsstörung besonderer Aufmerksamkeit. Dem CTQ-D kann neben dem Einsatz als wissenschaftlichem Instrument im Rahmen der Ausbildung und im klinischen Alltag zur Vorhersage des Therapieverlaufs umfassende Bedeutung zukommen.
Identification of translationally deregulated proteins during inflammation-associated tumorigenesis
(2012)
The translation of mRNAs into proteins is an elaborate and highly regulated process. Translational regulation primarily takes place at the level of initiation. During initation the eukaryotic initiation factors (eIFs) form a complex that binds to the 5’end of the mRNA to scan for a start codon. Once recognized, the ribosome is recruited to the mRNA and protein synthesis starts. Initiation of translation can basically occur via two distinct mechanisms, i.e. cap-dependent and cap-independent that is mediated via internal ribosome entry sites (IRESs). The former is mediated by a 5’cap structure composed of a 7-methylguanylate which is added to every mRNA during transcription and recruits the initiation complex. IRES-dependent translation involves elements within the 5’untranslated region (UTR) of the mRNA that mostly bind IRES trans-acting factors (ITAFs) which associate either with the initiation complex or with the ribosome itself and consequently allow for internal initiation of translation.
During tumorigenesis the demand for proteins is increased due to rapid cell growth, which consequently requires enhanced translation. Many factors that regulate translation are overexpressed in tumors. Moreover, signaling pathways that trigger translation or further hyperactivated by the surrounding tumor microenvironment. This environment is largely generated by infiltration of immune cells such as macrophages that secrete cytokines and other mediators to promote tumorigenesis. As the effects of inflammatory conditions on the translation of specific targets are only poorly characterized, my study aimed at identifying translationally deregulated targets during inflammation-associated tumorigenesis.
For this purpose, I cocultured MCF7 breast tumor cells with conditioned medium of activated monocyte-derived U937 macrophages (CM). Polysome profiling and microarray analysis identified 42 targets to be regulated at the level of translation. The results were validated by quantitative PCR and one target - early growth response 2 (EGR2) - was chosen for in depth analysis of the mechanism leading to its enhanced translation.
In order to identify upstream signaling molecules causing enhanced EGR2 protein synthesis the cytokine profile of CM was analyzed and the impact of several cytokines on EGR2 translation was examined. Preincubation of CM with neutralizing antibodies revealed that lowering interleukin 6 (IL-6) had only little effect, whereas depletion of IL 1β significantly reduced EGR2 translation. This finding was corroborated by the fact that treatment with recombinant IL-1β enhanced EGR2 translation to virtually the same extend as CM. Further experiments revealed that this effect was mediated via the p38-MAPK signaling cascade.
Interestingly, I observed that the mTOR inhibitor rapamycin, which reduces cap-dependent translation, specifically stimulated EGR2 translation. This result argued for an IRES-dependent mechanism that might account for EGR2 translation. The use of bicistronic reporter assays verified this hypothesis. In line with the above mentioned results, CM, IL-1β and p38-MAPK induced EGR2-IRES activity.
Since IRESs commonly require ITAFs to mediate translation initiation, the binding of proteins to the 5’UTR was analyzed using mass spectrometry. Among others, several previously described ITAFs, such as polypyrimidine tract-binding protein (PTB) and heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1 (hnRNP-A1) were identified to directly bind to the EGR2-5’UTR. Furthermore, overexpression of hnRNP-A1 enhanced EGR2-IRES activity whereas a dominant negative form of hnRNP-A1 significantly decreased it, thus, showing its importance for EGR2 translation.
In summary, my data provide evidence that EGR2 expression can be controlled by IRES-dependent translational regulation, which is responsive to an inflammatory environment. The identified mechanism may not be exclusive for one target but might be representative for gene expression regulation mechanisms during tumorigenesis. This is of special interest for the treatment of cancer patients and development of more specific therapies to reduce tumor outcome.
Entwicklung einer Multiplex PCR zum Nachweis von bakteriell kontaminierten Thrombozytenkonzentraten
(2011)
Tumor-associated macrophages (TAM) are a major supportive component within neoplasms and by their plasticity promote all phases of tumor development. Mechanisms of macrophage (M Phi) attraction and differentiation to a tumor-promoting phenotype, defined among others by distinct cytokine patterns such as pronounced immunosuppressive interleukin 10 (IL-10) production, are largely unknown. However, a high apoptosis index within tumors and strong M Phi infiltration correlate with poor prognosis. Thus, I aimed at identifying signaling pathways contributing to generation of TAM-like M Phi by using supernatant of apoptotic cancer cells (ACM) as stimulus.
To distinguish novel factors involved in generating TAM-like M Phi, I used an adenoviral RNAi-based approach. The primary read-out was production of IL-10. However, mediators modulating IL-10 were re-validated for their impact on regulation of the cytokines IL-6, IL-8 and IL-12. Following assay development, optimization and down-scaling to a 384-well format, primary human M Phi were transduced with 8495 constructs of the adenoviral shRNA SilenceSelect® library of Galapagos BV, followed by activation to a TAM-like phenotype using ACM. I identified 96 genes involved in IL-10 production in response to ACM and observed a pronounced cluster of 22 targets regulating IL-10 and IL-6. Principal validation of five targets of the IL-10/IL-6 cluster was performed using siRNA or pharmacological inhibitors. Among those, IL-4 receptor-alpha and cannabinoid receptor 2 were confirmed as regulators of IL-10 and IL-6 secretion.
One protein identified in the screen, the nerve growth factor (NGF) receptor TRKA was chosen for in-depth validation, based on its involvement in IL-10, IL-6 and IL-12 secretion from ACM-stimulated human M Phi. TRKA possesses a cardinal role in neuronal development, but compelling evidence emerges suggesting participation of TRKA in cancer development. First experiments using pharmacological inhibitors principally confirmed the involvement of TRKA in IL-10 secretion by ACM-stimulated M Phi and revealed PI3K/AKT and to a lesser extend MAPK p38 as important signaling molecules downstream of TRKA activation. Signaling through TRKA required the presence of its ligand NGF, as indicated by NGF neutralization experiments. NGF was not induced by or present in ACM, but was constitutively secreted by M Phi. Interestingly, M Phi responded to authentic NGF with neither AKT and p38 phosphorylation nor IL-10 production. TRKA is well known to be transactivated by other receptors and in neurons its cellular localization is decisive for its function. Inhibitors of common transactivation partners did not influence IL-10 production by human M Phi. Rather, ACM-treatment provoked pronounced translocation of TRKA to the plasma membrane within 10 minutes as observed by immunofluorescence staining. Consequently, I was intrigued to clarify mechanisms of TRKA trafficking in response to ACM.
The bioactive lipid sphingosine-1-phosphate (S1P) has been previously identified as important apoptotic cell-derived mediator involved in TAM-like M Phi polarization. Indeed, I observed S1P and src kinase involvement in ACM-mediated IL-10 induction. Furthermore, inhibition of S1P receptor (S1PR) signaling or src kinase activity prevented TRKA translocation, whereas a TRKA inhibitor or anti-NGF did not block TRKA trafficking to the plasma membrane in response to ACM. Thus, autocrine secreted NGF activated TRKA to promote IL-10 secretion, which required previous S1PR/src-dependent translocation of TRKA to the plasma membrane. Following the detailed analysis of IL-10 regulation, I was interested whether other TAM phenotype markers were influenced by ACM and whether their expression was regulated through TRKA-dependent signaling. Five of six markers were up-regulated on mRNA level by ACM, and secretion of IL-6, IL-8 and TNF-alpha was triggered. S1PR-signaling was essential for induction of all but one marker, whereas TRKA signaling was only required for cytokine secretion. Interestingly, none of the investigated TAM markers was regulated identically to IL-10, emphasizing a tight and exclusive regulation machinery of this potent immunosuppressive cytokine.
Finally, I aimed to validate the in vitro findings in human ACM-stimulated M Phi. Therefore, I isolated murine TAM as well as other major mononuclear phagocyte populations from primary oncogene-induced breast cancer tissue. Indeed, TRKA-dependent signaling was required for spontaneous cytokine production selectively by primary murine TAM. Besides IL-10, the TRKA pathway was decisive for secretion of IL-6, TNF-alpha and monocyte chemotactic protein-1, indicating its relevance in cancer-associated inflammation.
In summary, my findings highlight a fine-tuned regulatory system of S1P-dependent TRKA trafficking and autocrine NGF signaling in TAM biology. Both factors, S1P as well as NGF, might be interesting targets for future cancer therapy.
In der Notfallmedizin ist die rasche und effektive Sicherstellung des Atemweges einer der wichtigsten Faktoren, die das Outcome des Patienten beeinflussen. Da die endotracheale Intubation und die Maskenbeatmung einen hohen Kenntnisstand und viel Erfahrung erfordern, hat das European Resuscitation Council (ERC) alternative Beatmungsmethoden in seine aktuellen Empfehlungen zum Atemwegsmanagement aufgenommen.
Ein dort empfohlenes Hilfsmittel ist der Larynx-Tubus.
Der Larynx-Tubus Suction Disposable LTS-D wird immer häufiger vom Rettungspersonal und von Pflegekräften angewendet, um eine adäquate Ventilation während der Reanimation sicherzustellen. Bei der Anwendung der vom Hersteller empfohlenen Technik kam es jedoch immer wieder zu Fehlanlagen und zu langen Anlagezeiten.
Deswegen ist eine modifizierte Einführungstechnik (MIT) mit der Standard Einführungstechnik (SIT) verglichen worden. Hierbei ist besonderer Wert sowohl auf eine einfache und effiziente Handhabung gelegt worden als auch auf eine kurze Anlagezeit bei einer möglichst geringen Rate an Nebenwirkungen. Diese Arbeit prüft die Hypothese, dass bei Erstanwendern unter Anwendung der modifizierten Einführungstechnik die Platzierungsversuche des LTS-D, die länger als 45 sec. andauern, signifikant reduziert
werden können.
Bei 54 Patienten, die sich elektiven unfallchirurgischen oder orthopädischen Eingriffen unterzogen, ist der LTS-D von Erstanwendern randomisiert (entweder nach SIT oder MIT) angewendet worden.
In der MIT-Gruppe ist der LTS-D vor Insertion um 180° rotiert und einem Guedel-Tubus ähnlich eingeführt worden. Zusätzlich ist das Kinn des Patienten mittels Esmarch-Handgriff angehoben worden, um den retropharyngealen Raum zu vergrößern. Sobald der LTS-D den weichen Gaumen erreichte, ist der LTS-D abermals um 180° gedreht und in den Ösophagus vorgeschoben worden. Eine kurze Demonstration der Einführungstechnik ist vor Anwendung am Skilltrainer gegeben worden. Zur Bewertung der Einführungstechniken des LTS-D sind die Erfolgsrate der Platzierung (max. 2 Platzierungsversuche) und die Anlagezeit ausschlaggebend gewesen. Die Zielgröße für die Insertionszeit war der Platzierungserfolg innerhalb von 45sec..
Ergebnisse
Alle Anwender waren Erstanwender. Die Anlagezeit in der SIT-Gruppe betrug 73 ± 41sec. und 40 ± 8 sec. in der MIT-Gruppe. Innerhalb von 45 sec. konnte bei 9 von 27 Patienten der SIT-Gruppe und bei 19 von 27 Patienten der MIT-Gruppe der LTS-D platziert werden. Bei einem Patienten der SIT-Gruppe musste die Lage des LTS-D nachkorrigiert, bei einem anderen Patienten der LTS-D neu platziert werden. Bei einem weiteren Patienten der SIT-Gruppe dauerte die Anlage 195 sec..
Bei zwei Patienten der MIT-Gruppe musste die Lage des LTS-D innerhalb des Zeitfensters nachkorrigiert werden. Bei einem weiteren Patienten war die Anlage nach der modifizierten Einführungstechnik nicht möglich. Hieraus ergibt sich, dass die Einführung des LTS-D nach der modifizierten Technik signifikant schneller gelang, als in der Kontrollgruppe (p=0,0003). Unabhängig von der Einführungstechnik konnten keine Unterschiede zwischen ärztlichem und nicht-ärztlichem Personal festgestellt werden sowohl in Bezug auf die Anlagezeit als auch auf die erfolgreiche Platzierung.
Unerfahrene Anwender können unter Anwendung der modifizierten, Guedel-Tubusähnlichen Einführtechnik den LTS-D innerhalb des vorgegebenen Zeitfensters von 45 sec. signifikant häufiger zufriedenstellend platzieren als nach der alten, vom Hersteller empfohlenen Anlagetechnik. Dies gilt unabhängig vom medizinischen Ausbildungsstand der Anwender. Der MIT sollte daher in der notfallmedizinischen Ausbildung mit dem LTS-D der Vorzug gegeben werden.
Diese Studie untersuchte die Biokompatibilität von Zink als mögliches Material für bioresorbierbare Stents im Vergleich zu Referenzstents aus 316L medizinischem Edelstahl. 94 Zinkstents (2 Stents ohne Legierung, 3 Stents mit Titan- und/oder Goldlegierung) bei ansonsten gleicher Architektur wurden in die Iliakalgefäße von 47 weißen Neuseeland-Kaninchen implantiert und mit 316L Edelstahlstents gleicher Architektur als Referenz verglichen. Die Stents wurden nach 10 und 26 Wochen entnommen und histologisch auf Lumenveränderung (Planimetrie), Intimaproliferation (Intimabreite), Gefäßwandverletzung (Gunn Score) und -entzündung (Inflammation Score) untersucht. Der Vergleich der einzelnen gemessenen Parameter gibt Aufschluss über proliferative, entzündliche und mechanische Vorgänge beim biologischen Abbau der Stents sowie über Vor- und Nachteile der einzelnen Legierungen. Beim Vergleich der Teststents untereinander zeigte sich eine stärkere Intimabildung bei den Zinkstents mit Titanlegierung außerhalb des gestenteten Bereichs. Keiner der untersuchten Zinkstents zeigte Vorteile gegenüber dem 316L Edelstahlstent bezüglich der Gewebeveränderung über einen Zeitraum von 26 Wochen nach Implantation. Somit ist der Einsatz der Zinkstents aus dieser Studie in der gegenwärtigen Form im Menschen nicht angezeigt.
Die vorliegende Studie hat sich die Untersuchung der Auswirkung einer Entnahme
des Fixateur internes nach thorakolumbalen Wirbelkörperfrakturen zur
Aufgabe gemacht.
Dazu wurden 87 Patienten mit einer operativ versorgten thorakolumbalen Wirbelkörperfraktur,
die mindestens 18 Monate zurücklag, untersucht. Die Patienten
wurden entweder rein dorsal mittels Fixateur interne oder kombiniert dorsoventral
versorgt. Unter den kombiniert operierten Patienten befinden sich Patienten,
deren Wirbelkörperfraktur entweder mit einem Knochenspan oder mit
einem Knochenspan in Kombination mit einem ventralen winkelstabilen Plattensystem,
oder mittels Cage behandelt wurde. Die Patienten wurden körperlich
untersucht und aktuelle Computertomogramme wurden ausgewertet. Die Lebensqualität
wurde außerdem mit Hilfe vier international anerkannter Scores
(SF-36, VAS-Wirbelsäulenscore, Oswestry, LBOS) evaluiert. Weitere von uns
erstellte Fragebögen analysierte die Spanentnahme- sowie die Metallentfernungsmorbidität.
Anschließend führten wir eine körperliche Untersuchung, die
unter anderem die Messung des Finger-Boden-Abstands, das Schober- und
Ott-Zeichen, das sensible und motorische Defizit sowie das Bewegungsausmaß
der Patienten umfasste, durch.
Bei der Analyse der radiologischen Daten zeigte sich insgesamt nach der Metallentfernung
eine Zunahme des Korrekturverlustes in Keilwinkel (von 9,5° auf
10,2°) und Grund- Deckplattenwinkel (von 9,8° auf 1 2,7°). Allerdings konnten
keine Zusammenhänge dieser statistisch nicht signifikanten Daten mit der Lebensqualität
oder der körperlichen Untersuchung ermittelt werden.
Bei der Betrachtung der subjektiven Lebensqualität zeigte sich in allen Fragebögen
eine bessere Selbsteinschätzung nach der Metallentfernung. Retrospektiv
würden 71,8% der Patienten mit Metallentfernung diese aufgrund der gesteigerten
Lebensqualität erneut durchführen lassen.
Zusammenfassung
114
Auch die Beweglichkeit der Patienten in den hier durchgeführten Untersuchungen
konnte durch die Metallentfernung gesteigert werden.
Aufgrund der vorliegenden Daten gehen wir von einer Verbesserung der Lebensqualität
des Patienten nach der Entfernung des Fixateur internes aus. Diese
sollte demnach durchgeführt werden, sobald von einer sicheren Heilung der
Fraktur ausgegangen und das Risiko für übermäßige Korrekturverluste als minimal
eingeschätzt werden kann.
Wie lange dieser Heilungsverlauf benötigt und wie die in weiteren Studien mit
noch größerer Patientenzahl untersucht werden.
Bei ventraler Instrumentierung mit Entfernung von Bandscheiben kann nach
Entfernung des Fixateur interne die Beweglichkeit nicht wieder hergestellt werden.
Mit dieser dauerhaften Steifigkeit gehen sekundäre Schäden der angrenzenden
Bandscheiben einher. Um diese zu reduzieren wurde im Rahmen der
Studie der Einsatz von federbaren Cages angedacht, welche die Funktion der
extrahierten Bandscheiben ersetzen sollen. Die Praktikabilität sowie deren Wirkung
sollte in nachfolgenden Studien überprüft werden.
In der vorliegenden Studie „Einflussfaktoren auf das klinische Outcome von thorakolumalen Frakturen wurden 87 Patienten mit einer operativ versorgten thorakolumbalen Wirbelkörperfraktur, die mindestens 18 Monate zurücklag, untersucht. Die Patienten wurden entweder rein dorsal mittels Fixateur interne oder kombiniert dorsoventral versorgt. Unter den kombiniert operierten Patienten befinden ich Patienten, deren Wirbelkörperfraktur entweder mit einem Knochenspan oder mit einem Knochenspan in Kombination mit einem ventralen winkelstabilen Plattensystem oder mittels Titancage behandelt wurden. Die Patienten wurden körperlich und radiologisch mittels CT untersucht sowie ihre Lebensqualität mit Hilfe vier international anerkannter Scores (SF-36, VASWirbelsäulenscore, Oswestry, LBOS) evaluiert. Ein weiterer Fragebogen analysierte die Spanmorbidität. Bei der Durchführung der körperlichen Untersuchung, die unter anderem die Messung des Finger-Boden-Abstands, das Schober-und Ott-Zeichen, das sensible und motorische Defizit sowie das Bewegungsausmaß der Patienten umfasste, erhielten wir ebenfalls keinen Unterschied unterhalb der Gruppen. Zur radiologischen Analyse kann man sagen, dass der Korrekturverlust im Laufe der Zeit zunimmt, so dass zum Zeitpunkt unserer Nachuntersuchung Kyphosewerte wie zum Zeitpunkt unmittelbar nach dem Trauma erreicht werden. Keine Operationsmethode konnte einen Korrekturverlust verhindern. Der Korrekturverlust lag bei den Gruppen zwischen 5,5 und 8,3°. Bei der Cage-Gruppe ohne Metallentfernung betrug die Sinterungsrate 60%, mit Metallentfernung 85%. Kaudales Einbrechen war häufiger zu beobachten. Bei den Patienten, bei denen ein Knochenspan verwendet wurde, konnte oft eine unzureichende Fusion des Implantats (Span-Gruppe: 44,4%, MACS-Gruppe: 33,3%) festgestellt werden. Alle vier Quality of Life-Scores zeigten keinen Vorteil für eine Operationsmethode. Die Spanentnahmemorbidität stellte ein häufiges Problem für die betroffenen Patienten an. Parästhesien bestanden bei 71%, deren Stärke im Durchschnitt mit 5,8 auf einer Analogskala von 0-10 beziffert wurde. Schmerzen an der Spanentnahmestelle gaben 75% der Patienten an. Die Stärke betrug durchschnittlich 5,8. 52% der Patienten beschreiben die Zusammenfassung Spanentnahmestelle als belastendste Operationsstelle zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung.
Wir führten ebenfalls eine Analyse der Frakturart der Patienten durch. Die Patienten wurden je nach Magerl-Klassifikation in die Gruppen A1-2, A 3, B-C eingeteilt. es konnten keine Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich der Lebensqualität oder des Korrekturverlusts festgestellt werden. So kommen wir zu dem Schluss, dass weder die Schwere des Traumas noch die Operationsmethode alleine einen signifikanten Einfluss auf das spätere Outcome haben. Die klinische Indikationsstellung zur Operations des Verfahrens ist daher nicht auf diese einzelnen Faktoren zu reduzieren. Hier spielen zahlreiche weitere Faktoren eine schwer fassbare Rolle. Hinsichtlich der Lebensqualität, des radiologischen Outcomes und der körperlichen Untersuchung konnte keine Versorgungsstrategie favorisiert werden. Angesichts des Problems der mangelnden Fusion der Knochenspäne und der häufig auftretenden Spanmorbidität, halten wir es für sinnvoll in Zukunft auf die Verwendung von Knochenspänen zu verzichten. Man würde dann bei der Wahl des operativen Verfahrens zwischen einem rein dorsalen oder einem kombinierten Verfahren mittels Titancage entscheiden.
Hintergrund: Seit 1972 wurde am Fachbereich Medizin der Goethe Universität Frankfurt ein Anamnese- und Untersuchungskurs (UkliF=Untersuchungskurs klinischer Fächer) für Studierende des 1. klinischen Semesters durchgeführt. Dieser Kurs war in den letzten Jahren durch die mangelnde Kursstruktur als wenig zufriedenstellend für alle Beteiligten aufgefallen. Die Fragestellung war demnach, ob es möglich ist durch Reorganisation des klinischen Unterrichts bessere klinische Kompetenz bei den Studierenden und damit bessere Ergebnisse in der „objective structured clinical examination” (OSCE) zu erreichen.
Methoden: Zunächst wurde ein Lernzielkatalog erstellt und ein neues Unterrichtskonzept für den UkliF implementiert. Der neue Untersuchungskurs bestand aus drei Teilen: Zu Beginn ging es um Klärung der Anamneseerhebung und praktische Übungen mit Simulationspatienten. Danach wurden an mehreren Kurstagen klar definierte Teile der körperlichen Untersuchung besprochen und geübt, um schließlich Anamnese und körperliche Untersuchung mit echten Patienten zu praktizieren. Das neue Unterrichtskonzept sah darüber hinaus eine didaktische Schulung für alle beteiligten Lehrenden vor. Die randomisiert ausgewählten Dozenten absolvierten eine sechsstündige Schulung (n=14). In dieser wurden das neue Kurskonzept, die Lehrmethoden und Informationen über Simulationspatienten vorgestellt. Nachfolgend wurden didaktische Grundlagen, Tipps und Tricks für aktiven Unterricht und Regeln des Feedbacks besprochen. In dieser Schulung wurde eine mangelnde Standardisierbarkeit der Untersuchungstechniken erkannt, woraufhin strukturierte Untersuchungsvideos erstellt wurden, um im Anschluss einen Aufbau-Workshop mit diesen Videos stattfinden zu lassen. Für diese Dissertation wurde der Unterricht zunächst teilweise nach dem alten und zum Teil nach dem neuen Verfahren durchgeführt. Zur Überprüfung der Effizienz der Maßnahmen wurde die OSCE als veränderungssensitive Methode gewählt. Alle Studierenden wurden nach Ende ihres Untersuchungskurses in einer 6-Stationen-OSCE evaluiert. 60 Studierende wurden randomisiert in Gruppe A (neuer Kurs mit trainierten Dozenten; n= 24) und Gruppe B (alter Kurs; n=36). Um einen zusätzlichen Nutzen durch einen vorbereitenden OSCE-Workshop vor der Prüfung nachzuweisen, wurde Gruppe A nochmals unterteilt in Gruppe A1 ohne OSCE-Workshop (n=10) und Gruppe A2 mit zusätzlichem OSCE-Workshop (n=14).
Ergebnisse: Gruppe A erreichte signifikant bessere Ergebnisse in der OSCE mit einem Median von 65% und Gruppe B mit 54% der maximal erreichbaren Punkte (p<0,001). In der Subgruppenanalyse konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Gruppe A1 und A2 gezeigt werden. Die Kursevaluation durch die Studierenden zeigte eine positive Bewertung des neuen Kurskonzept. Die Evaluation der Dozentenschulung ergab eine Bewertung (in Schulnoten) mit einer Gesamtnote von 1,3 (SD 0,5).
Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt, dass ein gut strukturierter Kurs mit klar definierten Lernzielen und speziell trainierten Lehrenden die Studierendenleistungen in der OSCE signifikant erhöhen kann. Es konnte kein zusätzlicher Effekt durch einen vorbereitenden OSCE-Workshop gezeigt werden, was bedeuten kann, dass Kompetenz im Umgang mit der Prüfungsform keinen Störfaktor darstellt für das Ergebnis der Verbesserung der Prüfungsleistung in der OSCE.
Letztendlich kann durch einfache Mittel, wie die Umstrukturierung und Reorganisation des klinischen Unterrichts, ein großer Effekt erzielt werden und die Lehre eine deutliche Verbesserung erfahren. Nach der Pilotstudie lässt sich nun das neue Kurskonzept für alle Studierenden einsetzen und so die Professionalität in der medizinischen Lehre an der Goethe-Universität Frankfurt sichern.
Der hämorrhagische Schock mit nachfolgender Reperfusion induziert eine Inflammationsreaktion, die in hepatozellulären Schäden, Organversagen und / oder Mortalität enden kann. Vorherige Studien können eine antiinflammatorische Wirkung des Simvastatins bei akuter Inflammation zeigen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es darzustellen, ob Simvastatin durch seine pleiotropen Effekte gemeinsam mit der Reduzierung des Leberschaden und des Inflammationsgeschehen, die Letalität nach H/R im Tiermodell verringern kann.
Als methodischer Ansatz dient ein H/R-Modell an weiblichen LEWIS-Ratten. Nach 6-tägiger intraperitonealer Vorbehandlung mit Simvastatin (5 mg / kg) wird ein 60 minütiger hämorrhagischer Schock (Blutdruck 30 ± 2 mm Hg) induziert und durch eine Reperfusion beendet. Nach 2 Stunden werden Gewebe- und Blutproben entnommen, nach 72 h die Mortalität beurteilt. Die Beurteilung der hepatozellulären Schädigung erfolgt durch die Messung der ALT-Serumkonzentration sowie durch die histopathologische Auswertung repräsentativer Leberschnitte nach HE-Färbung. Apoptotische und nekrotische Zelluntergänge (TUNEL- und M30-Färbung) sowie die lokale als auch systemische Immunantwort (CAE-Färbung und Messung der Serum IL-6 Konzentration) werden untersucht. Der im Lebergewebe bei H/R entstehende oxidative und nitrosative Stress lässt sich durch die 4-HNE- und 3-NT Färbung, die hepatische Umgestaltung des Aktin-Zytoskeletts mittels Alexa Fluor Phalloidin® sichtbar machen. Die ROCK-I, HO-1, eNOS sowie die eNOS (p) Aktivität werden mit Hilfe des Western Blots analysiert. Ein p < 0.05 wird als signifikant erachtet (ANOVA).
Die Neugestaltung des Zytoskeletts, apoptotische und nekrotische Vorgänge, proinflammatorische Signalwege, die Expression der Enzyme Hämoxygenase-1, endotheliale Stickstoffsynthase und RhoKinase-1 sowie oxidativer und nitrosativer Stress werden durch Simvastatin positiv beeinflusst und dadurch wird die Mortalität signifikant reduziert. Die Enzyme ROCK-I, HO-1 und eNOS sind bei den beteiligten Signalkaskaden von entscheidender Rolle.
Die gegenwärtige Studie zeigt, dass Simvastatin neben den bereits bekannten lipidsenkenden Eigenschaften noch weitere pleiotrope Effekte besitzt, die das Ausmaß der systemischen Inflammationsreaktion sowie die Mortalität nach einem hämorrhagischen Schock deutlich beeinflussen. Der Schlüssel zu einer geringeren Sterblichkeit liegt nach unseren Untersuchungen im Erhalt der hepatischen Integrität. Diese viel versprechenden Ergebnisse könnten mit die Grundlage eines möglichen therapeutischen Ansatzes in der Verhinderung der Folgen von H/R bilden.
Die Cystische Fibrose oder Mukoviszidose ist die häufigste autosomal, rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung in der kaukasischen Bevölkerungsgruppe.
Die Beteiligung der Lungen bei diesem syndromalen Krankheitsbild wiegt bei weitem am schwersten. Neben der Besiedlung der Lunge mit fakultativ pathogenen Keimen wie Pseudomonas aeruginosa, die zu chronischen Entzündungen führen, besteht außerdem eine gestörte Immunregulation. Diese führt zu einer durch neutrophile Granulozyten dominierten Inflammation, ohne dass die Lunge bereits mit Erregern besiedelt ist. Der massive Einstrom der Leukozyten in das Lungengewebe wird durch erhöhte Konzentrationen des proinflammatorischen Zytokins Interleukin 8 ausgelöst. Es kommt zur
unverhältnismäßigen Freisetzung lysosomaler Enzyme und Sauerstoffradikale, die neben bakteriellen Erregern auch das körpereigene Lungenparenchym zerstören.
Die Ursache für den erhöhten IL–8–Gehalt in den Atemwegssekreten von CF–Patienten ist bisher ungeklärt. Hyperosmotische Belastungen können in Atemwegen zu inflammatorischen Vorgängen ohne eine zugrunde liegende Infektion führen.
In der vorliegenden Arbeit wird ein möglicher Signalweg für IL–8 ausgelöst durch hyperosmotischen Stress untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen eine zeit– und dosisabhängige Induktion der Interleukin 8–Expression und –Sekretion unter osmotischer Belastung.
Wir zeigen, dass an der verstärkten IL–8–Synthese verschiedene Tyrosinkinasen beteiligt sind, die aufgrund der Änderungen des Zellvolumens durch hypertone Bedingungen aktiviert werden.
Die Rezeptor–Tyrosinkinase EGFR wird durch hyperosmotischen Stress
aktiviert und beeinflußt die IL–8–Sekretion.
Der EGFR wird durch die Nicht–Rezeptor–Tyrosinkinase Src aktiviert, die bekanntlich mit Integrinen interagiert, die an der osmosensorischen Mechanotransduktion von Zellen beteiligt sind. Neben der direkten Aktivierung des EGFR an dem Src–abhängigen Tyrosylrest Tyr845, erfolgt außerdem eine Beeinflussung der durch Autophosphorylierung aktivierten Tyrosylreste des EGFR.
Die Aktivierung der Src durch hyperosmotische Bedingungen führt ebenfalls zu einer verstärkten Interleukin 8–Expression und –Sekretion.
Auch die p38 MAPK ist an der vermehrten IL–8–Produktion durch hypertonen Stress beteiligt. Die Stresskinase führt wie die Src–Kinase zur Aktivierung des EGFR, wobei sie auch den Src–abhängigen Tyrosylrest Tyr845 beeinflußt.
Die p38 MAPK selbst wird wiederum durch die Src–Kinase aktiviert, was einen zusammenhängenden Signalweg von Interleukin 8 unter hyperosmotischen Belastungen vermuten lässt. Bemerkenswert ist, dass der EGFR unter osmotischer Belastung die p38 MAPK reguliert, also eine bidirektionale Verbindung zwischen diesen Proteinkinasen
besteht. Dieser Umstand deutet auf das Vorliegen Src–unabhängiger
Signalwege in der Interleukin 8–Signaltransduktion hin (siehe Abbildung 5.1).
Der veränderte Ionenhaushalt bei der Cystischen Fibrose aufgrund eines
defekten CFTR–Proteins könnte eine durch neutrophile Granulozyten
dominierte Inflammation ohne vorliegende Infektion der Lunge mit pathogenen Erregern erklären, die zur verstärkten Lungendestruktion bei den CF–Patienten führt.
Durch eine pharmakologische Hemmung einzelner oder mehrerer Komponenten des Interleukin 8–Signalweges könnte eine reduzierte Produktion des Chemokins erreicht werden, wodurch sich die Lungendestruktion möglicherweise verzögern ließe und die Lebensqualität der CF–Patienten länger erhalten bliebe.
Das Dengue-Fieber, eine durch Flaviviren der Gattung Dengue-Virus hervorgerufene
fieberhafte Infektion, galt lange Zeit als harmlose, auf tropische oder subtropische
Gegenden Afrikas, Asiens und Amerikas beschränkte Krankheitsentität. Vor allem
durch unkontrollierte Urbanisation mit unzureichender Abwasser- und
Abfallentsorgung entstanden in zahlreichen Regionen geeignete Brutbedingungen für
die Hauptvektoren dieser Krankheitserreger, Stechmücken der Gattung Aedes, die
sich nach Ende des Zweiten Weltkriegs vor allem in Südostasien, Nordaustralien,
Süd- und Mittelamerika und den karibischen und pazifischen Inselwelten dramatisch
ausbreiteten und seit den achtziger Jahren des 20. Jahrhunderts immer wieder zu
Explosivepidemien führen. Das Auftreten besonders pathogener Virusvarianten und
die Kozirkulation der vier Serotypen DENV-1 bis DENV-4 hatte nicht nur zu einer
Zuspitzung der Bedrohungslage in quantitativer Hinsicht geführt, sondern auch in
qualitativer, denn in zunehmendem Maß treten die lebensbedrohlichen
Krankheitsbilder, Hämorrhagisches Dengue-Fieber (DHF) und Dengue Schock-
Syndrom (DSS), nun ebenfalls epidemisch auf. In Folge des internationalen
Fernreiseverkehrs häufen sich auch importierte Dengue-Virus-Infektionen in Ländern,
die nicht zu den Endemiegebieten gehören. Infektionen durch Dengue-Viren gehören
damit zu den „emerging infectious diseases“ und zu den wichtigsten
gesundheitspolitischen Herausforderungen unserer Zeit.
Gegenstand dieser Analyse war unter anderem die Frage, ob sich die besondere
Bedeutung dieser Krankheitsentität auch in der Publikationsaktivität der
Wissenschaftswelt widerspiegelt, wo sich die maßgeblichen Forschungszentren
befinden, die sich mit dieser Problematik beschäftigen, und ob die pandemische
Dimension dieser Virusinfektion auch globale oder zumindest international
kooperierende Forschungsanstrengungen nach sich zieht.
Aus den verfügbaren Daten der führenden Online-Literaturdatenbanken ist
ersichtlich, dass das Forschungsinteresse an allen Aspekten der Dengue-Forschung
in den vergangenen Jahrzehnten kontinuierlich zugenommen hat. Sowohl die Zahl
der publizierten Fachartikel wie auch die in Fachbeiträgen genannten Literaturstellen
sind seit den sechziger und siebziger Jahren des 20. Jahrhunderts deutlich
angestiegen und erreichten in der sich bis zum Jahr 2007 erstreckenden Analyse
einen Höhepunkt 2006. Unstrittig ist die Dominanz des Englischen als
Wissenschaftssprache. Veröffentlichungen erfolgen bevorzugt in den weltweit
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führenden virologischen, tropen- oder präventivmedizinischen sowie infektiologischen
und entomologischen Fachzeitschriften, gelegentlich auch in renommierten
medizinischen Periodika ohne Spezialisierung, z.B. Lancet. In mehr als Dreiviertel
der Fälle ist als Publikationsform der wissenschaftliche Fachbeitrag (article) gewählt
worden; andere Publikationsformen spielen eine deutlich untergeordnete Rolle. Als
führende Wissenschaftsnation erweisen sich die USA, die auch über die meisten
Forschungsinstitutionen verfügen. US-amerikanische Wissenschaftler sind
maßgeblich an der Erarbeitung von wissenschaftlichen Erkenntnissen auf dem
Gebiet der Dengue-Virus-Infektionen beteiligt, und zwar sowohl in quantitativer wie
auch in qualitativer Hinsicht. In quantitativer Hinsicht, weil die USA im Zeitraum 1900
bis 2007 mit 1.816 Veröffentlichungen mehr als ein Drittel aller Publikationen zum
Thema Dengue-Virus-Infektionen erarbeitet haben; unter qualitativen Aspekten, weil
die Vereinigten Staaten sich mit einem H-Index von 83 und Spitzenplätzen bei der
Zitationshäufigkeit einzelner Publikationen und besonders renommierter
Wissenschaftler erkennbar einer herausragenden Resonanz in der Fachwelt
erfreuen. Angehörige und Institutionen der Streitkräfte spielen hier eine nicht
unwesentliche Rolle, beispielsweise in dem sie als Nuklei internationaler
Forschungskooperationen fungieren. Zwar verfügen die USA als wirtschaftliche,
wissenschaftliche und politische Großmacht über die notwendigen Ressourcen, um
sich auch einem Arbeitsgebiet wie der Dengue-Virus-Forschung zuwenden zu
können. Unmittelbar betroffen sind sie von dieser Infektionskrankheit allerdings nur in
vergleichsweise geringem Maß, da es sich bei den in den USA beobachteten
Dengue-Fällen überwiegend um importierte Fälle handelt. Zu beachten ist jedoch,
dass US-amerikanische Staatsbürger in verschiedenen Hyperendemiegebieten
beruflich präsent sind, was auch das Engagement der militärischen
Forschungsinstitutionen erklären könnte. Die USA unterhalten intensive
wissenschaftliche Kontakte zu Staaten, die zu den Hyperendemiegebieten des
Dengue-Fiebers gehören, vor allem zu Thailand, Brasilien, Mexiko und Australien.
Zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten wurden als Kooperationsartikel von Autoren
dieser Staaten veröffentlicht. Die genannten Nationen zählen mittlerweile – nicht
zuletzt wegen der offensichtlich durch die Ausbrüche zu Beginn des 21. Jahrhunderts
induzierten Publikationswellen – zu den Ländern mit der größten Expertise auf dem
Gebiet der Dengue-Virus-Forschung. Die Einbindung in ein Autorennetzwerk hat für
die beteiligten Wissenschaftler erkennbar Vorteile, weil sie auf diese Art und Weise
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bei zahlreichen Artikeln als Autoren registriert werden, ohne die Beiträge selbst
verfasst zu haben, und zudem die Tendenz wechselseitigen Zitation der beteiligten
Verfasser besteht. Derartige Kooperationen wirken sich positiv auf die quantitative
und qualitative Bilanz der partizipierenden Wissenschaftler aus, da die Anzahl der
Publikationen Einfluss auf die Vergabe von Fördermitteln haben kann und höhere
Zitationsraten zum besseren Renommee eines Forschers in der Fachwelt beitragen.
Zitationsraten können auch durch Selbstzitationen positiv beeinflusst werden.
In der Neurobiologie nimmt die Untersuchung der Großhirnrinde (Neokortex) eine gewisse Sonderstellung ein, weil das Verständnis dieser hierarchisch übergeordneten Region für die Analyse bzw. Rekonstruktion der Hirnfunktionen insgesamt von entscheidender Bedeutung ist.
Dabei macht Folgendes die bedeutungsvolle Stellung des Neokortex aus: seine späte stammesgeschichtliche und ontogenetische Entwicklung, welche bei mehreren Säugetiergruppen mit einer ungewöhnlichen Massenzunahme und Plastizität verbunden ist und letzten Endes auch Raum für Individualität und Intelligenz schafft. Dabei kommt es speziell bei Primaten inklusive des Menschen zu einer zunehmenden Diversifizierung in Areale, welche primär den Sinnessystemen (Sehen, Hören, Tastsinn) sowie der Motorik zugeordnet sind. Mit steigender "Evolutionshöhe" der Säugetiere treten aber auch hierarchisch übergeordnete sekundäre, tertiäre und weitere Areale auf, welche zunehmend der Assoziation bzw. Integration von Sinnessystemen gewidmet sind. All diese Areale steuern die Interaktion des Individuums mit seiner Umwelt, d.h. sie formulieren anhand des aus der Peripherie eingehenden afferenten Inputs eine biologisch sinnvolle (motorische) Reiz-Antwort und ermöglichen in ihrer Gesamtheit (vor allem beim Menschen) auch kognitive Prozesse, so z.B. multisensorisches und assoziatives Denken, aber auch Antrieb, Planung, Erinnerung und ein hochkompliziertes Sozialverhalten.
Die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit besteht darin, bei verschiedenen, teilweise extrem unterschiedlichen Säugetiergruppen über die vergleichende Morphologie der primären Neokortex-Areale zu einem besseren Verständnis grundsätzlicher neokortikaler Funktionsprinzipien (Input, intrinsische Verschaltung, Output) beizutragen. Die Einbeziehung phylogenetischer Aspekte kann dabei helfen, die kortikalen Spezifika der jeweiligen Säugetiere auf ihren Anpassungswert hin kritisch zu überprüfen.
Im Detail werden die vier primären Rindenfelder des auditorischen [A1], motorischen [M1], somatosensiblen [S1] und visuellen Systems [V1]) bei Spezies aus unterschiedlichen Ordnungen wie den Primaten (Mensch, Gorilla), Raubtieren (Hund), Paarhufer (Artiodactyla: Schwein, Schaf) sowie der Wale und Delphine (Zahnwale oder Odontoceti; u.a. Großer Tümmler, Schweinswal) anhand einer ganzen Palette von qualitativen und quantitativen Methoden konsequent miteinander
verglichen. Als eine solide Basis dient hier die allgemeine Zytoarchitektonik (Nissl- und teilweise Golgi-Färbung), welche durch immunhistochemische Marker (Calbindin, Calretinin, Parvalbumin und Neurofilament) um eine funktionell-neurobiologische Ebene erweitert wird. Die neben den Primaten im Fokus stehenden Delphine, welche sich durch eine erstaunliche Uniformität ihrer Großhirnrinde auszeichnen, werden mittels der “design-basierten“ Stereologie zusätzlich auf die Neuronendichte der kortikalen Areale bzw. ihrer Rindenschichten hin untersucht. Dabei wurden anhand phylogenetischer und evolutionsbiologischer Überlegungen jeweils die Rindenschichten III-V als "Schlüsselregion" ausgewählt, um über die Berechnung von Neuronendichten innerhalb dieser Schichten III und V mehr über die funktionellen Implikationen dieses eigentümlichen Neokortex herauszufinden.
Insgesamt zeigt sich, dass der Neokortex im Laufe der Evolution wohl gerade bei den landlebenden Primaten besonders stark diversifiziert worden ist: ihre vier primären Rindenfelder unterscheiden sich im Vergleich mit anderen Säugetieren besonders deutlich: hinsichtlich der Rindengliederung, der Ausstattung mit Neuronentypen sowie der intrinsischen Verschaltung erreicht dieser Kortex ein Höchstmaß an Komplexität. Besonders deutlich wird dies in den granulären Arealen, welche besonders viele Körnerzellen aufweisen (vor allem in der inneren Körnerzellschicht, Lamina IV).
Demgegenüber finden sich bei den holaquatischen Delphinen stark abweichende Verhältnisse. Ihre Großhirnrinde erscheint nicht nur allgemein recht einheitlich bzw. monoton, sondern auch in ihrer intrinsischen Funktionsweise stark abgeleitet: hier zeigt sich ein genereller Trend zur Entwicklung einer uniformen Rinde auf gänzlich pyramidal-agranulärer Basis, welche durch das Fehlen einer deutlich erkennbaren Schicht IV gekennzeichnet ist.
Bei einem Vergleich der bearbeiteten Säugetiergruppen ergibt sich ein neokortikales Kontinuum zwischen der granulären und der pyramidalen Bauweise zweier herausgehobener “Modellsäuger“, welche einander gewissermaßen als morphologische und funktionelle Extreme gegenüberstehen: mit den Primaten als dem einen (granulären) Endpunkt und den Delphinen als dem anderen (pyramidalen) Endpunkt sowie dazwischen vermittelnden Übergangsformen.
Die Hirnrinde des terrestrischen Karnivoren (Hund) zeigt dabei zuweilen Charakteristika, welche ihn eher in die Nähe der Primaten rücken. Bei den
terrestrischen Paarhufern (Schaf, Schwein) finden sich dagegen manche Kortex-Merkmale, welche an die Situation bei Delphinen erinnern.
Von besonderer Bedeutung ist hier nun die Feststellung, dass wohl gerade die sekundäre Anpassung der Zahnwale (Delphine) an eine ausschließlich aquatische Lebensweise für die Ausbildung ihres ureigenen Typus von Kortex entscheidend gewesen sein dürfte. In diesem Zusammenhang werden die physikalischen Eigenschaften von Wasser die Rahmenbedingungen für evolutionäre Abwandlungen innerhalb des Gehirns als Ganzem vorgegeben haben. Interessanterweise werden neben den höchst- enzephalisierten Vertretern unter den Primaten (Hominidae; Mensch und Menschenaffen) auch den Zahnwalen (Delphinen) von manchen Neurobiologen herausragende kognitive und intellektuelle Fähigkeiten zugeschrieben - trotz der diametral unterschiedlichen Organisation ihres Kortex. Ob und inwieweit dies zutrifft, bleibt weiteren Untersuchungen vorbehalten.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit verlangen für die Zukunft nach weiteren gleichartigen Untersuchungen der nicht-primären, also hierarchisch übergeordneten neokortikalen Assoziationsareale im Hinblick auf funktionelle und evolutions-biologische Implikationen.
Die überwältigende Expansion des Neokortex und die daran gekoppelte starke Zunahme der neurobiologischen Kapazität des Gehirns insgesamt dürfte nicht nur bei den Primaten, sondern (in bescheidenerem Umfang) auch bei Delphinen zur Entstehung von kortikalen "Freiräumen" geführt haben. Beim Menschen handelt es sich bei diesem Zuwachs an Hirnmasse und Hirnkapazität vermutlich um das Substrat für die Entstehung der phylogenetisch jüngsten und kognitiv höchstabgeleiteten Merkmale, nämlich Sprache, Persönlichkeit und Vernunft.
Ein charakteristisches Merkmal von Autoimmunerkrankungen ist der selektive Angriff des Immunsystems auf einen einzigen Zelltyp, ein Organ oder Gewebe durch bestimmte T- und B-Lymphozyten. Die genaue Ursache von Autoimmunerkrankungen bleibt bislang ungeklärt, jedoch scheint eine bestimmte genetische Konstellation bei Zusammentreffen mit im weitesten Sinne umweltbedingten Faktoren die Reaktionen zu erklären. Zu solchen umweltbedingten Faktoren gehören auch Infektionen. Häufig werden Assoziationen zwischen Infektion und autoimmuner Erkrankung beobachtet. Auch kann bei einer akuten Infektion ein vorhandener Autoimmunprozess exazerbieren. Eine schnelle Verteidigung gegen Infektionen gewährleistet das angeborene Immunsystem, bevor das adaptive Immunsystem zum Tragen kommt. Die Moleküle, die bei diesen Abwehrprozessen frei werden, können zur T-Zell-Vermehrung führen, die einerseits eine effektive Selbstverteidigung möglich macht; ander erseits können sie aber auch die Vermehrung autoreaktiver T-Zellen zur Folge haben. An frühen Vorgängen nach dem Kontakt mit einem Pathogen ist eine Vielzahl von Zyto- und Chemokinen beteiligt. Typ-1-Interferone (IFN1) sind ebensolche Zytokine, die vor allem in der Abwehr gegen Viren eine Rolle spielen und in mehrschrittigen Prozessen auch zur Aktivierung von T- und B-Zellen führen. IFIH1 ist ein intrazellulärer Rezeptor, der dsRNA im Zytosol detektiert und in der Folge die Transkription von IFN1 aktiviert. Veränderungen im Gen dieses Rezeptors zeigen Assoziationen zu Typ-1-Diabetes (T1D) und bieten einen funktionellen Berührungspunkt zwischen früher Infektabwehr durch das angeborene Immunsystem und der letztlich gewebszerstörerischen T- und B-Zell-Reaktion. In dieser Arbeit wurde daher die Assoziation dreier endokriner Autoimmunopathien mit dem IFH1-Polymorphismus rs1990760 durchgeführt, der in der Literatur als deutlich assoziiert mit T1D beschrieben wird. Mit Hashimoto-Thyreoditis, Morbus Basedow und Morbus Addison wurden Krankheiten gewählt, die im genetischen Hintergrund viele Gemeinsamkeiten untereinander und mit T1D aufweisen. Durch die in der Literatur beschriebenen Assoziationen mit T1D rückt nun der IFIH1-rs1990760 Polymorphismus potentiell auch in das genetische Anfälligkeitsprofil dieser endokrinen Autoimmunopathien. Für die Assoziationsanalyse wurde in dieser Arbeit DNA von betroffenen Individuen und gesunden Kontrollen mittels RT-PCR auf den IFIH1-Polymorphismus rs1990760 (Allele „A“/„G“) typisiert und die Genotyp- und Allelhäufigkeiten verglichen. Außerdem wurden Familienanalysen durchgeführt und die Transmission der Allele auf Unterschiede im Vererbungsverhalten hin untersucht. Es konnten keine statistisch relevanten Assoziationen zwischen dem IFIH1-Polymorphismus rs1990760 und Hashimoto-Thyreoditis, Morbus Basedow und Morbus Addison gefunden werden. Weiterhin wurden Subgruppen gebildet, um eventuell in der Gesamtgruppe nicht erkennbare Trends aufzudecken. Für Hashimoto-Thyreoditis und Morbus Basedow wurde der HLA-Typ DQ2 als Risikotyp angenommen, für Morbus Addison der Typ HLA-DQ2/DQ8. Der Antikörperstatus der untersuchten Individuen wurde ebenfalls in die Untersuchung einbezogen. In der Familienanalyse mit an Hashimoto-Thyreoditis erkranktem Kind wurden Subgruppen gebildet, die den TPO-Ak und Tg-Ak-Status der Eltern berücksichtigen. Bei Morbus Basedow wurde der TSH-R-Antikörper bei der Fall-Kontroll-Analyse zur Subgruppenbildung herangezogen. Wenn sich auch keine statistisch eindeutigen Assoziationen nachweisen ließen, so waren bei Hashimoto-Thyreoditis und Morbus Basedow in einigen Subgruppen doch Tendenzen zu erkennen, die eine Beteiligung des Polymorphismus an der genetischen Anfälligkeit vermuten lassen könnten. Die beobachteten Trends deuten darauf hin, dass in bestimmten Patientengruppen der untersuchte Polymorphismus eine Rolle in der Anfälligkeit spielen könnte.
Die allergische Rhinitis hat sich in den letzten Jahrzehnten durch Anstieg der Prävalenz und Zunahme von Symptomhäufigkeit und -schwere zu einem global bedeutsamen und kostenintensiven Gesundheitsproblem entwickelt. Mit Hilfe der derzeit geltenden Behandlungsoptionen kann eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität erzielt werden, eine langfristige Heilung ist bislang eher selten und eine Prophylaxe von Neuerkrankungen kaum möglich. Aufgrund des hohen Forschungsaufkommens zur AR existieren weltweit eine Vielzahl an Publikationen, welche z. B. Untersuchungen zur Entschlüsselung der Pathomechanismen dieser multifaktoriellen Erkrankung, Studien für effektive pharmakologische Therapien und Forschungen auf dem Gebiet der Immunmodulation beinhalten.
In dieser Arbeit wurde eine quantitative Analyse dieser wissenschaftlichen Arbeiten unter Zuhilfenahme von szientometrische Verfahren durchgeführt, wobei auf die Daten der Datenbank des "ISI Web of Science" zurückgegriffen wurde. Nach Festlegung eines komplexen Suchbegriffes, der alle relevanten Arbeiten zum Thema der AR einschließt, wurden die 11.951 im ISI WoS veröffentlichten Publikationen (Zeitraum von 1900-2007) im Rahmen von unterschiedlichsten Fragestellungen untersucht und die Ergebnisse kritisch begutachtet. Für die Darstellung der Fakten mit der höchsten Relevanz wurden verschiedene Diagrammarten zur grafischen Präsentation gewählt. Globale Sachverhalte wurden überwiegend anhand von Diffusionskartenanamorphoten veranschaulicht.
Seit Beginn der 90er-Jahre ist ein sprunghafter Anstieg von wissenschaftlichen Veröffentlichungen zum Thema der AR zu konstatieren. Die höchste Zahl an Veröffentlichungen konnte für das letzte Jahr der Analyse mit 923 Artikeln festgestellt werden. Anhand der seit 1991 stark zunehmenden Anzahl an Veröffentlichungen und den bereits seit Mitte der 80er-Jahre anhaltend hohen Zitationszahlen kann spätestens mit Beginn der 90er-Jahre ein großes wissenschaftliches Interesse an der AR insbesondere in den Industrienationen abgelesen werden, welches scheinbar bis zum letzten Analysejahr fortbestand. Fast 50% aller veröffentlichten Artikel stammen aus nur 4 Industrienationen. Dazu zählen die USA, das UK, Deutschland und Japan, wovon allein die USA fast ein Viertel der gesamten Publikationen auf sich vereint.
Mehr als 90% der analysierten wissenschaftlichen Artikel aus über 110 Herkunftsländern wurden in englischer Sprache veröffentlicht. Etwas über 4% aller Artikel wurden in deutscher und ca. 2% in französischer Sprache publiziert.
Bei den Zeitschriftenanalysen hatten vor allem auf Allergie und Immunologie spezialisierte Zeitschriften die größte Anzahl an Veröffentlichungen zu verzeichnen, wobei die Journale "Journal of Allergy and Clinical Immunology" und "Allergy" die meisten Artikel (jeweils über 1.000 Publikationen) veröffentlicht haben. Die Fachzeitschrift "Journal of Allergy and Clinical Immunology" wurde mit Abstand am häufigsten zitiert (35.572 Zitate). Die höchsten Zitationsraten wurden für die weltweit bekannten und renommierten Fachjournale "The New England Journal of Medicine" und "The Lancet" ermittelt.
Nach Ländern gewichtet, wurden vor allem Publikationen aus den USA, dem UK und Deutschland äußerst häufig zitiert. Auch die ermittelten H-Indices dieser 3 Länder waren die höchsten, was bei den Untersuchungen jedoch in direktem Zusammenhang mit der großen Zahl an von diesen Ländern hervorgebrachten wissenschaftlichen Artikel gesehen werden muss. Bei Betrachtung der Zitationsraten liegen beispielsweise andere Länder, wie z. B. Neuseeland, Indien, Norwegen und Finnland, an der Spitze, obwohl dort deutlich weniger Artikel veröffentlicht wurden.
Im Rahmen der Analysen dieser Arbeit konnte aufgezeigt werden, dass die Zahl der Kooperationen zwischen Autoren und Ländern in den letzten Jahren stark zugenommen hat. Als Gründe können z. B. die verbesserten internationalen Beziehungen, die Globalisierung, sowie die sich ständig weiterentwickelnden technischen Kommunikationsmöglichkeiten hervorgehoben werden. Sehr intensive wissenschaftliche Beziehungen konnten zwischen den USA und dem UK, sowie den USA und Kanada, aber auch innerhalb Europas, z. B. zwischen dem UK und Schweden, festgestellt werden.
Die Analysen dieser Arbeit geben für die Datenbank "ISI WoS" in dem untersuchten Zeitraum ein v. a. in den Industrienationen bestehendes, aber tendenziell weltweit zunehmendes Forschungsinteresse zum Thema der AR wieder, wobei v. a. in den letzten Jahren ein Anstieg von nationalen und internationalen Kooperationsbeziehungen zu beobachten war. In den nächsten Jahrzehnten wird sich zeigen inwieweit sich das Publikationsverhalten entwickeln wird und ob beständige Forschung auf diesem Gebiet zu einer deutlichen Reduktion der hohen Prävalenz beitragen kann. Für die Betroffenen bleibt zu hoffen, dass in Zukunft weitere wichtige Erkenntnisse über diese Erkrankung gewonnen und daraus optimierte Behandlungsmöglichkeiten resultieren werden.
Das Nachsorgekonzept nach lumbalen Bandscheiben-Operationen beruht auf biomechanischen Untersuchungen von Nachemson, die bereits 1966 publiziert worden sind. Seine Studien zeigten, dass sich das Sitzen nach Bandscheiben- Operationen und bei Rückenschmerzpatienten ohne Operation ungünstig auf den Rehabilitationsprozess auswirkt. Aufgrund dieser Befunde wurde das Verbot des Sitzens in das Rehabilitationskonzept aufgenommen und ist noch immer weit verbreitet. Häufig entstehen dabei aus einer ängstlichen Vermeidungshaltung muskuläre Dysbalancen. Es habituiert sich ein erhöhter Tonus der Erector trunci-Muskulatur. So können myotendinotische Sekundärbeschwerden auftreten, die zu einer verzögerten beruflichen und sozialen Wiedereingliederung beitragen. Dabei ist vor allem die verzögerte berufliche Reintegration volkswirtschaftlich von großer Relevanz. Neue Untersuchungen, insbesondere von Wilke et al., Rohlmann et al. und Althoff et al., konnten die von Nachemson im Sitzen erhobenen Daten nicht bestätigen. Aufgrund dieser Ergebnisse lässt sich die Arbeitshypothese aufstellen, dass die bisher übliche Empfehlung, das Sitzen zu vermeiden, für Patienten nach lumbalen Bandscheiben-Operationen obsolet ist. Es kann vielmehr davon ausgegangen werden, dass eine Lockerung dieser Richtlinie die Rehabilitation und die berufliche Wiedereingliederung nach lumbalen Bandscheiben-Operationen erleichtern und beschleunigen kann. Weiterhin kann davon ausgegangen werden, dass der Heilungsprozess, durch eine Be- und Entlastung und damit durch eine verbesserte Diffusion beschleunigt werden kann, wenn in der postoperativen Phase ein liberales Regime bezüglich der Körperhaltung eingeführt und die Wahl der Position dem Patienten weitgehend selbst überlassen wird. Der Patient sollte selbst die Körperhaltung wählen, die er als bequem empfindet. Ängste werden reduziert und die myotendinotischen Sekundärbeschwerden dürften abnehmen. Zu diesem Zweck wurde eine klinische Untersuchung durchgeführt, die insgesamt 50 Patienten in zwei Gruppen randomisiert. Eine Gruppe, als liberal bezeichnet, erhielt eine Sitzerlaubnis, die andere, als konventionell definiert, weiterhin Sitzverbot. Anhand von drei klinischen Nachuntersuchung, zwei von den Patienten selbst auszufüllenden Fragebögen (Oswestry -Schmerskala und Allgemeinen Depressionsskala), einem Sitz- und Schmerztagebuch und zum Abschluss eine MRT- Untersuchung der LWS vor und nach Kontrastmittelgabe, sollten die beiden Gruppen miteinander verglichen und die o. g. Hypothesen verifiziert oder falsifiziert werden. Der Vergleich der beiden Gruppen anhand der klinischen Untersuchungen ergab statistisch keinen signifikantern Unterschied im Hinblick auf den postoperativen Verlauf, insbesondere der postoperativen Schmerzen und Beschwerden, bzw. Behinderungen wie z. B. Lähmungen oder Sensibilitätsstörungen. Ebenso verhält es sich bei der Auswertung der Oswestry- Schmerzskala und der ADS- L. Auch hier ergaben alle Befragungen keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen, so dass nicht von einer erhöhten Einschränkung der Patienten der liberalen Gruppe im Alltag ausgegangen werden kann. Das Sitz- und Schmerztagebuch zeigt ebenfalls keine signifikanten Unterschiede innerhalb der ersten 28 postoperativen Tage. Deutlich war zu erkennen, dass eine tägliche Steigerung der Sitzdauer nicht mit einer Erhöhung der Schmerzintensität oder einem vergrößerten Beschwerdebild einherging. Auch die Ergebnisse der MRT- Untersuchung der LWS wiesen keine nennenswerten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen auf, die möglicherweise gegen eine Sitzerlaubnis gesprochen hätten. Die Erkenntnisse, die aus diesen Resultaten gewonnen werden können, bestätigten die o.g. Vermutungen, dass die Erlaubnis des Sitzens während der postoperativen Phase nicht zu einem verlängerten oder erschwerten Verlauf der Genesung führt oder sich schädlich auf diesen auswirkt. Das Sitzverbot kann als veraltet angesehen werden und, wenn weitere Untersuchungen die Beobachtungen bestätigen, sogar aus dem Therapieregime genommen werden. Eine frühere berufliche Wiedereingliederung erscheint mit einem liberalen postoperativen Regime erreichbar.
VHF ist mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert. Aufgrund des erhöhten thromboembolischen Risikos erfolgt eine Risikostratifizierung im klinischen Alltag mit Hilfe des CHADS2 Scores. Dieser ist praktikabel, jedoch oftmals ungenau, da nicht alle Risikofaktoren erfasst werden. Klinische und experimentelle Daten deuten auf einen kausalen Zusammenhang zwischen systemischer Immunreaktion und Entstehung von VHF als auch von VHF-abhängigen Komplikationen. In mehreren Studien zeigte sich, dass CRP ein prognostischer Risikofaktor für zukünftige kardiovaskuläre Erkrankungen ist. Darüber hinaus spielen auch andere Enzyme (wie z.B. MMPs) eine Rolle bei der Modulation von Entzündungsreaktionen im Rahmen kardiovaskulärer Erkrankungen.
Ziel dieser Studie: Identifizierung von Serum-Markern als Prädiktoren für zukünftige, thromboembolische Komplikationen bei Patienten mit VHF zur optimierten Risikostratifizierung hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse. Hierzu wurden folgende Biomarker untersucht: MMP2, sVCAM1, hsCRP, vWF und sCD40L.
Material und Methode: Zur Analyse der prädiktiven Wertigkeit biochemischer Marker für das Auftreten thromboembolischer Komplikationen bei VHF wurden Patienten über einen langen Zeitraum nachbeobachtet. Es wurde das Auftreten des kombinierten, primären Endpunktes (Herzinfarkt, Schlaganfall, periphere Embolie, TIA, Tod) und des sekundären Endpunktes (Gesamtmortalität) untersucht. Die Serum-Marker Konzentrationen wurden mittels ELISA-Technik aus EDTA Blut bestimmt.
Ergebnisse: Es wurden 278 Patienten in die Studie eingeschlossen. Hiervon waren 175 (63%) männlich. Das mittlere Alter betrug 70,3 Jahre (37,5 bis 94,5 Jahre); Insgesamt wurden 272 Patienten über im Mittel 27±1 Monate nachbeobachtet. Paroxysmales VHF lag bei 198 (71%) Patienten vor, 39 (14%) hatten persistierendes und 41 (15%) permanentes VHF. Arterielle Hypertonie: 214 (77%) Patienten; KHK: 113 (41%) Patienten; 73 (26%) Patienten hatten Diabetes mellitus, 40 (14%) Patienten hatten vor Studieneinschluss einen Schlaganfall oder eine TIA. Bei 22 (8%) Patienten wurde eine Kreatinin-Clearance < 30%, bei 50 (18%) Patienten eine Mitralinsuffizienz > II° sowie bei 5 (2%) Patienten eine Aortenstenose > II° dokumentiert. Die LVEF betrug durchschnittlich 48±18%. LVEF <35%: 89 (32%) Patienten; 88 (32,4%) Patienten erreichten ein dem primären Endpunkt zugeordnetes Ereignis, davon erlitten 3 (1,1%) Personen einen Herzinfarkt, 8 (2,9%) Personen einen Schlaganfall oder eine TIA und 2 Personen (0,7%) eine periphere Embolie. Insgesamt verstarben 75 (27,6%) Patienten (nach durchschnittlich 15 Monaten) und erreichten somit den sekundären Endpunkt. In der univariaten Analyse waren in Bezug auf den primären und sekundären Endpunkt Alter > 75 Jahre, Diabetes mellitus, LVEF <35%, CHADS2 Score >2, hohe MMP2-, vWF- und hohe sVCAM-Werte signifikant assoziiert. In der multivariaten Analyse zeigte sich, dass hohes Alter, hohe MMP2- und sVCAM1-Werte unabhängig und signifikant mit dem primären Endpunkt assoziiert waren, während mit dem sekundären Endpunkt zusätzlich LVEF <35% signifikant assoziiert war.
Diskussion: Neben fortgeschrittenem Alter korrelierten erhöhte sVCAM1 und MMP2 Werte mit dem Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall/TIA, Tod) sowie mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko. VHF korrelierte in früheren Arbeiten mit erhöhten Entzündungsmarkern und mit VHF-Komplikationen. In unserer Arbeit konnte kein unabhängiger Einfluss von hsCRP auf den primären oder sekundären Endpunkt nachgewiesen werden. Möglicherweise ist eine Ursache darin zu suchen, dass die verschiedenen Marker von Inflammation, Gewebeumbau und Zelladhäsion bisher noch nicht systematisch untersucht wurden.
Endotheliales Remodeling der Vorhöfe und der Umbau der extrazellulären Matrix kann für die Entstehung eines Schlaganfalls von Bedeutung sein kann und korreliert mit erhöhten MMP2 Werten. Unsere Daten zeigen zusammenfassend, dass Marker struktureller oder endothelialer Umbauvorgänge bei VHF Patienten stärker mit kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sind als hsCRP.
Die gerüstlose aortale Bioprothese 3F nach 5 Jahren
Hintergrund: Die aortale Bioprothese 3F ist eine neue gerüstlose biologische Herzklappe, die aus drei gleichgroßen Segeln aus Pferdepericard besteht, welche in einer tubulären Form zusammengesetzt sind. Diese wird in die native Aortenwurzel implantiert, um somit die erkrankten Segel des Patienten zu ersetzen. Ziel dieser Studie ist es, die Leistungsfähigkeit dieser Erfindung zu beurteilen.
Methoden: In dem Zeitraum zwischen Januar 2002 und September 2004 wurden in der Klinik für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie der Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt 47 3F aortale Bioprothesen implantiert. Klinische Ergebnisse wie effektive Öffnungsfläche, Hauptgradienten und Auswurffraktion wurden bei der Entlassung der Patienten, nach 6 Monaten und danach jährlich beurteilt. Die Hauptnachuntersuchung war nach 5,2 ± 1,2 Jahren.
Ergebnisse: Die Nachuntersuchung wurde bei allen Patienten abgeschlossen. Die 30 Tages Sterblichkeit lag bei 2% (n=1). Die späte Sterblichkeit lag bei 22% (Herzbezogen n=4, nicht herzbezogen n= 8). 3 Patienten (6%) entwickelten eine Endokarditis, bei weiteren 2 war eine Reoperation nötig. 4 Patienten (8%) entwickelten ein paravalvuläres Leck, 6 Patienten (12%) hatten einen postoperativen Schlaganfall (4 mit Neueintritt von Vorhofflimmern), 5 Patienten (10%) benötigten eine Rethorakotomie aufgrund von Blutungen. In der Mitte der Laufzeit zeigte die 3F Bioprothese eine gute Hämodynamik mit einem signifikanten Fallen der Durchschnittsgradienten zu 14,5 ± 8,3 mmHg, eine durchschnittliche Öffnungsfläche von 1.4 ± 0,5 cm² und eine durchschnittliche Auswurffraktion von 65 ± 1,4 %. 4 Patienten waren in der NYHA Klasse II, alle anderen in NYHA I in der Mitte der Laufzeit.
Fazit: Die klinische Darbietung der neuen aortalen Bioprothese 3F ist vergleichbar mit regulären gerüstlosen Aortenklappen. Die einzigartigen Konstruktionsmerkmale machen die Implantation leichter und schneller im Vergleich zu konventionellen gerüstlosen Klappen.
Die Effekte von Vitamin D (VD) auf den Stoffwechsel wurden bisher meist bei
Nichtdiabetikern untersucht und erbrachten sehr kontroverse Ergebnisse. Das
Ziel unserer Studie war es, den Einfluss einer sechsmonatigen VD-Gabe von
1904 IU/d auf den Metabolismus bei Patienten mit nichtinsulinpflichtigem
Diabetes mellitus Typ 2 (DM Typ2) zu untersuchen. Dazu schlossen wir 86
Patienten mit DM Typ 2 in eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte
Studie ein. Während der ersten sechs Monate nahmen die
Patienten 20 Tropfen (1904 IE/d) Vigantol-Öl bzw. Placebo-Öl (mittelkettige
Triglyceride) einmal pro Woche zu sich. Dem folgten 6 Monate der
Nachbeobachtung. Zu Beginn und in dreimonatigen Abständen wurden 25-
OHD, 1α, 25(OH)2-OHD, PTH, Calcium, Phosphat, Körpergewicht, Body mass
index (BMI), Blutdruck, Nüchternglucose, HbA1c, Insulin, Homeostasis Model
Assessment-Index (Homa-Index) und C-Peptid bestimmt. Zu Studienbeginn
wiesen alle Patienten (n=86) im Median ein 25-OHD von 13,60 ng/ml (34
nmol/l) und somit einen VD-Mangel auf. Nach 6 Monaten der Therapie stieg der
25-OHD-Spiegel der Verumgruppe (n=40) um den Faktor 2,14 auf einen
Median von 28,4 ng/ml (71 nmol/l) an. Der mittlere Anstieg von 11,85 ng/ml in
der Verumgruppe (p<0,001) war signifikant stärker als in der Placebogruppe.
Während der Interventionszeit befand sich das 25-OHD der Verumgruppe im
Normbereich, wohingegen die Placebogruppe stets einen VD-Mangel aufwies.
In beiden Gruppen korrelierte der 25-OHD-Verlauf mit der jahreszeitlichen
Zuordnung der Studienvisiten. Innerhalb der sechsmonatigen Interventionszeit
nahm das PTH in beiden Gruppen ab, tendenziell jedoch stärker in der
Verumgruppe (p=0,08). Es zeigte sich keinerlei Zusammenhang zwischen PTH
und den anderen erfassten Parametern. Körpergewicht, systolischer Blutdruck
und Nüchternblutzucker zeigten keine signifikanten Veränderungen. Zu
Studienbeginn und in der Nachbeobachtungszeit war eine signifikante negative
Korrelation zwischen 25-OHD und BMI bei allen Probanden festzustellen.
Während der Interventionszeit zeigte sich dieser Zusammenhang allerdings nur
bei Patienten der Placebogruppe. Der HbA1c aller Patienten mit 25-OHDSpiegeln
>20 ng/ml (52,5nmol/l) war bei Studienbeginn (n=14) um 0,35%
(p=0,06), nach VD-Therapie (n=39) um 0,43% (p=0,05) niedriger im Vergleich
80
zu Patienten mit 25-OHD >20 ng/ml. Eine signifikante negative Korrelation
zwischen 25-OHD und HbA1c war bei Studienbeginn (r= -0,33, p=0,002), sowie
nach sechsmonatiger VD-Therapie (r= -0,26, p=0,02) zu sehen. Des Weiteren
zeigten nach VD-Therapie alle Patienten mit 25-OHD-Serumspiegeln >20 ng/ml
(52,5 nmol/l) ein signifikant höheres C-Peptid (p=0,02), Insulin (p=0,03) und
einen höheren Homa-Index (p=0,09). Nach sechs Monaten der VD-Therapie
war eine signifikante positive Korrelation zwischen 25-OHD und C-Peptid
(r=0.27; p=0.02), Insulin (r=0.34; p=0.01) sowie Homa-Index (r=0.25; p=0.06) zu
sehen. Unsere Studie zeigt somit eine negative Korrelation zwischen 25-OHD
und BMI bei Patienten mit VD-Mangel, sowie einen negativen Zusammenhang
zwischen HbA1c und 25-OHD-Status. Ferner war bei Patienten mit einem 25-
OHD >20 ng/ml nach sechs Monaten der VD-Therapie ein signifikanter Anstieg
des C-Peptid, Insulin und Homa-Index festzustellen. Die VD-Therapie führte zu
einer signifikanten Verbesserung der Insulinsekretion, während die
Insulinresistenz weiterhin bestand. Interventionelle Studien mit größeren
Studienpopulationen und höheren VD-Dosen sind nötig, um unsere Ergebnisse
zu bestätigen.
Real time 3D - Ultraschallsimulation in der Akutmedizin : Entwicklung einer neuen Technologie
(2011)
In der vorliegenden Arbeit wurde die real time 3D - Ultraschallsimulation für den Einsatz in der Akutmedizin untersucht und weiterentwickelt.
Hintergrund: Die Ultraschallsimulation stellt eine neue Lernmethode für die Ultraschalluntersuchung dar. Es kann die korrekte Anlotung, die Interpretation und die Durchführung der Untersuchung patientenunabhängig trainiert werden. Damit eignet sich die Ultraschallsimulation besonders für den Bereich der Notfallsonographie, da hier aufgrund der akuten Erkrankungen nur eingeschränkte Lehrmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Dieses Projekt setzt sich aus vier Teilen zusammen. Es sollten Module zum Training des fokussierten Assessments mit Sonographie bei Traumapatienten (FAST) und der Sonographie peripherer Nerven und Gefäße entwickelt werden. Der dritte Bereich bestand aus der technischen Integration des Ultraschallsimulators in eine herkömmliche ALS-Trainingspuppe, um dann im vierten Abschnitt die Auswirkungen der fokussierten echokardiographischen Evaluation während der Reanimation auf deren Qualität mit dem kombinierten Ultraschall-ALS-Simulator zu überprüfen.
Methodik: Zur Entwicklung der Module für die fokussierte abdominelle Sonographie bei Traumapatienten wurde das Freihandaufnahmesystem des Ultraschallsimulators mit einem high-end Ultraschallgerät gekoppelt. Die 3D-Ultraschallvolumen wurden durch Transversalanlotungen an gesunden Probanden und Patienten mit kontinuierlicher Peritonealdialyse aufgenommen und Multivolumina in einen Schaumstofftorso mithilfe eines elektromagnetischen Trackingsystems positioniert. Die Anwendbarkeit des Ultraschallsimulators wurde jeweils während eines studentischen Ultraschallseminares und eines Ultraschallkurses für Postgraduierte überprüft. Für die Module zum Training der Sonographie peripherer Nerven und Gefäße wurde mit dem oben genannten System Volumen von verschiedenen Körperregionen gesunder Patienten aufgenommen, innerhalb des Torsos positioniert und durch einen erfahrenen Ultraschallanwender mit Originalultraschallaufnahmen verglichen. Zur Integration des Ultraschallsimulators in einen ALS-Simulator musste die elektromagnetische Lokalisationseinheit des Ultraschallsimulators innerhalb des ALS Simulators so positioniert werden, dass Thoraxkompressionen weiterhin problemlos möglich sind und die Funktion des Ultraschallsimulators nicht gestört wird. Für die Überprüfung der Auswirkungen einer fokussierten Echokardiographie auf die Qualität der Reanimation führten in der Studie Rettungsassistenten, Rettungssanitäter und Studenten in 2er Teams jeweils zwei Reanimationsabläufe durch. Der FEEL Algorithmus wurde von einem in FEEL eingewiesenen Notarzt unangekündigt während der CPR angewendet. Die Variablen Eindringtiefe der Thoraxkompressionen, Frequenz der Thoraxkompressionen und das Volumen pro Maskenbeatmung wurden als Güte der CPR angesehen und ausgewertet.
Ergebnisse: Für das Training der FAST Untersuchung konnten mehrere Module mit pathologischen und normalen Sonographiebefunden des Abdomens erstellt und von Studenten sowie Ärzten am Simulator richtig interpretiert werden. Die Entwicklung von nahezu originalgetreuen Aufnahmen peripherer Nerven und Gefäße stellt eine vollkommen neue Methode zum Training der ultraschallgestützten Regionalanästhesie dar. Erstmals wurde ein Ultraschallsimulator in einen ALS-Simulator integriert und evaluiert. Beide Geräte können als Einheit komplikationslos genutzt werden. Bei der Untersuchung der Auswirkungen des FEEL Algorithmus auf die Qualität der Reanimation zeigten sich keine Unterschiede bei den analysierten Variablen.
Schlussfolgerung: Durch das Projekt konnte der Ultraschallsimulator als neue Lernmethode im Bereich der Notfallsonographie weiterentwickelt und etabliert werden. Der Simulator wird nun regelmäßig in Ultraschallkursen für Studenten und Ärzte eingesetzt, ohne das Training am realen Patienten zu ersetzen. Neben der Ausbildung kann der Ultraschallsimulator auch zur Überprüfung der Kenntnisse von Notfallsonographieanwendern im Sinne einer Qualitätssicherung und Re-Zertifizierung genutzt werden. Die Kombination aus ALS- und Ultraschallsimulator eignet sich, um eine ALS-konforme Echokardiographie zu trainieren.
The role of peroxisome proliferator-activated receptor gamma during sepsis-induced lymphopenia
(2011)
Sepsis is one of the most common diseases on intensive care units all over the world and accounts there for the highest mortality rate. One of the hallmarks of sepsis is an accelerated T-cell apoptosis, resulting in a compromised immune state with the inability to eradicate pathogens. This promotes organ damage or even organ failure. A multiple organ dysfunction evolves, which often ends up in septic shock and death. Recently, it was shown that severe T-cell depletion correlates with sepsis mortality. When inhibiting T-cell apoptosis, an increased mouse survival was observed in experimental sepsis. ...
Background
Cytochrome-P450 (CYP450) epoxygenases metabolise arachidonic acid (AA) into four different biologically active epoxyeicosatrienoic acid (EET) regioisomers. Three of the EETs (i.e., 8,9-, 11,12- and 14,15-EET) are rapidly hydrolysed by the enzyme soluble epoxide hydrolase (sEH). Here, we investigated the role of sEH in nociceptive processing during peripheral inflammation.
Results
In dorsal root ganglia (DRG), we found that sEH is expressed in medium and large diameter neurofilament 200-positive neurons. Isolated DRG-neurons from sEH-/- mice showed higher EET and lower DHET levels. Upon AA stimulation, the largest changes in EET levels occurred in culture media, indicating both that cell associated EET concentrations quickly reach saturation and EET-hydrolyzing activity mostly effects extracellular EET signaling. In vivo, DRGs from sEH-deficient mice exhibited elevated 8,9-, 11,12- and 14,15-EET-levels. Interestingly, EET levels did not increase at the site of zymosan-induced inflammation. Cellular imaging experiments revealed direct calcium flux responses to 8,9-EET in a subpopulation of nociceptors. In addition, 8,9-EET sensitized AITC-induced calcium increases in DRG neurons and AITC-induced calcitonin gene related peptide (CGRP) release from sciatic nerve axons, indicating that 8,9-EET sensitizes TRPA1-expressing neurons, which are known to contribute to mechanical hyperalgesia. Supporting this, sEH-/- mice showed increased nociceptive responses to mechanical stimulation during zymosan-induced inflammation and 8,9-EET injection reduced mechanical thresholds in naive mice.
Conclusion
Our results show that the sEH can regulate mechanical hyperalgesia during inflammation by inactivating 8,9-EET, which sensitizes TRPA1-expressing nociceptors. Therefore we suggest that influencing the CYP450 pathway, which is actually highly considered to treat cardiovascular diseases, may cause pain side effects.
In der vorliegenden Dissertation wird eine Zusammenfassung über den aktuellen Wissensstand zu Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörungen sowie bestehenden Therapieoptionen gegeben. Anschließend wird eine eigene Pilotstudie vorgestellt, in welcher zwei nicht-pharmakolgische Interventionen, Neurofeedback (NF, EEG-Biofeedback) und Marburger Konzentrationstraining (MKT), miteinander verglichen werden. In den letzten Jahren hat der Evidenzgrad des Neurofeedbacks kontinuierlich zugenommen. Neurofeedback ist ein verhaltenstherapeutisches Verfahren mit dem Ziel, abhängig vom angewandten Trainings-Protokoll eine entsprechende Veränderung des EEG-Frequenzspektrums oder der ereigniskorrelierten Potentiale bei Patienten zu bewirken. Mittels dieser Modifikationen soll eine Verbesserung der ADHS-Symptomatik bedingt werden. Das Marburger Konzentrationstraining stellt eine kognitiv-behaviorale Gruppentherapie dar, deren Durchführung an das Manual von Krowatschek und Mitarbeiter (2004a) angelehnt wurde. Aus dem natürlichen Patientenzulauf der kinder- und jugendpsychiatrischen Ambulanz der Johann Wolfgang Goethe-Universität wurden 47 Kinder im Alter von 6 bis 14 Jahren mit der Diagnose einer einfachen Aktivitäts- und Aufmerksamkeitsstörung (F90.0) zufällig auf die Interventionen verteilt. Unter gleichen Rahmenbedingungen erhielten 22 Probanden 10 Einzelsitzungen à 45 Minuten NF-Training mit einem Theta/Beta-Protokoll und 25 Probanden 6 Gruppensitzungen des Marburger Konzentrationstrainings à 60 Minuten. Parallel wurde ein Elterntraining mit insgesamt 5 Sitzungen angeboten. Zur Erfassung und Evaluation der ADHS-Kernsymptomatik sowie begleitender Psychopathologien wurden zu zwei Messzeitpunkten T1 (= direkt vor) und T2 (= direkt nach) dem Training sowohl neuropsychologische Testungen (objektive Ebene) durchgeführt als auch Fragebögen an Kinder, Eltern und Lehrer (subjektive Ebenen) verteilt. Die Analysen ergaben für beide Interventionen eine Reduktion der Kernsymptomatik. Wider Erwarten kam es in der NF-Gruppe lediglich zu einer tendenziellen Verminderung impulsiver und hyperaktiver Verhaltensweisen, während die MKT-Gruppe signifikante Ergebnisse für alle Verhaltensbereiche aufwies. Dementsprechend bestätigte eine Vergleichsevaluation, entgegen der ursprünglichen Annahmen eine Überlegenheit der MKT-Bedingung bezüglich der Kernsymptomatik. 125 von 189 Vergleichsanalysen zur Begleitproblematik erbrachten für beide Interventionen signifikante Verbesserungen im schulischen und sozialen Bereich sowie in Bezug auf begleitende Psychopathologien und die Gesamtproblematik. Hier wiederum erwies sich das Neurofeedback im familiären Bereich als überlegen. Auf der Suche nach Prädiktoren zeigten die Variablen „Alter“, „Erziehungsstil“ und „Teilnahme am Elterntraining“ bedeutsame Effekte. So scheinen ältere Kinder eher vom NF, die jüngeren Kinder hingegen vor allem vom MKT zu profitieren. Die Einbeziehung der Eltern ins Training scheint auf jeden Fall sinnvoll zu sein, wobei sich hier keine eindeutigen Rückschlüsse ziehen lassen. Des Weiteren ließ sich bei den Teilnehmern des Marburger Konzentrationstrainings ein prädiktiver Einfluss von Geschlecht und Intelligenzquotient erahnen. In der Zusammenschau konnte für beide Interventionen der Evidenzgrad als Therapie einer Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörung erhöht werden. Beide Behandlungen vermindern die Kernsymptomatik, wobei das Neurofeedback scheinbar speziell die Impulskontrolle erhöht während das Marburger Konzentrationstraining einen besonders großen Einfluss auf die Unaufmerksamkeit ausübt. Auch bezüglich der Begleitsymptomatik werden jeweils signifikante Effekte erzielt. Diesbezüglich zeigte sich hier das Neurofeedback im familiären Bereich überlegen. Zum Teil lassen sich die Veränderungen auf spezifische Trainingseffekte zurückführen. Es ergaben sich erstmalig Hinweise auf Prädiktoren. In jedem Fall ist weitere Forschungsarbeit mit größeren Stichproben, angemessenen Kontrollbedingungen und Veränderungsmaßen notwendig. So bleiben noch viele Fragen offen, wie beispielsweise die spezifischen Wirkungsweisen beider Interventionen, entsprechende Rahmenbedingungen, Prädiktoren und die Langfristigkeit der Behandlungsmethoden.
Background: The apoptosis-inducing serine protease granzyme B (GrB) is an important factor contributing to lysis of target cells by cytotoxic lymphocytes. Expression of enzymatically active GrB in recombinant form is a prerequisite for functional analysis and application of GrB for therapeutic purposes. Methods and Findings: We investigated the influence of bacterial maltose-binding protein (MBP) fused to GrB via a synthetic furin recognition motif on the expression of the MBP fusion protein also containing an N-terminal alpha-factor signal peptide in the yeast Pichia pastoris. MBP markedly enhanced the amount of GrB secreted into culture supernatant, which was not the case when GrB was fused to GST. MBP-GrB fusion protein was cleaved during secretion by an endogenous furin-like proteolytic activity in vivo, liberating enzymatically active GrB without the need of subsequent in vitro processing. Similar results were obtained upon expression of a recombinant fragment of the ErbB2/HER2 receptor protein or GST as MBP fusions. Conclusions: Our results demonstrate that combination of MBP as a solubility enhancer with specific in vivo cleavage augments secretion of processed and functionally active proteins from yeast. This strategy may be generally applicable to improve folding and increase yields of recombinant proteins.
Im Zeitraum 1. 11. 1993 bis 30. 3. 1997 wurden 1149 allgemeinchirurgische Intensivpatienten prospektiv erfaßt, von denen 114 die Kriterien des septischen Schocks erfüllten. Die Letalität der Patienten mit einem septischen Schock betrug 47,3%. Nach Training eines neuronalen Netzes mit 91 (von insgesamt n = 114) Patienten ergab die Testung bei den verbleibenden 23 Patienten bei der Berücksichtigung von Parameterveränderungen vom 1. auf den 2. Tag des septischen Schocks folgendes Ergebnis: Alle 10 verstorbenen Patienten wurden korrekt als nicht überlebend vorhergesagt, von den 13 Überlebenden wurden 12 korrekt als überlebend vorhergesagt (Sensitivität 100%; Spezifität 92,3%).
Hydroxyethylstärke (HES) ist ein kolloidales Volumenersatzmittel, das zur Volumenbehandlung bei Trauma und bei Schock und zur Verbesserung der Rheologie bei Durchblutungsstörungen angewendet wird. Amylopektin, die Grundlage von HES, wird zur Veränderung der physikalischen Eigenschaften substituiert, um eine für die Infusion geeignete Lösung herstellen zu können. Ein wichtiger Begleiteffekt dieser Substitution ist, dass durch die dadurch erzeugten Störstellen der enzymatische Abbau der Volumenersatzmittel durch Serumglykosidasen minimiert wird. Die molekularen Eigenschaften der HES können anhand der Molekulargewichtsverteilung, beschrieben durch den Gewichtsmittelwert der Molmassen Mw, den Zahlenmittelwert der Molmassen Mn und die Molmasse im Peakmaximum Mp, sowie nach dem Ausmaß der Substitution beschrieben werden. Im Handel befindliche HES-Lösungen werden anhand des Gewichtsmittelwertes der Molmassen (Mw) und der molaren Substitution (MS) gekennzeichnet. Nach bisherigen Erkenntnissen zur Speicherung der HES in Organen stellten sich die Fragen, ob die Hypothese, dass HES durch lysosomale Enzyme abgebaut wird untermauert werden kann und ob es möglich ist, die Sicherheit der HES für die Anwendung am Patienten durch gezielte Verwendung bestimmter HES-Fraktionen zu verbessern. Ziel dieser Arbeit war daher, erstmals die Molekulargewichtsverteilung der nach Infusion von HES in Milz und Leber gespeicherten HES mittels Ausschluss-Chromatographie gekoppelt mit Mehrwinkel-Laser-Streulicht-Detektion zu bestimmen. Untersucht wurden drei handelsübliche HES-Präparate mit unterschiedlichem Mw und unterschiedlicher Substitution (die Bezeichnung schließt Mw (kDa) und MS ein): HES 130/0,4 und HES 200/0,5 sowie HES 450/0,7. Je acht Wistar-Ratten pro Versuchsgruppe erhielten 18 ml HES infundiert. Die Organe wurden für die Molmassenbestimmung bis zu fünfzig Tagen nach Infusion entnommen. Die Hämoglobinkonzentrationen und Hämatokritwerte bei den Blutabnahmen in den ersten 48 Stunden wurden ermittelt und gaben Aufschluss über die Hämodilution. Als wichtigstes Ergebnis wurde eine unterschiedliche Molmassenverteilung der HES aus Milz und Leber festgestellt. In der Leber werden vorwiegend niedermolekulare Anteile gespeichert. Das Mw der HES in der Leber lag direkt nach Infusion bei 89.606±8.570 (HES 450/0,7), 20.038±1.600 (HES 200/0,5) und 23.769±2.489 (HES 130/0,4). Im Verlauf der Untersuchungen stieg das Mw in der Leber bis maximal Tag 5 (HES 450/0,7) nach Infusion zwar an, fiel dann aber bei den weiteren Bestimmungen nach mehr als 5 Tagen wieder ab. Das Peakmaximum der Molmassenverteilung der HES in der Leber blieb dabei größtenteils konstant (HES 450/0,7: ~60 kDa; HES 200/0,5: ~30 kDa; HES 130/0,4: ~30 kDa). Die Molmassenverteilung der Milz wies hingegen hochmolekulare HES auf, wobei die Molmassen im Verlauf der Zeit noch zunahmen. Das Mw nach Infusion von HES 450/0,7 stieg dabei von 148.220 Da auf 229.617 Da im Mittel an. Möglicherweise erfolgt in der Milz vor allem eine Speicherung schwer zu spaltender HES. In der Leber konnte nach Infusion aller HES-Präparate und bereits unmittelbar nach Infusion HES gefunden werden. In der Milz war nur nach Infusion der hochmolekularen, hochsubstituierten HES 450/0,7 und der mittelmolekularen, mittelsubstituierten HES 200/0,5 gespeicherte HES nachzuweisen. Nach Infusion der HES 200/0,5 war dabei nur vereinzelt und erst ab einem Tag HES in der Milz auszumachen. In der Leber war die Speicherung der HES 450/0,7 ebenfalls am längsten festzustellen, während bei HES 130/0,4 die Speicherung in der Leber nur bis 3 Tage nach Infusion bestand. Der Verlauf der Molmassenverteilung in der Leber deutet auf einen intrazellulären Abbau der HES durch lysosomale Enzyme hin, während in der Milz über einen langen Zeitraum nicht gespaltene hochmolekulare HES angereichert wird. Die niedermolekulare, niedrigsubstituierte HES ist hinsichtlich der vorhersehbaren Dauer der Speicherung als besonders günstig anzusehen. In der Leber werden jedoch bei allen HES-Präparaten niedermolekulare Anteile in Konkurrenz zur renalen Elimination aufgenommen. Daher ist die wiederholte, hochdosierte Anwendung von HES bei dekompensierter Niereninsuffizienz aufgrund der Gefahr einer mechanischen Beeinträchtigung der Leber durch dort kumulierte HES stets kritisch zu betrachten.